JPS62207252A - イソカルバサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明は新規なイソカルバサイクリン類およびその製造
法に関する。更に詳細にはブースタグランジンＩ、の６
．９位の’ｒｔｔｘ原子がメチレン基（−４Ｃ＝）　テ
ＩＥ換さレタ９（０）　−メｌ　ノー　Δ””’−プロ
スタグランジンＩ、　（イソカルバサイクリン）の合成
中間体であり、それ自体も新規なインカルバサイクリ／
誘導体である化合物およびその製造法に関する。

〈従来の技術〉 プロスタサイクリンは生体において王として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えは血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能をｖ４ｊ！Ｉ１１するｉＪＪ！な因子で
あり、このものを直接医薬品として供する試みが行なわ
れている〔（ビー・ジエー・ルイス・アンド・ジエー・
オー・グラディーＣＰ、Ｊ、Ｌｅｗｉａ　＆Ｊ、０．Ｇ
ｒａｄｙ　）クリニカル・７アーマコｐシイ−・オズ・
ブースタサイクリン＠（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　”
ラベン拳プレス（Ｒａｖ＊ｎＰｒｅｓａ）ｔ　ニュー　
０Ｂ−り（Ｎ＋Ｙ＠）　。

１９８１１゜ しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
ヌはｉｋ性条件では容易に失活し、医薬品としてはその
化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。こ
のため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有す
る化学的に安定な合成プロスタサイクリ／＃ｓ４体が内
外で鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの６，９−位の！ｆ！を素原
子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９（０）−
メタノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学
的安定性を十分に満足するプロスタサイクリン類とし℃
知られＣおり〔ディー・７−ル・モートンズ（Ｄ、Ｒ，
Ｍｏｒｔｏｒｕｓ　）　”ブースタサイクリン（Ｐｒｏ
ｓｔａｃｙｃｌｉｎ　）　”ジエー・７−ル・ベイン・
アンド・ニス・ベルゲストローム（Ｊ、Ｒ。

Ｖａｎｅ　ａｎｄ　Ｓ、Ｂｅｒｇａｔｒｏｍ　）　ｅ　
：ｘ−デイションズ讐うペン・プレス、ニュー・ヨーク
（Ｅｄｓ　＊Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　ｓＮ、Ｙ）　＊
ｉ　９７９　＋　ｐｐ　３１−４１参照）医薬品として
期待されている。しかしこの６．９（０）−メタノプロ
スタサイクリンはその生物活性が天然のプロスタサイク
リンよりも弱くしかもその作用選択性は特異的とは言え
ず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち。

９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９ａ）−プロスタグランジン
■、類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作
用を示すことが発見され、医薬品としての応用が期待さ
れるようになった〔池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　、　）　＋２４
．３４９３（１９８３）＊特開昭５９−１３７４４５１
゜従来かかる９（０）−メタノ−ムロ（９α）−プロス
タグランジンＩ、　（イソカルバサイクリン）の製造に
関しては以下の方法が知られている。

（１）　　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　ｅ　２４　ｔ
　’Ａ　４９３　（１９８３）およびケミストリー・レ
ターズ（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬａｔｔｅｒｓ　）　＋　
１９８４　＋　１０６９　：ｋＬＲ （２）　池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｓｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔａｒｓ　）　＋　２４　ｔ　３
４９７（１９８３）：腿中間体 ＯＨ６□ イソカルバサイクリン （３）　　池上ら、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・
ンサイエテイー、ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　、　＋Ｃ）＋ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ
ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　＋１９８４１１６０２； 鍵中間体 ＯＨ’ ＯＨ イソカルバサイクリン （４１柴崎ら、テトラヘトジン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　ツ」＋　５０８７
　（１９８４）　：鍵中間体 ｏｎ　　　ｏＨ イソカルバサイクリン （５１柴崎ら、テトラヘトジン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　＋　２５　＋　１０
６７（１９８４）　：ＲＯＲ 拠中関体 ＯＨ’ ｏｎ イソカルバサイクリン （６）　　小島ら、ケミカル−アンド・ファーマシュー
ティカル・プレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ　、　）＋３２．２８６６（１９８４）： 鍵中間体 （ａ）−イソカルバサイクリン （７）　　小島ら、特開昭６０−２８９４３：鍵中間体
　　　　　　　　　　　（ａ）−イソカッｗ’ｓｔイク
リンの７方法である。

これら７１１類の方法のうち、方法（１）と方法（５１
はＰＧＥ、を出発ＪＪＡ科とし、数工程を経て鍵中間体
に導びき、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイ
クリンを得るもので工業的な製法とはいいがたい。

また、方法（２−と方法（３０文、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラ
クトンから多段階の工程な景し１通算収率も高くなく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。なお、７′Ｊ法（６）および方法（７）は最終生
戚物が成体でしか得られず医薬品化を意図する製法とし
ては好ましくない方法である。

ｉ＆後に、方法＋４目工その出発原料が本発明者らの方
法により元字活注は（Ｒ）　−４−ヒト−キシ−２−シ
クロベンテノンから容易に得られるはかりでなく（特開
昭５７−１５５１１６）、その出発原料から鍵中間体へ
の酩導も工業的に何ら問題なく製造できる方法である。

しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリン類へ
到る工＆において、有機水鈑化合智の便用や、位！ｉ物
異性の喪失、さらには分難不Ｅ］能の副生成物の混入等
の数々の難点のために全収率が低くなり実用的、工業的
製造法とはなりえないといり大きな難点がある１、 〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（０）−メタノ
−ムロ（９ａ）−プロスタグランジンＩ、類（イソカル
バサイクリン類）の製造法を見出すべく鋭意研究した結
果、アリールスルホニル晶を有するイソカルバサイクリ
ン類を中間体として用いることＫより、目的を達成し得
ることを見出し、本発明に到達したものである。

く問題点を解決するための手段〉 すなわち本発明では下記式ＣＩ） で表わされる化合物、その立体異性あるいはそれらの任
意の割合の混合物である新規なイソカルバサイクリン類
が提供される。

上記式ＣＩ）において、Ａはカルボキシ基、カルボキシ
レート基（Ｃ０ＯＲ’　）　、　４−メチル−２，６，
７−ドリオキサビシクａ　（２，２，２）オクト−１−
イル基、または２．２−ビス（ヒドロキシメチル）フａ
　ツー１−イルオキシカルボニル基を表わちＲ１はＣ３
〜Ｃ４のフルキル基もしくはアルケニル基を表わす。Ｒ
１のＣ２〜Ｃ４のフルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などが挙げられ、アルケニル
基としては２−ブーペン基、３−ブテン１などが挙けら
れるが、メチル基Ｉ２−プρペン基が好ましい。

上記式ＣＩ）においてＷおよびＲ３は同一もしくは異な
り、水素原子＝　）　！Ｊ　（Ｃ＋〜Ｃ１）炭化水素シ
リル基または水酸基のｆＲ素原子とともに７セタ一ル結
合を形成する晶を表わす。

トリ（Ｃ，〜Ｃ，）炭化水素シリル基としては。

真えは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
のようなトリ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルシリル基、　ｔ−
ブチルジフェニルシリル基のようなジフェニル（Ｃ，−
Ｃ４）アルキルシリル基歩ジメチルフェニル基のような
ジ（Ｃ，〜ｃ４）フルキルフェニル晟、またはトリベン
ジルシリル基などを好ましいものとして挙げることかで
きる。

トリ（Ｃ，〜Ｃ２）フルキルシリル、ジフェニル（Ｃ，
−Ｃ，）フルキルシリル９フエニルジ（Ｃ，〜Ｃ４）フ
ルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ズチルジメチ
ルシリル基、トリメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基と
しては、例えは、メトキシメチル暴挙１−エトキシエチ
ル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−
２−ブービル基。

（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル島、２−テトラヒドロピラニル晶。

２−テトラヒドロフラニル基、または６．６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキソヒシクロ（３，１，０）へキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒド
ロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル、ｌ−エトキ
シエチル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキ
シエトキシ）メチル、６，６−シメチルー３−オキサ−
２−オキンピシクＧ−（３，１，０］へ］キスー４−イ
ルが特に好ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル
基が％に好ましい。

これらのシリル基および７セタ一ル結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水＃Ｒ基とす
ることができる。

上記式ＣＩ）　においてには水Ｘ原子、メチル基、また
はビニル基を表わす。

上記式（Ｉ）においてＲ＠は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ，フルキル基。

フルケニル品もしくはフルキニルｉ；ｆｉｍ換もしくは
非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ
晶；置換もしくは非置換のＣ８〜Ｃ２゜シクＩ：＋フル
キル基；またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基。

置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いフェノキシ基もしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ
１゜シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
枝鎖Ｃ１〜Ｃ，フルキル基な表わ丁。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃｓ
フルキル基、アルケニル基もしくはフルキニル基として
は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル基、ブー
ビル基、ブチル基會ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２
−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチル
ヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基などを挙げる
ことができる。ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、２−ヘキシル基。

２−メチル−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２
−メチルペンチル基、４−ヘキシン−１−イル基、４−
ヘキシン−２−イル基、３−ペンチン−１−イル基、４
−ヘプチン−２−イル基、５−へブテン−２，６−シメ
チルー１−イル基、が好ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくはＣｓ″′
−Ｃ１６の置換シクロアルキル基の置換基としては、例
えはハｐグン鳳子、保護された水酸基（例えはシリルオ
キシ基、ｑ〜Ｃ６アルコキシ基なと）、Ｑ−Ｃ４フルキ
ル１などが挙げられる。

Ｃ，〜Ｃ２゜のジクロフルキル基としては１例えば、シ
クロプルピル基９シクロペンチル晶ｔシクロヘキシル基
、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル１１＆９シクロ
オクチル基、シクロデシル基などを挙げることができる
。シクロペンチル基。

シクロヘキシル基が好ましい。

ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル基！置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置
換されていてもよいＣ１〜Ｃ８゜シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃｓアルキル基
において、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプｐビ
ルオキシ基。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル晟、置換さ
れていてもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１゜シクロアル
キル基の置換基およびＣ１〜Ｃ１゜シクロフルキル基と
しては前述の例示と同じものを挙げることができる。直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ，アルキル基としては１例え
は、メチル基、エチル基、プルピル基、イソプロピル基
、ブチル基、インブチル７７Ｂ、５ｅｔ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができる。か
かるＲ５としてはメチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル。

２−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、２−メチル
ブチル、２−メチルペンチル、シクロペンチル、シｙａ
ヘキシル、フェニル、フェノキシ、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして
皐げることができる。なお、置換基はその任意の位置に
結合していてもよい。

上記式（Ｉ）　においてｎは０または１を表わす。

Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わし、その
置換基の例としては前述したものが挙げられる。フェニ
ル基＋ｐ　　）！Ｊル基などを好ましく挙げることがで
きる。

また上記式ＣＩ）で表わされる化合物においてビシクロ
（３，３，０）オクタン環自身およびそのビシクロ（３
，３，０）オクタン環上に結合している置換基の結合し
ている炭素；ω鏡上の水酸基が置換した炭素等は不斉な
環境のため（立体異性体が存在するが本発明ではいずれ
の立体異性体をも含むものであり、またこれらの任意の
割合の立体異性混合物でもさしつかえない。また。

式で代表される化合物とはこれらの立体異性体すべて、
およびそれらの異性体の任意の割合の混合物をあられす
が１式であられされた立体構造を有する化合物が最も好
ましいものとしてあげられる。

本発明において提供されろ上記式ＣＩ〕で表わされる新
規なイソカルバサイクリン類の好ましい具体例としては
下記に示した化合物を挙げることができる。

ｉｌｌ　　（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−（４−カルボメトキシブチル）−６
−（（Ｅ、３８　）−３−ヒト−キシ−１−オクテニル
〕−７−ヒドロキシビシクロＣ３，３，０）　−２−オ
クテン ＋２１　　（Ｉｓ、５８．６ｇ、７１ζ）　−２−フェ
ニルスルホニル−３−＜４二カルボメトキシブチル−６
−Ｃ（Ｅ、３８　）−３−ヒト−キシ−１−ノネニル〕
−７−ヒトロキシビシクー（３，３，０）−２−オクテ
ン ＋３１　　（Ｉｓ、５Ｓ、６８，７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−〔４−カルボメトキシブチル−６−
（（Ｅ、３Ｓ　）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−
４クチニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３，３，０］
　−］２−オクテ ン１４＋　（ｌ５９５８．６８．７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−（４−カルボメトキシブチル）−６
−（（ｇａ３ｓ　）　−３−ヒトジキシ−４，４−ジメ
チル−１−オクテニル〕−７−ヒド１キシビシクロ（３
，３，０）　−２−オクテン＋５１　　（Ｉｓ、５８，
６ＳＩ７Ｒ）　−２−フェニルスルホニル−３−（４−
カルボメトキシブチル）−６−〔（見、３ジ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドμ
キシビシクロ（３，３，０）　　２−オクテン （６１（１旦、５旦、６且、７並）−２−フェニルスル
ホニル−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−（（
Ｅ、３Ｓ　）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネ
ニル〕−７−ヒドジキシビシクロＬ　３．３．０　）　
−２−オクテン（７）（６）の６−（（旦、３旦、５斗
）・・・・・・〕体＋８１　１６１の６−〔（旦、３旦
、５旦）・・・用〕体（９１（１旦、５旦、６旦、７旦
）−２−フェニルスルホニル−３−（４−カルボメトキ
シブチル−６−（（Ｅ、３Ｓ）　−３−ヒドロキシ−３
−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７−ヒドｐキシ
ビシクｃｘ　（３，３，０）　−２−オクテン＜ｉｌｌ
　　（ＩＳｔ５ｆｉｔ６Ｓ、７Ｒ）−２−７！ニルスル
ホニルブチル−３−（４−カルボメトキシブチル）−６
−（（旦、３旦）−３−ヒトルキシー３−シクロヘキシ
ル−１−７’ロベニル〕−７−ヒドｐキシビシクロ（３
，３，０３−２−オクテンαυ　（ＩＳ＋５Ｓ＋６Ｓ　
＋７Ｒ）　　２　７　エニルＸ　ｉｋ　ホニルグチル−
３−（４−カルボメトキシブチル）−６−（（Ｅｔ３８
　）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−ブテ
ニル〕−７−ヒトロキシビシクＩ：＋（３，３，０１２
−オクテンαの　（１ｓ１５ｓ１６ｓ１７Ｒ）　−２−
フェニルスルホニルブチル−３−（４−カルボメトキシ
ブチル）−６−（（Ｅ、３８　）−３−ヒトルキシー５
−フエ／キシー１−ペンテニル〕−７−ヒトロキシビシ
クｔｙ　（３，３，０）　−２−オクテンα３　　（ｌ
５ｔ５Ｓ、ｂｓｔ７Ｒ）　−２−フェニルスルホニル−
３−（４−カルボメトキシブチル）−６−（（ｇ１３ｓ
）−３−ヒドロキシ−５−エトキシ−１−ペンテニル〕
−７−ヒドｐキシビシクロｔ　３．３．（Ｊ　）　−２
−オクテンＱ４　　（ＩＳｔ５Ｓｔ６Ｓ＋７Ｒ）　−２
−７ｘ−ニルスル＊ニル−３−（４−カルボメトキシ−
４−ヒト−キシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ（３，３，０）　−２−オクテン （Ｉｓ　　（ＩＳｔ５Ｓｔ６Ｓ＋７Ｒ）　−２−７ｘ−
ニルスルｙｈニルブチル−３−（４−カルボメトキシブ
チル）−６−（（ＥＩ４Ｒ）−４−ヒトルキシー４−メ
チル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３
，３，０）−２−オクテン （Ｉｅ（Ｉ８．５旦、６旦＋７Ｒ）−２−；７ｚニルス
ルｙｌｔニル−３−（４−カルボメトキシブチル）−６
−［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オクデ
ニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３，３，０）　−２
−オクテン 収η　（ＩＳ＋５Ｌ６Ｓ＋７Ｋ　）　−２−７ｘ−ニル
スルｙｈ　ニル−３−（４−カルボメトキシブチル）−
６−（（ｇ）−３−ヒドロキシ−１−へブテン−７−イ
ン−１−イル〕−７−ヒドｐキシビシクロ（３，３，０
）　−２−オクテン αＩ　　（Ｉｓ、５Ｓ＠６ｓ、７Ｒ）　−２−７エニル
スルホニルー３−（４−カルボメトキシブチル）−６−
（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−６−イン−
１−イル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３，３，０３−
２−オクテン （Ｉ　（１）〜Ｑｌの２−ｐ−）リルスルホニル体〇ｇ
Ｊ（ＩＩ〜α−のメチルエステルがカルボン酸である化
合物。

（２１）　（１）〜α［有］のメチルエステルがアリル
エステルである化合物。

（２２）　（１１〜ＬＬ９）３　　（４（４／　＋ル２
，６ｔ７−ドリオキサビシクロ（２，２，２）オクト−
１−イル）ブチル体 〈田）　（ＩＩ〜（２２）の化合物のｆｉＲ像体。

（２４）　＋１１〜（２２）の化合物の１位、５位、６
位、７位の不斉炭素及び６位の置換基上の水酸基が置換
した不斉炭素に由来する立体異性体。

などを挙けることができるが、さらＫこれらの化合物の
水Ｖ基が先に例示した保護基により保護された化合物な
どを挙げることができるが。

これらに限定されるものでは無い。

上記式（１３で表わされる新規なイソカルバサイクリン
類は下記式（ＩＶ） で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である３　、６．７−三置換ビシク
ロ（３，３，０）　−２−オクテン類を塩基存在下アリ
ールチオクジリドと反応せしめ下記式（１１−２１ で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるビシクロＬ　３．３．０　）
オクタン類を得、このものを酸化反応に付すことにより
下記式（ＩＩ−１）で表わされる化合物、その立体異性
体あるいはそれらの任意の割合の混合物であるビシクロ
（：（，３，０）オクタン類を得、このものを塩基で処
理後下記式（ｉｌｌ） Ｘ　−、／−、／Ａ’　　　　　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・（ｍ）〔式中、ＸＩＡ’は前記
定義に同じである。〕で表わされるハロゲン化物と反応
セしめ、さらに必要に応じて脱保族反応、加水分解反応
に付すことにより得られる。

本反応の原料であり、上記式（ｌＶ）で表わされる３、
６．７−三置換ビシクＩ：Ｉ（３，３，０）　　２−オ
クテン類においてＲ”およびＷ’は同一もしくは異なり
、　　）　リ（Ｃ，〜Ｃ１）炭化水素シリル基または水
酸基のＦＩＲｇ原子とともに７セタ一ル結合を形成する
基を表わす。かかる）　リ（Ｃ，〜Ｃ１）炭化水素シリ
ル基または水酸基のｉ！！索原子とともにアセタール結
合を形ａ″′３る基としては、前記式ＣＩ）のＷあるい
はｌ＆で例示したものと同じ基が好ましいものとしてあ
げることができる。

上記式ＣｒＶ］においてＲ３は水：Ａ原子、メチルムま
たはビニル晶を表わし、Ｒ３は＠素原子を含んでいても
よい直鎮もしくは分枝鎖Ｃｓ〜Ｃ，アルキル基；激換も
しくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェ
ノキシ基；ｔ、換もしくは非置換のＣ，〜Ｃ１゜シクロ
アルキル基：またはＣ，〜Ｃｅフルーキシ基、置換され
ていてもよいフェニル基、ｍ換されていてもよいフェノ
キシ基、もしくは置換されていてもよいＣ８〜Ｃ５゜ジ
クロフルキル基で置換されているｍ鎖もしくは分枝鎖Ｃ
１〜Ｃｓフルキル基を表わし、いずれも前述の式（１１
のＲ１で例示したものと同様のものが好ましくあげられ
る。

式〔１ｖ〕においてｎは０または１を表わす。

かかる式（ＩＶ）で代表される３１６１７−三置換−ビ
シクロ（３，３，０）　−２−オクテン類は１例えば、
柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　＊　Ｑ　＋　５０８７　
（１９８４）記載の方法と同様にして製造されるがその
製造工程を簡単に紹介すると次の工程図のようＫなる。

すなわち。

ＨＯ （ＩＶ） の製造工程である。

上記式〔！Ｖ〕で表わされるアルフールを塩基存在下７
リールチオクロリドと反応させることＫより上記式（ｎ
−２）で表わされるスルホキシド体に導（ことができる
。アリールチオクルリドとしてはフェニルチオクロリド
＋ｐ−）リルチオクロリドが好ましく用いられる。その
使用量は上記式（ＩＶ）で代表される原料アルコール１
モルに対して０．５〜１０モル倍、好ヱしくは１〜３モ
ル倍である。この反応は塩基存在下に行うが、用いる塩
基としては種々の含窒素有機塩基が使用可能であり、好
１１．．＜はトリエチルアミンクジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン。

ジメチルアミノピリジン、コリジン、ＤＢＵ　。

ＤＢＮなどが用いられる。反応温度は−５０℃から２０
０℃、好ましくは一３０℃〜３０℃であり１反応時間は
反応温度により異なるが、０℃においては１時間で充分
である。反応は有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒
は例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒：クロジホ
ルム、四塩化炭素、ジクｐ−メタン等のハｐゲン系浴媒
；ベンゼン、トルエンなどの芳香族溶媒；その他ＤＭＦ
、ＤＭＳＯなどが用いられろう好ましくはエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランが用いられる。

かくして上記式（１１−２）で表わされるスルホキシド
体が得られる。次いで酸化反応に付すことにより上記式
（ｎ−１）で表わされるスルホン体に導くことができる
。改化剤としては過マンガン＃１塩、クロム酸、四酸化
ルデニウム！過酸化水素、有！！に過酸等を挙げること
ができる。

有機過酸を用いるのが好ましく、特に好ましくはｍ−り
＋＝＋ｐ過安息香酸である。酸化剤の使用ムは上記式（
−ｎ−２）で代表されるスルホキシド体１モルに対して
０．２〜２０モル＠、好ましくは１〜３モル倍である、
反応温度は一７８℃〜１００℃、好ましくは一３０℃〜
３０℃の範囲であり１反応時間は反応温度により異なる
が。

０℃で１時間程度である。反応は有機溶媒中で行なわれ
１通常の酸化反応に用いる溶媒なら例でも良いが、例え
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒：クロｐホルム、
四塩化炭素。

ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン。

トルエンなどの芳香族溶媒などが用いられる。

好ましくはジクロロメタン１クロロホルムなどが用いら
れる。かくして上記式（ｆｆ−１）で表わされるスルホ
ン体に導（ことができる。

得られた上記式（ＩＩ−２）および（Ｉｆ−１１は下記
式（１１） で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるビシクロ（３，３，０）オク
タン類に包括され、それ自体新規な化合物である。Ｒ”
　＊　Ｒ”　ｔ　Ｒ’　＋　Ｉｔ’　ｔ　Ａｒ　ｆ）具
体例については上記式ＣＩ〕または上記式（ｔＶ）で例
示したものと同一である。

次いで上記式ＬＩｒ−１）で表わされるスルホン体を塩
基で処理したのち、上記式〔■〕で表わされるハロゲン
化合物と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応、加水分
層反応を行うことにより上記式ＣＩ）で表わされる新規
なイソカルバサイクリン類が得られる。

上記式Ｌｌｌｌ）で表わされるハロゲン化物においてＸ
はハロゲン原子を表わし１例えば塩素、臭素、ヨウ素な
どを挙げることができる。Ａ′は４−メチル−２，６，
７−）リオキサビシクロ（２，２，２）オクト−１−イ
ル基またはカルボキシレート基（−ＣＯＯＲ’　）を表
わすが、ＲＩの具体例としては上記式（Ｉ）における人
において例示したものと同一である。

かかるハロゲン化物は上記式（ＩＩ−１）で表わされる
スルホン体１モルに対して０．５〜３０モル倍、好まし
くは１〜ｌＯモル倍用いられる。

この反応に用いる塩基は、有機リチウム化合物が用いら
れ１例えはｎ−ブチルリチウム、Ｓａ：−プチルリチク
ム！ｔ−ブチルリチウム９フェニルリチウム讐メチルリ
チウム書ナフチルリチウム、トリチルリチウムなどが用
いられる。好ましくはｎ−ブチルリチウムが用いられる
１、使用量は上記式〔■−１〕で表わされるスルホン体
１モルに対し、０．５〜３０モル倍、好ましくは１〜１
０モル倍用いられる。反応温度は、−１００℃〜１００
℃、好ましくは一７８℃〜２０℃であり、反応時間は５
分から５０時間であり、好ましくは１０分〜２時間であ
る。反応は有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒はエ
ーテルｔテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
！溶媒；ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどの災化水索系溶媒
が用いられる。好ましくはエーテル。

テトラヒドロフランを用いる。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理丁ればよい。例えばヘキサン、ペンタン
、石油エーテル、エチルエーテル、酢酸エチルなどの水
に離俗の１機浴媒を加えて得た有機混合物を必要に応じ
て食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸力トリウム、無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて乾
燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。粗
生成物は、所望により、カラムクｐマトグラフイーシ薄
層りｐマドグラフィー、液体クロマトグラフィーなどの
精製手段により、精製することが出来る。このような後
処理は前述した上記式（ｎ−２）および（ＩＩ−１３の
場合も同様に行われる。

次いで得られた生成物を必要に応じて脱保験反応、加水
分解反応に付すことにより最終的に上記式ＣＩ）で表わ
される新規なイソカルバサイクリン類が得られる。

水酸基の保護基の除去は、保睦基が水酸基の酸素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する愚の場合には、例えば酢
［、Ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロ
フラン。

エチルエーテル、ジオキサン、７セトン、７セトニトリ
ル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反
応は通Ｎ−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分〜３日
間程度行なわれる。

保護基が）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ？）炭化水素シリル基の
場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフル
オライド、セシウムフルオライド、フッ化水累水９ピリ
ジンーフッ化水素の存在下に。

上記したような反応溶媒中で同様の温良で同様の時間実
施される。

なお、Ａか４−メチル−２，６，７−）リオキサビシク
ａ　（２，２，２）オクト−１−イル基である式（１１
）の化合物の場合、上記の保謙された水酸基の脱保護条
件下（例えは、酢ｍ、ｐ−）ルエンスルホン酸のピリジ
ニウム塩または陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）で
、その人は２．２−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−
１−イルオキシカルボニル基に変換される。

この２．２−ビス（ヒトｌｆｆ−？ジメチル）プロプ−
１−イルオキシカルボニル基は通常のエステル基の加水
分解条件、すなわち、水または水を含む溶媒中で水酸化
リチウム９．水酸化ナトリウム、水酸化カリウムと一４
０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で
１０分〜２４時間反応させることによりＡがカルボキシ
基の化合物へと変換される。

同様に人が−ｃ００ｋＬ＋で表わされるエステル基であ
る時も上記条件と同様に加水分解反応によりカルボン献
体へと変換される。

上記式ＣＩ）で表わされる新規なイソカルバサイクリン
の合成原料である上記式〔１１〕で表わされる化合物は
それ自体新規な化合物であり、その具体例としては水酸
基の保護基を除去した化合物として例示すると下記に示
したものが挙げられる。

（２５）　（ＩＳ、５Ｓ、６８，７１４　）　−２−フ
ェニルスルホニル−３−メチレン−６−〔（虱、３旦）
−３−ヒト−キシ−１−オクテニル〕−７−ヒトロキシ
ビシクａ　（３，３，０）オクタン （２６）　（ＩＳ、５８，６８，７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−（ｉ、３Ｓ）−３−
ヒＦ９−＋シー１−ノネニル〕−７−ヒドロキシメチル
ａ　Ｌ　３．３．０　）オクタン（２７）　（ｌ５Ｉ５
Ｓ、６Ｓｔ７Ｒ）　−２−フェニルスルホニル−３−メ
チレン−６−（（Ｅ、３８）−３−ヒト−キシ−４−メ
チル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ　（
３，３，０）オクタン（２８）　ＣＩＳ、５Ｓ、６Ｓ１
７Ｒ）　−２−フェニルスルホニル−３−メチレン−６
−（（Ｅ１３８）　−３−ヒトルキシー４．４−ジメチ
ル−１−オクテニル〕−７−ヒトロキシピシクｑ　（３
−３，０）オクタン （２９）　（ＩＳ、５８，６Ｓ、７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−（（Ｆｌｃ、３Ｓ　
’）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−才クテニル〕
−７−ヒトロキシビシクｃ−（３，３，０］オクタン（
３０）　（ＩＳ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−２−フェニル
スルホニル−３−メチレン−６−（（旦、３旦）−３−
ヒトルキシー５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロＬ　３．３．Ｏ］オクタン（３ｍ）　（３
０）の６−〔（旦、３死、５ジ）・・・・・・・・・〕
体（３２）　（３０）の６−〔（旦、３漣、５色）・・
・・・・・・・〕体（あ）　（ＩＳ、５Ｓ１６Ｓ、７Ｒ
）　−２−フェニルスルホニル−３−メチレン−６−〔
（ル３菟）−３−ヒトジキシ−３−シフ−ペンチル−１
−ツロベニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（３，３，０
３オクタン （３４）　（］Ｓ＋５Ｓｔ６Ｓ＋７Ｉｔ　）　−２−７
エニルスルｙｈ　ニル−３−メチレン−６−〔（虱、３
Ｓ）−３−ヒトルキシー３−シクーヘキシル−１−プロ
ペニル〕−７−ヒドロキシビシクロ（ａ、ａ、Ｏ）オク
タン （３５）　（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７１ζ）−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−（（乱、３旦）−３
−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−ズテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ（３，３，０）オクタン （３６）　（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−〇（旦、３旦）−３
−ヒドロキシ−５−フェノキシー１−ペンテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ（３，３，０）オクタン （３７）　（Ｉｓ、５８，６Ｓ１７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−〔（旦、３旦）−３
−ヒト−キシ−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−
ヒドｐキシビシクロ（３，３，０）オクタン （３８）　（Ｉｓ、５Ｓ、６８，７Ｒ）　−２−フェニ
ルスルホニル−３−メチレン−６−〔（旦、４旦）−４
−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ（３，３，０３オクタン（３９）　（
Ｉｓ、５８，６Ｓ、７Ｒ）　−２−フェニルスルホニル
ドロキシ−４−メチル−１−オクデニル〕ー７ーヒドｐ
キシビシクＲ　（　３．３．０　）オクタン（４０）　
（　ＩＳ．５Ｓ．６Ｓ，７Ｒ　）　−　２−フェニルス
ルホニル−３−メチレアー６−（（Ｅ）　−４−ヒト−
キシ−４−ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ（　３．３．０　）オクタン（４１）　（２５
）〜（４０）の２−ｐ−トリルスルホニル体 （４２）　（２５）〜（４０）の２−ｐ−トリルスルフ
ィニル体 （４３）　（２５）〜（４０）の２−７エニルスＩしフ
ィニル体 以上例示した化合物の水酸基が先に例示した保験基によ
り保護された化合物が上記式（１１）で示された化合物
に相当するものである。

かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上記式ＣＩ
）で表わされる化合物が製造される。

〈発明の効果〉 本発明で得られる新規イソカルバサイクリンはそれ自体
イソカルバサイクリン様活性，例えば血小板凝！？５抑
制作用，血管拡張作用，降圧作用，抗ＳＲＳーＡ作用，
ａ］胞保護作用等を有することか期待される。また医薬
品として有望視されているイソカルバサイクリンを合成
する中間体とし℃有用な化合物である。

〈実　施　例〉 以下，本発明を実施例により更に詳細に説明するが，本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ （　ＩＳ．５Ｓ，６８．７１　’）　−　３−ヒトルキ
シメチル−６−（（Ｅｔ３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−オクテニル）−７−ｔ−−ｙ’チ
ルジメチルシリルオキシビシクｑ　（　３．３．０　〕
−〕２ーオクテン４００μｊｌ０．７９ｍｍｏｌ）のエ
ーテ原溶液（５−）にトリエチルアミン３３０μ！（２
，４ｍｍｏｌ　）を加え、０℃に冷却した。ここにチオ
フェニルクルリド（１ｍｍｏｌ　／３１７　）　９５０
　ｓｌ（０，９５ｍｍｏｌ　）を滴下し、０℃で１時間
撹拌した。水を加えて反応を終結させ、エーテル抽出を
行った。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去
した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）Ｋ供し。

（ＩＳ＋５８＋６８．７Ｒ）　−２−フェニルスルホリ
ル−３−メチレン−６−（（Ｅ、３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ（３，３，０）オ
クタン３９２１１９（８１％）を得た。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１　、Ｒｆ　
＝　０．３５゜０．４） Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｊ　９ｎ　−ＣＤＣｌｓ　）　：０．８５
（ａ＊１８Ｈ）　ｓ　Ｏ−７〜２．６（ｍ、１８Ｈ）　
−３、１〜４．２（ｍ　、３）１）　＋　４．６５〜５
．５（ｍ＊４１１）　＊７　、４　（ｍ　＋　５Ｈ） Ｉｎ　（Ｃ１ｌ−”＋ｎｅｌｌｔ　）　：２９５０．２
８５０，１４６０，１４４０．１３６０゜１２５０　．
１１１０．１０４５ 実施例２ スルホキシド体１３　ＯＮ　（０，２１ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（２創）を０℃に冷却し１ｍ−クロ口過
安息香！！５４■（０，３２前ｍｌ）を加え。

４０分間攪拌した。重ンーを加えて反応を終結させ、ヘ
キサンにて抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルへ千サン：酢酸エ
チル＝ＩＱ：ｌ）に供し、スルホン体１０７ダ（８０％
）ｆｔ得た。。

ＮＭＲ（Ｊ岬、ＣＤα、）： ｏ、９（ｓｔ１８Ｈ）、　０．７〜３．ａ（ｍ＋１８Ｈ
）。

３．５〜４．２（ｍ＋３Ｈ）＋　４．７（ｂｒ、ａ＋　
ＩＨＬ５．１（ｂｒ、ａ＋Ｉ）ｆ）ｔ　　５．４５（ｍ
、２Ｈ）ｅ７．３〜８．０ｍｔ５Ｈ） ＩＲ（ｃｘ−１＋　ｎｅａｔ　）　： ２９５０．２８６０．１６５０　＋　１５１０　＋　１
４６０　。

１４４０．１３８５，１３６０．１３１０．１２５５実
施例３ ＯＯＭｅ （ｒ成績体）　　　　　（αＩＩｔ績体）スルホ７体１
０５　ｊｌＰ　（０，１７ｍｍｏｌ　）を５００μ／Ｔ
ＨＦ溶液とし、室索気下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチ
ルリチウム（０，１５６Ｍ、ヘキサｙ　）　’ｋ　１．
１７１１ｔ（０，１８３ｍｒｎｏｌ　）加え、ｌｏ分後
Ｋ）ｉＭＰＡＣへキサメチルホスホリックトリアミド）
ｌｌｌｊを加え、３０分間攪拌した。次いで４−ヨード
酪ｔＲ）　−Ｆ−ル４２１９　（０，１８ｍｍｏｌ　）
のＴＨＦ（ｌａｊ）浴液を加え、１時間攪拌した。

塩化アンモニウム水浴液を加え、エーテル抽出した１、
有機層を乾燥後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２５　：　１　）、次いでＴＬＣ（べｙゼ
ン：酢ＦＩｋ二＋ル＝　２０　：　１　）で精製し、１
収３６〜＋３４九）、α成績体４２Ｍ９（３ｓ％　）　
、ｒ成績体１ｓ”Ｐ（１０％）を得た。

ｒｉｍ積体 ＮＭＲ（δ鱗、ＣＤα、）： ０．９（ａ、１８Ｈ）　ｓ　Ｑ、８〜２．８（ｍ、２６
）ｉ）　。

３．６（ｓ、３ＨＬ　３−６〜４．２（ｍ、２Ｈ）。

５．４（ｍ＋２Ｈ）、　７．５Ｓ８．０（ｍ、５Ｈ）実
施例４ Ｓｉ ジシリル体２０１１９　（０，０２７ｍｍｏｌ　）の１
１１４７七トニトリル溶液を０℃に冷却し、ビリシーン
１００μｌ、フッ化水素酸−ピリジン２００μｌを加え
、１時間撹拌した。飽和炭酸水氷ナトリウム水溶液で反
応を終結させ、酢酸エチルにで抽出を行った。有機層を
乾燥後溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクルマド
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４　２９６メ
タノール）に供し、ジオール体９■（６５Ｘ）を得た。

ＮＭＲ（δ鱗、ＣＤα、）： ０．７〜１．０（ｍ、３Ｂ）、　１．０〜３．０（ｍ＊
２３Ｈ）。

３．５”−４，２（ｍ＋２Ｈ）、　３．６５（ｍ＋３Ｈ
Ｌ５．３５〜５．６（ｍ＋２ＨＬ　７．３〜７．９（ｍ
、５Ｈ）実に働５ 実施例１と同様にしてアルコール体３２０〜（０，６ｍ
ｍｏｌ　）よりスルホキシド体３１５ＩＩ＆９（８２九
）を得た。

ＮＭＲ（δ解、ＣＬ）α、）： ０．８５（ｓ、１８Ｈ）＋　０．７〜２．５（ｍ、２２
Ｈ）。

３．１〜４．２（ｍ＋３Ｈ）　−４，６−５，５（ｍ＋
４Ｈ）　１７．４（ｍ、５Ｈ） 実施例６ 実施例２と同様にしてスルホキシド体３１゜μｇよりス
ルホン体２７６　ｓｌ　（８７％）を得た。

ＮＭＲ（δ酵、ＣＤα、）： ０．９（ｓ、１８Ｈ）、　０．７〜３．４（ｍ、２２Ｈ
）。

３．５”−４，２（ｍ＋３Ｈ）＋　４．７（ｂｒ、ａ＋
ＩＨ）＋５、Ｈｂｒ−ｓ、ＩＨ）、　　５．４５（ｍ、
２Ｈ）。

７．３〜８−１（ｍｍ−１（ 実施例７ 実施例３と同様にしてスルホ／体１０〜（０，１７ｍｍ
ｏｌ　）より目的物であるｒＨ，１ｍ体２０ａ＆（１６
３１６）及びα成績体６５＃（５１％）を得た。

γＭ、績体　ＮＭＩも（δ鱗、ＣＤα、）：０．９（ｓ
、１８１）、　０．８〜２．８（ｍ、３０Ｈ）。

３．６（ｍ＋３Ｈ）、　３．６〜４．２（ｍ＋２Ｈ）＋
５．４（ｍ＋２）ｉ）、　７．５〜８．０ｍ、５Ｂ）実
施例８ アルコール体２５１　Ｉ４（０，５２ｍｍｏｌ　）より
実り例１と同ＭＫしてスルホキシド２１０増（６８％）
を得た。

ＮＭＲ（δ鱗、ＣＤα、）： ０．９（ｍ＋９Ｈ）、　１．Ｈａ、３Ｈ）、　０．７”
−１，７（ｍ、１１Ｍ）＋１．７〜３．０（ｍ、７Ｈ）
　、３　、１〜４．２（ｍ−３Ｈ）　＋４．６５〜５．
５（ｍ、４Ｈ）＋　７．４（ｍ＋５）１）実施例９ 実施例２と四禄にしてスルホキシド体２００４　（０，
３４ｍｒｎｏ＋　）よりスルホン体１５８　ｔｓｊｌ（
７７％）を得た。

ＮＭＲ（ａｕ、ＣＤＣ１，）： ０−９（１１＋９Ｈ）、１．１（ｓ、３）１）ＩＯ，７
〜３．３（ｍ＋１８Ｈ）＋３．５〜４．２（ｍ＋３Ｈ）
　、４．７（ｂｒ、ｓ　＋ＩＨ）　。

５、Ｈｂｒ、ｓ　、ＩＨ）　＋　５．４５（ｍ、２Ｈ）
　。

７　、３〜８　、３　（ｍ　＋５Ｈ）　＋実施例１０ ｏｓｔ″：　　　□ｓ１：　　　　　　　ＱＳｉご　　
ＱＳｉ−ニ災ｈｆ１１３と同様にしてスルホン体１４０
μｙ（０，２３ｍｍｏｌ　）より目的物であるｒ成績体
２７１（１７Ｘ）及びα成績体７６ａ＃（４７Ｎ）を得
た。

ｒ成績体　ＮＭＲ（δ１１１１１１．０　Ｄα、）：０
．９（ｓ＋９）ｉ）、０．８”’−２，８（ｒｎ、２６
Ｈ）、　　１．１（ｍ＋３Ｈ）＋３．５〜４−Ｊ（ｍ＋
２Ｈ）＋　　５．５（ｍ＋２ＨＬ７．５〜８−０（ｍ＋
５Ｈ） 実施例１１ 夾ｍｆｌｌｌと同様にしてアルコール体２９０ｐｇ　（
０，５７ｍｍｏｌ　）よりスルホキト体２５７■（７１
９６）を得た。

Ｎ　Ｍ　ＲＣａ　Ｉ’Ｐｌ　、　ＣＤＣＪＬｓ　）　：
０．９（ａ＋１８ＨＬ　Ｏ，１〜２．５（ｍ＋１６Ｈ）
。

３．１〜４．１（ｍ、３Ｈ）、　４．６〜５．５（ｍ、
４）Ｉ）。

７．４（ｍ、５Ｈ） 実施例１２ υ ！Ｊｈ例２とＰＩ　＄１にしてスルホキシド体２４０ｐ
９　（０，３９ｍｍｏｌ　）よりスルホン体２１１　ｆ
ｉｌｌ（８６９６）を得た。

ＮＭＲ（ａｗｅ　、　ＣＤＣＩＬ、　）二０−９（ｅｌ
＋１８Ｈ）　＋　１．０〜３．３（ｍ＋１６Ｈ）　。

３．５Ｐ−４，２（ｍ＋３ＨＬ　４．７（ｂｒ−ｇ＋Ｉ
ＨＬ５．１　（ｂｒ−＋ｓ　＋　ＩＨ）　＋　５．４５
（ｍ　＋２Ｈ）　。

７．３〜８．１（ｍ＋５Ｈ） 実施例１３ 実施例と同様にしてスルホ／体１５０■（０，２４ｍｍ
ｏｌ　）より目的物であるｒ成績体３０〜（１７％）及
びα成績体７’ＪＩＦ（４５九）を得た。

ｒ成績体　ＮＭＲ（ａ解、ＣＤα、）二０．９（ｍ＋９
Ｈ）−１，０〜２２−９（，２４Ｈ）＋３．６５（ｍ＋
３Ｈ）、　３．６〜４．２（ｍ、２Ｈ）。

５．４（ｍ、２ｆ（）、　７．５〜８．０（ｍ、５）１
）特許出願人　帝人株式会社　−で＼ ゛・１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔 I 〕 〔式中、Ａはカルボキシ基、カルボキシレート基（−Ｃ
   ＯＯＲ＿１）、４−メチル−２，６，７−トリオキサビ
   シクロ〔２．２．２〕オクト−１−イル基（▲数式、化
   学式、表等があります▼）または２，２−ビス（ヒドロ
   キシメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニル基を表
   わす。Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基又はアルケ
   ニル基を表わす。Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり
   、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基
   、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
   成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、メチル基、また
   はビニル基を表わし、Ｒ＾５は酸素原子を含んでいても
   よい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿９アルキル基、ア
   ルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換
   のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置
   換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル
   基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されてい
   てもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ
   基もしくは置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし、ｎは０または１を表
   わし、Ａｒは置換もしくは非置換のフェニル基を表わす
   。 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン類。 ２、Ａがカルボキシ基、メトキシカルボニル基または４
   −メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ〔２．２．
   ２〕オクト−１−イル基である特許請求の範囲第１項記
   載のイソカルバサイクリン類。 ３、Ｒ＾２とＲ＾３は同一もしくは異なり、水素原子、
   トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、
   テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基である
   特許請求の範囲第１項または第２項記載のイソカルバサ
   イクリン類。 ４、Ｒ＾４が水素原子である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載のイソカルバサイクリン類。 ５、Ｒ＾５がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
   チル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基
   、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シクロ
   ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、フェノキ
   シ基、シクロペンチルメチル基、またはシクロヘキシル
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれ
   か１項記載のイソカルバサイクリン類。 ６、ｎ＝０である特許請求の範囲第１項〜第５項のいず
   れか１項記載のイソカルバサイクリン類。 ７、Ａｒがフェニル基またはｐ−トリル基である特許請
   求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のイソカル
   バサイクリン類。 ８、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔II−１〕 〔式中、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３＾１は同一もしくは異
   なり、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、また
   は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
   基を表わし、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒおよびｎは前記定義
   に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるビシクロ〔３．３．０〕オク
   タン類を塩基で処理したのち下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔III〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ａ′はカルボキシ
   レート基（−ＣＯＯＲ＾１）又は４−メチル−２，６，
   ７−トリオキサビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−イ
   ル基を表わし、Ｒ＾１は前記定義に同じである。〕 で表わされるハロゲン化物を反応せしめ、必要に応じて
   脱保護反応及び／又は加水分解反応を行うことを特徴と
   する下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａｒ、Ａ、
   ｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製
   造法。 ９、上記式〔III〕において、Ｘが臭素またはヨウ素で
   ある特許請求の範囲第８項記載のイソカルバサイクリン
   類の製造法。 １０、上記式〔III〕においてＲ＾１がメチル基である
   特許請求の範囲第８項または第９項記載のイソカルバサ
   イクリン類の製造法。 １１、塩基が有機リチウム化合物である特許請求の範囲
   第８項〜第１０項のいずれか１項記載のイソカルバサイ
   クリン類の製造法。 １２、下記式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔IV〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である３，６，７−三置換ビシクロ
   〔３．３．０〕−２−オクテン類を塩基存在下アリール
   チオクロリドと反応せしめ下記式〔II−２〕 ▲数式、化学式、表等があります▼………〔II−２〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
   ｒおよびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるビシクロ〔３．３．０〕オク
   タン類を得、酸化剤により酸化反応に付すことにより下
   記式〔II−１〕▲数式、化学式、表等があります▼……
   …〔II−１〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
   ｒおよびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるビシクロ〔３．３．０〕オク
   タン類を得、このものを塩基で処理後下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔III〕 〔式中、Ｘ、Ａ′は前記定義に同じである。〕で表わさ
   れるハロゲン化物と反応せしめ、必要に応じて脱保護反
   応及び／又は加水分解反応を行うことを特徴とする下記
   式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ａｒ、Ａ、
   ｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるイソカルバサイクリンの製造
   法。 １３、アリールチオクロリドがフェニルチオクロリドま
   たはｐ−トリルチオクロリドである特許請求の範囲第１
   ２項記載のイソカルバサイクリン類の製造法。 １４、酸化剤が有機過酸である特許請求の範囲第１２項
   または第１３項記載のイソカルバサイクリン類の製造法
   。 １５、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼…………〔II〕 〔式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ｎ
   、Ａｒは前記定義に同じであり、ｍは１または２である
   。〕 で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるビシクロ〔３．３．０〕オク
   タン類。