PL210934B1

PL210934B1 - Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, substraty i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL210934B1
Application number: PL378059A
Authority: PL
Inventors: Makoto Itagaki; Katsuhisa Masumoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-04
Publication date: 2012-03-30
Also published as: KR20110053282A; US20080076931A1; US7288674B2; US7683215B2; PL378059A1; US20060149077A1; RU2326874C2; EP1593674A1; KR101137746B1; US7671213B2; IL170094A; KR20050098902A; RU2005127872A; KR101097080B1; BRPI0406955A; EP1593674B1; EP1593674A4; KR101159568B1; US20080076941A1; KR20110053389A

Description

(21) Numer zgłoszenia: 378059 (22) Data zgłoszenia: 04.02.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

04.02.2004, PCT/JP04/001133 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

19.08.2004, WO04/069815 (11) 210934 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 263/12 (2006.01) C07C 233/18 (2006.01) C07C 233/22 (2006.01)

Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, ⁽⁵⁴⁾ substraty i sposób ich wytwarzania
(30) Pierwszeństwo: 07.02.2003, JP, 2003-030547 16.05.2003, JP, 2003-138621	(73) Uprawniony z patentu: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED, Tokyo, JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.02.2006 BUP 04/06	(72) Twórca(y) wynalazku: MAKOTO ITAGAKI, Katano, JP KATSUHISA MASUMOTO, Ibaraki, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.03.2012 WUP 03/12	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Gromek

PL 210 934 B1

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy optycznie czynnych pochodnych bisoksazoliny, sposób wytwarzania tych związków, substratów stosowanych w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania.

Podstawy wynalazku

Sposoby wytwarzania optycznie czynnych związków cyklopropanu, będących bardzo ważnymi związkami pośrednimi w syntezie rolniczych środków chemicznych, takich jak zsyntetyzowane pyretroidowe środki owadobójcze, środki farmaceutyczne, itp., oraz związków takich jak kwas (+)-2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylowy, z prochiralnych alkenów, znane są jako asymetryczna reakcja z zastosowaniem optycznie czynnych pochodnych bisoksazoliny jako ligandów (np. JP 11-171874 A, Tetrahedron Lett., 32., 7373 (1991)). Metody te charakteryzują się względnie dobrą diastereoselektywnością (stosunek izomerów trans/cis) i enancjoselektywnością. Jednakże, z przemysłowego punktu widzenia, pożądana jest dalsza poprawa wydajności wytwarzania korzystnych optycznie czynnych związków cyklopropanu.

Ujawnienie wynalazku

Sposobem według wynalazku można łatwo wytworzyć optycznie czynną pochodną bisoksazoliny z grupą naftylową będący składnikiem katalizatora asymetrycznej syntezy, i optycznie czynny związek można wytworzyć z dużą wydajnością, na skalę przemysłową, stosując korzystny asymetryczny katalizator zawierający optycznie czynną pochodną bisoksazoliny i związek miedzi.

Wynalazek dostarcza optycznie czynną pochodną bisoksazoliny o wzorze (1):

w którym R¹ i R² mają takie same znaczenia, i każdy oznacza C1-6alkil; R³ oznacza 1-naftyl lub 2-naftyl; R⁴ i R⁵ mają takie same znaczenia i każdy oznacza atom wodoru lub C1-3alkil, lub R⁴ i R⁵ są związane z atomem węgla, do którego są przyłączone z wytworzeniem pierścienia cykloalkilowego zawierającego 3-6 atomów węgla; i * oznacza centrum asymetryczne.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (1), który obejmuje reakcję kwasu Lewis'a z z optycznie czynnym diamidem o wzorze (2):

w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenia, w obecności aromatycznego węglowodorowego rozpuszczalnika.

Optycznie czynny diamid o wzorze (2) wytworzony jest na drodze reakcji optycznie czynnych aminoalkoholi o wzorze (3):

(3)

PL 210 934 B1

123 w którym R¹, R², R³, i * mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2), z pochodną kwasu malonowego o wzorze (4):

w którym R⁴ i R⁵ mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2); i Z oznacza alkoksy lub atom fluorowca, w obecności aromatycznego węglowodorowego lub chlorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika.

Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania optycznie czynnego związku amidu o wzorze (2):

w którym podstawniki R¹ i R² mają wyżej podane znaczenia, i * oznacza centrum asymetryczne, który polega na tym, że optycznie czynny aminoalkohol o wzorze (3):

123 w którym R¹, R², R³ oraz * mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2), poddaje się reakcji z pochodną kwasu malonowego o wzorze (4):

w którym R⁴ i R⁵ mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2); oraz Z oznacza alkoksy lub atom fluorowca, w obecności aromatycznego węglowodorowego lub chlorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika.

Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania optycznie czynnego cyklopropanu o wzorze (7):

PL 210 934 B1 w którym R⁶, R⁷, R⁸ i R⁹ mają takie same lub różne znaczenia, i niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil, lub C2-6alkenyl z tym ograniczeniem, że, jeśli R⁶ i R⁸ mają takie same znaczenia, to R⁶ i R⁷ mają różne znaczenia; i R¹⁰ oznacza C1-6alkil, znamienny tym, prochiralny alken o wzorze (5):

R⁶ R^?

(5) w którym R⁶, R⁷, R⁸ i R⁹ mają powyżej opisane znaczenia, że poddaje się reakcji z astrem kwasu diazooctowego o wzorze (6):

N2CHCO2R¹⁰ (6) w którym R¹⁰ ma znaczenie zdefiniowane powyżej; w obecności asymetrycznego kompleksu miedzi, wytwarzając ze związku miedzi i optycznie aktywnego związku bisoksazoliny związku określonego wzorem (1),

w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.

Wynalazek obejmuje również optycznie czynny aminoalkohol o wzorze (30):

-w-| OO 0/1 pc w którym R³¹, R³², R³³ i R³⁴ oznaczają atom wodoru; R³⁵ oznacza C₁-₆alkil, a * oznacza asymetryczny atom węgla. Oraz sposób jego wytwarzania, który obejmuje reakcję aminoalkoholu o wzorze (40):

w którym podstawniki maja wyżej podane znaczenia z optycznie czynną N-formylofenyloalaniną, w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohol, wodę lub ich mieszaninę, do

PL 210 934 B1 wytworzenia diastereomerycznych soli optycznie czynnych alkoholi naftylowych i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny o wzorze (30).

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze (40), który obejmuje etapy (a) do (D) przedstawione dalej w opisie.

Najlepszy sposób realizacji wynalazku

Po raz pierwszy ujawniono nową, optycznie czynną pochodną bisoksazoliny o wzorze (1).

Przykłady C1-6alkili reprezentowanych przez R¹i R² obejmują grupy alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl i n-heksyl.

₃

We wzorze (1), podstawnik R³ oznacza naftyl jako niepodstawiony 1-naftyl lub 2-naftyl. Pod45 stawniki R⁴ i R⁵ oznaczają C1-3alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl i izopropyl. Jako przykład pierścienia 45 utworzonego przez połączone grupy R⁴ i R⁵ wraz z atomem węgla pierścienia oksazoliny, do którego są przyłączone, można przedstawić pierścienie cykloalkilowe zawierające 3-6 atomów węgla. Przykłady pierścieni cykloalkilowych obejmują cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan i cykloheksan. Korzyst45 nie, R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru, C1-3alkil lub pierścień cykloalkilowy posiadający 3-6 atomów wę45 gla, utworzony przez połączone grupy R⁴ i R⁵ wraz z atomem węgla pierścienia oksazoliny, do którego są przyłączone, i korzystniej, oznaczają C1-3alkil.

We wzorach związków bisoksazolinowych o wzorze (1), występują dwa asymetryczne atomy węgla oznaczone * i korzystne są związki, w których oba asymetryczne atomy węgla mają konfigurację (S) lub (R).

Specyficzne przykłady takich optycznie czynnych pochodnych bisoksazoliny (1) obejmują bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]metan, bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]metan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]propan,

2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]propan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylo-2-oksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]cyklopropan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylo-2-oksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]cyklobutan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,S-dimetylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]cyklopentan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]cykloheksan,

PL 210 934 B1

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dietylooksazolino]]cykloheksan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-propylo-oksazolino]]cykloheksan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-butylooksazolino]]cykloheksan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-diizobutylooksazolino]]cykloheksan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-pentylooksazolino]]cykloheksan,

1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-di-n-heksylooksazolino]]cykloheksan, oraz związki w których grupa 1-naftylowa w pozycji czwartej zastąpiona jest grupą 2-naftylową, takie jak bis[2-[(4S)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metan; związki, w których konfiguracja (4S) w pozycji czwartej zmieniona jest na (4R), takie jak bis[2-[(4R)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metan i bis[2-[(4R)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metan.

Optycznie czynne pochodne bisoksazoliny (1) można wytwarzać w reakcji optycznie czynnego diamidu o wzorze (2):

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i * mają powyżej zdefiniowane znaczenia, który jest nowym związkiem, (poniżej, prosto oznaczony jako optycznie czynny diamid (2)) z kwasem Lewis'a.

Przykłady optycznie czynnych diamidów (2) obejmują

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-butyloheksylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-izobutylo-4-metylopentylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-pentyloheptylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-heksylooktylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-(1-hydroksy-cyklopropylo)metylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)(1-hydroksycyklobutylo)metylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)(1-hydroksycyklopentylo)metylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)(1-hydroksy-cykloheksylo)metylo]propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dietylopropano-1,3-diainid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]-2,2-dietylopropano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]-2,2-dietylopropano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-di(n-propylo)propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]-2,2-di(n-propylo)propano-1,3-diaraid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]-2,2-di(n-propylo)propano-1,3-diamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklobutano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]cyklobutano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]cyklobutano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklo-pentano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]cyklopentano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]cyklopentano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cykloheksano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-etylobutylo]cykloheksano-1,1-dikarboksyamid,

N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-n-propylopentylo]cykloheksano-1,1-dikarboksyamid;

PL 210 934 B1 oraz związki, w których 1-naftyl w pozycji 1 grupy związanej z atomem azotu grupy amidowej zastąpiony jest 2-naftylem; i związki, w których konfiguracja (1S) zmieniona jest na (1R).

Jako kwas Lewis'a, zazwyczaj stosuje się kwasy Paprotonowe, których przykłady obejmują tetraalkoholany tytanu takie jak tetraizopropanolan tytanu; halogenki tytanu takie jak chlorek tytanu; tetraalkoholany glinu takie jak tetraizopropanolan glinu; halogenki glinu takie jak chlorek glinu, dichlorek etyloglinu oraz chlorek dietyloglinu; trialkiloglin, taki jak trimetyloglin i trietyloglin; halogenki cyny, takie jak dichlorek dimetylocyny i chlorek cyny; halogenki cynku takie jak chlorek cynku; alkoholany cynku takie jak diizopropanolan cynku; halogenki cyrkonu takie jak chlorek cyrkonu; i halogenki hafnu takie jak chlorek hafnu. Wymienione kwasy Lewis'a można stosować pojedynczo, oraz w postaci mieszaniny zawierającej dwa lub więcej kwasów. Ilość stosowanego kwasu Lewis'a na ogół wynosi około 0,001 do 5 moli, korzystnie około 0,01 do 1 mola w odniesieniu do 1 mola optycznie czynnego diamidu (2).

Optycznie czynną pochodną bisoksazoliny (1) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji optycznie czynnego diamidu (2) z kwasem Lewis'a i, zazwyczaj, taki proces można prowadzić w obecności rozpuszczalnika. W przypadku rozpuszczalnika nie ma szczególnych ograniczeń, z tym że powinien być to rozpuszczalnik obojętny na warunki reakcji, i jego przykłady obejmują węglowodory aromatyczne, takie jak toluen i ksylen; węglowodory alifatyczne, takie jak heptan i oktan; i chlorowcowęglowodory, takie jak chlorobenzen, dichlorometan i dichloroetan. Rozpuszczalniki te można stosować samodzielnie lub w postaci mieszaniny. Ilość stosowanego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona i na ogół wynosi około 2 do 200 części wagowo w stosunku do 1 części wagowo optycznie czynnego diamidu (2).

Temperatura reakcji z kwasem Lewis'a wynosi zazwyczaj około 50 do 250°C, korzystnie około 60 do 180°C. Czas reakcji nie jest szczególnie ograniczony i reakcję można zakończyć, w momencie zużycia optycznie czynnego diamidu (2) lub analizując postęp reakcji typowymi metodami, takimi jak chromatografia gazowa, wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa, itp.

Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatęża się, uzyskując optycznie czynną pochodną bisoksazoliny (1). Chociaż tak otrzymana optycznie czynna pochodna bisoksazoliny (1) można stosować w celu wytworzenia asymetrycznego kompleksu miedzi, jak opisano poniżej, korzystnie, stosuje się go po oczyszczeniu typowymi metodami, takimi jak chromatografia kolumnowa, rekrystalizacja, itp. Następnie, optycznie czynną pochodną bisoksazoliny (1) można wydzielić przez zmieszanie mieszaniny reakcyjnej z alkalicznym roztworem wodnym takim jak wodny roztwór wodorowęglanu sodu i, jeśli to konieczne po odsączeniu nierozpuszczalnych substancji, przeprowadzając ekstrakcję oraz zatężanie uzyskanej warstwy organicznej.

Optycznie czynny diamid (2) można wytworzyć poprzez reakcję optycznie czynnego aminoalkoholu o wzorze (3):

η₂ν

OH (3)

123 w którym R¹, R², R³ i * mają powyżej zdefiniowane znaczenia i pochodnej kwasu malonowego o wzorze (4):

(4) w którym R⁴ i R⁵ mają powyżej zdefiniowane znaczenia i z oznacza alkoksy lub atom fluorowca.

PL 210 934 B1

Przykłady optycznie czynnych aminoalkoholi (3) obejmują (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-etylo-2-butanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-n-propylo-2-pentanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-n-butylo-2-heksanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-n-pentylo-2-heptanol, (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-n-heksylo-2-oktanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-etylo-2-butanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-n-propylo-2-pentanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-n-butylo-2-heksanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-n-pentylo-2-heptanol, (R)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-n-heksylo-2-oktanol, oraz te związki, w których konfiguracja (R) zmieniona jest na (S). Taki optycznie czynny aminoalkohol (3) może występować w postaci soli addycyjnej z kwasem, takiej jak chlorowodorek, siarczan i octan.

Optycznie czynny aminoalkohol (3) można otrzymać poprzez optyczne rozdzielenie aminoalkoholu, sposobem poniżej opisanym lub na drodze reakcji odpowiedniego optycznie czynnego estru aminokwasu z odpowiednim odczynnikiem Grignard'a. Optycznie czynny ester aminokwasu można wytworzyć w reakcji estryfikacji optycznie czynnego aminokwasu, który można otrzymać sposobem opisanym w Tetrahedron 55(1999)11295-11308, znaną metodą lub sposobem poniżej przedstawionym. Następnie, jeśli to konieczne, grupę aminową optycznie czynnego estru aminokwasu można zabezpieczyć odpowiednią grupą zabezpieczającą i, po reakcji z odczynnikiem Grignard'a odbezpieczyć.

We wzorze pochodnej kwasu malonowego (4), z oznacza alkoksy lub atom fluorowca. Przykłady grup alkoksylowych obejmują grupy zawierające 1-6 atomów węgla, takie jak metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, pentyloksy, i heksyloksy. Przykłady fluorowców obejmują atomy chloru i bromu.

Przykłady pochodnych kwasu malonowego (4) obejmują diestry kwasu malonowego, takie jak malonian dimetylu, malonian dietylu, dimetylomalonian dimetylu, dietylomalonian dimetylu, di(n-propylo)malonian dimetylu, 1,1-cyklopropano-dikarboksylan dimetylu, 1,1-cyklobutanodikarboksylan dimetylu, 1,1-cyklopentanodikarboksylan dimetylu i 1,1-cykloheksanodikarboksylan dimetylu; i halogenki kwasu malonowego, takie jak dichlorek kwasu malonowego, dichlorek kwasu dimetylomalonowego, dichlorek kwasu dietylomalonowego, dichlorek kwasu di(n-propylo)malonowego, dichlorek kwasu 1,1-dichloropropanodikarboksylowego, dichlorek kwasu 1,1-cyklo-butanodikarboksylowego, dichlorek kwasu 1,1-cyklopentano-dikarboksylowego, dichlorek kwasu 1,1-cykloheksanodikarboksylowego i dibromek kwasu malonowego.

Ilość stosowanej pochodnej kwasu malonowego (4) wynosi zazwyczaj około 0,3 do 2 moli, korzystnie około 0,5 do 1 mola w odniesieniu do 1 mola optycznie czynnego aminoalkoholu (3).

Reakcja optycznie czynnego aminoalkoholu (3) i pochodnej kwasu malonowego (4) zazwyczaj prowadzi się przez zmieszanie i doprowadzenie do połączenia w obecności rozpuszczalnika. W przypadku rozpuszczalnika nie ma szczególnych ograniczeń, z tym że powinien być to rozpuszczalnik obojętny na warunki reakcji, i jego przykłady obejmują takie same rozpuszczalniki, jak przedstawione przykładowo powyżej powyżej w odniesieniu do reakcji optycznie czynnego diamidu (2) i kwas Lewis'a.

Temperatura reakcji w przypadku stosowania diestru kwasu malonowego, w którym Z oznacza alkoksy, jako pochodnej kwasu malonowego (4) wynosi zazwyczaj około 50 do 250°C, korzystnie około 60 do 180°C. W tym przypadku, reakcję można prowadzić w obecności katalizatora takiego jak związek litu. Przykłady związków litu obejmują alkoholany litu, takie jak metanolan litu i etanolan litu;

halogenki litu taki jak chlorek litu; oraz wodorotlenek litu. Ilość stosowanego katalizatora nie jest szczególnie ograniczona i zazwyczaj wynosi około 0,0005 do 0,5 mola w odniesieniu do 1 mola diamidu (2).

Temperatura reakcji, w przypadku stosowania halogenku kwasu malonowego, w którym Z oznacza atom fluorowca, jako pochodnej kwasu malonowego (4) wynosi zazwyczaj około -30 do

PL 210 934 B1

100°C, korzystnie około -10 do 50°C. W tym przypadku, w celu usunięcia produktu ubocznego, halogenowodoru, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Reakcja optycznie czynnego aminoalkoholu (3) i pochodnej kwasu malonowego (4) daje optycznie czynny diamid (2), przy czczym optycznie czynny diamid (2) można wydzielić przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej w celu przeprowadzenia ekstrakcji, i następnie przez zatężenie uzyskanej warstwy organicznej. Następnie, tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną zawierającą optycznie czynny diamid (2) można poddać reakcji z powyżej wymienionym kwasem Lewis'a w celu wytworzenia optycznie czynnego związku bisoksazoliny (1).

Poniższy opis zilustruje sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej cyklopropanu o wzorze (7):

w którym R⁶, R⁷, R⁸ i R⁹ mają takie same lub różne znaczenia i niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkenyl, z tym ograniczeniem, że, jeśli R⁶ i R⁸ mają takie same znaczenia, to R⁶ i R⁷ mają różne znaczenia; i R¹⁰ oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla (poniżej prosto oznaczony jako optycznie czynna pochodna cyklopropanu (7)) na drodze reakcji prochiralnego alkenu o wzorze (5):

R⁶ R⁷

(5) w którym R⁶, R⁷, R⁸, i R⁹ mają powyżej zdefiniowane znaczenia (poniżej prosto oznaczony jako alken (5)), i estru kwasu diazooctowego o wzorze (6):

N2CHCO2R¹⁰ (6,) w którym R¹⁰ ma znaczenie zdefiniowane powyżej (poniżej prosto oznaczony jako ester kwasu diazooctowego (6)), w obecności nowego asymetrycznego kompleksu miedzi, wytworzonego z optycznie czynnego związku bisoksazoliny (1) sposobem według wynalazku oraz ze związku miedzi.

Optycznie czynna pochodna bisoksazoliny (1) zawiera, jak opisano powyżej, dwa asymetryczne atomy węgla i, zazwyczaj, stosuje się związek posiadający dwa asymetryczne atomy węgla o konfiguracji (S) lub (R). Związki te są odpowiednio dobierane, w zależności od pożądanego optycznie czynnego produktu reakcji asymetrycznej syntezy prowadzonej z zastosowaniem związku jako katalizatora lub składnika katalitycznego.

Przykłady związków miedzi, jednowartościowej lub dwuwartościowej obejmują trifluorometanosulfonian miedzi(I), trifluorometanosulfonian miedzi(II), octan miedzi(I), octan miedzi(II), bromek miedzi(I), bromek miedzi(Il), chlorek miedzi(I), chlorek miedzi(II) i tetrakisacetonitryloheksafluorofosforan miedzi(I), pośród których korzystny jest trifluorometanosulfonian miedzi(I). Związki miedzi można stosować pojedynczo, oraz w postaci mieszaniny zawierającej dwa lub więcej takich związków.

Ilość stosowanego optycznie czynnego związku bisoksazoliny (1) wynosi zazwyczaj około 0,8 do 5 moli, korzystnie około 0,9 do 2 moli w odniesieniu do 1 mola związku miedzi.

Optycznie czynną pochodną bisoksazoliny (1) i związek miedzi poddaje się reakcji zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika w celu wytworzenia nowego asymetrycznego kompleksu miedzi. Przykłady rozpuszczalnika obejmują chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, dichloroetan, chloroform i tetrachlorometan; i węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen. Jako rozpuszczalnik

PL 210 934 B1 można również stosować alken (5), o ile jest cieczą. Ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj około 10 do 500 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo związku miedzi.

Wytwarzanie asymetrycznego kompleksu miedzi zazwyczaj prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot, w temperaturze wynoszącej zazwyczaj około 0 do 100°C.

Asymetryczny kompleks miedzi można wytworzyć, poddając reakcji optycznie czynną pochodną bisoksazoliny (1) ze związkiem miedzi, i tak otrzymany asymetryczny kompleks miedzi można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej, w celu zastosowania do reakcji alkenu (5) i estru kwasu diazooctowego (6), lub można stosować w postaci otrzymanej mieszaniny reakcyjnej bez wydzielania.

Przykłady grup alkilowych we wzorze alkenu (5) obejmują C1-6alkil, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl i heksyl. Przykłady alkenyli obejmują C2-6alkenyl, taki jak winyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl i 2-heksenyl.

Przykłady alkenu (5) obejmują propen, 1-buten, izobutylen, 1-penten, 1-heksen, 1-okten, 4-chloro-1-buten, 2-penten, 2-hepten, 2-metylo-2-buten, 2,5-dimetylo-2,4-heksadien, 2-metylo-2,4-heksadien, 2,3-dimetylo-2-penten.

C1-6alkil we wzorze estru kwasu diazooctowego (6), oznacza takie same grupy jak przedstawione przykładowo powyżej, przykłady estru kwasu diazooctowego (6) obejmują diazooctan etylu, diazooctan n-propylu, diazooctan izopropylu, diazooctan n-butylu, diazooctan izobutylu, diazooctan tert-butylu, diazooctan pentylu i diazooctan heksylu.

Ilość stosowanego asymetrycznego kompleksu miedzi wynosi zazwyczaj około 0,0001 do 0,05 mola, korzystnie 0,0005 do 0,01 mola w przeliczeniu na zawartość miedzi (mole miedzi) w stosunku do estru kwasu diazooctowego (6).

Ilość stosowanego alkenu (5) wynosi zazwyczaj około 1 mol lub więcej, korzystnie 1,2 mola lub więcej w odniesieniu do 1 mola estru kwasu diazooctowego (6). W tym przypadku nie ma szczególnego górnego ograniczenia i, jeśli alken (5) jest cieczą, to można go stosować z dużym nadmiarem i wówczas pełni dodatkowo funkcję rozpuszczalnika.

Reakcję alkenu (5) i estru kwasu diazooctowego (6) zazwyczaj prowadzi się, łącząc ze sobą trzy składniki, asymetryczny kompleks miedzi, alken (5) i ester kwasu diazooctowego (6), i mieszając je, przy czym kolejność dodawania nie jest szczególnie ograniczona. Zazwyczaj, ester kwasu diazooctowego (6) dodaje się do mieszaniny asymetrycznego kompleksu miedzi i alkenu (5). Reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, i przykłady rozpuszczalników obejmują chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, dichloroetan, chloroform i tetrachlorometan; węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan i cykloheksan; węglowodory aromatyczne, taki jak benzen, toluen i ksylen; oraz estry takie jak octan etylu. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w postaci mieszanin rozpuszczalników. Chociaż stosowana ilość nie jest szczególnie ograniczona, z uwagi na objętościową wydajność i właściwości mieszaniny reakcyjnej, ilość wynosi zazwyczaj około 2 do 30 części wagowo, korzystnie 5 do 20 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo estru kwasu diazooctowego (6). Rozpuszczalnik może być uprzednio zmieszany z alkenem (5), estrem kwasu diazooctowego (6), i/lub asymetrycznym kompleksem miedzi. Alternatywnie, jak opisano powyżej, gdy alken (5) jest cieczą, to można go także stosować jako rozpuszczalnik.

Reakcję alkenu (5) z estrem kwasu diazooctowego (6) zazwyczaj prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon lub azot. Ponieważ woda wywiera szkodliwy wpływ na reakcję, korzystnie reakcję prowadzi się z jednoczesnym usuwaniem wody obecnej w mieszaninie reakcyjnej, prowadząc np. reakcję w obecności czynnika odwadniającego lub stosując alken (5) lub rozpuszczalnik uprzednio poddany procesowi dehydratacji.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj około -50 do 150°C, korzystnie -20 do 80°C.

Po zakończeniu reakcji, optycznie czynną pochodną cyklopropanu (7) można wydzielić np. poprzez zatężanie mieszaniny reakcyjnej. Wydzieloną optycznie czynną pochodną cyklopropanu (7) może następnie oczyszczać typowymi metodami, takimi jak destylacja, chromatografia kolumnowa, itp.

Przykłady optycznie czynnych pochodnych cyklopropanu (7) obejmują optycznie czynny 2-metylocyklopropanokarboksylan metylu, optycznie czynny 2,2-dimetylocyklopropanokarboksylan metylu, optycznie czynny 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylan metylu, i optycznie czynny 2,2-dimetylo-3-(1-propenylo)propylocyklopropanokarboksylan metylu; oraz związki w których powyższe estrowe grupy metylowe zastąpione są estrowymi grupami, takimi jak etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl i tert-butyl.

Optycznie czynną pochodną cyklopropanu (7) można przekształcić w optycznie czynny kwas 10 cyklopropanokarboksylowy, w którym R¹⁰ oznacza atom wodoru, w wyniku hydrolizy typową metodą.

PL 210 934 B1

Optycznie czynny aminoalkohol o wzorze (3) obejmuje optycznie czynny aminoalkohol o następującym wzorze (30):

99 ^A oc w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴ oznaczają atom wodoru; R³⁵ oznacza C₁-₆alkil; * oznacza asymetryczny atom węgla (poniżej prosto oznaczony jako optycznie czynny aminoalkohol (30)).

Związek zilustruje poniższy opis.

We wzorze (30), przykłady C1-6alkili reprezentowanych przez podstawniki R³⁵ obejmują alkile o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl i n-heksyl.

Przykładem optycznie czynnych aminoalkoholi (30) jest (R)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanol, oraz te związki, w których grupa 2-metylo-2-propanolu zastąpiona jest przez 2-etylo-2-butanol, 2-n-propylo-2-pentanol, 2-n-butylo-2-heksanol, 2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, 2-n-pentylo-2-heptanol.

Związki, w których konfiguracja (R) zmieniona jest na konfigurację (S) są także przykładowo przedstawione.

Optycznie czynny aminoalkohol (30) można wytwarzać poprzez optyczne rozdzielanie alkoholu naftylowego o wzorze (40):

o ή 90 99 ^A oc w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ mają powyżej zdefiniowane znaczenia, z wykorzystaniem optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny.

Przykłady aminoalkoholu (40) obejmują 1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanol, 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanol, oraz związki, w których 2-metylo-2-propanol zastąpiony jest przez 2-etylo-2-butanol, 2-n-propylo-2-pentanol, 2-n-butylo-2-heksanol, 2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, 2-n-pentylo-2-heptanol.

Jako aminoalkohol (40), zazwyczaj można stosować mieszaninę racemiczną, jak również mieszaninę izomerów optycznych o małej czystości optycznej, w której jeden spośród izomerów optycznych obecny jest w nadmiarze względem drugiego.

Optycznie czynna N-formylofenyloalanina posiada dwa rodzaje izomerów optycznych, izomer R i izomer S, które mogą być odpowiednio dobrane, stosowanie do pożądanych optycznie czynnych aminoalkoholi. Ilość stosowanej optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny wynosi zazwyczaj 0,1 do 1 mola w odniesieniu do 1 mola aminoalkoholu (40).

Reakcję aminoalkoholu (40) i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny zazwyczaj prowadzi się przez zmieszanie obu związków w rozpuszczalniku, przy czym kolejność dodawania nie jest szczególnie ograniczona. Niemniej jednak, korzystniej jest dodawać optycznie czynną N-formylofenyloalaninę do roztworu aminoalkoholu (40) w rozpuszczalniku. Optycznie czynną N-formylofenyloalaninę

PL 210 934 B1 można dodawać w sposób ciągły lub porcjami. Ponadto, optycznie czynną N-formylofenyloalaninę można stosować jaką taką lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku.

Przykłady rozpuszczalnika obejmują węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksylen i chlorobenzen; rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dietylowy, eter metylo- tert-butylowy, tetrahydrofuran, dioksan i dimetoksyetan; alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol; estry, takie jak octan etylu; nitryle takie jak acetonitryl; oraz wodę. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w postaci mieszanin rozpuszczalników. Pośród tych rozpuszczalników, korzystne są etery, alkohole oraz ich mieszaniny z wodą. Rozpuszczalnika stosuje się zazwyczaj w ilości 0,5 do 100 części wagowych, korzystnie 1 do 50 części wagowych w odniesieniu do 1 części wagowej aminoalkoholu (40). Rozpuszczalnik można dodać uprzednio do aminoalkoholu lub optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej.

Po zakończeniu reakcji, otrzymuje się diastereomeryczne sole optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny i optycznie czynnego aminoalkoholu (30) i, zazwyczaj, część jednej diastereomerycznej soli wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej. Produkt można w ten sposób wydzielić, przy czym korzystne jest oziębienie lub zatężenie mieszaniny reakcyjnej w celu wytrącenia większej ilości diastereomerycznej soli. Zależnie od warunków, diastereomeryczna sól jest całkowicie rozpuszczona w mieszaninie reakcyjnej, i w tym przypadku, układ można ochłodzić lub zatężyć w celu wykrystalizowania i wyizolowania diastereomerycznej soli. Jedną wytrąconą diastereomeryczna sól można wydzielić łatwo przez typowe sączenie. Wydzielona diastereomeryczna sól można następnie oczyszczać np. metodą krystalizacji.

Przykłady tak otrzymanej diastereomerycznej soli obejmują sole, takie jak diastereomeryczna sól optycznie czynnego 1-amino-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny; diastereomeryczna sól optycznie czynnego 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny; oraz diastereomeryczne sole, w których 2-metylo-2-propanol zastąpiony jest przez 2-etylo-2-butanol, 2-n-propylo-2-pentanol, 2-n-butylo-2-heksanol, 2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, 2-n-pentylo-2-heptanol,

W ten sposób otrzymaną diastereomeryczna sól można łatwo poddać konwersji do optycznie czynnego aminoalkoholu (30) bezpośrednio lub po oczyszczeniu przez mycie, krystalizację itp., oraz następnie alkaliczną obróbkę.

Obróbkę alkaliczną można prowadzić typowo przez zmieszanie diastereomerycznej soli i zasady, przy czym temperatura obróbki wynosi zazwyczaj od 0 do 100°C. Przykłady stosowanych zasad obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu i, zazwyczaj, stosuje się je w postaci roztworów wodnych. Jeśli stosuje się wodny roztwór zasady, to jego stężenie wynosi zazwyczaj 1 do 50% wagowo, korzystnie 3 do 20% wagowo. Ilość stosowanej zasady wynosi zazwyczaj około 1 do 5 moli w odniesieniu do 1 mola diastereomerycznej soli.

W przypadku alkalicznej obróbki diastereomerycznej soli, zazwyczaj oddziela się optycznie czynny aminoalkohol (30) w postaci warstwy oleju lub w postaci wytrąconego ciała stałego ze zalkalizowanej mieszaniny reakcyjnej i optycznie czynny aminoalkohol (30) można wydzielić bezpośrednio, lub przez dodanie niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego do zalkalizowanej mieszaniny reakcyjnej w celu ekstrakcji i oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego z otrzymanej warstwy organicznej. Przykłady nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego obejmują rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dietylowy i eter metylo-tert-butylowy; estry, takie jak octan etylu;

węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksylen, i chlorobenzen; chlorowcowęglowodory taki jak dichlorometan i chloroform, i ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj 0,5 do 50 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo diastereomerycznej soli. Niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny można dodać uprzednio w czasie obróbki alkalicznej diastereomerycznej soli.

Optycznie czynny aminoalkohol (30) można także wydzielić, uprzednio traktując diastereomeryczną sól kwasem i następnie, poddając obróbce alkalicznej. Jeśli diastereomeryczną sól uprzednio potraktuje się kwasem, to uwalnia się optycznie czynna N-formylofenyloalanina. Następnie, korzystnie obróbkę alkaliczną prowadzi się po oddzieleniu uwolnionej optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny.

Obróbkę kwasową zazwyczaj prowadzi się przez zmieszanie diastereomerycznej soli i wodnego roztworu kwasu, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej zazwyczaj wynosi 0 do 100°C. Stosowanym kwasem jest zazwyczaj, wodny roztwór kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy, o stężeniu zazwyczaj wynoszącym 1 do 50% wagowo, korzystnie 5

PL 210 934 B1 do 40% wagowo. Ilość stosowanego kwasu wynosi zazwyczaj 1 do 5 moli, korzystnie 1 do 2 moli w odniesieniu do 1 mola diastereomerycznej soli.

Jako metodę wydzielenia uwolnionej optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny stosuje się np. metodę ekstrakcji, które przeprowadza się przez dodanie nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego do mieszaniny reakcyjnej, zawierającej diastereomeryczną sól uprzednio poddaną obróbce kwasowej. Jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, stosuje się np. takie same rozpuszczalniki jak powyżej opisano, i ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj 0,5 do 20 część wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo diastereomerycznej soli. Niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny można również dodać w czasie obróbki kwasowej diastereomerycznej soli.

Po wytrąceniu części lub całości uwolnionej optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny z potraktowanej kwasem mieszaniny reakcyjnej, mieszanina reakcyjna można także bezpośrednio przesączyć lub, jeśli to konieczne, po oziębieniu oddzielić uwolnioną optycznie czynną N-formylofenyloalaninę.

W przypadku obróbki alkalicznej, prowadzonej po obróbce kwasowej, stosuje się wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek potasu i wodorotlenek sodu, a stężenie roztworu zazwyczaj wynosi 1 do 50% wagowo, korzystnie 5 do 20% wagowo. Zasadę stosuje się w takiej ilości, aby uzyskać pH mieszaniny reakcyjnej o wartości 10 lub więcej, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wynoszącej zazwyczaj 0 do 100°C.

W przypadku, gdy obróbkę alkaliczną diastereomerycznej soli prowadzi się po obróbce kwasowej, optycznie czynny aminoalkohol (30) zazwyczaj oddziela się w postaci warstwy oleju lub wytrąca w postaci ciała stałego w zalkalizowanej mieszaninie reakcyjnej, i warstwę oleju lub ciało stałe można bezpośrednio wydzielić. Alternatywnie, optycznie czynny aminoalkohol (30) można wydzielić przez dodanie niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego do zalkalizowanej mieszaniny reakcyjnej w celu przeprowadzenia ekstrakcji i oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego z otrzymanej warstwy organicznej. Jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, stosuje się np. takie same rozpuszczalniki jak opisano, przy czym ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj 0,5 do 50 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo diastereomerycznej soli. Niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny może być uprzednio dodany w czasie obróbki alkalicznej.

Stosowaną optycznie czynną N-formylofenyloalaninę można łatwo odzyskać i ponownie użyć w reakcji aminoalkoholu (40) i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny. Jeśli diastereomeryczną sól poddaje się obróbce alkalicznej bez uprzedniego potraktowania kwasem, to optycznie czynną N-formylofenyloalaninę można odzyskać, stosując obróbkę kwasową mieszaniny reakcyjnej otrzymanej po wydzieleniu optycznie czynnego aminoalkoholu (30). Jeśli diastereomeryczną sól poddaje się obróbce alkalicznej po uprzednim potraktowaniu kwasem, to część lub całość optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny zazwyczaj wytrąca się z zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej, otrzymanej w wyniku obróbki kwasowej, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się bezpośrednio lub, jeśli to konieczne, po ochłodzeniu, z uzyskaniem optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny. Alternatywnie, do zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny w celu przeprowadzenia ekstrakcji, po czym z otrzymanej warstwy organicznej usuwa się rozpuszczalnik organiczny metodą destylacji, z uzyskaniem optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny. Jako nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, stosuje się np. takie same rozpuszczalniki jak opisano powyżej. Niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny można dodać uprzednio w czasie obróbki kwasowej.

Aminoalkohol (40) można wytwarzać sposobem obejmującym etapy (A) do (D).

Etap (A): poddanie reakcji pochodnej naftyloglicyny o wzorze (41):

PL 210 934 B1

32 33 34 w którym R³¹, R³², R³³ i R³⁴ oznaczają atomy wodorów, z czynnikiem chlorującym oraz alkoholem o wzorze (42):

R⁹OH (42), w którym R⁹ oznacza C1-6alkil, z wytworzeniem chlorowodorku estru aminokwasu o wzorze (43):

oh 99 99 94 Q w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴ i R⁹ mają powyżej opisane znaczenia;

Etap (B): poddanie reakcji chlorowodorku estru aminokwasu (43) otrzymanego w powyższym etapie (A) ze związkiem o wzorze (44):

(CnF2n+1CO)2O (44) w którym n oznacza 1, 2 lub 3, w obecności trzeciorzędowej aminy, i w obecności fluorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o wzorze (46):

32 33 34 9 w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R⁹ i n mają powyżej opisane znaczenia;

Etap (C): poddanie reakcji związku (46) otrzymanego w powyższym etapie (B), ze związkiem o wzorze (47):

R³⁵MgX' (47) w którym R³⁵ oznacza C1-6alkil; i X' oznacza atom fluorowca, w obecności eterowego rozpuszczalnika do uzyskania związku o wzorze (49):

Οή oo ρρ ΡΛ PF w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ i n mają powyżej zdefiniowane znaczenia; i

Etap (D): poddanie reakcji związku (49) otrzymanego w powyższym etapie (C) z zasadą, z wytworzeniem alkoholu naftylowego (40).

PL 210 934 B1

Na początku zostanie omówiony etap (A). W etapie (A) otrzymuje się chlorowodorek estru aminokwasu (5) na drodze reakcji pochodnej naftyloglicyny (41) z czynnikiem chlorującym, w obecności alkoholu (42).

Przykłady pochodnej naftyloglicyny (3) obejmują związki, takie jak 1-naftyloglicyna, 2-metylo-1-naftyloglicyna, 4-metylo-1-naftyloglicyna, 2-metoksy-1-naftyloglicyna,2-etoksy-1-naftyloglicyna, 4-metoksy-1-naftyloglicyna, 2,4-dimetoksy-1-naftyloglicyna, 2-naftyloglicyna,7-metylo-2-naftyloglicyna, 1-n-propylo-2-naftyloglicyna, 6-metoksy-2-naftyloglicyna i 3,8-dimetoksy-2-naftyloglicyna.

Pochodną naftyloglicyny (3) można zakupić z dostępnych na rynku źródeł lub można wytworzyć poprzez poddanie reakcji naftyloaldehydu z cyjankiem takim jak cyjanek sodu, oraz z węglanem amonu, po czym poddać produkt reakcji obróbce alkalicznej, za pomocą wodorotlenku takiego jak wodorotlenek potasu (np. Experimental Chemistry, wyd. 4, tom. 22, str. 195, Chemical Society of Japan).

Przykłady czynnika chlorującego obejmują chlorek tionylu i chlorek karbonylu, przy czym stosuje się go w ilości wynoszącej zazwyczaj 1 mol lub więcej, korzystnie 1,1 mola lub więcej w odniesieniu do 1 mola pochodnej naftyloglicyny (41). W tym przypadku nie ma szczególnego górnego ograniczenia ilości czynnika chlorującego, jednak jeśli zastosowana jest zbyt duża ilość, to jest to niekorzystnie z ekonomicznego punktu widzenia. Tak więc, praktycznie stosuje się 2-krotną lub mniejszą ilość moli.

We wzorze alkoholu (42), R⁶ oznacza C1-6alkil i ich przykłady obejmują takie same grupy jak opisano powyżej. Przykłady alkoholu (42) obejmują metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sec-butanol, pentanol i heksanol.

Ilość stosowanego alkoholu (42) wynosi zazwyczaj 1 mol lub więcej w odniesieniu do 1 mola pochodnej naftyloglicyny (41) i nie ma szczególnego górnego ograniczenia ilości. Alkohol można stosować w dużym nadmiarze i wówczas pełni także funkcję rozpuszczalnika.

Zazwyczaj, reakcję pochodnej naftyloglicyny (41) z czynnikiem chlorującym i alkoholem (42) prowadzi się przez zmieszanie tych trzech reagentów, przy czym kolejność dodawania nie jest szczególnie ograniczona. Ponadto, reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku i przykłady rozpuszczalnika obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan i heptan; węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksylen i chloro-benzen; chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan i chloroform; rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dietylowy, eter metylo-tert-butylowy, tetrahydrofuran, dioksan i dimetoksyetan; estry takie jak octan etylu; i nitryle takie jak acetonitryl. Rozpuszczalniki można stosować pojedynczo lub w postaci mieszanin. Co więcej, jak opisano powyżej, alkohol (42) można stosować jako rozpuszczalnik. Ilość stosowanego rozpuszczalnika powinna być odpowiednia, do umożliwienia mieszania układu reakcyjnego. Zazwyczaj, wynosi 1 część wagowo lub więcej w odniesieniu do 1 części wagowo pochodnej naftyloglicyny (41), przy czym nie ma szczególnego górnego ograniczenia.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej, korzystnie 10 do 60°C.

Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną poddaje się zatężaniu lub wytrącaniu w celu wydzielenia chlorowodorku estru aminokwasu (43). Czasem, w mieszaninie reakcyjnej wytrąca się część lub całość utworzonego chlorowodorku estru aminokwasu (43), i w takim przypadku, w celu wydzielenia chlorowodorku estru aminokwasu (43) mieszaninę reakcyjną przesącza się bezpośrednio lub, po częściowym zatężeniu i, jeśli to konieczne, oziębieniu. Chociaż wydzielony chlorowodorek estru aminokwasu (43) można stosować bezpośrednio w następnym etapie (B), korzystnie, stosuje się go po przemyciu rozpuszczalnikiem, który w niewielkim stopniu rozpuszcza chlorowodorek estru aminokwasu (43), takim jak powyższy rozpuszczalnik eterowy, ponieważ, czasem produkt zawiera nieprzereagowany alkohol (42) lub czynnik chlorujący.

Przykładem chlorowodorku estru aminokwasu (43) wytworzonego tym sposobem jest chlorowodorek estru metylowego 1-naftyloglicyny.

W etapie (B) wytwarza się związek (46) na drodze reakcji chlorowodorku estru aminokwasu (43) otrzymanego w powyższym etapie (A) ze związkiem (44) lub związkiem (45) w obecności trzeciorzędowej aminy.

We wzorze związku (44), n oznacza 1, 2, lub 3. Przykłady związku (44) obejmują bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropionowy, bezwodnik 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanowy.

Ilość stosowanego związku (44)) wynosi zazwyczaj 0,8 do 2 moli, korzystnie 1 do 1,5 mola w odniesieniu do 1 mola chlorowodorku estru aminokwasu (43).

PL 210 934 B1

Przykłady trzeciorzędowych amin obejmują aminy, takie jak trietyloamina, tri-n-propyloamina, tri-n-butyloamina, diizopropyloetyloamina, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, pirydyna i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna. Ilość stosowanej aminy wynosi zazwyczaj 1,5 do 3 moli, korzystnie 1,8 do 2,5 mola w odniesieniu do 1 mola chlorowodorku estru aminokwasu (43).

Typowo reakcję chlorowodorku estru aminokwasu (43) i związku (44) prowadzi się przez zmieszanie obu reagentów, przy czym kolejność dodawania nie jest szczególnie ograniczona. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalniku i przykłady rozpuszczalnika obejmują wymienione powyżej węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, chlorowcowęglowodory, etery, estry i nitryle. Rozpuszczalniki te można stosować pojedynczo lub w postaci mieszanin. Ilość stosowanego rozpuszczalnika powinna być odpowiednia, do umożliwienia mieszania układu reakcyjnego. Zazwyczaj, stosuje się 1 część wagowo lub więcej w odniesieniu do 1 części wagowo chlorowodorku estru aminokwasu (43).

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj 0°C lub mniej, korzystnie -20 do -50°C.

Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną miesza się wodą i, jeśli to konieczne, dodaje się niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, i prowadzi się ekstrakcję, po czym zatęża się otrzymaną warstwą organiczną w celu wydzielenia związku (46). Wydzielony związek (46) można stosować w następnym etapie (C) bezpośrednio lub po dalszym oczyszczeniu typowymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia kolumnowa.

Przykłady związku (46) obejmują ester metylowy N-(trifluoroacetylo)-1-naftyloglicyny, związki, w których powyżej przykładowo przedstawione odpowiednie estrowe grupy metylowe są zastąpione przez estrowe grupy etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe i sec-butylowe; oraz związki, w których trifluoroacetyl, podstawnik grupy aminowej przedstawionych powyżej przykładowo związków, jest zastąpiony przez 2,2,3, 3,3-pentafluoropropionyl i 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyryl.

W etapie (C) wytwarza się związek (49) na drodze reakcji związku (46) otrzymanego w powyższym etapie (B) ze związkiem (47).

Przykłady związku (47) obejmują chlorek (lub bromek) metylomagnezu, chlorek (lub bromek) etylomagnezu, chlorek (lub bromek) n-propylomagnezu, chlorek (lub bromek) n-butylo-magnezu, chlorek (lub bromek) izobutylomagnezu, chlorek (lub bromek) n-pentylomagnezu, chlorek (lub bromek) n-heksylomagnezu, chlorek (lub bromek) etylenodimagnezu, chlorek (lub bromek) tetrametylenodimagnezu i chlorek (lub bromek) heksametylenodimagnezu. Jako związek (47) można stosować związki dostępne na rynku lub można je wytwarzać na drodze reakcji odpowiednich fluorowcopochodnych z metalicznym magnezem. Ilość stosowana w przypadku związku (47), wynosi zazwyczaj 2 do 3 moli, korzystnie 2,1 do 2,7 mola w odniesieniu do 1 mola związku (46).

Typowo reakcję związku (46) ze związkiem (47) prowadzi się przez zmieszanie obu reagentów w rozpuszczalniku, przy czym kolejność dodawania nie jest szczególnie ograniczona. Przykłady rozpuszczalnika obejmują wymienione powyżej rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dietylowy, i ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj 1 do 50 części wagowo, korzystnie 3 do 20 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo związku (46). Jeśli to konieczne do mieszaniny można dodać wymienione powyżej węglowodory aromatyczne takie jak toluen.

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20°C do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej, korzystnie -10 do 30°C.

Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, w celu przeprowadzenia ekstrakcji, po czym zatęża się otrzymaną warstwą organiczną z wydzieleniem związku (49). Wydzielony związek (49) można stosować w następnym etapie (D) bezpośrednio lub po dalszym oczyszczeniu typowymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia kolumnowa.

Przykłady związku (49) wytworzonego tym sposobem obejmują 1-(trifluoroacetyloamino)-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanol, 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanol, związki, w których grupy 2-metylo-2-propanolowe powyżej przedstawionych przykładowo związków są zastąpione przez 2-etylo-2-butanol, 2-n-propylo-2-pentanol, 2-n-butylo-2-heksanol, 2-izobutylo-4-metylo-2-pentanol, 2-n-pentylo-2-heptanol, oraz związki, w których grupa trifluoroacetyloaminowa powyżej przedstawionych przykładowo związków jest zastąpiona przez 2,2,3,3,3-pentafluoropropionyloamino i 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyryloamino.

Ponadto, ich przykłady także obejmują związki, w których 1-naftyl związany z atomem węgla, do którego przyłączona jest grupa trifluoroacetyloaminowa powyżej przedstawionych przykładowo związków, jest zastąpiony przez 4-fluoro-1-naftyl, 2-metylo-1-naftyl, 4-metylo-1-naftyl, 2-metoksy-1-naftyl,

PL 210 934 B1

2-etoksy-1-naftyl, 4-metoksy-1-naftyl, 2,4-dimetoksy-1-naftyl, 2-naftyl, 7-metylo-2-naftyl, 1-n-propylo-2-naftyl, 6-metoksy-2-naftyl i 3,8-dimetoksy-2-naftyl.

Etap wytwarzania aminoalkoholu (40) obejmuje reakcję związku (49) otrzymanego w powyższym etapie (C), z zasadą.

Przykłady zasad obejmują wodorotlenki metali alka licznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu, oraz wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapnia i wodorotlenek baru, przy czym typowo stosuje się ich roztwory wodne. Ilość stosowanej zasady wynosi zazwyczaj 1 do 3 moli, korzystnie 1,2 do 2,5 mola w odniesieniu do 1 mola związku (49). Typowo reakcję związku (49) z zasadą prowadzi się w rozpuszczalniku i przykłady rozpuszczalnika obejmują wymienione powyżej alkohole, wodę oraz mieszaniny wody i alkoholi. Ilość stosowanego rozpuszczalnika wynosi zazwyczaj 2 do 30 części wagowo, korzystnie 3 to 15 części wagowo w odniesieniu do 1 części wagowo związku (49).

Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj 0°C do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej, korzystnie 10 do 60°C.

Po zakończeniu reakcji, np. mieszaninę reakcyjną zatęża się, po czym dodaje się niemieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny w celu przeprowadzenia ekstrakcji i otrzymaną warstwą organiczną zatęża się w celu wydzielenia aminoalkoholu (40). Przykłady niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego obejmują powyżej opisane rozpuszczalniki. Wydzielony aminoalkohol (40) można następnie oczyszczać typowymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia kolumnowa.

Zastosowanie przemysłowe

Zastosowanie asymetrycznego kompleksu miedzi wytworzonego z nowego optycznie czynnego związku bisoksazoliny według wynalazku oraz związku miedź, umożliwia otrzymanie optycznie czynnej pochodnej cyklopropanu z dobrą diastereoselektywnością oraz enancjoselektywnością, z dużą wydajnością, dzięki czemu wynalazek jest bardziej korzystny z punktu widzenia zastosowania przemysłowego.

Przykłady

Wynalazek zostanie poniżej zilustrowany bardziej szczegółowo za pomocą przykładów nie jest ograniczony do tych przykładów.

P r z y k ł a d 1

W atmosferze azotu, 1,2 g (S)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu, 0,37 g malonianu dimetylu i 70 ml ksylenu poddano reakcji, mieszając w temperaturze 130°C w ciągu 5 godzin z wytworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylo-propylo]propano-1,3-diamid. Następnie dodano 7 9 mg tetraizopropanolanu tytanu i całość mieszano w temperaturze 130°C w ciągu 48 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (obojętny tlenek glinu, chloroform), uzyskując 0,7 g białego proszku bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metanu (wydajność: 54%).

₁

Dane H-NMR bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metanu (δ: ppm, rozpuszczalnik CDCI3, wzorzec TMS) 0,84 (s, 6H), 1,82 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,43-7,59 (m, 8H), 7,75 -7,95 (m, 6H).

P r z y k ł a d 2

Sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 1, uzyskano 0,79 g jasnożółtego proszku bis[2-[(4S)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metanu (wydajność: 61%), z tym wyjątkiem, że zastosowano 1,2 g (S)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu zamiast 1,2 g (S)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu.

₁

Dane ¹H-NMR bis[2-[(4S)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]metanu (δ: ppm, rozpuszczalnik CDCI3, wzorzec TMS) 0,92 (s, 6H), 1,69 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,70 -7,83 (m, 8H).

P r z y k ł a d 3

W atmosferze azotu, 2 g (S)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu, 1,1 g trietyloaminy (bezwodna) i 17 ml dichlorometanu (bezwodny) mieszano i następnie ochłodzono do temperatury -10°C. Następnie w ciągu 3 minut wkraplano 0,8 g dichlorku kwasu dimetylomalonowego, po czym uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Całość mieszano w tej temperaturze w ciągu 6 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, w celu podziału mieszaniny na warstwy dodano 20 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę orga18

PL 210 934 B1 niczną przemyto trzy razy 25 ml wody i zatężono. Zatężoną pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, uzyskując 2,5 g N,N'-bis[(IS)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylo-propylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu (wydajność: 100%).

Dane ¹H-NMR N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu (δ: ppm, rozpuszczalnik CD₃OD, wzorzec TMS) 0,90 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 4,85 (s, 4H), 5,47 (s, 2H), 7,13 (t, J=9,0 Hz, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,29 (d, J=9,0 Hz, 2H).

Następnie 1,8 g N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu tym sposobem wytworzonego i 90 ml ksylenu poddano reakcji i mieszano w temperaturze

130°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 97 mg tetraizopropanolanu tytanu i całość mieszano w takiej samej temperaturze w ciągu 48 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (obojętny tlenek glinu, heksan/octan etylu = 10/1 (objętościowo)), uzyskując 1,4 g białego proszku 2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propanu (wydajność: 83%).

₁

Dane ¹H-NMR 2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propanu (δ: ppm, rozpuszczalnik CDCI3, wzorzec TMS) 0,81 (s, 6H), 1,7 8 (s, 6H), 1,81 (s, 6H), 5,85 (s, 2H), 7,39-7,55 (m, 8H), 7,75 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J=9,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 4

W atmosferze azotu zmieszano 1,5 g (S)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu, 0,84 g trietyloaminy (bezwodna) i 13 ml dichlorometanu (bezwodny) i ochłodzono do temperatury -10°C. Następnie w ciągu 3 minut wkraplano 0,6 g dichlorku kwasu dimetylomalonowego. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Całość mieszano w tej temperaturze w ciągu 7 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, w celu podziału mieszaniny na warstwy dodano 20 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto trzy razy 25 ml wody i zatężono. Zatężoną pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, uzyskując 1,8 g N,N'-bis[(1S)-(2-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu (wydajność: 100%).

Dane ¹H-NMR N,N'-bis[(1S)-(2-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu (δ: ppm, rozpuszczalnik CD3OD, wzorzec TMS) 1,00 (s, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,50 (s, 6H), 4,86 (s, 4H), 4,87 (s, 2H), 7,27-7,45 (m, 8H), 7,66-8,06 (m, 6H)

Następnie poddano reakcji 1,8 g N,N'-bis[(1S)-(2-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]-2,2-dimetylopropano-1,3-diamidu wytworzonego tym sposobem i 90 ml ksylenu i całość mieszano w temperaturze 130°c przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 97 mg tetraizopropanolanu tytanu i całość mieszano w takiej samej temperaturze w ciągu 48 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (obojętny tlenek glinu, heksan/octan etylu = 5/1 (objętościowo)), uzyskując

1,3 g białego proszku 2, 2-bis[2-[(4S)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propanu (wydajność: 77%).

₁

Dane ¹H-NMR 2,2-bis[2-[(4S)-(2-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propanu (δ: ppm, rozpuszczalnik CDCI3, wzorzec TMS) 0,90 (s, 6H), 1,66 (s, 6H), 1,76 (s, 6H), 5,05 (s, 2H), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,66-8,05 (m, 8H).

P r z y k ł a d 5

W atmosferze azotu mieszano 1,5 g (S)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu, 0,84 g trietyloaminy (bezwodna) i 13 ml dichlorometanu (bezwodny) i ochłodzono do temperatury -10°C. Następnie, w ciągu 3 minut wkraplano 0,58 g dichlorku kwasu 1,1-cyklopropanodikarboksylowego i uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Całość mieszano przez 7 godzin w tej temperaturze w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, w celu podziału mieszaniny na warstwy dodano 20 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto trzy razy 25 ml wody i zatężono. Zatężoną pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, uzyskując 1,9 g N-N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamidu (wydajność: 100%).

₁

Dane ¹H-NMR N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamidu (δ: ppm, rozpuszczalnik CD3OD, wzorzec TMS) 0,97 (s, 6H), 1,0-1,08 (m, 2H), 1,32-1,35 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 4,87 (s, 4H), 5,86 (s, 2H), 7,32-7,54 (m, 8H), 7,76 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,31 (d, J=9,0 Hz, 2H).

Następnie poddano reakcji 1,83 g N,N'-bis[(1S)-(1-naftylo)-2-hydroksy-2-metylopropylo]cyklopropano-1,1-dikarboksyamidu wytworzonego tym sposobem i 100 ml ksylenu, całość mieszano

PL 210 934 B1 w temperaturze 130°C przez 1 godzinę, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano 99 mg tetraizopropanolanu tytanu. Całość mieszano w takiej samej temperaturze w ciągu 40 godzin w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu = 4/1 (objętościowo)), uzyskując 1,23 g jasnożółtego proszku 1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]cyklopropanu (wydajność: 72%).

₁

Dane H-NMR 1,1-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]cyklopropanu (δ: ppm, rozpuszczalnik CDCI3, wzorzec TMS) 0,83 (s, 6H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,77 (s, 6H), 5,76 (s, 2H), 7,46-7,54 (m, 8H), 7,78 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,86-7,94 (m, 4H).

P r z y k ł a d 6

Do białej zawiesiny zawierającej 18 mg trifluorometanosulfonianu miedzi(I) i 5 ml dichloroetanu, umieszczone w kolbie Schlenk'a o pojemności 50 ml, przepłukanej azotem, umieszczono 27 mg 2,2-bis[2-[(4S)-(1-naftylo)-5,5-dimetylooksazolino]]propanu, według przykładu 3, i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, w celu przygotowania zabarwionego na niebiesko homogenicznego roztworu zawierającego asymetryczny kompleks miedzi. Do roztworu dodano 7,8 g 2,5-dimetylo-2,4-heksadienu i temperaturę uregulowano do 40°C. Następnie w ciągu 2 godzin wkraplano 1,1 g diazooctanu etylu i całość mieszano w takiej samej temperaturze przez 30 minut w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą chromatografii gazowej, uzyskując wydajność reakcji wytwarzania 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylanu etylu wynoszącą 93% (na podstawie ilości diazooctanu etylu) oraz stosunek izomerów trans/cis = 69/31. Ponadto, metodą chromatografii cieczowej zanalizowano czystość optyczną, uzyskując czystość optyczną izomeru trans 82% e.e. oraz izomeru cis 8% e.e. Izomer trans oznacza związek zawierający grupę estrową w pozycji 1 i 2-metylo-1-propenyl w pozycji 3, znajdujące się po przeciwnej stronie w stosunku do płaszczyzny pierścienia cyklopropanu i izomer cis oznacza związek zawierający grupę estrową w pozycji 1 i 2-metylo-1-propenyl w pozycji 3 znajdujące się po tej samej stronie (poniżej, tak samo oznaczone w przykładach).

P r z y k ł a d 7

Sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 6, wytworzono 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylan tert-butylu z wydajnością 92% (na podstawie ilości diazooctanu tert-butylu) z tym wyjątkiem, że użyto 1,4 g diazooctanu tert-butylu zamiast 1,1 g diazooctanu etylu, uzyskując stosunek izomerów trans/cis 87/13. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pobrano porcję o masie 1 g uzyskanej zatężonej pozostałości. Do pobranej porcji dodano 0,1 ml kwasu trifluorooctowego i 5 ml toluenu, całość mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji z wytworzeniem kwasu 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylowego. Kwas 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksyIowy poddano reakcji z 1-mentolem i otrzymany ester 1-mentylowy zanalizowano metodą chromatografii gazowej, uzyskując czystość optyczną izomeru trans 95% e.e. i izomeru cis 69%.

Przykład doświadczalny 1

Do białej zawiesiny zawierającej 18 mg trifluorometanosulfonianu miedzi(I) i 5 ml dichloroetanu, umieszczonych w kolbie Schlenk'a o pojemności 50 ml, przepłukanej azotem dodano 22 mg 2,2-bis[2-[(4S)-1-naftyloksazolino]]propanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, w celu przygotowania w celu przygotowania zabarwionego na niebiesko homogenicznego roztworu zawierającego asymetryczny kompleks miedzi. Następnie dodano 7,8 g 2,5-dimetylo-2,4-heksadienu, temperaturę uregulowano do 40°C i przez 2 godziny wkraplano 1,4 g diazooctanu tert-butylu, po czym całość jednocześnie mieszano i kontynuowano mieszanie przez 30 minut w celu zapewnienia przebiegu reakcji, z wytworzeniem 2,2-dimetylo-3-(2-metylo-1-propenylo)cyklopropanokarboksylanu tert-butylu z wydajnością 89% (na podstawie ilości diazooctanu tert-butylu). Stosunek izomerów trans/cis 81/19. Czystość optyczna izomeru trans wyniosła 86% e.e. i izomeru cis 60% e.e.

P r z y k ł a d 8

23,3 g 1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu rozpuszczono w 410 ml izopropanolu, i roztwór ogrzano do temperatury 60 do 70°C. Do uzyskanego roztworu dodano roztwór 8,4 g N-formylo-L-fenyloalaniny w 410 ml izopropanolu. Następnie, mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc i odsączono osad optycznie czynnej diastereomerycznej soli 1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu i N-formylo-L-fenyloalaniny. Odsączoną diastereomeryczną sól przemyto 50 ml zimnego izopropanolu, uzyskując diastereomeryczną sól. Diastereomeryczną sól ponownie zmieszano z 750 ml izopropanolu i 40 ml wody i uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury refluksu w celu rozpusz20

PL 210 934 B1 czenia diastereomerycznej soli. Następnie, uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono osad diastereomerycznej soli. Odsączoną diastereomeryczną sól przemyto 50 ml zimnego izopropanolu, uzyskując 14,2 g białych kryształów diastereomerycznej soli.

Temperatura topnienia diastereomerycznej soli: 186-188°C.

Wyniki analizy elementarnej: C: 69,8%, H: 7,0%, i N: 6,7% (wartość teoretyczna C: 70,6%, H: 6,9%, N: 6,9%).

ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 80 ml wody i 300 ml chloroformu dodano do

13.8 g wytworzonej diastereomerycznej soli. Ekstrakcję prowadzono w temperaturze pokojowej, po czym oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto wodą i zatężono, uzyskując 5,6 g (S)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu (wydajność: 24%). Czystość optyczna: S izomer = 99,95%.

Wyniki analizy (S)-1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu:

[α] D (c 0,5, CH₃OH) +60,4°: temperatura topnienia 86-87°C:

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) widmo δ (ppm); 1,07 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,50-2,16 (2H, br), 2,16-3,22 (1H, br), 4,83 (1H, s), 7,46-8,19 (7H, m).

Wyniki analizy elementarnej: C: 77,8%, H: 7,9%, i N: 6,4% (wartość teoretyczna C: 78,1%, H: 8,0%, N: 6,5%.

P r z y k ł a d 9

24,0 g 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu rozpuszczono w 410 ml izopropanolu i uzyskany roztwór ogrzano do temperatury 40°C. Do uzyskanego roztworu dodano roztwór 8,3 g N-formylo-L-fenyloalaniny w 410 ml izopropanolu. Następnie, mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc i odsączono osad optycznie czynnej diastereomerycznej soli 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu i N-formylo-L-fenyloalaniny. Odsączoną diastereomeryczną sól przemyto 50 ml zimnego izopropanolu, uzyskując diastereomeryczną sól. Diastereomeryczną sól ponownie zmieszano z 750 ml izopropanolu i 40 ml wody i uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury refluksu w celu rozpuszczenia diastereomerycznej soli. Następnie, uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono osad diastereomerycznej soli. Odsączoną diastereomeryczną sól przemyto 50 ml zimnego izopropanolu, uzyskując 12,4 g białych kryształów diastereomerycznej soli.

Temperatura topnienia diastereomerycznej soli: 193-195°C.

Wyniki analizy elementarnej: C: 70,4%, H: 6,9%, i N: 6,8% (wartość teoretyczna C: 70,6%, H: 6,9%, N: 6,9%).

ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 100 ml wody i 300 ml chloroformu dodano do

11.9 g wytworzonej diastereomerycznej soli. Ekstrakcję prowadzono w temperaturze pokojowej, po czym oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto wodą i zatężono, uzyskując 6,2 g (S)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu (wydajność: 26%). Czystość optyczna: S izomer = 99,89%

Wyniki analizy (S)-1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu:

[α] D (c 0,5, CH3OH) +14,1°: temperatura topnienia 77-78°C:

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) widmo δ (ppm); 1,09 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,47-2,35 (2H, br), 2,35-3,20 (1H, br), 3,97 (1H, s), 7,44-7,83 (7H, m).

Wyniki analizy elementarnej: C: 78,0%, H: 8,0%, i N: 6,4% (wartość teoretyczna C: 78,1%, H: 8,0%, N: 6,5%.

P r z y k ł a d 10

Do mieszaniny 50,3 g 1-naftyloglicyny (odmiana racemiczna) i 200 ml metanolu (bezwodny) w temperaturze 35°C, w ciągu 1 godziny wkraplano 33 ml chlorku tionylu i całość mieszano w takiej samej temperaturze przez 3 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość mieszano z 200 ml eteru dietylowego. Następnie, wytworzone kryształy odsączono i przemyto 50 ml eteru dietylowego. Kryształy osuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 61,9 g brunatno-żółtego chlorowodorku estru metylowego 1-naftyloglicyny (wydajność: 98%).

Do mieszaniny 61,9 g powyżej otrzymanego chlorowodorku estru metylowego 1-naftyloglicyny i 390 ml dichlorometanu w temperaturze -40 do -50°C wkroplono 72 ml trietyloaminy, po czym w temperaturze -45 do -50°C w ciągu 1 godziny wkraplano 38 ml bezwodnika trifluorooctowego. Całość mieszano w takiej samej temperaturze przez 1 godzinę w celu zapewnienia przebiegu reakcji i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Do układu dodano mieszaninę

PL 210 934 B1

280 ml zimnej wody i 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i prowadzono ekstrakcję 1,100 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto 280 ml zimnej wody. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, następnie zatężono i odsączono krystaliczny osad. Po przemyciu zimnym dichlorometanem, kryształy osuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 51,7 g białego estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-1-naftyloglicyny (wydajność: 68%).

Temperatura topnienia estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-1-naftyloglicyny: 183-184°C.

¹H-NMR (300MHz, CDCI3, wzorzec TMS) widmo δ (ppm); 3,76 (3H, s), 6,31 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, br), 7,46-8,10 (7H, m).

Roztwór otrzymany przez dodanie 3 60 ml tetrahydrofuranu (bezwodny) do roztworu bromku metylomagnezu w 180 ml tetrahydrofuranu (3M) ochłodzono do temperatury 0-5°C i w tej temperaturze w ciągu 30 minut wkraplano mieszaninę zawierającą 33,7 g powyżej otrzymanego estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-1-naftyloglicyny i 170 ml tetrahydrofuranu (bezwodny). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w takiej samej temperaturze w ciągu 2,5 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 900 g lodu i 200 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, jednocześnie utrzymując temperaturę 5°C lub niższą, i układ ekstrahowano 800 ml zimnego toluenu. Otrzymaną warstwą wodną ekstrahowano 800 ml zimnego toluenu. Warstwę organiczną połączono z uprzednio otrzymaną warstwą organiczną i mieszaninę przemyto 400 ml zimnej wody. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono i pozostałość osuszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 36,0 g jasnożółtego, lepkiego i oleistego 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu.

Widmo ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu;

δ (ppm); 0,98 (3H, s), 1,47 (3H, s), 5,83 (1H, d) 7,46-7,89 (7H, m), 8,18 (1H, d).

Do 36,0 g wytworzonego 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu dodano

180 ml izopropanolu i 180 ml etanolu, po czym w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut wkraplano g wodnego roztworu 22% wagowo wodorotlenku potasu. Temperaturę mieszaniny podwyższono do 50°C i w tej temperaturze, całość mieszano przez 2 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano 500 ml chloroformu i 180 ml wody w celu przeprowadzenia ekstrakcji. Warstwę organiczną przemyto 100 ml wody i warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość osuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 28,0 g brunatnego, lepkiego i oleistego 1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu.

Widmo ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) 1-amino-1-(1-naftylo)-2-metylo-2-propanolu; δ (ppm); 1,07 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,48-2,94 (3H, br) 4,83 (1H, s) 7,46-8,19 (7H, m).

P r z y k ł a d 11 ml chlorku tionylu wkraplano do mieszaniny 50,3 g 2-naftyloglicyny (odmiana racemiczna) i 200 ml metanolu (bezwodny) w temperaturze 35°C w ciągu 1 godziny i całość mieszano w takiej samej temperaturze przez 3 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość mieszano z 200 ml eteru dietylowego. Następnie, wytworzone kryształy odsączono i przemyto 50 ml eteru dietylowego. Kryształy osuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 59,0 g białego chlorowodorku estru metylowego 2-naftyloglicyny (wydajność: 94%).

Następnie ochłodzono mieszaninę 59,0 g powyżej otrzymanego chlorowodorku estru metylowego 2-naftyloglicyny i 1,180 ml dichlorometanu, wkroplono 69 ml trietyloaminy w temperaturze -35 do

-38°C. Do układu w ciągu 70 minut wkraplano 38 ml bezwodnika trifluorooctowego w temperaturze -40 do -42°C. Całość mieszano w takiej samej temperaturze przez 1 godzinę w celu zapewnienia przebiegu reakcji, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę 280 ml zimnej wody i 4 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i układ ekstrahowano 500 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto 280 ml zimnej wody. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono i odsączono krystaliczny osad. Po przemyciu zimnym układem dichlorometan/n-heksan = 1/1 (objętościowo), kryształy osuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 55,5 g białego estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-2-naftyloglicyny (wydajność: 76%).

Widmo ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-2-naftyloglicyny;

PL 210 934 B1 δ (ppm); 3,77 (3H, s), 5,72 (1 H, d), 7,41-7,88 (8H, m)

Roztwór otrzymany przez dodanie 390 ml tetrahydrofuranu (bezwodny) do roztworu bromku metylomagnezu w 200 ml tetrahydrofuranu (3M) ochłodzono do temperatury 0-5°C i w tej temperaturze, w ciągu 30 minut wkraplano mieszaninę zawierającą 37,0 g powyżej otrzymanego estru metylowego N-(trifluoroacetylo)-2-naftyloglicyny i 190 ml tetrahydrofuranu (bezwodny). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w takiej samej temperaturze w ciągu 2,5 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Następnie mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 900 g lodu i 220 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, utrzymując temperaturę 5°C lub niższą i układ ekstrahowano 800 ml zimnego toluenu. Otrzymaną warstwą wodną ekstrahowano 800 ml zimnego toluenu. Warstwę organiczną połączono z uprzednio otrzymaną warstwą organiczną i przemyto 400 ml zimnej wody. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie zatężono. Zatężoną pozostałość osuszono w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 36,0 g biało-żółtego osadu 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu.

Widmo ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu;

δ (ppm); 1,09 (3H, s), 1,42 (3H, s), 4,95 (1H, d) 7,43-7,85 (8H, m).

Do 36,0 g 1-(trifluoroacetyloamino)-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu dodano 170 ml izopropanolu i 170 ml etanolu i w temperaturze pokojowej, w ciągu 30 minut wkraplano 56 g wodnego roztworu 22% wagowo wodorotlenku potasu. Następnie, temperaturę mieszaniny podwyższono do 50°C i w tej temperaturze, całość mieszano przez 2 godziny w celu zapewnienia przebiegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono, i do pozostałości dodano 320 ml chloroformu i 160 ml wody w celu przeprowadzenia ekstrakcji. Warstwę organiczną przemyto 80 ml wody i warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość osuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 24,3 g brunatnego osadu 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu (wydajność: 97%).

Widmo ¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, wzorzec TMS) 1-amino-1-(2-naftylo)-2-metylo-2-propanolu; δ (ppm); 1,08 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,46-3,05 (3H, br) 3,96 (1H, s) 7,42-7,84 (7H, m).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Optycznie czynna pochodna bisoksazoliny o wzorze (1):

1 2 3 w którym R¹ i R² mają takie same znaczenia, i każdy oznacza C1-6alkil; R³ oznacza 1-naftyl lub

4 5 4 5

2-naftyl; R⁴ i R⁵ mają takie same znaczenia i każdy oznacza atom wodoru lub C1-3alkil, lub R⁴ i R⁵ są związane z atomem węgla, do którego są przyłączone z wytworzeniem pierścienia cykloalkilowego zawierającego 3-6 atomów węgla; i * oznacza centrum asymetryczne.
2. Związek według zastrz. 1, w którym oba asymetryczne atomy węgla oznaczone * mają konfigurację (S) lub (R).
3. Sposób wytwarzania optycznie czynnego związku bisoksazoliny o wzorze (1) według zastrz. 1, obejmujący reakcję kwasu Lewis'a z optycznie czynnym diamidem o wzorze (2):

PL 210 934 B1

2-naftyl; R⁴ i R⁵ mają takie same znaczenia, i każdy oznacza atom wodoru lub C1-3alkil, lub R⁴ i R⁵ są związane z atomem węgla, do którego są przyłączone z wytworzeniem pierścienia cykloalkilowego zawierającego 3-6 atomów węgla; i * oznacza centrum asymetryczne, w obecności aromatycznego węglowodorowego rozpuszczalnika.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że optycznie czynny diamid o wzorze (2) oznacza optycznie czynny diamid, wytworzony na drodze reakcji optycznie czynnych aminoalkoholi o wzorze (3):

w którym R¹, R², R³, i * mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2) z pochodną kwasu malonowego o wzorze (4):

w którym R⁴ i R⁵ mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2); i Z oznacza alkoksy lub atom fluorowca, w obecności aromatycznego węglowodorowego lub chlorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika.
5. Optycznie czynny diamid o wzorze (2) określony w zastrzeżeniu. 3.
6. Sposób wytwarzania optycznie czynnego związku amidu o wzorze (2):

1 2 3 w którym R¹ i R² mają takie same znaczenia, i każdy oznacza C1-6alkil; R³ oznacza 1-naftyl lub 4 5 4 5

2-naftyl; R⁴ i R⁵ mają takie same znaczenia i każdy oznacza atom wodoru lub C1-6alkil, lub R⁴ i R⁵ są związane z atomem węgla, do którego są przyłączone z wytworzeniem pierścienia cykloalkilowego zawierającego 3-6 atomów węgla; i * oznacza centrum asymetryczne, znamienny tym, że optycznie czynny aminoalkohol o wzorze (3):

PL 210 934 B1

123 w którym R¹, R², R³, oraz * mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2), poddaje się reakcji z pochodną kwasu malonowego o wzorze (4):

w którym R⁴ i R⁵ mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (2); oraz Z oznacza alkoksy lub atom fluorowca, w obecności aromatycznego węglowodorowego lub chlorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika.
7. Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej cyklopropanu o wzorze (7):

W którym R⁶, R⁷, R⁸, i R⁹ mają takie same lub różne znaczenia, i niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6alkil, lub C2-6alkenyl z tym ograniczeniem, że, jeśli R⁶ i R⁸ mają takie same znaczenia, to R⁶ i R⁷ mają różne znaczenia; i R¹⁰ oznacza C1-6 alkil, znamienny tym, prochiralny alken o wzorze (5):

w którym R⁶, R⁷, R⁸, i R⁹ mają powyżej opisane znaczenia, że poddaje się reakcji z estrem kwasu diazooctowego o wzorze (6):

N CHCO R (6) w którym R¹⁰ ma znaczenie zdefiniowane powyżej; w obecności asymetrycznego kompleksu miedzi, wytwarzając ze związku miedzi i optycznie aktywnego związku bisoksazoliny związku określonego wzorem (1),

PL 210 934 B1

1 2 3 w którym R¹ i R² mają takie same znaczenia i każdy oznacza C1-6alkil; R³ oznacza 1-naftyl lub

4 5 4 5

2-naftyl; R⁴ i R⁵ mają takie same znaczenia i każdy oznacza atom wodoru lub C1-3alkil, lub R⁴ i R⁵ są związane z atomem węgla, do którego są przyłączone z wytworzeniem pierścienia cykloalkilowego zawierającego 3-6 atomów węgla; i * oznacza centrum asymetryczne.
8. Optycznie czynny aminoalkohol o wzorze (30):

w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴ oznaczają atom wodoru; R³⁵ oznacza C₁-₆ alkil, oraz * oznacza asymetryczny atom węgla.
9. Sposób wytwarzania optycznie czynnego alkoholu naftylowego, znamienny tym, że obejmuje reakcję aminoalkoholu o wzorze (40):

w którym R³¹, R³², R³³ i R³⁴ oznaczają atom wodoru; R³⁵ oznacza C₁-₆alkil, z optycznie czynną N-formylofenyloalaniną w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohol, wodę lub ich mieszaninę, do wytworzenia diastereomerycznych soli optycznie czynnych alkoholi naftylowych i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny o wzorze (30):

w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ mają powyżej opisane znaczenia, oraz * oznacza asymetryczny atom węgla, oddziela się jedną diastereomeryczną sól od drugiej diastereomerycznej soli, a następnie potraktowanie wydzielonej diastereomerycznej soli zasadą.

PL 210 934 B1
10. Diastereomeryczną sól optycznie czynnego amino alkoholu o wzorze (30) i optycznie czynnej N-formylofenyloalaniny według zastrz. 9.

C1-6alkil, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy (A) do (D): (A) reakcję pochodnej naftyloglicyny o wzorze (41):

31 32 33 34 w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴ oznaczają atom wodoru, z czynnikiem chlorującym i alkoholem o wzorze (42):

R⁹OH (42) w którym R⁹ oznacza C1-6alkil, z wytworzeniem chlorowodorku estru aminokwasu o wzorze (43):

31 32 33 34 9 w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, i R⁹ mają powyżej opisane znaczenia, (B) reakcję chlorowodorku estru aminokwasu o wzorze (43) otrzymanego według powyższego etapu (A) ze związkiem o wzorze (44):

(CnF2n+1CO)2O (44) w którym n oznacza 1, 2 lub 3, w obecności trzeciorzędowej aminy, w obecności fluorowcowanego węglowodorowego rozpuszczalnika, do wytworzenia związku o wzorze (46):

PL 210 934 B1 w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R⁹ i n mają powyżej opisane znaczenia, (C) reakcję związku (46) wytworzonego według powyższego etapu (B) ze związkiem o wzorze (47):

R³⁵MgX' (47) w którym R³⁵ oznacza C1-6alkil; X' oznacza atom fluorowca, w obecności eterowego rozpuszczalnika, do wytworzenia związku o wzorze (49):

w którym R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ i n mają wyżej zdefiniowane znaczenia, i (D) reakcję związku (49) wytworzonego według powyższego etapu (C) z zasadą w mieszanym rozpuszczalniku alkoholu i wody.
12. Związek o wzorze (49) określony w zastrzeżeniu 11.