CN1480448A - 制备旋光的环丙羧酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

制备式[VII]环丙羧酸衍生物的方法：其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氢原子、卤原子、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、卤素取代的烷基或卤素取代的链烯基，其条件是当R5和R6代表相同的基团时，R7和R8代表不同的基团，以及R9代表烷基、环烷基或可被取代的苯基；所述方法包括在由式[I]旋光的双噁唑啉化合物与铜化合物制备的铜络合物存在下，使式[V]前手性链烯：其中R5、R6、R7和R8定义如上，与式[VI]的重氮基乙酸酯反应,其中R9定义如上。

Description

制备旋光的环丙羧酸衍生物的方法
本申请是申请号为CN98117566.X母案的分案申请。母案的申请日为1998年8月4日；发明名称为“旋光的双噁唑啉化合物，制备方法及其应用”。
技术领域
本发明涉及旋光的双噁唑啉化合物，制备该化合物的方法，以及使用该化合物制备旋光的环丙羧酸衍生物的方法。
背景技术
旋光的环两羧酸酯是作为药物和农药的中间体的重要化合物。例如，(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙羧酸，又称菊一酸，该化合物构成合成的拟除虫菊酯杀虫剂的酸成分。
通常，以合成技术直接制备旋光的环丙羧酸酯的方法中，一个已知的方法是，在用旋光的双{2-(4，5-二苯基-1，3-噁唑啉基)]甲烷作为配位体的不对称铜络合物的存在下，使前手性链烯与重氮基乙酸酯反应(Tetrahedron Lett.，32，7373(1991))。
但是，由于上述方法存在以下问题：用于合成配位体的原料昂贵且配位体的合成方法复杂，该方法一直未能称得上有利于工业上实施的方法。
本发明人以提供在通过链烯与重氮基乙酸酯反应制备旋光的环丙羧酸酯中用作铜络合物不对称配位体的旋光的双噁唑啉为目的，进行进一步研究的结果，完成了本发明。
发明内容
本发明提供：1、式[I]旋光的双噁唑啉化合物：其中R1代表烷基、环烷基、芳烷基、可被取代的苯基或烷氧基，成对的烷基可以连接在一起形成环状结构；
R2代表烷基、环烷基、芳烷基或可被取代的苯基；
R3代表氢原子、C2-C4烷基或环烷基，以及星号*代表不对称碳原子。
2、制备式[I]旋光的双噁唑啉化合物的方法，包括使式[II]旋光的2-氨基醇：
Figure A0310885200041
其中R1、R2以及星号*定义如上，与式[III]丙二酸衍生物反应：其中R3定义如上，R4代表烷氧基或卤原子，得到式[IV]双酰胺醇化合物：
Figure A0310885200043
其中R1、R3和R3定义如上；然后，在路易斯酸催化剂存在下，使式[IV]化合物进行环化反应。以及
3、制备式[VII]旋光的环丙羧酸衍生物的方法：
Figure A0310885200044
其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氢原子、卤原子、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、卤素取代的烷基或卤素取代的链烯基，其条件是当R5和R6代表相同的基团时，R7和R8代表不同的基团，以及R9代表烷基、环烷基或可被取代的苯基；所述方法包括在由式[I]旋光的双噁唑啉化合物与铜化合物制备的铜络合物存在下，使式[V]前手性链烯：其中R5、R7和R7定义如上，与式[VI]重氮基乙酸酯反应：
            N2CHCO2R9   [VI]其中R9定义如上。
在本发明的式[I]旋光的双噁唑啉化合物中，由R1和R2代表的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正辛基、正壬基等；而环烷基包括环己基、基等。
用于R3的C2-C4烷基的实例包括乙基、正丙基、正丁基、异丁基。
当R1是烷基，两个成对的烷基可以结合在一起形成含有4至7个碳原子的环状结构。
在取代基R1中，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基等；芳烷基包括苄基、2-苯基乙基、2-萘基乙基、二苯基甲基等、可被取代的苯基包括苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、烷基烷氧基苯基等；这些烷基苯基、烷氧基苯基、烷基烷氧基苯基包括例如在邻位、间位或对位分别被1至3个上述的烷基和/或烷氧基取代的苯基。
本发明的式[I]旋光的双噁唑啉化合物中有两个不对称碳原子，如星号*所示，且至少包括由上述不对称碳原子产生的两类旋光异构体。本发明的式[I]旋光的双噁唑啉化合物中含有上述光学异构体。
本发明的式[I]旋光的双噁唑啉化合物是新的，并可以通过如下的方法合成。
式[I]旋光的双噁唑啉化合物的获得方式如下，使式[II]旋光的2-氨基醇：
Figure A0310885200061
其中R1、R2以及星号*定义如上，与式[III]丙二酸衍生物反应：
Figure A0310885200062
其中R3定义如上，R4代表烷氧基或卤原子，得到式[IV]双酰胺醇化合物：其中R1、R2和R3定义如上；然后，在路易斯酸催化剂存在下，使式[IV]化合物进环化反应。
式[II]旋光的2-氨基醇包括：例如(R)-2-氨基-1，1-二甲基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二乙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二正丙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二异丙基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二环己基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二甲氧基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二乙氧基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(3-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丙醇，(R)-2-氨基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丙醇，1-(1-(R)-氨基乙基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基乙基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基乙基)环己醇，1-(1-(R)-氨基乙基)环庚醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二甲基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二乙基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二正丙基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二异丙基丁醇，(R)-2-基基-3-甲基-1，1-二环己基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(3-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)环己醇，1-(1-(R)-氨基-2-甲基-正丙基)环庚醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二甲基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二二乙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二正丙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二异丙基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二环己基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(3-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)戊醇，(R)-2-氨基-4-甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)戊醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)环己醇，1-(1-(R)-氨基-3-甲基-正丁基)环庚醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二甲基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲式-1，1-二乙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二正丙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二异丙基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二环己基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二苯基丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(3-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(2-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(3-甲氧基苯基)丁醇，(R)-2-氨基-3，3-二甲基-1，1-二(4-甲氧基苯基)醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)环己醇，1-(1-(R)-氨基-2，2-二甲基-正丙基)环庚醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二甲基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二乙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二正丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二异丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二环己基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(3-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(3-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)环己醇，1-(1-(R)-氨基苯甲基)环庚醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二甲基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二乙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二正丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二异丙基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二环己基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二苯基乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(2-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(3-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(4-甲基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(2-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(3-甲氧基苯基)乙醇，(R)-2-氨基-2-苄基-1，1-二(4-甲氧基苯基)乙醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)环丁醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)环戊醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)环己醇，1-(1-(R)-氨基-2-苯基)环庚醇，和上述化合物的(R)构型被代替为(S)构型的化合物，以及它们的盐，如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
上述式[II]旋光的2-氨基醇可以容易地通过以相应的旋光的氨基酸酯或其盐(如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等)与相应的格利雅试剂反应合成。
旋光的氨基酸酯包括(R)-丙氨酸甲酯、(R)-缬氨酸甲酯、(R)-亮氨酸甲酯、(R)-(t)-亮氨酸甲酯、(R)-苯甘氨酸甲酯、(R)-苯丙氨酸甲酯，以及上述化合物中的甲基被代替为乙基、丙基正丁基或其它低级烷基的化合物。
还可使用上述化合物的(R)构型被代替为(S)构型的化合物，以及所述酯化合物的盐，如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
格利雅试剂包括：氯化甲基镁、氯化乙基镁、氯化异丙基酶、氯化正丙基镁、氯化正丁基镁、氯化环己基镁、氯化苄基镁、氯化苯基镁、氯化2-甲苯基镁、氯化3-甲苯基镁、氯化4-甲苯基镁、氯化2-甲氧基苯基镁、氯化3-甲氧基苯基镁、氯化4-甲氧基苯基镁，通过镁与1，3-二氯丙烷、1，4-二氯丁烷、1，5-二氯庚烷或1，6-二氯己烷反应制得的格利雅试剂，以及上述化合物中的氯原子被溴原子替代了的化合物。
式[III]丙二酸衍生物包括例如丙二酸二酯化合物，如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二乙基丙二酸二乙酯等；丙二酰卤，如丙二酰二氯、二乙基丙二酰二氯、丙二酰二溴、二乙基丙二酰二溴等。
每摩尔旋光的2-氨基醇[II]使用上述化合物的量通常为大约0.5至2摩尔，优选大约0.5至1摩尔。
路易斯酸包括例如四异丙氧基钛、三异丙氧基铝、二氯化二甲基锡、氯化锡、氯化锌等；上述路易斯酸分别可以单独吏用或者两种或多种结合吏用。
每摩尔旋光的2-氨基醇[II]使用上述化合物的量通常为大约0.001至5摩尔，优选大约0.01至1摩尔。
在上述反应中，通常使用溶剂，且溶剂包括例如甲苯、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷等。
上述溶剂分别可以单独使用或者两种或多种结合使用。
所述化合物使用的量没有特别的限制，但通常是大约2至200重量份对1重量份旋光的2-氨基醇[II]。
为了制备本发明的旋光的双噁唑啉化合物[I]，根据以下方法制备双酰安醇[IV]。
通常，使旋光的2-氨基醇[II]与丙二酸二酯在上述溶剂中反应，反应温度通常为50至250℃，优选60至180℃。
或者，在合适的碱存在下，使用上述溶剂，使旋光的2-氨基醇[II]与丙二酰二氯反应。
所用碱包括有机碱如三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和无机喊如碳酸钾等；每摩尔丙二酰二氯使用的碱量通常为2摩尔或更多。反应温度通常为大约-30至100℃，优选-10至50℃。
所得双酰胺醇化合物[IV]既可以从反应混合物中分离出来或不经过分离就用于随后的反应步骤。
通过以下方法可以完成由双酰胺醇化合物[IV]到旋光的双噁唑啉化合物[I]的制备，所述方法包括将分离出来的双酰胺醇化合物[IV]溶于上述溶剂后，加入上述量的路易斯酸；或者将上述量的路易斯酸加入含有双酰胺醇化合物的反应溶液中。
该反应的温度通常为大约50至250℃，优选大约60至180℃。
反应完成后，即能获得与所用旋光的2-氨基醇[II]相应的旋光的双噁唑啉化合物[I]，例如，将碱性水溶液(如碳酸氢钠水溶液)加入到生成的反应混合物，滤掉沉淀物，浓缩滤液，加水，用有机溶剂(如甲苯、乙酸乙酯、氯仿等)萃取制得的溶液，和浓缩所得有机相。所得旋光的双噁唑啉化合物[I]可以用常规方法纯化，例如蒸馏、柱层析等。或者，反应完成后，可以将反应溶液浓缩，并直接进行后处理(如蒸馏、柱层析等)得到旋光的双噁唑啉化合物[I]。
在表示所得旋光的双噁唑啉化合物的通式[I]中，围绕不对称碳原子的空间构型与所用2-氨基醇[II]的旋光形式的构型相似。
旋光的双噁唑啉化合物[I]包括：亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二甲基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二乙基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二正丙基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二异丙基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二环己基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二甲氧基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二乙氧基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二苯基噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[(4R)-甲基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，亚甲基双[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环丁烷}]，亚甲基双[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，亚甲基双[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，亚甲基双[螺{(4R)-甲基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二异丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二环己基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丙基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丙基噁唑啉5，1′-环丁烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丙基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二异丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二环己基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-异丁基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丁基噁唑啉-5，1′-环丁烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丁基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丁基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-异丁基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二异丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二环己基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2′2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-叔丁基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-环丁烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-叔丁基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二异丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二环己基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环丁烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二甲基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二乙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二正丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二异丙基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二环己基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二苯基噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(2-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(3-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(4-甲基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(2-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(3-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[(4R)-苄基-5，5-二(4-甲氧基苯基)噁唑啉]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环丁烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环己烷}]，2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苄基噁唑啉-5，1′-环庚烷}]，以及上述化合物的(4R)构型被代替为(4S)构型的化合物等。
此外，双噁唑啉化合物包括上述化合物中一个噁唑啉环上仍为(4R)构型，而另一个噁唑啉环上的(4R)构型被代替为(4S)构型的内消旋型的异构体。
式[VII]旋光的环丙羧酸衍生物能够以有利于工业上实施的方式通过以下方法制得：在由上述式[I]旋光的双噁唑啉化合物和铜化合物制备的铜络合物存在下，使式[V]前手性链唏：其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氢原子、卤原子、烷基、芳烷基、芳基链烯基、一个或多个卤原子取代的烷基、或一个或多个卤原子取代的链烯基，其条件是当R5和R6代表相同的基团时，R7和R9代表不同的基团，与式[VI]重氮基乙酸酯反应：
         N2CHCO2R9    [VI]其中R8代表烷基、环烷基或可被取代的苯基。
用于制备所述铜络合物的铜化合物包括，例如，一价铜化合物，如三氟甲磺酸铜(I)、[Cu(CH3CN)4]PF6、[Cu(CH3CN)4]ClO4、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)等，以及在上述化合物中的铜(I)部分被铜(II)替代形成的二价铜盐。上述化合物分别可以单独使用或者两种或多种结合使用。优选三氟甲磺酸铜(II)、[Cu(CH3CN)4]PF6、[Cu(CH3CN)4]ClO4等。
上述铜化合物与双噁唑啉配位体制备铜络合物的反应通常使用溶剂，所述溶剂包括，例如卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等。
或者，在该步骤中，可以将在下个步骤使用的前手性链烯[V]用作溶剂。
1重量份铜化合物使用溶剂的量通常为大约50至500重量份。
每摩尔铜化合物使用双噁唑啉化合物[I]的量通常为大约0.8至5摩尔，优选大约1至2摩尔。
铜化合物与双噁唑啉化合物[I]的反应通常在惰性气氛，如氩、氮等中进行。为了获得高反应收率，上述反应在无水的情况下进行。
对反应温度无特别限制，通常在大约0至100℃。
在本发明中，采用二价铜化合物制备络合物时，不必使用如苯肼之类的还原剂将其还原为相应的单价铜化合物。
按照所述方法得到的铜络合物可以分离出来，或者不分离直接用于前手性链烯和重氮基乙酸酯的反应。
就铜化合物而论，每摩尔重氮基乙酸酯[VI]使用铜络合物的量通常为0.0001-0.01摩尔，优选约0.0002至0.002摩尔。
本发明式[V]前手性链烯的具体实例包括丙烯、1-丁烯、异丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、1-氟-1-氯乙烯、4-氯-1-丁烯、2-戊烯、2-庚烯、2-甲基-2-丁烯、2，5-二甲基-2，4-己二烯、2-甲基-2，4-己二烯、1-氟-1，1-二氯-4-甲基-2-戊烯、2-氯-5-甲基-2，4-己二烯、2-氟-5-甲基-2，4-己二烯、1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二烯、2-甲氧羰基-5-甲基-2，4-己二烯、1，1-二氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二氯-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1-二溴-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氯-1-氟-4-甲基-1，3-戊二烯、1-氟-1-溴-4-甲基-1，3-戊二烯、1，1，1-三氯-4-甲基-3-戊烯、1，1，1-三溴-4-甲基-3-戊烯、2，3-二甲基-2-戊烯、2-甲基-3-苯基-2-丁烯、2-溴-2，5-二甲基-4-己烯、2-氯-2，5-二甲基-4-己烯、2，5-二甲基-6-氯-2，4-己二烯等，优选2，5-二甲基-2，4-己二烯。
所用重氮基乙酸酯[VI]中R9的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1-基、d-基、苄基、环己基、苯基、m-甲基苯基、m-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲基-2，6-二-叔丁基苯基等。所述重氮基乙酸酯[VI]可以通过已知方法制备，例如使相应的氨基酸酯进行重氮化反应，并用卤代烃(如氯仿等)萃取产物，必要时可以通过蒸馏分离出产物。
上述反应中每摩尔重氮基乙酸酯[VI]使用的前手性链烯[V]的量通常为2摩尔或更多，优选5至50摩尔。
用于在铜络合物存在下进行前手性链烯[V]与重氮基乙酸酯[VI]反应的具体方法包括，例如将溶于溶剂的重氮基乙酸酯[VI]加入以上述方式得到的铜络合物与前手性链烯[V]形成的混合物中。
所述溶剂包括，例如卤代烃，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；脂肪烃，如己烷、庚烷、环己烷等；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯等；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
或者，可以用前手性链烯[V]作为溶剂，这些溶剂可以结合使用。
1重量份重氮基乙酸酯[VI]使用溶剂的量通常为2至30重量份，优选5至20重量份。
前手性链烯[V]与重氮基乙酸酯[VI]的反应通常在惰性气氛，如氩、氮等中进行。为了获得高收率，上述反应在无水的情况下进行。
对于反应温度无特别的限制，当使用溶剂时，不高于其沸点即可，或通常在0至100℃，优选5至80℃。
如果必要，在上述反应中制得的旋光的环丙羧酸酯[VII]可以通过常规方法，如蒸馏、柱色谱等进行分离。
属于上述反应中制得的旋光的环丙羧酸酯[VII]的具体化合物包括，例如以下化合物的旋光的形式：2-氟-2-氯-环丙羧酸酯，2-甲基环丙羧酸酯，2，2-二甲基环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三溴乙基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二溴-1-乙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氟-1-乙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-氯-1-乙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-溴-1-乙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-1-丙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-1-丙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2，2，2-三氟甲基乙烯基)环丙羧酸酯，2，2，-二甲基-3-(2-甲氧羰基-1-丙烯基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-甲基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-溴-2-甲基)环丙羧酸酯，2，2-二甲基-3-(1-丙烯基)环丙羧酸酯等。
旋光的环丙羧酸酯[VII]中的酯残基包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环己基、基、4-甲基-2，6-叔丁基苯基等。
按照已知方法将酯进行酯水解反应可以将以上述方式得到的旋光的环丙羧酸酯[VII]转化为旋光的环丙羧酸，其中的取代基R9为氢原子。
在该反应中，按照本发明反应制备的旋光的环丙羧酸酯[VII]无需分离就可以被用于酯水解反应。
对用于上述酯水解反应的方法没有特别的限制，可以根据已知的方法进行，所述方法包括，例如使用碱金属氢氧化物等进行水解，或在酸催化剂存在下加热进行热分解等。
根据本发明，式[VII]旋光的环丙羧酸酯能够以有利于工业上实施的方式通过以下方法制得：在由铜化合物和旋光的双噁唑啉化合物[I]制备的铜络合物存在下，使前手性链烯[V]与重氮基乙酸酯[VI]反应；其中的旋光的双噁唑啉化合物[I]为本发明化合物，可以由合成自旋光的氨基酸和格利雅试剂的旋光的氨基醇来制备。
具体实施方式
                            实施例
现在，将参考以下实施例更进一步地对本发明予以说明，但是，不应将下述实施例看作是对本发明范围的限制。
实施例1
在氮气气氛中，将3.0g(10.4mmol)(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇和0.685g(5.183mmol)丙二酸二甲酯与150mml二甲苯混合，并在120℃下，搅拌5小时。然后，将147mg(0.518mmol)四异丙醇钛加入反应溶液，并在120℃下，搅拌该溶液48小时。
反应完成后，将二甲苯蒸发，并将残余物通过柱层析纯化(中性氧化铝，乙酸乙酯/己烷＝3/2)得到2.35g(收率：74.1％)2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：3.91(s，2H)；6.82-7.14(m，18H)；7.33-7.43(m，8H)；7.68(d，4H).
实施例2
除了用2.66g(10.4mmol)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇代替(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇之外，重复实施例1的步骤得到2.15g2，2′-亚甲基双[(4S)-异丙基-5，5-二苯基噁唑啉](浅黄色粉末，收率：76.5％)。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：0.64(d，6H，J＝6.9)；0.96(d，6H，J＝6.9)；1.70-1.85(m，2H)；3.64(s，2H)；4.63(d，2H，J＝4.9)；7.21-7.S1(m，20H).
实施例3
除了用1.72g(10.4mmol)(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二甲基乙醇代替(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇之外，重复实施例1的步骤得到1.42g2，2′-亚甲基双(4R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉](浅黄色油状物，收率：75.4％)。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：0.88(s，6H)；1.60(s，6H)；3.53(s，2H)；4.90(s，2H)；7.20-7.35(m，10H).
实施例4
除了用1.99g(10.4mmol)1-((R)-氨基苯甲基)环戊醇代替(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇之外，重复实施例1的步骤得到1.66g2，2′-亚甲基双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5，1′-环戊烷}](浅黄色油状物，收率：77.5％)。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：1.00-1.83(m，16H)；3.55(s，2H)；5.01(s，2H)；7.20-7.34(m，10H).实施例5：(环丙烷环的形成)
在用氮气清洗过的50ml Schlenk’s管中，放入18.05mg(0.05mmol)三氟甲磺酸铜、33.6mg(0.055mmol)2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]和10ml正丁基氯，并在室温下，搅拌该混合物10分钟。加入6.0g(55mmol)2，5-二甲基-2，4-己二烯后，在25℃下，在2个多小时内滴加1.1g(10mmol)重氮基乙酸乙酯。加完重氮基乙酸乙酯后，在25℃下，继续搅拌1小时。通过气相色谱测得生成菊酸乙酯的量为1.44g。基于重氮基乙酸乙酯的收率为73.6％，且反/顺比例为72/28。蒸除2，5-二甲基-2，4-己二烯(沸点：51℃/30mmHg)后，取出1g浓缩后的溶液的等份试样，加入10ml 1N氢氧化钠水溶液和5ml乙醇，在100℃下搅拌1小时，进行碱水解。将所得菊酸与1-薄荷醇反应，并通过气相色谱分析生成的非对映酯。反式型的旋光纯度为64％e.e.，且顺式型的旋光纯度为35％e.e.
实施例6
除了用29.8mg(0.055mmol)2，2′-亚甲基双[4(R)-异丙基-5，5-二苯基噁唑啉]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸乙酯的量为1.21g，收率为61.6％，且反/顺比例为64/36。反式型的旋光纯度为15％e.e.，且顺式型的旋光纯度为10％e.e.
实施例7
除了用19.9mg(0.055mmol)2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸乙酯的量为1.54g，收率为78.6％，且反/顺比例为74/26。反式型的旋光纯度为78％e.e.，且顺式型的旋光纯度为38％e.e.
实施例8
除了用22.8mg(0.055mmol)2，2-亚甲基双[螺{4(R)-苯基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸乙酯的量为1.50g，收率为76.3％，且反/顺比例为74/26。反式型的旋光纯度为75％e.e.，且顺式型的旋光纯度为40％e.e.
实施例9
除了用1.4g(10mmol)重氮基乙酸叔丁酯代替重氮基乙酸乙酯之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸叔丁酯的量为1.67g，收率为74.4％，且反/顺比例为79/21。通过液相色谱测得反式型的旋光纯度为66％e.e.，且顺式型的旋光纯度为45.2％e.e.
实施例10
除了用19.9mg(0.055mmol)2，2-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二甲基噁唑啉]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例9的步骤。所得菊酸叔丁酯的量为1.82g，收率为81.2％，且反/顺比例为85/15。反式型的旋光纯度为86％e.e.，且顺式型的旋光纯度为67％e.e.
实施例11
除了用22.8mg(0.055mmol)2，2-亚甲基双[螺{4(R)-苯基噁唑啉-5，1′-环戊烷}]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例9的步骤。所得菊酸叔丁酯的量为1.76g，收率为78.6％，且反/顺比例为84/16。反式型的旋光纯度为81％e.e.，且顺式型的旋光纯度为60％e.e.
实施例12
除了用5.19g(17.9mmol)(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二乙基乙醇代替(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇之外，重复实施例1的步骤得到1.33g2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二乙基噁唑啉](浅黄色油状物，收率：38.4％)。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：0.72(t，6H，J＝7.2)；1.04(t，6H，J＝7.2)；1.20-1.30(m，4H)；1.80-1.97(m，4H)；3.56(s，2H)；4.99(s，2H)；7.14-7.33(m，10H).
实施例13
除了用1.5g(6.8mmol)(R)-2-氨基-2苯基-1，1-二正丙基乙醇代替(R)-2-氨基-2-苯基-1，1-二苯基乙醇之外，重复实施例1的步骤得到1.08g2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二正丙基噁唑啉](浅黄色粉末，收率：67.1％)。
1HNMR(CDCl3，TMS)，δ：0.61(t，6H，J＝6.9)；1.01(t，6H，J＝6.9)；0.97-1.61(m，16H)；3.55(s，2H)；4.97(s，2H)；7.14-7.35(m，10H).
实施例14
除了用23.0mg(0.055mmol)2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二乙基噁唑啉]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸乙酯的量为1.59g，收率为81.2％，且反/顺比例为76/24。反式型的旋光纯度为76.3％e.e.，且顺式型的旋光纯度为45.9％e.e.实施例15
除了用26.5mg(0.055mmol)2，2′-亚甲基双[(4R)-苯基-5，5-二正丙基噁唑啉]代替2，2′-亚甲基双[4(R)-苯基-5，5-二苯基噁唑啉]之外，重复实施例5的步骤。所得菊酸乙酯的量为1.03g，收率为53.0％，且反/顺比例为72/28。反式型的旋光纯度为71.4％e.e.，且顺式型的旋光纯度为38.5％e.e.
实施例16
除了用1.4g(10mmol)重氮基乙酸叔酯代替重氮基乙酸乙酯之外，重复实施例14的步骤。所得菊酸叔丁酯的量为1.78g，收率为79.6％，且反/顺比例为84/16。反式型的旋光纯度为84.7％e.e.，且顺式型的旋光纯度为65.6％e.e.
实施例17
除了用1.4g(10mmol)重氮基乙酸叔丁酯代替重氮基乙酸乙酯之外，重复实施例15的步骤。所得菊酸叔丁酯的量为1.49g，收率为66.5％，且反/顺比例为83/17。反式型的旋光纯度为80.6％e.e.，且顺式型的旋光纯度为60.2％e.e.

Claims (3)

1.制备式[VII]环丙羧酸衍生物的方法：其中R5、R6、R7和R8相同或不同，并且代表氢原子、卤原子、烷基、芳烷基、芳基、链烯基、卤素取代的烷基或卤素取代的链烯基，其条件是当R5和R6代表相同的基团时，R7和R8代表不同的基团，以及R9代表烷基、环烷基或可被取代的苯基；所述方法包括在由式[I]旋光的双噁唑啉化合物与铜化合物制备的铜络合物存在下，使式[V]前手性链烯：其中R5、R6、R7和R8定义如上，与式[VI]的重氮基乙酸酯反应：
         N2CHCO2R9    [VI]其中R9定义如上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中的铜化合物是三氟甲磺酸铜(II)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式[V]前手性链烯是2，5-二甲基-2，4-己二烯。
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