JP5117185B2 - 光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は医農薬などの中間体などに有用な光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なフルオロプロリン誘導体は、医薬品、農薬等の中間体として極めて有用な化合物である。
【０００３】
例えば、特許文献１では、フルオロプロリン誘導体から誘導されたフルオロピロリジン誘導体が、優れたＤＰＰIV阻害活性を有し、糖尿病、免疫疾患、皮膚病および前立腺肥大の治療に有効であると記載されている。これらの化合物の製造方法として、対応するアルコール誘導体を、求核的フッ素化剤を用いて直接フッ素化する方法が知られている。このフッ素化のための求核的フッ素化剤として、特許文献２に記載されているＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）が知られており、実際にＤＡＳＴを使用したヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化について非特許文献１中に記述がある。しかし、ＤＡＳＴの原料であるＳＦ４の毒性が高く危険であり、工業的に使用するには非常に高価である。また、ＤＡＳＴは室温において不安定であり、さらに爆発性の物質を生成するため、保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化には不適であることが知られている。
【０００４】
このＤＡＳＴに代わるフッ素化剤として、ＦＡＲ（フルオロアルキルアミンリエージェント：α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤）が開発されてきた。例えば、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬：ＣＴＴ）、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン（いわゆる石川試薬：ＰＰＤＡ）などである。これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べて安定性が良く、安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤である。しかし、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は水酸基のフッ素化において、副生成物としてオレフィン体が多量生成し、所望のフッ素化物の収率が低下することが知られている（非特許文献２、３）。
【０００５】
また、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は原料の光学純度を反映したフルオロ化合物を立体特異的に得ることは困難であり、光学純度の低下が避けられなかった。実際に特許文献３の中で、２級アルコールをフッ素化剤でフッ素化した際に、原料の光学純度を維持しようという試みがなされているが、十分なものでない。また、光学活性なヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化についても、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６の文献中にラセミ化することが、記載されている。さらに、本発明者等は、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤であるＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを使用して、ヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化を行ったが、副生成物として塩素化体が多量に生成した。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点が近く、精製するためには非常な労力を必要とした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】
特許ＷＯ０２／３８５４１パンフレット
【特許文献２】
米国特許第３，９７６，６９１号明細書
【特許文献３】
特開平９−２４１１９０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】
Tetrahedron Letter39(10),1169(1998)
【非特許文献２】
Bull.Chem.Soc.Jpn,52(11),3377(1979)
【非特許文献３】
J.Gen.Chem.29,2125(1959)
【非特許文献４】
Tetrahedron Letters,31(51),7403(1990)
【非特許文献５】
Tetrahedron Letters,32(27),3134(1991)
【非特許文献６】
Journal of Fluorine Chemistry,60,193(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が解決しようとする課題は、フッ素化剤として、安価で、取り扱いの容易なＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用い、副生成物の生成を抑制してフッ素化を行い、高純度な光学活性フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、フッ素化剤として、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて、アルコール誘導体を添加することにより、塩素化体の副生を抑制し、高収率、高純度で光学活性なフルオロプロリン誘導体を製造できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨によれば、一般式（１）
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中Ｒ１は置換もしくは未置換のアルキル基またはアリ−ル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す、＊は不斉炭素を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体をＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いてフッ素化し、一般式（２）
【００１３】
【化２】
【００１４】
（式中Ｒ１、Ｒ２および＊は、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルオロプロリン誘導体を製造する方法において、一般式（３）
Ｒ３ＯＨ （３）
（式中Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加した非プロトン性非極性有機溶媒中、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを１０℃以下で添加した後、１０〜５０℃でフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（１）の４位の立体配置を反転させた一般式（２）で示される光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、効率的に高純度なフルオロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明において、原料として使用するヒドロキシプロリン誘導体は前記一般式（１）で表される水酸基を含む化合物である。
【００１８】
前記一般式（１）、（２）および（３）中の前記アルキル基とは炭素数が１から２０のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、アダマンチル、メンチル、ノルボルニル、ビシクロヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、およびｎ−ドデシルを挙げることができる。アルキル基は場合によりハロゲン原子、シアノ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリール基とは炭素数が６から２０の芳香族基を意味し、例えばフェニル、ベンジル、メシチル、フェネチル、トリル、トリチル、ナフチル、アントラセニル、インドリル、およびビフェニルを挙げることができる。アリール基は場合によりアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルキルカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルキルカルボニル基を意味し、アルキルカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルコキシカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールカルボニル基を意味し、アリールカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールオキシカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールオキシカルボニル基を意味し、アリールオキシカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２４】
また、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２５】
前記一般式（１）で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体として好ましいものは、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができる。
【００２６】
前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体は、Tetrahedron Letters,31(51),7403(1990)、Tetrahedron Letters,39(10),1169(1998)に記載されている製法を参考に合成できる。
【００２７】
前記一般式（２）で表される光学活性なフルオロプロリン誘導体として好ましいものは、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−プロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができる。本発明方法により得られる光学活性なフルオロプロリン誘導体は、対応する一般式（１）で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体の４位の立体配置が反転した化合物である。
【００２８】
本発明の製造方法において、使用するフッ素化剤としては、一般的にＦＡＲ（フルオロアルキルアミンリエージェント）と呼ばれるα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤のなかでも、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬：ＣＴＴ）である。
【００２９】
前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体として好ましいものは、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、１−ヘキサノール、ベンジルアルコールなどを挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、メタノール、エタノールである。
【００３０】
本発明において、使用できる溶媒は、非プロトン性非極性溶媒でフッ素化反応に不活性ならばなんら限定されるものではないが、好ましいものはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの非極性有機溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせてもちいてもよい。これらのうち、特に好ましくは、クロロホルムおよび／またはジクロロメタンである。
【００３１】
本発明の製造方法において、フッ素化反応の方法としては、前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体および溶剤を反応器に仕込み、撹拌する。さらに、低温下でＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、または溶剤に溶解したＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを添加し、撹拌する。その後、昇温し、撹拌する。
【００３２】
仕込む順序はＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、または、溶剤に溶解したＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンに前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体、または、溶剤に溶解した前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体を添加しても良い。
【００３３】
また、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンは系中で発生させても良い。
【００３４】
本発明の製造方法において、前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体はどの時点で添加しても良い。
【００３５】
本発明の製造方法において、前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体の添加量としては、好ましくは前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に対して、０．０１〜０．５モル比であり、さらに好ましくは、０．１〜０．３モル比である。
【００３６】
また本発明の製造方法において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンの使用量としては、前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体を加算した理論量以上であれば特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体を加算した理論量１モルに対して、１〜１０モルであり、さらに好ましくは１．１〜２モルである。
【００３７】
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン添加時の温度は、１０℃以下であれば、特に限定されるものではないが、通常−４０〜１０℃であり、より好ましくは−１０〜１０℃である。
【００３８】
フッ素化のための熟成温度は、１０〜５０℃であれば、特に限定されるものではないが、好ましくは１０〜３０℃である。
【００３９】
攪拌速度は、攪拌が十分行われるように適宜選択される。
【００４０】
反応時間は、特に限定されるものではないが、通常１〜２４時間で反応は完結する。
【００４１】
この反応液から、定法により所望の反応生成物を得ることができる。
【００４２】
本発明の製造方法では、４位の立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく立体特異的に光学活性なフルオロプロリン誘導体を得ることができる。
例えばN-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-プロリンメチルエステルからN-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4S)-4-フルオロ-プロリンメチルエステルを得ることができる。
【００４３】
また、本発明の製造方法では、塩素化体の副生を抑制し、４位の立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく、立体特異的に、塩素化体含有量が少ない光学活性なフルオロプロリン誘導体を得ることができる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。以下に、実施例、比較例に用いた化合物の名称とその略号を示す。
【００４５】
CTT：N-(2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル)ジエチルアミン
PPDA：N-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル)ジエチルアミン
(2S,4R)BHPM：N-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-プロリンメチルエステル
(2S,4S)BFPM：N-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4S)-4-フルオロ-プロリンメチルエステル
また、反応液はガスクロマトグラフィー（GL Sciences社製TC-1, 30m）を用いて分析した。
また塩素体含有量（重量％）は（塩素体/フッ素体）×１００で算出した。
【００４６】
実施例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.1％de）および塩素体含有量（0.4重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた有機層から、減圧下で溶媒およびCTT残渣（N,N-ジエチル-2-クロロ-2-フルオロアセトアミド）を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）にて精製し、(2S,4S)BFPM（4.25g、86％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, TMS):δ5.2(dm, J=53Hz, 1H), 4.6-4.4(m, 1H), 4.0-3.4(m, 5H), 2.7-2.1(m, 2H),1.4(s, 9H)
【００４７】
実施例２
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびエタノール（0.14g、0.003mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、-10℃に冷却し、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（4.55g、0.024mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.8％de ）および塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.40g、89％）を得た。
【００４８】
実施例３
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.13g、0.004mol）をクロロホルム（30g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、10時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（95.6％de ）および塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.31g、87％）を得た。
【００４９】
実施例４
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.26g、0.008mol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（7.58g、0.040mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、12時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（98.1％de ）および塩素体含有量（0.6重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.54g、92％）を得た。
【００５０】
実施例５
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.19g、0.006mol）をジクロロメタン（16g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、16時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.9％de ）および塩素体含有量（0.2重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.15g、84％）を得た。
【００５１】
参考例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、PPDA（6.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、20時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度を算出した（99.2％de）。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた有機層から、減圧下で溶媒およびPPDA残渣（N,N-ジエチル-2,3,3,3-テトラフルオロプロピオンアミド）を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）にて精製し、(2S,4S)BFPM（4.45g、90％）を得た。
【００５２】
比較例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を30〜35℃で保持し、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃で保持し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（85.0％de）および塩素体含有量（0.4重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.71g、75％）を得た。
【００５３】
比較例２
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（25g）に溶解させ、反応液の温度を30〜35℃で保持し、CTT（7.58g、0.040mol）を加えた。その後、反応液を60℃で保持し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（75.0％de）および塩素体含有量（0.8重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.17g、64％）を得た。
【００５４】
比較例３
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃で保持し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.6％de）および塩素体含有量（9.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.91g、79％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
従来、ヒドロキシプロリン誘導体からＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）を用いてフッ素化を行い、フルオロプロリン誘導体が製造されてきた。しかし、ＤＡＳＴは保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化は困難であった。一方、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンのようなα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べて安定性が良く、安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤であるが、副生成物が多量生成し、原料の光学純度を反映したフルオロプロリン誘導体を立体特異的に得ることは困難であった。
【００５６】
また、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて、ヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化を行う場合には、副生成物として塩素化体が多量に生成する欠点がある。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点および融点が近く、精製するためには非常な労力が必要となる。
【００５７】
しかし、本発明により、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて光学活性なフルオロプロリン誘導体が製造できるようになった。
【００５８】
さらに、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、効率的に高純度なフルオロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減することができ、その経済的効果は大きいものである。
【０００１】
本発明は医農薬などの中間体などに有用な光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なフルオロプロリン誘導体は、医薬品、農薬等の中間体として極めて有用な化合物である。
【０００３】
例えば、特許文献１では、フルオロプロリン誘導体から誘導されたフルオロピロリジン誘導体が、優れたＤＰＰIV阻害活性を有し、糖尿病、免疫疾患、皮膚病および前立腺肥大の治療に有効であると記載されている。これらの化合物の製造方法として、対応するアルコール誘導体を、求核的フッ素化剤を用いて直接フッ素化する方法が知られている。このフッ素化のための求核的フッ素化剤として、特許文献２に記載されているＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）が知られており、実際にＤＡＳＴを使用したヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化について非特許文献１中に記述がある。しかし、ＤＡＳＴの原料であるＳＦ４の毒性が高く危険であり、工業的に使用するには非常に高価である。また、ＤＡＳＴは室温において不安定であり、さらに爆発性の物質を生成するため、保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化には不適であることが知られている。
【０００４】
このＤＡＳＴに代わるフッ素化剤として、ＦＡＲ（フルオロアルキルアミンリエージェント：α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤）が開発されてきた。例えば、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬：ＣＴＴ）、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン（いわゆる石川試薬：ＰＰＤＡ）などである。これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べて安定性が良く、安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤である。しかし、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は水酸基のフッ素化において、副生成物としてオレフィン体が多量生成し、所望のフッ素化物の収率が低下することが知られている（非特許文献２、３）。
【０００５】
また、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は原料の光学純度を反映したフルオロ化合物を立体特異的に得ることは困難であり、光学純度の低下が避けられなかった。実際に特許文献３の中で、２級アルコールをフッ素化剤でフッ素化した際に、原料の光学純度を維持しようという試みがなされているが、十分なものでない。また、光学活性なヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化についても、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６の文献中にラセミ化することが、記載されている。さらに、本発明者等は、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤であるＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを使用して、ヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化を行ったが、副生成物として塩素化体が多量に生成した。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点が近く、精製するためには非常な労力を必要とした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】
特許ＷＯ０２／３８５４１パンフレット
【特許文献２】
米国特許第３，９７６，６９１号明細書
【特許文献３】
特開平９−２４１１９０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】
Tetrahedron Letter39(10),1169(1998)
【非特許文献２】
Bull.Chem.Soc.Jpn,52(11),3377(1979)
【非特許文献３】
J.Gen.Chem.29,2125(1959)
【非特許文献４】
Tetrahedron Letters,31(51),7403(1990)
【非特許文献５】
Tetrahedron Letters,32(27),3134(1991)
【非特許文献６】
Journal of Fluorine Chemistry,60,193(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が解決しようとする課題は、フッ素化剤として、安価で、取り扱いの容易なＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用い、副生成物の生成を抑制してフッ素化を行い、高純度な光学活性フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、フッ素化剤として、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて、アルコール誘導体を添加することにより、塩素化体の副生を抑制し、高収率、高純度で光学活性なフルオロプロリン誘導体を製造できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨によれば、一般式（１）
【００１１】
【化１】
（式中Ｒ１は置換もしくは未置換のアルキル基またはアリ−ル基であり、Ｒ２は置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す、＊は不斉炭素を示す。）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体をＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いてフッ素化し、一般式（２）
【００１３】
【化２】
（式中Ｒ１、Ｒ２および＊は、前記定義に同じ）
で表される光学活性なフルオロプロリン誘導体を製造する方法において、一般式（３）
Ｒ３ＯＨ （３）
（式中Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加した非プロトン性非極性有機溶媒中、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを１０℃以下で添加した後、１０〜５０℃でフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（１）の４位の立体配置を反転させた一般式（２）で示される光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、効率的に高純度なフルオロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明において、原料として使用するヒドロキシプロリン誘導体は前記一般式（１）で表される水酸基を含む化合物である。
【００１８】
前記一般式（１）、（２）および（３）中の前記アルキル基とは炭素数が１から２０のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、アダマンチル、メンチル、ノルボルニル、ビシクロヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、およびｎ−ドデシルを挙げることができる。アルキル基は場合によりハロゲン原子、シアノ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリール基とは炭素数が６から２０の芳香族基を意味し、例えばフェニル、ベンジル、メシチル、フェネチル、トリル、トリチル、ナフチル、アントラセニル、インドリル、およびビフェニルを挙げることができる。アリール基は場合によりアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルキルカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルキルカルボニル基を意味し、アルキルカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルコキシカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールカルボニル基を意味し、アリールカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールオキシカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールオキシカルボニル基を意味し、アリールオキシカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。
【００２４】
また、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２５】
前記一般式（１）で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体として好ましいものは、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができる。
【００２６】
前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体は、Tetrahedron Letters,31(51),7403(1990)、Tetrahedron Letters,39(10),1169(1998)に記載されている製法を参考に合成できる。
【００２７】
前記一般式（２）で表される光学活性なフルオロプロリン誘導体として好ましいものは、例えばＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−プロリンメチルエステルなどの光学活性体を挙げることができる。本発明方法により得られる光学活性なフルオロプロリン誘導体は、対応する一般式（１）で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体の４位の立体配置が反転した化合物である。
【００２８】
本発明の製造方法において、使用するフッ素化剤としては、一般的にＦＡＲ（フルオロアルキルアミンリエージェント）と呼ばれるα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤のなかでも、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬：ＣＴＴ）である。
【００２９】
前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体として好ましいものは、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、１−ヘキサノール、ベンジルアルコールなどを挙げることができる。これらのうち、特に好ましくは、メタノール、エタノールである。
【００３０】
本発明において、使用できる溶媒は、非プロトン性非極性溶媒でフッ素化反応に不活性ならばなんら限定されるものではないが、好ましいものはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの非極性有機溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせてもちいてもよい。これらのうち、特に好ましくは、クロロホルムおよび／またはジクロロメタンである。
【００３１】
本発明の製造方法において、フッ素化反応の方法としては、前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体および溶剤を反応器に仕込み、撹拌する。さらに、低温下でＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、または溶剤に溶解したＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを添加し、撹拌する。その後、昇温し、撹拌する。
【００３２】
仕込む順序はＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、または、溶剤に溶解したＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンに前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体、または、溶剤に溶解した前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体を添加しても良い。
【００３３】
また、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンは系中で発生させても良い。
【００３４】
本発明の製造方法において、前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体はどの時点で添加しても良い。
【００３５】
本発明の製造方法において、前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体の添加量としては、好ましくは前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に対して、０．０１〜０．５モル比であり、さらに好ましくは、０．１〜０．３モル比である。
【００３６】
また本発明の製造方法において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンの使用量としては、前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体を加算した理論量以上であれば特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に前記一般式（３）で表されるアルコール誘導体を加算した理論量１モルに対して、１〜１０モルであり、さらに好ましくは１．１〜２モルである。
【００３７】
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン添加時の温度は、１０℃以下であれば、特に限定されるものではないが、通常−４０〜１０℃であり、より好ましくは−１０〜１０℃である。
【００３８】
フッ素化のための熟成温度は、１０〜５０℃であれば、特に限定されるものではないが、好ましくは１０〜３０℃である。
【００３９】
攪拌速度は、攪拌が十分行われるように適宜選択される。
【００４０】
反応時間は、特に限定されるものではないが、通常１〜２４時間で反応は完結する。
【００４１】
この反応液から、定法により所望の反応生成物を得ることができる。
【００４２】
本発明の製造方法では、４位の立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく立体特異的に光学活性なフルオロプロリン誘導体を得ることができる。
例えばN-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-プロリンメチルエステルからN-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4S)-4-フルオロ-プロリンメチルエステルを得ることができる。
【００４３】
また、本発明の製造方法では、塩素化体の副生を抑制し、４位の立体配置をほぼ完全に反転させることにより、ラセミ化することなく、立体特異的に、塩素化体含有量が少ない光学活性なフルオロプロリン誘導体を得ることができる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。以下に、実施例、比較例に用いた化合物の名称とその略号を示す。
【００４５】
CTT：N-(2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル)ジエチルアミン
PPDA：N-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル)ジエチルアミン
(2S,4R)BHPM：N-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4R)-4-ヒドロキシ-プロリンメチルエステル
(2S,4S)BFPM：N-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,4S)-4-フルオロ-プロリンメチルエステル
また、反応液はガスクロマトグラフィー（GL Sciences社製TC-1, 30m）を用いて分析した。
また塩素体含有量（重量％）は（塩素体/フッ素体）×１００で算出した。
【００４６】
実施例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.1％de）および塩素体含有量（0.4重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた有機層から、減圧下で溶媒およびCTT残渣（N,N-ジエチル-2-クロロ-2-フルオロアセトアミド）を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）にて精製し、(2S,4S)BFPM（4.25g、86％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, TMS):δ5.2(dm, J=53Hz, 1H), 4.6-4.4(m, 1H), 4.0-3.4(m, 5H), 2.7-2.1(m, 2H),1.4(s, 9H)
【００４７】
実施例２
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびエタノール（0.14g、0.003mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、-10℃に冷却し、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（4.55g、0.024mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.8％de ）および塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.40g、89％）を得た。
【００４８】
実施例３
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.13g、0.004mol）をクロロホルム（30g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、10時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（95.6％de ）および塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.31g、87％）を得た。
【００４９】
実施例４
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.26g、0.008mol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（7.58g、0.040mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、12時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（98.1％de ）および塩素体含有量（0.6重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.54g、92％）を得た。
【００５０】
実施例５
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.19g、0.006mol）をジクロロメタン（16g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、16時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.9％de ）および塩素体含有量（0.2重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（4.15g、84％）を得た。
【００５１】
参考例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、PPDA（6.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、20時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度を算出した（99.2％de）。その後、反応液に水を加え、分液し、得られた有機層から、減圧下で溶媒およびPPDA残渣（N,N-ジエチル-2,3,3,3-テトラフルオロプロピオンアミド）を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）にて精製し、(2S,4S)BFPM（4.45g、90％）を得た。
【００５２】
比較例１
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を30〜35℃で保持し、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃で保持し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（85.0％de）および塩素体含有量（0.4重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.71g、75％）を得た。
【００５３】
比較例２
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）およびメタノール（0.10g、0.003mol）をクロロホルム（25g）に溶解させ、反応液の温度を30〜35℃で保持し、CTT（7.58g、0.040mol）を加えた。その後、反応液を60℃で保持し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（75.0％de）および塩素体含有量（0.8重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.17g、64％）を得た。
【００５４】
比較例３
(2S,4R)BHPM（4.91g、0.020mol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、0℃に冷却し、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、0.030mol）を加えた。その後、反応液を30℃で保持し、14時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認、光学純度（97.6％de）および塩素体含有量（9.3重量%）を算出した。その後、実施例１と同様の操作で単離操作を行い、(2S,4S)BFPM（3.91g、79％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
従来、ヒドロキシプロリン誘導体からＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）を用いてフッ素化を行い、フルオロプロリン誘導体が製造されてきた。しかし、ＤＡＳＴは保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化は困難であった。一方、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンのようなα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べて安定性が良く、安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤であるが、副生成物が多量生成し、原料の光学純度を反映したフルオロプロリン誘導体を立体特異的に得ることは困難であった。
【００５６】
また、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて、ヒドロキシプロリン誘導体のフッ素化を行う場合には、副生成物として塩素化体が多量に生成する欠点がある。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点および融点が近く、精製するためには非常な労力が必要となる。
【００５７】
しかし、本発明により、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いて光学活性なフルオロプロリン誘導体が製造できるようになった。
【００５８】
さらに、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤としてＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いた場合でも、塩素体の副生を抑制し、効率的に高純度なフルオロプロリン誘導体の製造が可能となり、製造コストを低減することができ、その経済的効果は大きいものである。
Claims (4)
- 一般式（１）
で表される光学活性なヒドロキシプロリン誘導体をＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用いてフッ素化し、一般式（２）
で表される光学活性なフルオロプロリン誘導体を製造する方法において、一般式（３）
Ｒ３ＯＨ （３）
（式中Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加した非プロトン性非極性有機溶媒中、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを１０℃以下で添加した後、１０〜５０℃でフッ素化を行うことを特徴とする、一般式（１）の４位の立体配置を反転させた一般式（２）で示される光学活性なフルオロプロリン誘導体の製造方法。 - 前記非プロトン性非極性有機溶媒がジクロロメタンおよび／またはクロロホルムである請求項１に記載の製造方法。
- 一般式（１）で表されるヒドロキシプロリン誘導体に対して、０．０１〜０．５モル比の一般式（３）で表されるアルコール誘導体を添加する請求項１又は２に記載の製造方法。
- 一般式（３）で表されるアルコール誘導体のＲ３がメチルまたはエチルである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造方法。
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