ES2354685T3 - Complejo de cobre asimétrico y reacción de ciclopropano que utiliza el mismo. - Google Patents

Complejo de cobre asimétrico y reacción de ciclopropano que utiliza el mismo. Download PDF

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Abstract

Un proceso para producir un éster de ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo que comprende la reacción de un un compuesto olefina proquiral con diazoacetato en presencia de un complejo de cobre asimétrico que se puede obtener a través de la reacción de los siguientes componentes: (a) un compuesto bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1): en la que R 1 y R 2 son diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o aralquilo que pueden estar sustituidos; R 3 y R 4 representan cada uno: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o aralquilo que pueden estar sustituidos, o R 3 y R 4 están unidos entre sí para formar un grupo alquileno cíclico de C3-C5; y R 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; o los dos grupos R 5 están unidos entre sí para representar un grupo alquileno cíclico de C3-C6; (b) un compuesto de cobre monovalente o divalente seleccionado del grupo que consiste en carboxilatos orgánicos de C2-C15 de cobre, acetilacetonato de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre, metanosulfonato de cobre, carbonato de cobre, óxido de cobre o hidróxido de cobre; y (c) un ácido de Lewis o una mezcla de ácido de Lewis y un ácido fuerte que se selecciona del grupo que consiste en ácido fluorosulfónico, ácido clorosulfónico, fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico fumante y ácido sulfúrico concentrado.

Description

Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto ciclopropano ópticamente activo a través del uso de un complejo de cobre asimétrico que comprende como componentes un compuesto bisoxazolina ópticamente activo, un compuesto de cobre y un ácido de Lewis o una mezcla de 5 ácido de Lewis y un ácido fuerte como catalizador.
Antecedentes de la invención
[0002] Un ciclopropanocarboxilato ópticamente activo es un importante compuesto como producto intermedio para la obtención de productos farmacéuticos y agroquímicos. Por ejemplo, el ácido (+)-2,2-dimetil-3-(2-metil-1-propenil)-ciclopropanocarboxílico, conocido como ácido crisantemum-monocarboxílico, constituye un 10 componente ácido de insecticidas de tipo piretroide sintéticos. El ácido (+)-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico es conocido por su utilidad como producto intermedio para la síntesis de antibióticos de tipo ß-lactama.
[0003] Los métodos convencionales que se conocen para producir los derivados de ácido ciclopropanocarboxílicos ópticamente activos directamente a través de métodos de síntesis consisten en un método de reacción de una olefina proquiral con diazoacetato en presencia de un complejo de cobre 15 asimétrico en el que se utiliza bis[2-(4,5-difenil-1,3-oxazolinil)]metano ópticamente activo como ligando (Tetrahedron Lett., 32 7373, 1991, etc).
[0004] Estos métodos, sin embargo, no siempre han sido satisfactorios como métodos de producción industrial ya que requieren procedimientos complicados para producir el complejo de cobre y el manejo de los mismos no siempre ha sido sencillo debido a la escasa estabilidad. 20
[0005] En EP 0895992 se describe un complejo de cobre asimétrico que se obtiene haciendo reaccionar un compuesto bisoxazolina ópticamente activo y un compuesto de cobre, como por ejemplo trifluorometanosulfonato de cobre (II), que se puede utilizar en reacciones de ciclopropanación.
Compendio de la invención
[0006] De acuerdo con la presente invención, se puede producir fácilmente un catalizador complejo de cobre 25 asimétrico que se utiliza para la producción de un ciclopropanocarboxilato ópticamente activo a partir de compuestos de cobre económicos y asequibles.
[0007] La presente invención proporciona
un proceso para la producción de un éster de ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo que comprende la reacción de un compuesto de olefina proquiral con diazoacetato en presencia de un complejo 30 de cobre asimétrico, tal como se define en la reivindicación 1, anterior.
Descripción detallada de la invención
[0008] En primer lugar se hará una descripción de los grupos sustituyentes representados por R1 a R10, incluyendo los presentes en los grupos sustituyentes.
[0009] En la presente memoria descriptiva, entre los ejemplos de grupo alquilo se incluyen por ejemplo un 35 grupo alquilo de C1-C8, incluyéndose entre los ejemplos específicos del mismo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo, n-hexilo, s-hexilo, i-hexilo, n-heptilo o n-octilo.
[0010] Entre los ejemplos de grupo alquilo de C1-C6 representados por R5 se incluyen por ejemplo, los grupos de metilo a i-hexilo en los ejemplos específicos antes descritos. 40
[0011] Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo se incluyen por ejemplo un grupo cicloalquilo de C3-C10, incluyéndose entre los ejemplos específicos del mismo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y mentilo.
[0012] El grupo alquileno de C3-C6 se refiere a un grupo trimetileno, tetrametileno, pentametileno, o hexametileno.
[0013] Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen por ejemplo un grupo alcoxi de C1-C8, incluyéndose entre los ejemplos específicos del mismo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, s-hexiloxi, i-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi. 5
[0014] Átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
[0015] Entre los ejemplos de grupo aralquilo se incluyen por ejemplo un grupo aralquilo de C7-C12 y entre los ejemplos específicos del mismo se incluyen por ejemplo un grupo bencilo, 1- ó 2-fenetilo, 1- ó 2 naftilmetilo, naftiletilo.
[0016] El grupo fenilo o aralquilo que puede estar sustituido y está representado por cualquiera entre R1 a R4, 10 incluye un grupo fenilo o aralquilo (v.g., un grupo aralquilo de C7-C12, tal como se ha especificado anteriormente) que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo (v.g., un grupo alquilo de C1-C8, tal como se ha especificado antes) o un grupo alcoxi (v.g., un grupo alcoxi de C1-C8, tal como se ha especificado antes).
[0017] Entre los ejemplos de compuestos de bisoxazoliina ópticamente activos de fórmula (1) se incluyen por 15 ejemplo,
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-isopropil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-t-butil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-bencil-2-oxazolina] 20
2,2’-metilenbis[(4R,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R,5R)-4-bencil-5-fenil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R,5R)-4,5-difenil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dimetil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina] 25
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-n-propil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-i-propil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-diciclohexil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-difenil-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metilfenil)-2-oxazolina] 30
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(3-metilfenil)-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(4-metilfenil)-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di(2-metoxifenil)-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(3-metoxifenil)-2-oxazolina]
2,2’-metilenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di(4-metoxifenil)-2-oxazolina] 35
2,2’-metilenbis[spiro{(4R)-4-fenil-2-oxazolina]-5,1’-ciclobutano}]
2,2’-metilenbis[spiro{(4R)-4-fenil-2-oxazolina]-5,1’-ciclopentano}]
2,2’-metilenbis[spiro{(4R)-4-fenil-2-oxazolina]-5,1’-ciclohexano}]
2,2’-metilenbis[spiro{(4R)-4-fenil-2-oxazolina]-5,1’-cicloheptano}]
2,2’-isopropilidenbis[(4R)-4-fenil-2-oxazolina]
2,2’-isopropilidenbis[(4R)-4-isopropil-2-oxazolina] 5
2,2’-isopropilidenbis[(4R)-4-t-butil-2-oxazolina]
2,2’-isopropilidenbis[(4R)-4-bencil-2-oxazolina]
2,2’-isopropilidenbis[(4R,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolina]
2,2’-isopropilidenbis[(4R,5S)-4,5-difenil-2-oxazolina]
2,2’-isopropilidenbis[(4R,5S)-4-bencil-5-fenil-2-oxazolina] 10
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dimetil-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-n-propil-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-i-propil-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-diciclohexil-2-oxazolina] 15
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-difenil-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metilfenil)-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(3-metilfenil)-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(4-metilfenil)-2-oxazolina]
2,2’-isopilidenbis[(4R)-4-fenil-5,5-di-(2-metoxifenil)-2-oxazolina] 20
[0018] Los compuestos de bisoxazolina incluyen compuestos de bisoxazolina que tienen una configuración absoluta opuesta a la de los compuestos que se han descrito antes.
[0019] El compuesto de cobre monovalente o divalente incluye una sal de cobre, que comprende típicamente un ión cobre monovalente o divalente y un anión(es) de equilibrio, y un óxido de cobre monovalente o divalente. 25
[0020] De acuerdo con la presente invención, el compuesto de cobre monovalente o divalente se selecciona entre carboxilatos de cobre que tienen de 2 a 15 átomos de carbono, como acetato de cobre, octanoato de cobre, naftenato de cobre, etc. y un acetilacetonato de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre, metanosulfonato de cobre, carbonato de cobre, hidróxido de cobre, óxido de cobre.
[0021] Preferiblemente, el ácido fuerte es un ácido que tiene una acidez más fuerte que la del ácido del 30 contraión de equilibrio del compuesto de cobre antes descrito. En cuanto a la acidez, se puede hacer referencia al valor Hammett “Ho” o sl valor pK a (R. A. Cox, K. Yates, Can. J. Chem. 61, 2225 (1983). Por ejemplo, preferiblemente, se utiliza un ácido más fuerte que ácido acético junto con acetato de cobre y se utiliza un ácido que es más fuerte que ácido clorhídrico con cloruro de cobre.
[0022] Alternativamente, el ácido fuerte preferible es un ácido fuerte cuya acidez entra dentro del índice del 35 valor Hammet “Ho” de aproximadamente –10 a aproximadamente –50, o un valor pK en el intervalo de aproximadamente 3 ó menos.
[0023] De acuerdo con la presente invención, el ácido fuerte se selecciona entre ácido fluorosulfónico, ácido clorosulfónico, fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico fumante y ácido sulfúrico concentrado.
[0024] Entre los ejemplos de ácido de Lewis se incluyen por ejemplo trifluoruro de boro, pentafluoruro de tántalo, pentafluoruro de niobio, tetrafluoruro de titanio, pentafluoruro de fósforo, pentafluoruro de antimonio, pentafluoruro de arsénico, hexafluoruro de tungsteno, trifluoruro de antimonio, trifluoruro de aluminio, tris-5 (pentafluorofenil)aluminio y sales de complejo de ácido de Lewis, como por ejemplo, sal complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, sal complejo de trifluoruro de boro-metanol, sal complejo de trifluoruro de boro-fenol.
[0025] El ácido fuerte se puede utilizar en combinación con un ácido de Lewis. Entre los ejemplos preferibles de mezclas (combinaciones) de un ácido fuerte y un ácido de Lewis se incluyen por ejemplo, 10
una mezcla de trifluoruro de boro y fluoruro de hidrógeno,
una mezcla de pentafluoruro de antimonio y fluoruro de hidrógeno
una mezcla de pentafluoruro de fósforo y fluoruro de hidrógeno,
una mezcla de pentafluoruro de antimonio y ácido fluorosulfónico.
[0026] El complejo de cobre asimétrico se produce normalmente mezclando los componentes, típicamente, 15 en un disolvente, y se puede seleccionar cualquier combinación de los componentes citados en (a), (b), y (c) anteriores, poniéndose en contacto entre sí, y pudiéndose añadir además el resto de los componentes, según lo cual el orden de adición no está limitado.
[0027] Por ejemplo, la producción de complejo de cobre asimétrico se puede llevar a cabo a través de uno de los siguientes métodos: 20
un método en el que se hace reaccionar el compuesto de cobre antes descrito con un compuesto de bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1) y después se añade el ácido fuerte;
un método en el que se hace reaccionar un compuesto de cobre con el ácido fuerte y después se añade el compuesto de bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1) y se mezcla; o
un método en el que se mezcla el compuesto de bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1) con 25 el ácido fuerte y después se añade el compuesto de cobre antes descrito.
[0028] Es preferible un método en el que se hace reaccionar el compuesto de cobre con el compuesto de bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1) para producir un complejo de cobre, y a continuación, se hace reaccionar el complejo de cobre resultante con el ácido de Lewis o una mezcla del ácido fuerte y el ácido de Lewis. 30
[0029] Se puede utilizar cualquier disolvente orgánico adecuado en el método de producción de la presente invención. Preferiblemente, se utiliza un disolvente que puede formar una solución de catalizador del complejo de cobre asimétrico resultante en un disolvente.
[0030] Entre los ejemplos de disolventes que se pueden utilizar se incluyen por ejemplo,
un hidrocarburo aromático como tolueno o xileno; 35
un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano o heptano, un hidrocarburo halogenado como cloroformo, dicloroetano o monoclorobutano,
un éster como acetato de metilo, acetato de etilo o propionato de etilo o una mezcla de ellos.
[0031] El compuesto de bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1) se utiliza normalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,9 y 2 moles por mol del compuesto de cobre monovalente o 40 divalente, y el ácido de Lewis o una mezcla del ácido fuerte y el ácido de Lewis se utiliza normalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,3 y 5 moles por cada mol del compuesto de cobre monovalente o divalente.
[0032] La mezcla de los componentes correspondientes se lleva a cabo normalmente a un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0 y 60ºC durante un período de tiempo adecuado.
[0033] Preferiblemente, el complejo de cobre asimétrico se puede utilizar en una forma de solución, y no es 5 necesaria una purificación en particular del mismo, sino que se puede utilizar también el complejo tras el aislamiento y la purificación eliminando el disolvente. El catalizador del complejo de cobre asimétrico se puede utilizar convenientemente como tal en una forma de solución para alimentar de forma continua el catalizador en el proceso de reacción continuo. Alternativamente, se puede utilizar también el complejo de cobre asimétrico, que no es una solución (v.g. en forma de una suspensión espesa o un sólido) como 10 catalizador, en una reacción en la que se agita la masa de reacción en suspensión espesa o en una reacción continua utilizando una torre rellena de catalizador sólido.
[0034] A continuación, se describe el método de producción de un éster de ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo que comprende la reacción de una olefina proquiral con un diazoacetato en presencia de un catalizador de complejo de cobre asimétrico. 15
[0035] Entre los ejemplos de olefina proquiral se incluyen una olefina proquiral de fórmula (2):
R9 R6
imagen1
imagen1
20
imagen1
imagen1
imagen1
imagen1
R8 R7 (2)
R6, R7, R8 y R9 representan cada uno de ellos
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno;
un grupo alquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; 25
un grupo alquenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno,
un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo o grupos alcoxicarbonilo halogenados
un grupo arilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, o
un grupo aralquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, o 30
R6 y R7 , o R6 y R9 están unidos entre sí para formar un grupo alquileno de C2-C4;
siempre que cuando R6 y R9 sean el mismo grupo, R7 y R8 representen un grupo diferente.
[0036] Los grupos alcoxi sustituidos en el grupo alquilo pueden estar unidos en sus terminales para formar un grupo alquileno, como por ejemplo, un grupo etileno, incluyéndose entre los ejemplos específicos un anillo formado por un grupo alcoxi y el grupo alquilo al que están unidos incluye por ejemplo un grupo 1,3-dioxa-2-35 ciclopentilo.
[0037] Entre los ejemplos de grupo alquenilo se incluyen por ejemplo un grupo alquenilo de C2-C4 como un grupo vinilo, propenilo, o butenilo.
[0038] Entre los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo se incluyen por ejemplo aquellos que consisten en un grupo carbonilo y el grupo alcoxi, tal como se ha especificado anteriormente (v.g., un grupo alcoxi de C1-C8, 40 preferiblemente, un grupo alcoxi de C1-C4 como un grupo metoxi a butoxi, tal como se ha especificado antes).
[0039] Entre los ejemplos de grupo alcoxicarbonilo halogenado se incluyen por ejemplo, un grupo que consiste en un grupo alcoxicarbonilo, tal como se ha descrito antes y un átomo de halógeno, y entre los ejemplos específicos del mismo se incluyen un grupo hexafluoroisopropoxicarbonilo.
[0040] El grupo alquileno de C2-C4 representado por R6 y R7, o R6 y R9 significa un grupo etileno, trimetileno, o tetrametileno. 5
[0041] En la reacción mencionada, la olefina proquiral (2) incluye v.g., monoolefinas como propeno, 1-buteno, isobutileno, 2-metil-2-buteno, 1,1,1-tricloro-4-metil-3-penteno, 1,1,1-tribromo-4-metil-3-penteno, 2-bromo-2,5-dimetil-4-hexeno, 2-cloro-2,5-dimetil-4-hexeno, 1-metoxi-2-metil-1-propeno, 1-etoxi-2-metil-1-propeno, 1-propoxi-2-metil-1-propeno, 1-metoxi-3-metil-2-buteno, 1-etoxi-3-metil-2-buteno, 1-propoxi-3-metil-2-buteno, 1,1-dimetoxi-3-metil-2-buteno, 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno, isopropiliden-ciclopropano, isopropiliden-10 ciclobutano, isopropiliden-ciclopentano.
[0042] La olefina proquiral incluye un dieno conjugado como 2,5-dimetil-2,4-hexadieno.
2-cloro-5-metil-2,4-hexadieno
2-fluoro-5-metil-2,4-dihexadieno
1,1,1-trifluoro-2,5-dimetil-2,4-hexadieno 15
1,1-difluoro-4-metil-1,3-pentadieno
1,1-dicloro-4-metil-1,3-pentadieno
1,1-dibromo-4-metil-1,3-pentadieno
1-cloro-1-fluoro-4-metil-1,3-pentadieno
1-fluoro-1-bromo-4-metil-1,3-pentadieno 20
2-metoxicarbonil-5-metil-2,4-hexadieno
2-hexafluoroisopropoxicarbonil-5-metil-2,4-hexadieno
1-alcoxi(metoxi, etoxi, o propoxi)-4-metil-1,3-pentadieno
1-fluoro-1-alcoxi(metoxi, etoxi, o propoxi)-4-metil-1,3-pentadieno. Entre los ejemplos preferibles del mismo se incluyen isobutileno o 2,5-dimetil-2,4-hexadieno. 25
[0043] La olefina proquiral se utiliza normalmente en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente entre 2 y 50 moles, por cada mol de diazoacetato.
[0044] Entre los ejemplos de diazoacetato se incluyen diazoacetato de fórmula (3):
N2CHCO2R10 (3) 30
en la que R10 representa
un grupo alquilo de C1-C8;
un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo;
un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi; o 35
un grupo bencilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi.
[0045] Entre los ejemplos de ciclopropanocarboxilato ópticamente activo se incluye un ciclopropanocarboxilato ópticamente activo de fórmula (4).
en la que R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los mismos significados que se han definido antes.
[0046] Entre los ejemplos preferibles de R10 se incluyen un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 5 isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1-mentilo, d-mentilo, bencilo, ciclohexilo, fenilo, m-metilfenilo, m-metoxifenilo, m-fenoxifenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-metil-2,6-di-t-butilfenilo, o m-fenoxibencilo.
[0047] El diazoacetato, incluyendo el diazoacetato de fórmula (3) se puede obtener a través de un método conocido en la técnica, por ejemplo, se puede obtener sometiendo un éster de aminoácido correspondiente a reacción de diazotización y después extrayendo el producto con un disolvente como cloroformo, tolueno, 10 hexano, ciclohexano, heptano o una olefina proquiral. Si es necesario, se puede aislar también el producto por destilación.
[0048] Entre los ejemplos de disolventes que se pueden utilizar se incluyen por ejemplo un hidrocarburo halogenado como 1,2-diclorotano, cloroformo, tetracloruro de carbono o monoclorobutano.
un hidrocarburo alifático como hexano, heptano o ciclohexano, 15
un hidrocarburo aromático como tolueno o xileno,
un éster como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, o propionato de etilo, la olefina proquiral (v.g., olefina proquiral de fórmula (2)) y una mezcla de ellos.
[0049] El disolvente se utiliza normalmente en una cantidad comprendida entre 2 y 50 partes en peso, preferiblemente entre 3 y 30 partes en peso por cada parte en peso del diazoacetato. 20
[0050] Se puede utilizar una cantidad efectiva de catalizador de complejo de cobre asimétrico y, preferiblemente, se utiliza en una cantidad comprendida entre 0,0001 y 0,01 moles, más preferiblemente entre 0,0002 y aproximadamente 0,005 por mol de diazoacetato.
[0051] La reacción de ciclopropanación asimétrica se lleva a cabo normalmente en una atmósfera de gas inerte, como nitrógeno o argon. La temperatura de reacción está comprendida normalmente entre –20 y 25 130ºC, preferiblemente entre –10 y aproximadamente 110ºC. La reacción se puede llevar a cabo en un intervalo inferior para mejorar la selectividad de la reacción, típicamente en una olefina proquiral con un punto de ebullición inferior al del disolvente, y se puede activar el catalizador añadiendo un agente de reducción como fenilhidrazina antes de su uso, si es necesario.
[0052] La reacción (ciclopropanación asimétrica) de la olefina proquiral con el diazoacetato en presencia del 30 complejo de cobre asimétrico se lleva a cabo típicamente añadiendo el diazoacetato disuelto en un disolvente a una mezcla de la olefina proquiral y el complejo de cobre asimétrico.
[0053] El catalizador de complejo de cobre asimétrico, el diazoacetato y/o la olefina proquiral se pueden introducir de forma continua en el recipiente de reacción en el intervalo de temperatura citado, y se puede extraer de forma continua la solución de reacción que contiene el ciclopropanocarboxilato del recipiente de 35 reacción.
[0054] El ciclopropanocarboxilato ópticamente activo así obtenido en la reacción que se ha descrito se puede aislar a través de técnicas convencionales como destilación y se puede purificar posteriormente por cromatografía de columna, si es necesario.
[0055] Entre los ejemplos de ciclopropanocarboxilato ópticamente activo (4) se incluye por ejemplo
2-metilciclopropanocarboxilato, 5
2,2-dimetilciclopropanocarboxilato,
2,2,3-trimetilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-(2,2,2-tricloroetil)ciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-(2,2,2-tribromoetil) ciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-(2-cloro-2-metil)propilciclopropanocarboxilato 10
2,2-dimetil-3-(2-bromo-2-metil)propilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-metoxiciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-etoxiciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-metoximetilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-etoximetilciclopropanocarboxilato 15
2,2-dimetil-3-propoxiciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-propoximetilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-dimetoximetilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-dietoximetilciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3-(1,3-dioxa-2-ciclopentil) ciclopropanocarboxilato 20
2,2-dimetil-3,3-ciclopropilidenciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3,3-ciclobutilidenciclopropanocarboxilato
2,2-dimetil-3,3-ciclopentillidenciclopropanocarboxilato
ópticamente activos.
[0056] Entre los ciclopropanocarboxilatos ópticamente activos (4), entre los compuestos sustituidos con un 25 alquenilo se incluyen por ejemplo compuestos de éster ópticamente activos como:
2,2-dimetil-3-(2-metil-1-propenil)ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-cloro-1-propenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-fluoro-1-propenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-cloro-2,2,2-trifluorometiletenil) ciclopropanocarboxilato, 30
2,2-dimetil-3-(2,2-difluoro-1-etenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2,2-dicloro-1-etenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2,2-dibromo-1-etenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-fluoro-2-cloro-2-etenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-fluoro-2-bromo-1-etenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-metoxicarbonil-1-propenil) ciclopropanocarboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-hexafluoroisopropoxicarbonil-1-propenil)ciclopropano-carboxilato,
2,2-dimetil-3-(2-alcoxi(metoxi, etoxi o propoxi)-1-etenil) ciclopropanocarboxilato, 5
2,2-dimetil-3-(2-fluoro-2-alcoxi(metoxi, etoxi o propoxi)-1-etenil)ciclopropanocarboxilato,
[0057] En los ciclopropanocarboxilatos, entre los ejemplos preferibles de radicales éster en el compuesto ciclopropano ópticamente activo (4) se incluyen por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, ciclohexilo, mentilo, 4-metil-2,6-di-t-butilfenilo o m-fenoxibencilo.
[0058] El ciclopropanocarboxilato ópticamente activo así obtenido se puede convertir por hidrólisis de éster 10 según un modo conocido a su ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo correspondiente siendo el grupo sustituyente R10 un átomo de hidrógeno.
[0059] El método de dicha reacción de hidrólisis de éster no está limitado en particular y se puede llevar a cabo según un método conocido, como por ejemplo un método de hidrólisis con un hidróxido de metal alcalino, un método de eliminación por descomposición con calentamiento en presencia de un catalizador 15 ácido.
Ejemplos
[0060] A continuación, se describirá la presente invención con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos, pero no deben considerarse como limitativos de la invención.
[0061] Se calcularon el rendimiento y la pureza óptica con arreglo a las siguientes ecuaciones: 20
Rendimiento de ciclopropanocarboxilato (%) = B x 100/A
Pureza óptica: (+)-isómero -trans e.e. % = (C-D)x100/(C+D)
(+)-isómero cis e.e. % = (E-F)x100/(E+F)
en las que:
A = diazoacetato cargado (mol); 25
B = ciclopropanocarboxilato (mol) formado tras la reacción;
C = (+) isómero-trans;
D = (-)-isómero trans;
E = (+) isómero cis; y
F = (-)-isómero cis. 30
Ejemplo 1A (Ejemplo comparativo)
[0062] Después de reemplazar la atmósfera de un tubo Schlenk de vidrio que tenía un volumen interno de 50 ml por nitrógeno, se añadieron 9,8 mg (0,022 mmoles) de 2,2’-isopilidenbis((4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina), 4 mg (0,02 mmoles) de monohidrato de acetato de cobre y 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 0,5 horas, se añadieron 3,0 mg (0,02 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico, y 35 se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora para preparar una solución de catalizador de complejo.
Ejemplo 1B (Ejemplo comparativo)
[0063] Se añadieron 11 g (100 mmoles) de 2,5-dimetil-2,4-hexadieno al catalizador complejo preparado en el ejemplo 1A. A continuación, se añadieron 10 ml de una solución (que contenía 10 mmoles de diazoacetato de etilo) de diazoacetato de etilo en tolueno durante 2 horas durante lo cual se mantuvo la solución de reacción a 20ºC. A continuación, se mantuvo la mezcla a 20ºC durante 30 minutos. Se analizaron el rendimiento del 5 crisantemato de etilo como producto y la relación de isómero trans/cis por GC, y se analizó la pureza óptica por LC. El rendimiento del crisantemato de etilo fue 88,4% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), cis/trans = 74/26, la pureza óptica fue 84% e.e. (trans) y 24% e.e. (cis).
Ejemplo 1C (Ejemplo comparativo)
[0064] Se llevó a cabo la misma reacción que la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó 10 diazoacetato de t-butilo en lugar de diazoacetato de etilo en el ejemplo 1B. Después de convertir el producto en un derivado 1-mentilo, se analizó la pureza óptica por GC.
[0065] El rendimiento de crisantemato de t-butilo fue 81,5% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 83/17, y la pureza óptica fue 94% e.e. (trans) y 60% e.e. (cis).
Ejemplo 2A (Ejemplo comparativo) 15
[0066] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que la cantidad de ácido trifluorometanosulfónico añadida en el ejemplo 1A fue 6,0 mg (0,04 mmoles).
Ejemplo 2B (Ejemplo comparativo)
[0067] Se llevó a cabo la misma reacción que la del ejemplo 1B con la excepción de que el catalizador complejo preparado en el ejemplo 2A fue utilizado en el ejemplo 1B. 20
[0068] El rendimiento del crisantemato de etilo fue 89,2% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 74/26 y la pureza óptica fue 85% e.e. (trans) y 25% e.e. (cis).
Ejemplo 3A
[0069] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A a excepción de que se utilizaron 2,8 mg (0,02 mmoles) de complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico en lugar de ácido 25 trifluorometanosulfónico en el ejemplo 1A.
Ejemplo 3B
[0070] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 3A en el ejemplo 1B.
[0071] El rendimiento de crisantemato de etilo fue 90,3% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), 30 trans/cis = 74/26, y la pureza óptica fue 85% e.e. (trans) y 33% e.e. (cis).
Ejemplo 4A (Ejemplo comparativo)
[0072] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se utilizaron 4 mg (0,04 mmoles) de ácido fluorosulfónico en lugar de ácido trifluorometanosulfónico en el ejemplo 1A. 35
Ejemplo 4B (Ejemplo comparativo)
[0073] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejempo 1B, con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 4A en el ejemplo 1B.
[0074] El rendimiento del crisantemato de etilo fue 87,9 % (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 72/28 y la pureza óptica fue 82% e.e. (trans) y 29% e.e. (cis). 40
Ejemplo 5A
[0075] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A, con la excepción de que se utilizaron 2 mg (0,02 mmoles) de ácido fluorosulfónico y 2,8 mg (0,02 mmoles) de complejo trifluoruro de boro-metanol en lugar de ácido trifluorometanosulfónico en el ejemplo 1A.
Ejemplo 5B 5
[0076] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 5A en el ejemplo 1B.
[0077] El rendimiento de crisantemato de etilo fue 88,9% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 74/26, y la pureza óptica fue 84% e.e. (trans) y 33% e.e. (cis).
Ejemplo 6A 10
[0078] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se utilizaron 2 mg (0,02 mmoles) de ácido fluorosulfónico y 4,3 mg (0,02 mmoles) de pentafluoruro de antimonio en lugar de ácido trifluorometanosulfónico en el ejemplo 1A.
Ejemplo 6B
[0079] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el 15 catalizador complejo preparado en el ejemplo 6A en el ejemplo 1B.
[0080] El rendimiento de crisantemato de etilo fue 90,7% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 74/26, y la pureza óptica fue 85% e.e. (trans) y 38% e.e. (cis).
Ejemplo 7A
[0081] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se 20 utilizaron 4 mg (0,04 mmoles) de ácido fluorosulfónico y 8,6 mg (0,04 mmoles) de pentafluoruro de antimonio en lugar de ácido trifluorometanosulfónico en el ejemplo 1A.
Ejemplo 7B
[0082] Se llevó a cabo la reacción como en el ejemplo 1B a excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 7A utilizado en el ejemplo 1B. 25
[0083] El rendimiento de crisantemato de etilo, 93,2% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 75/25 y la pureza óptica fue 86% e.e. (trans) y 40% e.e. (cis).
Ejemplo 8A (Ejemplo comparativo)
[0084] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se utilizaron 2,0 mg (0,02 mmoles) de cloruro cuproso en lugar de monohidrato de acetato de cobre en el 30 ejemplo 1A.
Ejemplo 8B (Ejemplo comparativo).
[0085] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 8A en el ejemplo 1B.
[0086] El rendimiento de crisantemato de etilo fue 88,3% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), 35 trans/cis = 74/26, y la pureza óptica fue 84% e.e. (trans) y 25% e.e. (cis).
Ejemplo 9A (Ejemplo comparativo)
[0087] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se utilizaron 10,1 mg (0,022 mmoles) de 2,2’-metilenbis((4R,5S)-4,5-difenil-2-oxazolina) en lugar de 2,2’-isopilidenbis((4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina) en el ejemplo 1A. 40
Ejemplo 9B (Ejemplo comparativo)
[0088] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 9A en el ejemplo 1B. El rendimiento de crisantemato de etilo fue 84,1% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 73/27 y la pureza óptica fue 70% e.e. (trans) y 35% e.e. (cis). 5
Ejemplo 10A
[0089] Se preparó un complejo de manera similar a la del ejemplo 9A con la excepción de que se utilizaron 53 mg (0,1 mmoles) de tris-(pentafluorofenil)aluminio en lugar de ácido trifluorometanosulfónico.
Ejemplo 10B
[0090] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 1B con la excepción de que se utilizó el 10 catalizador complejo preparado en el ejemplo 10A. El rendimiento de crisantemato de etilo fue 95,9% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado), trans/cis = 69/31 y la pureza óptica fue 54% e.e. (trans) y 35% e.e. (cis).
Ejemplo 1A (Ejemplo comparativo)
[0091] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se 15 utilizaron 6,5 mg (0,022 mmoles) de 2,2’-isopiliden((4R)-4-t-butil-2-oxazolina) en lugar de 2,2’-isopropilidenbis((4R)-4-fenil-5,5-dietil-2-oxazolina) en el ejemplo 1A.
Ejemplo 11B (Ejemplo comparativo)
[0092] Se añadieron 1,25 ml de una solución de catalizador complejo (que contenía 0,005 mmoles de Cu) preparada en el ejemplo 11A, 5 ml de acetato de etilo, 3,4 g (60 mmoles) de isobutileno a un autoclave de 20 100 ml cuya atmósfera había sido reemplazada por nitrógeno. A continuación, se introdujeron 20 ml de una solución (que contenía 20 mmoles de diazoacetato de etilo) de diazoacetato de etilo en tolueno durante 2 horas durante lo cual se mantuvo la solución de reacción a 40ºC. A continuación, se mantuvo la mezcla a 40ºC durante 30 minutos. Se analizó el rendimiento del producto ciclopropanocarboxilato de etilo por GC, y después de la conversión del producto en un derivado de 1-mentilo, se analizó la pureza óptica por GC. El 25 rendimiento de ciclopropanocarboxilato de etilo fue 98% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado) y la pureza óptica fue 96% e.e (+).
Ejemplo 12A
[0093] Se preparó un catalizador complejo de manera similar a la del ejemplo 1A con la excepción de que se utilizaron 2,8 mg (0,02 mmoles) de complejo trifluoruro de boro-éter dietílico en lugar de ácido 30 trifluorometanosulfónico en el ejemplo 11A.
Ejemplo 12B
[0094] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 11B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 12A en el ejemplo 11B. El rendimiento de ciclopropanocarboxilato de etilo fue 98% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado) y la pureza óptica 35 fue 96% e.e. (+).
Ejemplo 13A (Ejemplo comparativo)
[0095] Después de reemplazar la atmósfera de un tubo Schlenk de vidrio que tenía un volumen interno de 50 ml por nitrógeno, se añadieron 4 mg (0,02 mmoles) de monohidrato de acetato de cobre y 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se añadieron 3,0 mg (0,02 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico y, 40 después de agitar la mezcla durante 0,5 horas, se añadieron 6,5 (0,022 mmoles) de 2,2’-isopiliden((4S)-4-t-butil-2-oxazolina) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora para preparar una solución catalizador de complejo.
Ejemplo 13B (Ejemplo comparativo)
[0096] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 11B con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 13A en el ejemplo 11B. El rendimiento de ciclopropanocarboxilato de etilo fue 98% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado) y la pureza óptica fue 96% e.e. (-). 5
Ejemplo 14A (Ejemplo comparativo)
[0097] Después de reemplazar la atmósfera de un tubo Schlenk de vidrio que tenían un volumen interno de 50 ml por nitrógeno, se añadieron 6,5 mg (0,022 mmoles) de 2,2’-isopropiliden((4S)-4-butil-2-oxazolina) y 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, y se añadieron 3,0 mg (0,02 mmoles) de ácido trifluorometanosulfónico y, después de agitar la mezcla durante 0,5 horas, se añadieron 4 mg (0,02 mmoles) 10 de monohidrato de acetato de cobre y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora para preparar una solución de catalizador complejo.
Ejemplo 14B (Ejemplo comparativo)
[0098] Se llevó a cabo la reacción de manera similar a la del ejemplo 11B, con la excepción de que se utilizó el catalizador complejo preparado en el ejemplo 14A en el ejemplo 11B. El rendimiento de 15 ciclopropanocarboxilato de etilo fue 98% (en relación con el diazoacetato de etilo cargado) y la pureza óptica fue 96% e.e. (-).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. Un proceso para producir un éster de ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo que comprende la reacción de un un compuesto olefina proquiral con diazoacetato en presencia de un complejo de cobre asimétrico que se puede obtener a través de la reacción de los siguientes componentes:
    (a) un compuesto bisoxazolina ópticamente activo de fórmula (1): 5
    en la que R1 y R2 son diferentes y representan cada uno
    un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o aralquilo que pueden estar sustituidos;
    R3 y R4 representan cada uno: 10
    un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo o aralquilo que pueden estar sustituidos, o
    R3 y R4 están unidos entre sí para formar un grupo alquileno cíclico de C3-C5; y
    R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; o
    los dos grupos R5 están unidos entre sí para representar un grupo alquileno cíclico de C3-C6; 15
    (b) un compuesto de cobre monovalente o divalente seleccionado del grupo que consiste en carboxilatos orgánicos de C2-C15 de cobre, acetilacetonato de cobre, cloruro de cobre, bromuro de cobre, metanosulfonato de cobre, carbonato de cobre, óxido de cobre o hidróxido de cobre; y
    (c) un ácido de Lewis o una mezcla de ácido de Lewis y un ácido fuerte que se selecciona del grupo que consiste en ácido fluorosulfónico, ácido clorosulfónico, fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico fumante y 20 ácido sulfúrico concentrado.
  3. 2. El proceso según la reacción 1, en el que
    el éster de ácido ciclopropanocarboxílico ópticamente activo es un ciclopropanocarboxilato ópticamente activo de fórmula (4):
    25
    en la que R6, R7, R8 y R9 representan cada uno de ellos
    un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno;
    un grupo alquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi;
    un grupo alquenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno,
    un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo o grupos alcoxicarbonilo halogenados
    un grupo arilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, o
    un grupo aralquilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, 5 o
    R6 y R7 , o R6 y R9 están unidos entre sí para formar un grupo alquileno de C2-C4;
    siempre que cuando R6 y R9 sean el mismo grupo, R7 y R8 representen un grupo diferente y R10 representa
    un grupo alquilo de C1-C8;
    un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo; 10
    un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi, o
    un grupo bencilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi.
  4. 3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido de Lewis es trifluoruro de boro, pentafluoruro de tántalo, pentafluoruro de niobio, tetrafluoruro de titanio, pentafluoruro de fósforo, pentafluoruro de antimonio, pentafluoruro de arsénico, hexafluoruro de tungsteno, trifluoruro de antimonio, 15 trifluoruro de aluminio, sal complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, o sal complejo de trifluoruro de boro-metanol, una sal complejo de trifluoruro de boro-fenol.
  5. 4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la mezcla de un ácido fuerte y un ácido de Lewis es una mezcla de trifluoruro de boro y fluoruro de hidrógeno;
    una mezcla de pentafluoruro de antimonio y fluoruro de hidrógeno; 20
    una mezcla de pentafluoruro de fósforo y fluoruro de hidrógeno, o
    una mezcla de pentafluoruro de antimonio y ácido fluorosulfónico.
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