JPS63185979A - フルオロアルキルβ−ラクタム類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタム系抗生物質、殊に６−フルオロ
ニチルカルパ（ネム系抗生物質の合成中間体の立体選択
的製造方法に関するものである。

（従来の技術） カルバペネム系抗生物質は浸れた抗菌活性を示すことよ
シ、抗菌剤としての開発が待たれている。就中、既に知
られている下記式 で示される６−フルオロニチルカルパペネム誘導体は浸
れた抗菌活性を有し、且つ比較的安定性を有することよ
シ注目されている（特開昭５９−８４８８６号公報参照
）。

上記特許公報によれば、６−フルオロエｆＡ／カルバ４
ネム紡導体は、下記反応式、によって得られる合成中間
体を経て製造されている。

反応図　１ Ｈ なお、式（Ｖ）および（Ｖａ　）の化合物は、下記互変
異性体として存在することが知られている。

ところで、上記合成中間体を製造するに際し、一般にフ
ッ素化工程の収率が低く、目的物の効率のよい製造を妨
げている。

例えば、反応図１のｆ）→ｇ）の工程又は反応図２の−
）ｉｉ）工程は対応するヒドロキシル体金ジエチルアミ
ノサルファトリフルオライド（以下「ＤＡＳＴ」という
）で処理し、ヒドロ卑シル基の結合する炭素原子上の立
体配置の反転したフッ素化物を立体選択的に得ているが
：その収率は約３０１前後と低い値を示すのみである。

一方、本発明者らはそれ自体既知の発酵生産物質である
抗生物質ＯＡ　−６１２９ＢをＤＡＳＴ処理する下記反
応式によジヒドロ中シル基をフッ素置換し半合成的に６
−フルオロエチルカルバペネム誘導体の勇造方法を開示
した（特開昭６１−１５１１９０号公報参照）。

反応図３ （発明が解決しようとする問題点） 全合成的製造方法により、光学活性ヒドロキシル基を立
体選択的に好収率で、且つ、経済的なフッ素置換体を提
供することが本発明の目的である。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題を解決すべく用いるフッ素化試
薬、フッ素化工程について研究したところ、前記反応図
に示すフッ素化工程において、いわゆるＹａｒｏｖｅｎ
ｋｏ試薬又は石川試薬を用いると、対応するヒドロキシ
化合物を立体選択的に反転したフッ素化物を好収率で得
ることができ、また更に、フッ素化工程は反応図２の−
）ｉｉ）によれば、反応図１のｆ）→ｇ）のニーによる
よりも経済的、且つ高収率で６−フルオロエチルカルパ
（ネム合成中間体を製造できることを見い出し、本発明
を完成した。

なお反応図２の工程を選ぶことの優位性は式（Ｖ＆）で
示される化合物の方が、アゼチジノン類よυ該フッ素化
反応に対して安定であることに起因するものと考えられ
る。

しかして、本発明は下記式（夏） ？Ｈ 式中、Ｒは容易に離脱し得るカルボキシル保護基を表わ
す、 で示さｉる６−（（Ｉｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−
３，７−シオキソー１−アザビシクロ（３，２，０〕へ
〕ブタンー２−カル？ン酸エステルを、フッ素化オレフ
ィンと有機塩基とから形成されるフッ素化試剤と反応さ
せることを特徴とする、式（Ｉｔ）式中、Ｒは上記と同
じ意味を表わす、 で示される、６−　（（ＩＲ）−１−フルオロエチル〕
−３，７−＆オキソー１−７デピシクロ（３，２，０）
へブタン−２−カルゲン酸エステル類の製造方法を提供
するものである。

本発明において、式（１）で示される化合物は、例えば
、前述し九特開昭５９−８４８８６号公報に記載の方法
によって製造される式（Ｖａ）で示される化合物の互変
異性体として調製できる。

なお、Ｒで示した容易に離脱し得るカル−キシル保獲基
は、β−ラクタム系抗生物質の化学において通常用いら
れているそれ自体公知のものが挙げられる。よシ具体的
には、環元的又は生理的条件下で容易に離脱してカルが
キシル基を生じるｐ−ニトロベンジル、ベンジルモジく
ハヘンノヒドリル基等の置換又は未置換のアラルキル基
や、１−アセト牛ジエチル、１−エトキシカルゲニルオ
キシエチル、ピパロイルオキシメチル、ヘキサノイルオ
キシメチル、フタリジルもしくはエトキシカル？ニルメ
ト中ジメチル基等保護基を好適なものとして挙げること
ができる。

フッ素化反応に用いるフッ素化オレフィンとしては、い
わゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬や石川試薬を形成するフ
ッ素化オレフィンが挙げられ、例えば、２−クロロ−ｔ
＋Ｌ２−　トリフルオロエテン、ヘキサフルオログロベ
ンが好ましい。有機塩基としては、一般にジエチルアミ
ンが好適に用いられるが、ピペリジン等の第二級アミン
類をも用いることができる。

なお、フッ素化オレフィンと有機塩基は該反応に際し、
予めそれらの付加体を１ｌｌｌｉｊｌして用いるのがよ
い。かかる付加体を式（１）の化合物に作用されること
によシ本発明は実施できる。

即ち、有機塩基のジエチルエーテルまたは塩化メチレン
溶液に２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエテンま
たはへキサフルオログロペンを液状ｔたは気体のまま加
え、付加体ｔ−調製し、該付加体を実質的にフッ素化反
応に悪影響を及ぼさない有機溶媒下、式（１）の化合物
に作用せし゛めればよい。

該反応は、一般に一２０°〜４０℃、好ましくは００〜
２５℃下、式（１）の化合物の含有液に攪拌しながら予
め調製し九付加体を滴下、反応せしめればよい。反応は
約０．５〜２０時間で終了する。

この生成物は、精製することなく３位置１１１！誘導体
の合成原料として用いることができる。

なお、作用させる付加体（フッ素化試剤）の使用量は式
（１）の化合物に対して１〜５倍モル当量、好ましくは
１〜２倍モル当量とするのがよい。

（実施例） 以下、本発明を実施例によシ、更に詳細に説明する。

実施例１ 化合物（１）２．７２ｆ（７，８１ｍｍｏｌ）ｔ−塩化
メチレン７０ｍ１にけんだくさせ、０℃でかくはんしな
がら石川試薬１．７６　Ｍ　（５，０８ｍｍｏｌ　）　
１に＠下した。

反応液は０〜ｌＯ℃で３時間、ついで室温で４０分かく
はんした。反応終期には反応液は均一になった。反応液
を再び氷冷し、０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐｉｉ７．４）７
０ｙを加え、０℃で１０分間かくはんした。水層と有機
層を分離し、水層を２回塩化メチレンにて抽出した。有
機層をあわせて水、飽和食塩水（２回）にて順次洗浄し
、Ｎ＆２ｓｏ４にて乾燥した。溶媒を留去して得られた
シロップ（４，７））を塩化メチレン１０１１１１に溶
解し、これｔ−ｎ　−ヘキサン２４０ｍに滴下した。生
じたけんだく液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０　ｍ
ｉｎ、）　Ｌ、上清は廃棄し、オイル状の沈殿物として
表題化合物を２、７４　＞得た（収率９８チ）。この化
合物のシリカダルＴＬＣ（展開溶媒系：トルエン／酢酸
エチル（１／１　）　）におけるＲｆ値は０．５９を示
した。

理化学的性質 ＩＲ（ＫＢｒ錠） ｙ　ＣＨ”５　：　１７７０　、１７５０　、１５２０
　、１３５０　ｃｍ−’ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　１．５２（３Ｈ，ｄｄ、Ｊｍ６．’０ａｎｄ２４
．４Ｈｚ　。

Ｃ１ＣＨＦ　）　、２．５２（ＩＨ，ｄｄ−Ｊ−７−４
ａｎｄ１８．０Ｈｚ　、　Ｈ−４）　、　２．９６　（
ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ　−７，２ａｎｄ１８．ＯＨｚ、Ｈ
−４’　）　、　３．３７　（ＬＨ、ｄｄｄ。

Ｊｓｔｌ、６　、７．２　ａｎｄ　１８．５　Ｈｚ　、
　Ｈ−６）　　＃４．１６　（１）１．　ｔｄ　、Ｊ＝
７．３ａｎｄ　１．６　Ｈｚ　　ｔＨ−５）、４．７７
（ＩＨ，ｓ　、Ｈ−２）。

４．６−５．５　（Ｉ　Ｈ１ｍ　−ＣＨ３ＣＶ）、５．
２８（２Ｈ＋　ｓ　、　ｂ＠ｎｚｙｌ）　　＋　７．５
０（２Ｈ＋ｄ＋Ｊ−９，５Ｈｚ　　、　Ａｒ−Ｈ）　、
８．２０　（２Ｈ，ｄ　。

Ｊ　ｗ　９．５　Ｈｚ　、　Ａｒ−Ｈ）特許出、ａ人　
　三楽株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは容易に離脱し得るカルボキシル保護基を表わ
   す、 で示される６−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−
   ３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
   プタン−２−カルボン酸エステル類を、フッ素化オレフ
   ィンと有機塩基とから形成されるフッ素化試剤と反応さ
   せることを特徴とする、式（III）▲数式、化学式、表
   等があります▼（III） 式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす、 で示される、６−〔（１Ｒ）−１−フルオロエチル〕−
   ３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
   プタン−２−カルボン酸エーテル類の製造方法。 ２、Ｒが置換又は未置換のアラルキル基である特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。 ３、フッ素化オレフィンがヘキサフルオロプロペンまた
   は２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエテンである
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製造方法。 ４、有機塩基がジエチルアミンまたはピペリジンである
   特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の製
   造方法。