CN1173922C - 生产旋光性的环丙烷羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

生产旋光性的环丙烷羧酸酯的方法，其特征在于，在由旋光性的二噁唑啉配位体与铜化合物反应获得的铜配合物存在下，前手性烯烃与重氮乙酸酯起反应。

Description

生产旋光性的环丙烷羧酸酯的方法
本发明涉及生产旋光性的环丙烷甲酸酯的方法。
旋光性性的环丙烷羧酸酯是药物和农药重要的中间化合物。例如，(+)-2，2-二甲基-3-(2-甲基1-丙烯基)环丙烷羧酸，亦称作菊酸，构成合成的拟除虫菊酯杀虫剂的酸组成部分。
通常地，用合成技术直接地生产旋光性性的环丙烷羧酸酯方法，例如，一种已知的方法，前手性烯烃与重氮乙酸酯在不对称铜配合物以旋光性的二[2-(4，5-二苯基1，3-噁唑啉基)]甲烷作配位体存在下的反应(Tetrahedron Lett.，32，7373(1991))。
然而，这种方法的问题在于，用来合成配位体的原料十分昂贵且合成配位体的方法复杂，这种方法不总是被认为是工业上有利的。
本发明者完成本发明是以广泛的研究处理在铜配合物存在下生产旋光性的环丙烷羧酸为目标的结果。铜配合物可通过铜化合物与由简单方法从便宜的旋光性氨基酸中生产的作为配位体的二噁唑啉化合物反应获得。
本发明提供了生产旋光性的环丙烷羧酯醋如分子式[I]的方法：
Figure C9811726500041
其中R1，R2，R3和R4相同或不同且代表氢原子，可被卤原子取代的烷基基团，可被卤原子或烷酯基取代的链烯基，其条件是，当R1和R2代表相同的基团时，则R3和R4代表不同的基团；
R5代表含有1到6个碳原子的烷基基团，可被低级烷基基团取代的环烷基基团，可被烷基基团或烷氧基基团取代的苄基基团或苯基基团，且星号*指出不对称的碳原子；
其包含，在铜配合物存在下，使式(II)的前手性烯烃
Figure C9811726500051
其中R1，R2，R3和R4与上面定义的相同，与式[III]的重氮乙酸酯反应
              N2CHCO2R5                       [III]
其中R5与上面定义的相同，而铜配合物可通过式[IV]旋光性的二噁唑啉配位体
Figure C9811726500052
其中R代表氢原子或含有1到3个碳原子的烷基基团，Ph代表苯基基团，与铜化合物反应获得。
本发明的特征在于，在前手性烯烃[II]与重氮乙酸酯的反应中，使用由旋光性的二噁唑啉配位体与铜化合物反应获得的铜配合物。
用于本发明中的铜化合物包括，例如，一价的或二价的铜化合物如三氟甲基磺酸铜，乙酸铜，溴化铜，氯化铜等等，三氟甲基磺酸铜(II)是优选的。这些铜的化合物可单独的或两个或多个组合使用。
分子式[IV]表示本发明中的旋光性的二噁唑啉配位体的相对构型。分子式[IV]中具有4(R)-苯基-2-噁唑啉部分或4(S)-苯基-2-噁唑啉部分的旋光性的二噁唑啉配位体可被用在本发明中。
旋光性的二噁唑啉配位体具体的例子包括：二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷，2，2-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]丙烷，3，3-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉)庚烷等等和含有(S)构型的化合物代替上述的(R)构型化合物。
这些二噁唑啉配位体[IV]可通过已知的方法获得包括，例如，(R)-苯基甘氨醇与丙二酸二甲酯反应形成二氨基化合物，其被亚硫酰氯氯化，再和氢氧化钠的乙醇-四氢呋喃溶液反应而给出二[2-4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷(Helvetica ChimicaActa，Vol.74，(1991))。
用在本发明中的铜配合物可通过如上所述的铜化合物和二噁唑啉配位体[IV]反应获得。
在这个反应中，通常用溶剂，此溶剂包括，例如，卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等等，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯，酯类化合物如乙酸乙酯等等。或者，在下步中被用到的前手性烯烃[II]可作为溶剂用于这一步中。
所用溶剂的量通常是每一份重量的铜化合物用5-500份重量。
所用二噁唑啉配位体[IV]的量通常是0.8-5摩尔，优选每摩尔铜化合物用1-2摩尔。
铜化合物与二噁唑啉配位体[IV]的反应通常在惰性气体氛如氩气，氮气或类似气体下进行。从反应产量的观点考虑，上述反应优选地在不存在水的条件下进行。
反应温度没有特别的限制，通常是在0-50℃的范围内。
这样获得的铜配合物可被离析或没有离析被用在前手性烯烃[II]和重氮乙酸酯[III]的反应中。
所用铜配合物的量通常在0.0001-0.01摩尔，优选在每摩重氮乙酸酯[III]用铜原子0.0002-0.002摩尔。
在本发明中，当用二价铜(II)化合物制备配合物时，不需要用还原剂如苯肼等将铜化合物还原成相应的一价铜(I)化合物。
用在本发明中的重氮乙酸酯[III]可从已知的方法中获得，例如，相应的氨基酸酯进行重氮化反应和用卤化烃如氯仿等提取产物。如果需要，产物可用蒸馏或类似方法离析。
在分子式[III]中的重氮乙酸酯，R5代表含有1到6个碳原子的烷基基团。可被(C1-C3)低烷基基团取代的(C3-C6)环烷基基团，苄基基团或可被(C1-C3)烷基基团或烷氧基基团取代的苯基基团。
R5具体的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，1-基，d-基，苄基，环己基，苯基，间-甲基苯基，间-甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-甲基-2，6-二-叔丁基苯基等等。
在分子式[II]的前手性烯烃中，R1，R2，R3或R4是相同或不同的且代表氢原子，可被卤原子取代的(C1-C5)烷基基团，可被卤原子或(C2-C5)烷酯基取代的(C2-C5)链烯基基团。
分子式[II]的前手性烯烃具体的例子包括丙烯，1-丁烯，异丁烯，2，5-二甲基-2，4-己二烯，2-氯-5-甲基-2，4-己二烯，2-氟-5-甲基-2，4-己二烯，1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二烯，2-甲氧羰基-5-甲基-2，4-己二烯，1，1-二氟-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1-二氯-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1-二溴-4-甲基-1，3-戊二烯，1-氯1-氟-4-甲基-1，3-戊二烯，1-氟-1-溴-4-甲基-1，3-戊二烯，1，1，1-三氟-4-甲基-3-戊烯，1，1，1-三溴-4-甲基-3-戊烯，2，3-二甲基-2-戊烯，2-溴-2，5-二甲基-4-己烯，2-氯-2，5-二甲基-4-己烯等等，2，5-二甲基-2，4-己二烯是优选的。
所用前手性烯烃[II]的量通常是2摩尔或更多，优选每摩尔的重氮乙酸酯[III]用5-50摩尔。
根据本发明，前手性烯烃[II]与重氮乙酸酯[III]在铜配合物存在下反应。具体的方法包括，例如，其中溶解在一种溶剂中的重氮乙酸酯[III]加入如上述的相似方式获得的铜配合物的混合物和前手性烯烃[III]的方法。
溶剂包括，例如，卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯二烷、氯仿、四氯化碳等等，脂肪烃如乙烷，庚烷，环己烷等等，芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等等。或者，前手性烯烃[II]可用作溶剂。这些可结合使用。
所用溶剂的量通常是2-30份优选每1份重量的重氮乙酸酯[III]用5-20份重量。
前手性烯烃[II]和重氮乙酸酯[III]的反应通常在惰性气体氛如氩气，氮气或类似气体下进行。从反应产量的观点考虑，上述反应优选地在不存在水的条件下进行。
反应温度没有特别的限制，当使用溶剂的沸点时，通常在0-100℃的范围，优选5-80℃。
在上述反应中获得的旋光性环丙烷羧酸酯[I]能被离析，如果需要，通过传统的方法如蒸馏，柱色谱等等。
关于环丙烷环的1-位带星号的碳原子在旋光性的环丙烷羧酸酯[I]中的立体化学构型，可通过用本发明的铜配合物来控制。
具体的从本发明中获得旋光性的环丙烷羧酸酯[I]的化合物包括，例如，2-甲基环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯-1-乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2)-三氯乙基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2，2-三溴乙基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二溴-1-乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2，2-二氟-1-乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-2-氯-1-乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基3-(2-氟-2-溴-1-乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-1-丙烯基)环丙烷羧酸酯。2，2-二甲基-3-(2-氯-2，2，2-三氟甲基乙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-甲酯基-1-丙烯基)环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-氯-2-甲基)丙基环丙烷羧酸酯，2，2-二甲基-3-(2-溴-2-甲基)丙基环丙烷羧酸酯等等的旋光异构体。
在旋光性环丙烷羧酸酯[I]中R5醇残基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环己基，基，4-甲基-2，6-二叔丁基苯基等等。
当取代基R5根据传统的酯水解或酯热分解进行反应时，这种获得的旋光性环丙烷羧酸酯[I]可转化成含有氢原子的旋光性环丙烷羧酸。
根据本发明方法生产的旋光性环丙烷羧酸酯[I]可以不经过离析用于酯水解或酯热分解反应中。
上述的酯水解方法没有特别地限制且可根据已知的方法作用，包括，例如，水解可用碱金属的氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾等等，在酸催化剂存在下加热进行热分解反应。
根据本发明，在通过旋光性的二噁唑啉和铜化合物制备的铜配合物存在下，进行前手性烯烃[II]和重氮乙酸酯[III]的反应可生产出具有好的选择性的旋光性环丙烷羧酸酯[I]。
现在将通过参考实施例更详细的说明本发明，其不应被解释为本发明范围的限制。
实施例1
在50ml，氮气保护下的Schlenk’s管中放入18.05mg(0.05mmol)的三氟甲基磺酸铜(II)，16.9mg(0.055mmol)的二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷和14ml的1，2-二氯乙烷，然后得到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入6.0g(55mmol)的2，5-二甲基-2，4-己二烯，在2小时内滴加1.1g(10mmol)的重氮乙酸乙酯。滴加完重氮乙酸乙酯后继续在25℃下搅拌1小时。产生菊酸乙酯的量用气相色谱测定得到1.58g。基于重氮乙酸乙酯的产率为80.5％且反/顺比例为72/28。然后蒸发2，5-二甲基-2，4-己二烯(沸点：51℃/30mmHg)，从等分的1g浓缩溶液中取样检验并加入10ml的1N氢氧化钠水溶液和5ml的乙醇进行加碱水解，在100℃下搅拌1小时。得到的菊酸与1(-)-醇酯化且用气相色谱分析产生的非对映酯。
反式异构体(1R，3R)-反-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷羧酸乙酯的旋光性纯度为64％e.e.而顺式异构体(1R，3S)-顺-2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷羧酸乙酯的旋光性纯度为39％e.e。
实施例2
重复实施例1的步骤除了将反应溶剂由1，2-二氯乙烷换为乙酸乙酯。基于重氮乙酸乙酯的菊酸乙酯的产率为78.7％，反/顺比例为72/28，反式异构体的旋光性纯度为65％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为35％e.e.。
实施例3
重复实施例1的步骤除了由重氮乙酸叔丁基酯代替重氮乙酸乙酯外。得到菊酸叔丁基酯的量为1.8g，产率为81.4％且反/顺比例为82/18。然后蒸发2，5-二甲基-2，4-己二烯，从等分的1g浓缩溶液中取样检验并用液相色谱定性旋光性纯度。反式异构体的旋光性纯度为77％e.e.而顺式异松体的旋光性纯度为57％e.e.。
实施例4
重复实施例1的步骤除了由重氮乙酸异丁酯代替重氮乙酸乙酯外。得到菊酸异丁酯的量为1.2g，产率为54.4％且反/顺比例为76/24。根据实施例1完成旋光性纯度的计算。反式异构体的旋光性纯度为67％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为31％e.e。
实施例5
重复实施例1的步骤除了由18.4mg(0.055mmol)的2，2-二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]丙烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊酸乙酯的量为1.55g，产率为78.8％且反/顺比例为69/31。反式异构体的旋光性纯度为67％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为21.8％e.e.。
比较实施例1
重复实施例1的步骤除了由13.1mg(0.055mmol)的二[2-[4(R)-异丙基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量为1.28g，产率为65.3％且反/顺比例为63/37。反式异构体的旋光性纯度为36.4％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为24.2％e.e.。
比较实施例2
重复实施例1的步骤除了由16.0mg(0.055mmol)的二[2-[4(R)-叔丁基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量为1.29g，产率为66.0％且反/顺比例为66/34。反式异构体的旋光性纯度为14.9％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为0.9％e.e。
比较实施例3
重复实施例1的步骤除了由18.39mg(0.055mmol)的二[2-[4(R)--甲基-5(S)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷代替二[2-[4(R)-苯基-2-噁唑啉]]甲烷外。得到菊-酸乙酯的量为1.32g，产率为67.1％且反/顺比例为65/35。反式异构体的旋光性纯度为32.2％e.e.而顺式异构体的旋光性纯度为18.4％e.e.。

Claims (5)

1、生产式[I]的旋光性的环丙烷羧酸酯的方法，
Figure C981172650002C1
其中R1，R2，R3和R4相同或不同且代表氢原子，可被卤原子取代的烷基基团，可被卤原子或烷酯基取代的链烯基，其条件是，当R1和R2代表相同的基团时，则R3和R4代表不同的基团；
R5代表含有1到6个碳原子的烷基基团，可被C1-C3低级烷基基团取代的环烷基基团，可被烷基基团或烷氧基基团取代的苄基基团或苯基基团，且星号*指出不对称的碳原子，其包含，在铜配合物存在下，使式(II)的前手性烯烃
其中R1，R2，R3和R4与上面定义的相同，与式[III]的重氮乙酸酯反应
               N2CHCO2R5           [III]其中R5与上面定义的相同，而铜配合物通过式[IV]旋光性的二噁唑啉配位体
Figure C981172650003C1
其中R代表氢原子或含有1到3个碳原子的烷基基团，Ph代表苯基基团，与铜化合物反应获得。
2、根据权利要求1的方法，其中铜化合物是铜(II)化合物。
3、根据权利要求1的方法，其中铜化合物是三氟甲基磺酸铜(II)。
4、根据权利要求1，2或3的方法，其中前手性烯烃是2，5-二甲基-2，4-己二烯。
5、根据权利要求1的方法，其中所述的式(II)前手性烯烃与式(III)的重氮乙酸酯在一混合物存在下反应，所述混合物是通过使式(IV)的旋光性的二噁唑啉配位体与铜化合物在溶剂中反应获得的，
Figure C981172650003C2
其中R代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基基团，和Ph代表苯基基团。
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