KR100537324B1 - 광학활성비스옥사졸린화합물,이의제조방법및용도 - Google Patents

광학활성비스옥사졸린화합물,이의제조방법및용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
[상기 식중에서,
R1 은 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 또는 알콕시기이고, 2개의 제미날 알킬기들은 서로 결합하여 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,
R2 는 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 치환될 수 있는 페닐기이고,
R3 은 수소 원자, C2-4 알킬기 또는 시클로알킬기이며,
별표(*)는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].

Description

광학 활성 비스옥사졸린 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 {OPTICALLY ACTIVE BISOXAZOLINE COMPOUNDS, PRODUCTION AND USE THEREOF}
본 발명은 광학 활성 비스옥사졸린 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 사용한 광학 활성 시클로프로판카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
광학 활성 시클로프로판카르복실산 에스테르는 약제 및 구충제의 중간체로서 중요한 화합물이다. 예를 들면, 크리산테뮴-모노카르복실산으로도 공지되어 있는 (+)-2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산은 합성 피레트로이드(pyrethroid) 살충제의 산 성분을 구성한다.
종래, 합성 기술에 의한 광학 활성 시클로프로판카르복실산 에스테르의 직접적인 제조 방법으로서, 예를 들면 광학 활성 비스[2-(4,5-디페닐-1,3-옥사졸리닐)]메탄을 리간드로서 사용하여, 비대칭 구리 착물의 존재하에서, 프로키랄 올레핀을 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 방법이 공지되어 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett., 32, 7373 (1991)]).
그러나, 상기 방법은 리간드를 합성하는데 사용되는 원료 물질이 고가이고, 리간드의 합성 방법도 복잡하다는 문제점을 지니기 때문에, 산업적으로 항상 유리한 방법이라고는 항상 말할 수는 없다.
본 발명자들은 올레핀을 디아조아세트산 에스테르와 반응시켜 광학 활성 시클로프로판카르복실산 에스테르를 제조하는데 사용되는 구리 착물의 비대칭 리간드로서 유용한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물을 개발할 목적으로 예의 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 1 내지 3 을 제공한다 :
1. 하기 화학식 1 의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 :
[상기 식중에서,
R1 은 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 또는 알콕시기이고, 제미날 알킬기들은 서로 결합하여 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,
R2 는 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 또는 치환될 수 있는 페닐기이고,
R3 은 수소 원자, C2-4 알킬기 또는 시클로알킬기이며, 별표(*)는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다] ;
2. 하기 화학식 2 의 광학 활성 2-아미노 알코올을 하기 화학식 3 의 말론산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4 의 비스아미도 알코올 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 4 의 화합물을 루이스 산 촉매의 존재하에서 고리화 반응시키는 것을 포함하는, 상기 화학식 1 의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물의 제조 방법 :
[상기 식중에서,
R1, R2, R3 및 별표(*)는 상기에서 정의한 바와 같고,
R4 는 알콕시기 또는 할로겐 원자이다] ; 및
3. 상기 화학식 1 의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물과 구리 화합물로부터 제조되는 구리 착물의 존재하에서, 하기 화학식 5 의 프로키랄 올레핀을 하기 화학식 6 의 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7 의 광학 활성 시클로프로판카르복실산 유도체의 제조 방법 :
N 2 CHCO 2 R 9
[상기 식중에서,
R5, R6, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 알케닐기, 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 알케닐기이되, 단, R5 및 R6 이 동일한 기일 경우, R7 및 R8 은 서로 다른 기이고,
R9 는 알킬기, 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 페닐기이다]
본 발명에 의한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 에 있어서, R1 및 R2 로 표시되는 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, n-아밀기, 네오펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-노닐기 등이 있으며, 시클로알킬기로는 시클로헥실기, 멘틸기 등이 있다.
R3 에 대한 C2-4 알킬기의 예로는 에틸, n-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기가 있다.
R1 이 아릴기인 경우, 2 개의 제미날 알킬기는 서로 결합하여 C4-7 시클릭 구조를 형성한다.
치환기 R1 에 있어서, 알콕시기로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, t-부톡시기 등이 있다. 아르알킬기로는 벤질기, 2-페닐에틸기, 2-나프틸에틸기, 디페닐메틸기 등이 있다. 치환될 수 있는 페닐기로는 페닐기, 알킬페닐기, 알콕시페닐기, 알킬알콕시페닐기 등이 있다. 상기 알킬페닐기, 알콕시페닐기, 알킬알콕시페닐기로는, 예를 들면 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 각각 1 내지 3 개의 알킬기 및/또는 알콕시기로 치환된 페닐기가 있다.
본 발명에 의한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 은 별표(*)로 표시되는 2 개의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 이러한 비대칭 탄소 원자에 기인한 2 종 이상의 광학 이성질체를 포함한다. 본 발명에 의한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 은 상기 광학 이성질체들을 포함한다.
본 발명에 의한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 은 신규하며, 예를 들면 다음과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
상기 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 은 하기 화학식 2 의 광학 활성 2-아미노 알코올을 하기 화학식 3 의 말론산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4 의 비스아미도 알코올 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화합물을 루이스 산 촉매의 존재하에서 고리화시킴으로써 수득할 수 있다 :
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[상기 식중에서,
R1, R2, R3 및 별표(*)는 상기에서 정의한 바와 같고,
R4 는 알콕시기 또는 할로겐 원자이다].
상기 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 로는, 예를 들면 (R)-2-아미노-1,1-디메틸프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디에틸프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-n-프로필프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-i-프로필프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디시클로헥실프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디메톡시프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디에톡시프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디페닐프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(2-메틸페닐)프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(3-메틸페닐)프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(4-메틸페닐)프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(2-메톡시페닐)프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(3-메톡시페닐)프로판올, (R)-2-아미노-1,1-디-(4-메톡시페닐)프로판올, 1-(1-(R)-아미노에틸)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노에틸)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노에틸)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노에틸)시클로헵탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디메틸부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디에틸부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-n-프로필부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-i-프로필부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디시클로헥실부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(2-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(3-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(4-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(2-메톡시페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(3-메톡시페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3-메틸-1,1-디-(4-메톡시페닐)부탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-메틸-n-프로필)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-메틸-n-프로필)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-메틸-n-프로필)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노-2-메틸-n-프로필)시클로헵탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디메틸펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디에틸펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-n-프로필펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-i-프로필펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디시클로헥실펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디페닐펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(2-메틸페닐)펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(3-메틸페닐)펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(4-메틸페닐)펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(2-메톡시페닐)펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(3-메톡시페닐)펜탄올, (R)-2-아미노-4-메틸-1,1-디-(4-메톡시페닐)펜탄올, 1-(1-(R)-아미노-3-메틸-n-부틸)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노-3-메틸-n-부틸)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노-3-메틸-n-부틸)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노-3-메틸-n-부틸)시클로헵탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디메틸부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디에틸부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-n-프로필부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-i-프로필부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디시클로헥실부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디페닐부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(2-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(3-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(4-메틸페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(2-메톡시페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(3-메톡시페닐)부탄올, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-1,1-디-(4-메톡시페닐)부탄올, 1-(1-(R)-아미노-2,2-디메틸-n-프로필)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노-2,2-디메틸-n-프로필)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노-2,2-디메틸-n-프로필)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노-2,2-디메틸-n-프로필)시클로헵탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디메틸에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디에틸에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-n-프로필에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-i-프로필에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디시클로헥실에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(2-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(3-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(4-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(2-메톡시페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(3-메톡시페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-(4-메톡시페닐)에탄올, 1-(1-(R)-아미노페닐메틸)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노페닐메틸)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노페닐메틸)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노페닐메틸)시클로헵탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디메틸에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디에틸에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-n-프로필에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-i-프로필에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디시클로헥실에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디페닐에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(2-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(3-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(4-메틸페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(2-메톡시페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(3-메톡시페닐)에탄올, (R)-2-아미노-2-벤질-1,1-디-(4-메톡시페닐)에탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-페닐)시클로부탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-페닐)시클로펜탄올, 1-(1-(R)-아미노-2-페닐)시클로헥산올, 1-(1-(R)-아미노-2-페닐)시클로헵탄올, 및 이들 화합물에서 (R) 대신 (S) 배치를 갖는 화합물, 또한 염산염, 황산염, 아세트산염 등과 같은 상기 화합물의 염이 있다.
전술한 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 은 상응하는 광학 활성 아미노산 에스테르 또는 이것의 염, 예를 들면 염산염, 황산염, 아세트산염 등을 상응하는 그리너드 (Grignard) 시약과 반응시킴으로써 손쉽게 합성할 수 있다.
상기 광학 활성 아미노산 에스테르로는 (R)-알라닌 메틸 에스테르, (R)-발린 메틸 에스테르, (R)-류신 메틸 에스테르, (R)-(t)-류신 메틸 에스테르, (R)-페닐글리신 메틸 에스테르, (R)-페닐알라닌 메틸 에스테르, 및 상기 화합물에서 메틸기 대신 에틸, 프로필, n-부틸 에스테르 또는 기타 저급 알킬기를 갖는 화합물이 있다.
또한, 상기 화합물에서 (R) 대신 (S) 배치를 갖는 화합물, 및 상기 에스테르의 염, 예를 들면 염산염, 황산염, 아세트산염 등도 유용하다.
상기 그리너드 시약으로는 메틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, n-프로필 마그네슘 클로라이드, n-부틸 마그네슘 클로라이드, 시클로헥실 마그네슘 클로라이드, 벤질 마그네슘 클로라이드, 페닐 마그네슘 클로라이드, 2-메틸페닐 마그네슘 클로라이드, 3-메틸페닐 마그네슘 클로라이드, 4-메틸페닐 마그네슘 클로라이드, 2-메톡시페닐 마그네슘 클로라이드, 3-메톡시페닐 마그네슘 클로라이드, 4--메톡시페닐 마그네슘 클로라이드, 마그네슘과 1,3-디클로로프로판, 1,4-디클로로부탄, 1,5-디클로로헵탄 또는 1,6-디클로로헥산을 반응시킴으로써 수득되는 그리너드 시약, 및 상기 화합물에서 염소 원자 대신 브롬 원자를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 3 의 말론산 유도체로는, 예를 들면 디메틸 말로네이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 디에틸말로네이트 등과 같은 말론산 디에스테르 화합물, 및 말로닐 디클로라이드, 디에틸말로닐 디클로라이드, 말로닐 디브로마이드, 디에틸말로닐 디브로마이드 등과 같은 말론산 할로겐화물이 있다.
상기 화합물의 사용량은 상기 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 1 몰당 통상적으로 약 0.5 내지 2 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 1 몰이다.
상기 루이스 산으로는, 예를 들면 티타늄 테트라이소프로폭시드, 알루미늄 트리이소프로폭시드, 디메틸주석 디클로라이드, 염화주석, 염화아연 등이 있다. 이들 루이스 산은 단독으로, 또는 2 이상의 조합하여 각각 사용될 수 있다.
상기 화합물의 사용량은 상기 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 1 몰당 통상적으로 약 0.001 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 몰이다.
상기 반응에 있어서, 용매가 통상적으로 사용되고, 이러한 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 옥탄, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에틸렌 등이 포함된다.
상기 용매는 독립적으로 또는 2 개 이상 조합되어 각각 사용될 수 있다.
상기 화합물의 사용량은 특별히 제한되지는 않으나 통상적으로 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 의 1 중량부당 약 2 내지 200 중량부이다.
본 발명의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 의 제조를 위해, 비스아미도 알코올 (화학식 4) 이 하기 방법에 따라 제조된다.
통상적으로는, 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 을 상기 기재된 용매중에서 말론산 디에스테르와 반응시킨다. 반응 온도는 통상적으로 약 50 내지 250 ℃, 바람직하게는 약 60 내지 180 ℃ 이다.
다르게는, 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 은 통상적으로는 상기 기재된 용매를 이용하여 적절한 염기의 존재하에서 말론산 디클로라이드와 반응시킨다.
염기로는, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘 등과 같은 유기 염기 및 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다. 염기의 사용량은 통상적으로 말론산 디클로라이드의 몰당 2 몰 이상이다. 반응 온도는 통상적으로 약 -30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 50 ℃ 이다.
수득된 비스아미도 알코올 화합물 (화학식 4) 은 반응 혼합물로부터 단리되거나 또는 단리되지 않고 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.
비스아미도 알코올 화합물 (화학식 4) 로부터 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 의 제조는, 상기 기재된 양의 루이스산을 단리된 비스아미도 알코올 화합물 (화학식 4) 을 상기 기재된 용매중에 용해시킨 후 첨가하거나 또는 비스이미도 알코올 화합물을 함유하는 반응용액에 첨가시키는 방법을 포함하는 방법들에 의해 수행될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 약 50 내지 250 ℃, 바람직하게는 약 60 내지 180 ℃ 이다.
반응 완료 후, 사용된 광학 활성 2-아미노 알코올 (화학식 2) 에 상응하는 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 은, 예를 들어, 탄산수소나트륨 수용액과 같은 알칼리 수용액을 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 물을 첨가하여, 생성된 용액을 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등과 같은 유기 용매로 추출한 다음 수득된 유기상을 농축함으로써 수득될 수 있다. 수득된 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 을 통상적인 방법, 예를 들어, 증류법, 컬럼 크로마토그래피법 등에 의해 정제할 수 있다. 다르게는, 반응 완료 후, 반응 용액을 농축하여 직접적으로 증류법, 컬럼 크로마토그래피법 등과 같은 사후-처리를 수행함으로써 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 을 수득할 수도 있다.
수득된 광학 활성 비스옥사졸린 화합물을 나타내는 화학식 1 에서 비대칭 탄소 주변의 입체 형태는 사용된 2-아미노 알코올 (화학식 2) 의 광학 활성 형태와 유사하다.
광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 로는 하기의 화합물, 뿐만 아니라 하기 화합물의 (4R)형 대신 (4S)형인 화합물도 포함된다 :
메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디메틸옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디에틸옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디메톡시옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디에톡시옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디페닐옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[(4R)-메틸-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 메틸렌비스[스피로(4R)-메틸옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 메틸렌비스[스피로(4R)-메틸옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 메틸렌비스[스피로(4R)-메틸옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 메틸렌비스[스피로(4R)-메틸옥사졸린-5,1'-시클로헵탄], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디메틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디에틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디페닐옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-프로필-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-프로필옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-프로필옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-프로필옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-프로필옥사졸린-5,1'-시클로헵탄], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디메틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디에틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디페닐옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-i-부틸-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-부틸옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-부틸옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-부틸옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-i-부틸옥사졸린-5,1'-시클로헵탄], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디메틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디에틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디페닐옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-t-부틸-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-t-부틸옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-t-부틸옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-t-부틸옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-t-부틸옥사졸린-5,1'-시클로헵탄], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디메틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디에틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-페닐옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-페닐옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-페닐옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-페닐옥사졸린-5,1'-시클로헵탄], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디메틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디에틸옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-n-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-i-프로필옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디시클로헥실옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디페닐옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(2-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(3-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(4-메틸페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(2-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(3-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[(4R)-벤질-5,5-디-(4-메톡시페닐)옥사졸린], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-벤질옥사졸린-5,1'-시클로부탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-벤질옥사졸린-5,1'-시클로펜탄], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-벤질옥사졸린-5,1'-시클로헥산], 2,2'-메틸렌비스[스피로(4R)-벤질옥사졸린-5,1'-시클로헵탄].
또한, 비스옥사졸린 화합물은 상기 기재된 화합물중 하나의 옥사졸린 고리가 (4R)형이고, 다른 옥사졸린 고리가 (4R)형 대신에 (4S)형인 메조형 이성질체를 포함한다.
화학식 7 의 광학 활성 시클로프로판카르복실산 유도체는 상기에서 제조된 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 과 구리 화합물로부터 제조된 구리 착물의 존재하에 화학식 5 의 프로키랄 올레핀을 화학식 6 의 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 것에 의해 산업적으로 유용한 방법으로 수득될 수 있다 :
[화학식 5]
[식중, R5, R6, R7 및 R8 은, 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 아르알킬기, 아릴기, 알케닐기, 할로겐원자(들)로 치환된 알킬기, 또는 할로겐원자(들)로 치환된 알케닐기를 나타내지만, 단, R5 및 R6 이 동일한 기를 나타내는 경우에는 R7 및 R8 은 상이한 기를 나타낸다],
[화학식 6]
N 2 CHCO 2 R 9
[식중, R9 은 알킬기, 시클로알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다].
상기 구리 화합물을 수득하기 위해 사용된 구리 화합물로는, 예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산구리(I), [Cu(CH3CN)4]PF6, [Cu(CH3CN)4]ClO4, 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I) 등과 같은 1가 구리 화합물, 및 상기 화합물중 구리(I) 부를 구리(II) 로 대체시킨 2가 구리염이 포함된다. 상기는 독립적으로 또는 2 개 이상 조합하여 각각 사용될 수 있다. 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산구리(II), [Cu(CH3CN)4]PF6, [Cu(CH3CN)4]ClO4 등이 사용된다.
용매는 통상적으로 구리 착물을 수득하기 위한 상기 구리 화합물과 비스옥사졸린 리간드의 반응에 사용되고, 상기 용매로는, 예를 들어, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 등이 포함된다.
다르게는, 다음 단계에서 사용될 프로키랄 올레핀 (화학식 5) 이 본 단계에서는 용매로써 사용될 수 있다.
용매의 사용량은 통상적으로 구리 화합물의 1 중량부당 약 50 내지 500 중량부이다.
비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 의 사용량은 상기 구리 화합물의 몰당 약 0.8 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰이다.
구리 화합물과 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1) 의 반응은 통상적으로 아르곤, 질소 등과 같은 비활성 기체 대기중에서 수행된다. 반응 수율의 관점에서, 상기 반응은 물의 부재하에서 수행된다.
반응 온도는 특별한 제한이 없으며 통상적으로 약 0 내지 100 ℃ 범위일 수 있다.
본 발명에 있어서, 2가 구리 화합물이 착물의 제조에 사용될 경우, 페닐히드라진 등과 같은 환원제를 사용하여 구리 화합물을 1가 대응물로 환원시킬 필요는 없다.
이런 방법에 의해 수득한 구리 착물은 단리되거나 분리 과정 없이 프로키랄 올레핀 (화학식 5) 및 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)와의 반응 과정에서 그대로 사용될 수 있다.
구리 착물의 사용량은 통상적으로 디아조아세트산에스테르(화학식 6) 1 몰에 대하여 구리 화합물로 환산하여 약 0.0001 내지 0.01 몰, 바람직하게는 약 0.0002 내지 0.002 몰이다.
본 발명의 화학식 6의 프로키랄 올레핀의 특정 예로는 프로펜, 1-부텐, 이소부틸렌, 1-펜텐, 1-헥센, 1-옥텐, 1-플루오로-1-클로로에텐, 4-클로로-1-부텐, 2-펜텐, 2-헵텐, 2-메틸-2-부텐, 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔, 2-메틸-2,4-헥사디엔, 1-플루오로-1,1-디클로로-4-메틸-2-펜텐, 2-클로로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 2-플루오로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2,4-헥사디엔, 2-메톡시카르보닐-5-메틸-2,4-헥사디엔, 1,1-디플루오로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1-디클로로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1-디브로모-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-클로로-1-플루오로-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1-플루오로-1-브로모-4-메틸-1,3-펜타디엔, 1,1,1-트리클로로-4-메틸-3-펜텐, 1,1,1-트리브로모-4-메틸-3-펜텐, 2,3-디메틸-2-펜텐, 2-메틸-3-페닐-2-부텐, 2-브로모-2,5-디메틸-4-헥센, 2-클로로-2,5-디메틸-4-헥센, 2,5-디메틸-6-클로로-2,4-헥사디엔 등이며, 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔이 바람직하다.
사용된 디아조아세트산 (화학식 6)의 R9의 특정 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-멘틸, d-멘틸, 벤질, 시클로헥실, 페닐, m-메틸페닐, m-메톡시페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-메틸-2,6-디-t-부틸페닐 등이 있다. 상기 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)는 예를 들어 상응하는 아미노산에스테르를 디아조화 반응시키고, 생성물을 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소로 추출하여 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 생성물은 필요한 경우 증류하여 분리할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 프로키랄 올레핀 (화학식 5) 의 양은 통상적으로 디아조아세트산에스테르 (화학식 6) 1 몰에 대해 2몰 이상이며, 바람직하게는 5 내지 50 몰이다.
구리 착물의 존재 하에서 프로키랄 올레핀 (화학식 5)을 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)와 반응시키는 특정 방법으로는 예를들어, 용매중에 용해된 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)를 상기 방법에 따라 수득한 구리 착물 및 프로키랄 올레핀 (화학식 5)의 혼합물에 첨가하는 방법이 있다.
용매로는, 예를들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자이렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 예컨대 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르가 있다.
다르게는, 프로키랄 올레핀 (화학식 5)이 용매로서 사용될 수 있다. 이들은 조합하여 사용될 수 있다.
사용된 용매의 양은 통상적으로 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)의 1 중량부에 대해 2 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 내지 20 중량부이다.
프로키랄 올레핀 (화학식 5)과 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)와의 반응은 통상적으로 아르곤, 질소 등과 같은 비활성 기체의 분위기하에 수행된다. 반응 수율의 관점에서 상기 반응은 물이 없는 상태에서 수행된다.
반응 온도에는 특별한 제한이 없으며, 용매가 사용되는 경우 용매의 비점 이하, 혹은 0 내지 100 ℃ 범위, 바람직하게는 5 내지 80 ℃의 범위이다.
상기 반응에서 수득된 광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)는 필요한 경우 증류, 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 단리될 수 있다.
상기 반응에서 수득된 광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)에 속하는 특정 화합물로는 예컨대 하기 물질의 광학 활성 형태가 있다:
2-플루오로-2-클로로시클로프로판카르복실산에스테르, 2-메틸시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로-1-에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리클로로에틸)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2,2,2-트리브로모에틸)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2,2-디브로모-1-에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2,2-디플루오로-1-에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-플루오로-2-클로로-1-에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-플루오로-2-브로모-1-에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-플루오로-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-클로로-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-클로로-2,2,2-트리플루오로메틸에테닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-메톡시카르보닐-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-클로로-2-메틸)프로필시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(2-브로모-2-메틸)프로필시클로프로판카르복실산에스테르, 2,2-디메틸-3-(1-프로페닐)시클로프로판카르복실산 등.
광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)의 에스테르 잔기는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로헥실, 멘틸, 4-메틸-2,6-디-t-부틸페닐 등이 있다.
상기 방법으로 수득한 광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)는 공지된 방법에 따라 상기 에스테르를 에스테르 가수분해 반응시켜 치환체 R9로서 수소 원자를 갖는 광학활성 시클로프로판카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
이 반응에서, 본 발명의 반응에 따라 제조한 광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)는 분리 과정 없이 에스테르 가수 분해 반응에 사용될 수 있다.
상기 에스테르 가수분해 반응의 방법으로는 특별한 제한이 없으며, 예컨대 알칼리금속 수산화물 등을 사용한 가수분해 반응, 산 촉매의 존재하에 가열하여 열분해 시키는 방법 등의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 광학 활성 시클로프로판카르복실산에스테르 (화학식 7)는, 광학 활성 아미노산 및 그리너드 시약으로부터 합성되는 광학 활성 아미노알코올로부터 합성될 수 있고 본 발명의 화합물인 광학 활성 비스옥사졸린 화합물 (화학식 1)과 구리 화합물로부터 제조된 구리 착물의 존재하에 프로키랄 올레핀 (화학식 5)을 디아조아세트산에스테르 (화학식 6)와 반응시키는 것에 의해 산업적으로 유리한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예
이하, 실시예로서 본 발명을 일층 상세히 설명하지만 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
질소 분위기하에서, 3.0 g(10.4 mmol)의 (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올 및 0.685 g(5.183 mmol)의 디메틸말로네이트를 150 ml의 크실렌과 혼합하고 120 ℃에서 5시간동안 교반하였다. 이후, 반응 용액에 147 mg(0.518 mmol)의 티타늄테트라이소프로폭시드를 첨가하고 용액을 120 ℃에서 48 시간동안 교반하였다.
반응이 완결되면 크실렌을 증발시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(중성 알루미나; 에틸아세테이트/헥산 = 3/2)로 정제하여 2.35 g의 2,2‘-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 수득하였다(수율: 74.1 %).
1HNMR (CDCl3, TMS), δ: 3.91(s, 2H); 6.82 - 7.14 (m, 18H); 7.33 - 7.43 (m, 8H); 7.68 (d, 4H).
실시예 2
(R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올을 2.66 g(10.4 mmol)의 (S)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐부탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 2.15 g의 2,2‘-메틸렌비스[(4S)-i-프로필-5,5-디페닐옥사졸린]을 수득하였다(연노랑 분말, 수율: 76.5 %).
1HNMR (CDCl3, TMS), δ: 0.64 (d, 6H, J = 6.9); 0.96 (d, 6H, J = 6.9); 1.70 - 1.85 (m, 2H); 3.64 (s, 2H); 4.63 (d, 2H, J = 4.9); 7.21 - 7.51 (m, 20H).
실시예 3
(R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올을 1.72 g(10.4 mmol)의 (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디메틸에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 1.42 g의 2,2‘-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디메틸옥사졸린]을 수득하였다(연노랑 오일, 수율: 75.4 %).
1HNMR (CDC13, TMS), δ: 0.88 (s, 6H); 1.60 (s, 6H) 3.53 (s, 2H); 4.90 (s, 2H); 7.20 - 7.35 (m, 10H).
실시예 4
(R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올을 1.99 g(10.4 mmol)의 1-((R)-아미노페닐메틸)시클로펜탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 1.66 g의 2,2‘-메틸렌비스[스피로(4R)-페닐옥사졸린-5,1’-시클로펜탄]을 수득하였다(연노랑 오일, 수율: 77.5 %).
1HNMR (CDCl3, TMS), δ: 1.00 - 1.83 (m, 16H); 3.55 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 7.20 - 7.34 (m, 10H).
실시예 5 :(시클로프로판 고리의 형성)
질소로 세척한 50 ml의 슈렝크 튜브에 18.05 mg(0.05 mmol)의 트리플루오로메탄술폰산구리, 33.6 mg(0.055 mmol)의 2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린] 및 10 ml의 n-부틸클로라이드를 넣고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 6.0g(55 mmol)의 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔을 첨가한 후, 1.1 g(10 mmol)의 에틸디아조아세테이트를 25 ℃에서 두시간동안 적가하였다. 에틸디아조아세테이트의 첨가가 끝난 후 25 ℃에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 기체 크로마토그래피로 측정한 생성된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.44 g이었다. 에틸디아조아세테이트에 기초한 수율은 73.6 %이었고, 트랜스/시스 비는 72/28이었다. 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔(비점: 51 ℃/30 mmHg)을 증발시키고, 1 g 당량의 농축 용액을 추출한 후, 10 ml의 1 N 수소화나트륨 수용액 및 5 ml의 에탄올을 첨가하고 100 ℃에서 한시간 동안 교반하여 염기성 가수분해를 수행하였다. 수득된 크리산테뮴-카르복실산을 1-멘톨과 반응시키고 생성된 디아스테레오머릭 에스테르를 기체 크로마토그래피로 분석하였다. 트랜스형의 광학 순도는 64 % e.e이고, 시스형의 광학 순도는 35 % e.e이었다.
실시예 6
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 29.8 mg(0.055 mmol)의 2,2-메틸렌비스[4(R)-i-프로필-5,5-디페닐옥사졸린]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.21 g(수율: 61.6 %)이고, 트랜스/시스 비는 64/36이다. 트랜스형의 광학 순도는 15 % e.e이고, 시스형의 광학 순도는 10 % e.e이다.
실시예 7
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 19.9 mg(0.055 mmol)의 2,2-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디메틸옥사졸린]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.54 g(수율: 78.6 %)이고, 트랜스/시스 비는 74/26 이었다. 트랜스형의 광학 순도는 78 % e.e이고, 시스형의 광학 순도는 38 % e.e이었다.
실시예 8
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 22.8 mg(0.055 mmol)의 2,2-메틸렌비스[스피로4(R)-페닐옥사졸린-5,1’-시클로펜탄]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.50 g(수율: 76.3 %)이고, 트랜스/시스 비는 74/26이었다. 트랜스형의 광학 순도는 75 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 40 % e.e이었다.
실시예 9
에틸디아조아세테이트를 1.4 g(10 mmol)의 t-부틸디아조아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 t-부틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.67 g(수율: 74.4 %)이고 트랜스/시스 비는 79/21 이었다. 액체 크로마토그래피로 측정한 결과, 트랜스형의 광학 순도는 66 % e.e이고, 시스형의 광학 순도는 45.2 % e.e이었다.
실시예 10
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 19.9 mg(0.055 mmol)의 2,2-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디메틸옥사졸린]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 t-부틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.82 g(수율: 81.2 %)이고, 트랜스/시스 비는 85/15 이었다. 트랜스형의 광학 순도는 86 % e.e이고, 시스형의 광학 순도는 67 % e.e이었다.
실시예 11
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 22.8 mg(0.055 mmol)의 2,2-메틸렌비스[스피로4(R)-페닐옥사졸린-5,1’-시클로펜탄]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 t-부틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.76 g(수율: 78.6 %)이고, 트랜스/시스 비는 84/16이었다. 트랜스형의 광학 순도는 81 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 60 % e.e이었다.
실시예 12
(R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올을 5.19 g(17.9 mmol)의 (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디에틸에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 1.33 g의 2,2‘-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디에틸옥사졸린]을 수득하였다(연노랑 오일, 수율: 38.4 %).
1HNMR (CDCl3, TMS), δ: 0.72 (t, 6H, J = 7.2); 1.04 (t, 6H, J = 7.2); 1.20 - 1.30 (m, 4H); 1.80 - 1.97 (m, 4H); 3.56 (s, 2H); 4.99 (s, 2H); 7.14 - 7.33 (m, 10H).
실시예 13
(R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디페닐에탄올을 1.5 g(6.8 mmol)의 (R)-2-아미노-2-페닐-1,1-디-n-프로필에탄올로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 반복하여 1.08 g의 2,2‘-메틸렌비스[(4R)-페닐-5,5-디-n-프로필옥사졸린]을 수득하였다(연노랑 분말, 수율: 67.1 %).
1HNMR (CDCl3 , TMS), δ: 0.61 (t, 6H, J = 6.9); 1.01 (t, 6H, J = 6.9); 0.97 - 1.61 (m, 16H); 3.55 (s, 2H); 4.97 (s, 2H); 7.14 - 7.35 (m, 10H).
실시예 14
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 23.0 mg(0.055 mmol)의 2,2’-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디에틸옥사졸린]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.59 g(수율: 81.2 %)이고, 트랜스/시스 비는 76/24이었다. 트랜스형의 광학 순도는 76.3 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 45.9 % e.e이었다.
실시예 15
2,2‘-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디페닐옥사졸린]을 26.5 mg(0.055 mmol)의 2,2’-메틸렌비스[4(R)-페닐-5,5-디-n-프로필옥사졸린]으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 에틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.03 g(수율: 53.0 %)이고, 트랜스/시스 비는 72/28이었다. 트랜스형의 광학 순도는 71.4 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 38.5 % e.e이었다.
실시예 16
에틸디아조아세테이트를 1.4 g(10 mmol)의 t-부틸디아조아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 14와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 t-부틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.78 g(수율: 79.6 %)이고, 트랜스/시스 비는 84/16이었다. 트랜스형의 광학 순도는 84.7 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 65.6 % e.e이었다.
실시예 17
에틸디아조아세테이트를 1.4 g (10 mmol)의 t-부틸디아조아세테이트로 대체한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법을 반복하였다. 수득된 t-부틸크리산테뮴-카르복실레이트의 양은 1.49 g(수율: 66.5 %)이고, 트랜스/시스 비는 83/17이었다. 트랜스형의 광학 순도는 80.6 % e.e이고 시스형의 광학 순도는 60.2 % e.e이었다.
본 발명에 따르면, 올레핀을 디아조아세트산 에스테르와 반응시켜 광학 활성 시클로프로판카르복실산 에스테르를 제조하는데 사용되는 구리 착물의 비대칭 리간드로서 유용한 광학 활성 비스옥사졸린 화합물을 제공한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물:
    [화학식 1]
    [상기 식중에서,
    R1 은 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 또는 알콕시기이고, 2개의 제미날 알킬기들은 서로 결합하여 C4-7 시클릭 구조를 형성할 수 있으며,
    R2 는 페닐기이고,
    R3 은 수소 원자, C2-4 알킬기 또는 시클로알킬기이며,
    별표(*)는 비대칭 탄소 원자를 나타내고,
    상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, n-아밀기, 네오펜틸기, n-헥실기, n-옥틸기 또는 n-노닐기이며,
    시클로알킬기는 시클로헥실기 또는 멘틸기이고,
    C2-4 알킬기는 에틸, n-프로필기, n-부틸기 또는 이소부틸기이며,
    알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 t-부톡시기이고,
    아르알킬기는 벤질기, 2-페닐에틸기, 2-나프틸에틸기 또는 디페닐메틸기이며,
    치환된 페닐기는 1 내지 3 개의 알킬기, 알콕시기, 또는 알킬기 및 알콕시기로 치환된 페닐기이다].
  2. 하기 화학식 2 의 광학 활성 2-아미노 알코올을 하기 화학식 3 의 말론산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 4 의 비스아미도 알코올 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 4 의 화합물을 루이스 산 촉매의 존재 하에서 고리화시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 1 의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물의 제조 방법 :
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [상기 식중에서,
    R1, R2, R3 및 별표(*)는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4 는 알콕시기 또는 할로겐 원자이다].
  3. 광학 활성 2,2-디메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)시클로프로판카르복실산에스테르의 제조 방법으로서, 에스테르 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 시클로헥실, 멘틸 또는 4-메틸-2,6-디-t-부틸페닐이고, 제1항에서 정의된 화학식 1 의 광학 활성 비스옥사졸린 화합물과 구리 화합물로부터 제조되는 구리 착물의 존재 하에서, 2,5-디메틸-2,4-헥사디엔을 상기 동일한 에스테르 잔기를 갖는 디아조아세트산 에스테르와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 구리 화합물이 트리플루오로메탄술폰산 구리 (Ⅱ)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에서 정의된 화학식 4의 비스아미도 알코올 화합물.
  6. 제 1 항에서 정의된 광학 활성 비스옥사졸린 화합물과 구리 화합물로부터 수득되는 구리 착물.
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