KR100197901B1 - 페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트 - Google Patents

페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (R)- 또는 (S)-페닐-1,2-에탄디올의 단일 카바메이트에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올 4종에 관한 것이다.
본 발명에 따른 광학이성질체는 중추신경계 질병, 예를 들어 신경성 근육통, 간질 및 뇌졸중의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

페닐-1,2-에탄디올 광학이성체의 단일 카바메이트
본 발명은 (R)- 또는 (S)-페닐-1,2-에탄디올 단일 카바메이트에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올 4종에 관한 것이다.
라세미 형태의 2-카바모일옥시-1-페닐에탄올 및 2-카바모일옥시-2-페닐에탄올은 영국특허 제841,626호 및 미합중국 특허 제 3,266,728호 등에 개시되어 있으며, 근육이완제로서 유용하다. 또한 2-카바모일옥시-2-페닐에탄올의 약리학적 성능은 J. Pharmacol. Exp. Ther. 126,318(1959)에서 확인된 바가 있다.
상기한 카바메이트류의 화합물들은 각기 벤질위치의 탄소가 키랄한 탄소(chiral carbon)로서, 각각 (R)-과 (S)-의 광학이성체로 존재할 수 있다. 일반적으로 생체내에서는 어떤 한가지의 광학이성체로 존재할 수 있다. 일반적으로 생체내에서는 어떤 한가지의 광학이성질체의 활성이 다른 광학이성체의 활성보다 월등히 우수하기 때문에 단일 광학이성체를 이용한 신약을 개발하는 것이 일반적인 추세이다.
본 발명은 이와 같은 추세에 발맞추어 2-카바모일옥시-1-페닐에탄올과 2-카바모일옥시-2-페닐에탄올 라세미체에 대한 연구를 계속한 결과, 각각의 광학이성질체가 중추신경계 질병, 예를 들어 신경성 근육통, 간질 및 뇌졸증의 치료 또는 예방에 유용함을 발견하게 되어 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 중추신경계 질병의 치료 또는 예방에 효과가 있는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (R)-1-카바모일옥시- 2-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, (S)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올의 4종류의 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 4종의 화합물 합성의 중간체로 사용되는 (R)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트 및 (S)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트를 제공하는데에 있다.
상기 2-카바모일옥시-1-페닐에탄올 라세미체가 간질 치료제로서 효과가 있음은 이미 공개된 전임상실험 자료로부터 알 수 있다. 그러나 상기 라세미체의 제약으로서의 활성은 기존의 약들보다 그 활성면에서 약간 우수하거나 거의 비슷하지만(Ed50 = 98-112㎎/㎏ ; Toxicol. and Appl. Pharm. 2, 397-402, 1960), 그 라세미체를 분리하여 얻은 각각의 광학이성질체의 약효를 기존의 제약들의 활성과 비교하면, 적어도 한가지의 광학이성체는 약효가 더욱 우수하며, 독성 또한 적다.
본 발명은 하기 구조식(1)로 표시되는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올과, 하기 구조식(2)로 표시되는 (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올, 하기 구조식(3)로 표시되는 (S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올, 및 하기 구조식(4)로 표시되는 (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올의 4종의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 4종의 화합물 합성의 중간체로 사용되는 하기 구조식(5)로 표시되는 (R)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트 및 하기 구조식(6)로 표시되는 (S)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트에 관한 것이다.
상기 구조식(1) - (4)로 표시되는 화합물들은 각각 상응하는 중간체인 상기 구조식(5) 또는 (6)의 화합물을 C1- C5의 저급 알킬 포화 알코올, 예를 들면 메탄올과 같은 유기용매에서 암모니아로 처리하므로써 얻을 수 있다. 상기 중간체(5) 및 (6)는 각각 상응하는 디올을 (M)n+(OR)n으로 표시되는 금속화 알콕사이드(여기서, (Mn+)는 1A족 금속의 1가 이온(Li+, K+, Rb+, Cs+), Mg++, Ca++, Ba++, Al+++, R은 C1- C5의 포화알킬 또는 페닐, α-또는 β-나프틸을 나타낸다)와 같은 염기, 예를 들면 염기, 예를 들면 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 디에틸 카보네이트로 처리하여 얻을 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 좀 더 구체적으로 설명하겠는데, 본 발명은 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예 1 - 4와 같은 방법에 의해 화합물 (1) - (4)을 얻을수 있는데, 실시예 1과 2는 상기 중간체인 구조식(5) 및 (6)의 화합물을 제조하는 방법을 기술한 것이며, 실시예 3과 4는 상기 구조식 (1)-(4)의 화합물을 제조하는 방법을 기술한 것이다.
[실시예 1]
[(R)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트]
자기교반방치와 목이 짧은 증류장치(Short Path Distillation Set)가 부착되어 있는 50mL 둥근플라스크에 (R)-페닐-1,2-에탄올(9.672g, 70mmol)과 디에틸 카보네이트(9mL, 74.3mmol)을 놓고 빠른속도로 교반하면서 나트륨 메톡사이드(40mg, 0.74mmol)을 가하여 준다. 상기 혼합물을 기름 중탕에서 90℃로 가열하여 주면 부생성물인 에탄올이 증류되어 리시버 플라스크에 모인다. 약 30분간 교반하면 7mL정도의 에탄올이 모이고, 이로부터 서서히 기름 중탕의 온도를 120℃까지 상승시킨다. 약 0.5mL의 에탄올이 더 증류되고, 반응시스템에 약간의 진공을 걸어주면 증류되지 않은 에탄올과 함께 미반응 디에틸 카보네이트가 증류되어 모인다. 총 8.2mL의 증류액이 모이면 반응을 정지시키고 서서히 반응혼합물을 식힌다. 이때 박막크로마토그라피로 반응의 진척도를 확인할 수 있다. 반응물은 식으면서 고체화하며, 고체화한 반응물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨 후 30mL의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 수분을 제거하고 디클로로메탄을 진공증류하여 제거한 다음 주생성물(수율 = 11.4g/99%)을 얻는다. 이러한 방법으로 얻어진 주생성물은 GC로 분석한 결과 98%이상의 순도를 나타내었다.
(R)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트의 물리적 성질 ;
m.p. = 63 - 65℃ ;
[α]D 25= -32.9 (c = 2.9 ; 1,2-디클로로에탄) ;
1H-NMR(CDCl3, 60MHz), ppm(δ) 4.32(1H ; t, 8.2Hz), 4.79(1H ; t. 8.2Hz), 5.68(1H ; t, 8.2Hz), 7.40(5H ; s) ;
Mass(Cl, CH4) 165([M + 1]+, 100%), 121
[실시예 2]
[(S)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트]
(S)-페닐-1,2-에탄올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 반응조건에서 실시하여 (S)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트를 합성하였다.
(S)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트의 물리적 성질 ;
m.p. = 63 - 65℃ ;
[α]D 25= +32.9 (c = 2.85 ; 1,2-디클로로에탄) ;
1H-NMR(CDCl3, 60MHz), ppm(δ) 4.32(1H ; t, 8.2Hz), 4.79(1H ; t. 8.2Hz), 5.68(1H ; t, 8.2Hz), 7.40(5H ; s) ;
Mass(Cl, CH4) 165([M + 1]+, 100%), 121
[실시예 3]
[(S)-페닐-1,2-에탄올 단일 카바메이트]
상기 실시예 1에서 얻은 (R)-페닐-1,2-에탄올 카보네이트(8.208g, 50mmol)를 자기교반장치가 부착되어 있는 250mL 둥근플라스크에 넣고 80mL의 메탄올을 가하고 30분간 혼합물의 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하여 준다. 이러한 용액에 20-30%의 수산화 암모니아(40mL)를 가하고, 이러한 혼합물을 상온에서 1시간 또는 반응이 박막크로마토그라피 분석법으로 종료된 것이 확인될 때까지 교반하여 준다. 반응의 종료가 확인이 되면, 과다하게 사용된 수산화 암모니아와 용매로 사용된 메탄올과 물을 진공증류하여 제거한 후, 흰 고체를 반응생성물로 얻는다. 이러한 생성물에는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올 및 (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올이 약 1 ; 1의 비율로 존재하며, 이 두 생성물은 컬럼크로마토그라피 (실리카겔 500g, 직경 5㎝, THF ; CH2CL2= 3 ; 7)로 분리할 수 있다.
(R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올의 물리적 성질 ;
m.p. = 135 - 137℃ ;
[α]D 25= -23.9 (c = 2.71 ; 아세톤) ;
1H-NMR(CD3COCD3, 60MHz), ppm(δ) 4.09(1H ; d, 6.5Hz), 4.10(1H ; d. 5.2Hz), 4.57(1H ; d, 4.1Hz), 4.8 - 5.1(1H ; m) 5.5 - 6.3(1H ; br), 7.23 - 7.49(5H ; H)
(R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올의 물리적 성질 ;
m.p. = 116 - 119℃ ;
[α]D 25= -20.5 (c = 2.54 ; 아세톤) ;
1H-NMR(CD3COCD3, 60MHz), ppm(δ) 3.74(1H ; dd, 4.9Hz, 6.2Hz), 5.69(1H ; t. 5.7Hz), 5.70 - 6.30(1H ; br) 7.34(5H ; s)
[실시예 4]
[(S)-페닐-1,2-에탄올 단일 카바메이트]
상기 실시예 2에서 얻은 (S)-페닐-1,2-카보네이트를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 반응조건에서 반응시켜서 (S)-페닐-1,2-에탄올 단일 카바메이트를 합성하였다.
(S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올의 물리적 성질 ;
m.p. = 136.5 - 138℃ ;
[α]D 25= +23.1 (c = 2.74 ; 아세톤) ;
1H-NMR(CD3COCD3, 60MHz), ppm(δ) 4.09(1H ; d, 6.5Hz), 4.10(1H ; d. 5.2Hz), 4.57(1H ; d, 4.1Hz), 4.8 - 5.1(1H ; m) 5.5 - 6.3(1H ; br), 7.23 - 7.49(5H ; m)
(S)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올의 물리적 성질 ;
m.p. = 118 - 120℃ ;
[α]D 25= +19.5 (c = 3.205 ; 아세톤) ;
1H-NMR(CD3COCD3, 60MHz), ppm(δ) 3.75(2H ; d, 6.0Hz,), 3.98(1H ; br), 5.70(1H ; t, 5.8Hz) 5.7 - 6.2(2H ; br) 7.34(5H, s)

Claims (6)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 (R)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올.
  2. 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 (R)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올.
  3. 하기 구조식(Ⅲ)로 표시되는 (S)-2-카바모일옥시-1-페닐에탄올.
  4. 하기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 (S)-2-카바모일옥시-2-페닐에탄올.
  5. 하기 구조식(Ⅴ)로 표시되는 (R)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트.
  6. 하기 구조식(Ⅵ)로 표시되는 (S)-페닐-1,2-에탄디올 시클릭카보네이트.
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