JPS6372672A - ２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２−フルオロ−４−ヒトＯキシー２−シクロペ
ンテノン類およびその製造法に関する。

更に詳しくは、本発明は優れた制癌作用、抗ウィルス作
用、抗菌作用等の薬理作用を右りるブロスタブランジン
へ様の構造を持つ２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン類およびその製造法に関する。

〈従来の技術〉 プロスタグランジンは、血小板凝集抑制作用。

血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であり
、近年医療の領域において末梢循環♂系疾患治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。プロスタグラン
ジンのなかで、そのシクロペンタン環に二重結合を有す
るものとしてブＯスタグランジンＡ類が知られており、
例えばプロスタグランジンＡ２は血圧降下作用を有する
薬物として期待されている［イー・ジエー・コーリー（
Ｅ。

Ｊ、　Ｇｏｒｅｖ）ら、ジャーナル・オプ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、Ａｉｅｒ。

Ｃｈｅｗ　、　Ｓｏｃ、　）　、　９５．６８３１　（
１９７３）参照］。

他方、プロスタグランジンＡ類がＤＮＡ合成を強く抑制
することからプロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤として
の可能性が報告されている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂ
　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｇｖｕｎ　、　）　、　８７．　７９５
．１９７９：ダブリュー・ニー・ターナ−（Ｗ、　Ａ、
　Ｔｕｒｎｅｒ　）ら、プロスタグランジンズパアンド
・リレイテツド・リビング（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ　、　Ｒｅ１ａｔ、ｌ　１ｐｉｄｓ　）　。

２、　３６５〜８（１９８２）参照］。

また下記式 で表わされる１０−ハロプロスタグランジンＡ類が報告
されており、その用途としては気管支拡張作用及び降圧
作用が示唆されている。（ｔＪ、Ｓ。

Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、３，７５５，４２６　）。

一方近年、下記式 で表わされるプロスタグランジンＡ類が沖縄産サンゴ［
オキナワ・ソフト・コーラル（Ｑ　ｋｉｎａＷａｎｓｏ
ｆｔ　　ｃｏｒａｌ　）　：クラブラリア・ビリディス
（ｃｌａｖｕｌａｒｉａ　　ｖｉｒｉｄｉｓ　）　］か
ら単離され、生理作用として抗炎症作用、１１１ガン作
用を有することが知られている［菊池ら、テトラヘドロ
ン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ　
、）　、　２３．５１７１（１９８２）　：小林ら、テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　
Ｌｅｔｔ　、　）　、　２３．５３３１　（１９８２）
　：福島雅典、癌と化学療法、　１０．１９３０（１９
８３）参照］。

さらに近年オアフ島で採集された川底に着生するテレス
ト・リーセイ（Ｔ　ｅｌｅｓｔｏ　　ｒｉ　１ｓｅｉ　
）から下記式 ％式％ で表わされるプロスタグランジン類縁物質（プナグラン
ジン）が単離され［ショイヤーら、ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ａ
ｍ　、　Ｃｈｅｗ　、　Ｓｏｃ、　　）　、　　１０７
゜２９７Ｂ　（１９８５）参照コ、生理作用として強い
細胞増殖抑制効果を示すことが知られている（福島ら。

第４３回日本癌学会要旨１９０５　（１９８４）参照）
。

一方、クラごリア・ビリディス（Ｃ１ａｖｕｌ　１ａｖ
ｉｒｉｄｉｓ　）からもプナグランジン型化合物である
下記式 で表わされるクロロブロン類が単離され、このものち強
い細胞増殖抑制効果を示すことが知られているとともに
塩素原子のかわりに臭素原子、ヨウ素原子が置換した化
合物も知られている（山田ら。

第２７回天然物討論会講演要旨集４０５　（１９８５）
参照）。

〈発明の目的〉 本発明者らは、かかる点に着目し、フッ素原子が導入さ
れた新たなプナグランジン類縁化合物を得ることを目的
として鋭意研究した結果、２−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−４−アルキル（又はアルケニル〉−２−シクロペン
テノン類にアルデヒド類をアルドール縮合せしめること
によって、プロスタグランジンＡ様の構造を有する新規
なプナグランジン類似化合物が工業的に有利に得られ、
その生物活性を検討した所、強いガン増殖抑制活性を示
し、このものが新しいタイプの医薬品として有用である
ことを見出し本発明に到達したものである。

しかして、本発明の目的は、優れた制節作用等を有する
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−アルキル（又はア
ルケニル）−２−シクロペンテノン類およびその工業的
に有利な製造法を提供することにある。

〈発明の構成〉 本発明は、下記式［Ｉ］ で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類およびその製造法に関する。

上記式［Ｉ］において、Ｒ１は置換もしくは非置換の炭
素数１〜１０のアルキル基を表わす。

非置換の炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状の
ものを挙げることができる。

かかる非置換の炭素数１〜１０のアルキル基の置換基と
しては、例えば−〇〇ＯＲ”　　（ここでＲ４は水素原
子、炭素数１〜１０のアルキル基又は１当量のカチオン
を表わす）を挙げることができる。

Ｒ４の炭素数１〜１０のアルキル基としては、上記した
ものと同様のアルキル基をあげることができる。１当量
のカチオンとしては、例えばＮＨ４”、テトラメチルア
ンモニウム、モノメルチアンモニウム、トリメチルアン
モニウムなどのアンモニウムカチオン：Ｎａ　”　、Ｋ
”　、１／２Ｃａ　２”　、　　１／３　Ａ旦３＋など
の金属カチオン等を挙げることができる。

これらのうち、Ｒ４としては水素原子又はメチル基を好
ましいものとして挙げることができる。

上記式［Ｉ］において、Ｒ２Ｓよ買換もしくは非置換の
炭素数１〜１０のアルキル基又はアルケニル基を表わす
。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローブチル、
ｔ−ブヂル、０−ペンチル。

ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ
−オクチル、３，７−シメチルオクヂル等を挙げること
ができる。

アルケニル基としては、例えば、３．７−シメチルー２
．６−オクタジエン、３，７−シメチルー〇−オクテン
等を挙げることができる。なかでもＭ鎖状のアルキル基
が好ましく、特にｎ−ブチル、ｎ−ペンデル、ｎ−ヘプ
チル、ｎ−オクチルが好ましい。置換基としては、水ｉ
Ｓ！２ｉ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコ
キシ基；アセチル。

プロピオニル、ｎ−ブチリル、カプロイル等のアシルｌ
；塩素、弗素、臭素等のハロゲン原子：フェニル基；フ
ェノキシ基；ナフチル基などが挙げられる。上記アルキ
ル基はこれらの置換塁を１〜３個有していてもよい。

上記式［Ｉ］において、Ｒ３は水素原子、トリ（Ｃ＋〜
Ｃｙ　）炭化水素シリル基、または自分が結合している
水酸基由来の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基を表わす。

トリ（Ｃ＋〜Ｃｙ　）炭化水素シリル基としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル。

℃−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）
アルキルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如き
ジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルシリル又はトリベン
ジルシリル慕等を好ましいものとして挙げることができ
る。

水酸基由来の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基としては、例えばメトキシメチル、１−１トキシエチ
ル、メトキシジメチルメチル、２−メトキシ−２−プロ
ピル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒ
ドロピラニル。

２−テトラヒドロフラニル又は６．６−シメチルー３−
オキサ−２−オキソ−ビシクロ［３，１，０］へキス−
４−イル基を挙げることができる。これらのうち、２−
テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６．６−シメチルー３
−オキサ−２−オキソ−ビシクロ［３，１，０］へキス
−４−イル基が好ましい。

これらのうちＲ３としては水素原子、トリメチルシリル
基が特に好ましい。

ＡおよびＢは、Ａが水素原子であるときＢが水Ｆｉ！基
であるか、またはＡおよびＢが互いに結合し１本の結合
手を表わす。すなわち、上記式［Ｉ］で表わされる２−
フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は
Ａ、Ｂの定義により、下記式［Ｉａ　］ で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−アル
キル（又はアルケニル）−５−（１−ヒドロキシアルキ
ル）−２−シクロペンテノン類と下記式［Ｉｂ　］ で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−アル
ギル〈又はアルケニル）−５−アルキリデン−２−シク
ロペンテノン類を表わす。

上記式［Ｉａ　］で表わされる２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−５−（１−
ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類におい
ては、五員環上の４位、すなわちＲ２、ＯＲ３が置換し
た炭素原子、五員環上の５位、すなわちヒドロキシアル
キル基が置換した炭素原子および水ｆ１基とＲ１が買換
した炭素原子の不斉に由来する８種の立体異性体が存在
するが、本発明においてはそれらの立体異性体のいずれ
かのひとつであるか、それらの任意の割合の混合物であ
る。

上記式［Ｉｂ　］で表わされる２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−５−アルキ
リデン−２−シクロペンテノン類においては五員環上の
４俊、すなわちＲ２，ＯＲ３が置換した炭素原子の不斉
およびＲ１が結合した炭素原子へ結合手の向きに由来す
る４種の立体異性体が存在するが、本発明においてはそ
れらの立体異性体のいずれかのひとつであるか、それら
の任意の割合の混合物である。

本発明の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類は、特に下記式［ｎｌで表わされる化合物が
好ましい。上記式［ＩＩにおいて、Ｒ４は水素原子、炭
素数１〜１０のアルキル基または１当岳のカチオンを表
わす。これらの具体例は前記したものと同様である。ま
たＲ２゜Ｒ３、Ａ、Ｂも前記したものと同様である。

上記式［Ｉａ　］あるいは［ＩＩ］で表わされる２−フ
ルオロ−４−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニ
ル）−５−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペ
ンテノン類の具体例としては例えば以下のものが挙げら
れるが本発明はこれに限定されるものでは無い。

（１）：２−フルオｏ−４−ヒドロキシー４−オクチル
−５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシヘキシル）−
２−シクロペンテノン （２）：２−フルオロ−４−トリメチルシリルオキシ−
４−オクチル−５−（１−ヒドロキシ−６−カルボキシ
ヘキシル）−２−シクロペンテノン （３）　：　　（１）又は（２のメチルエステル上記式
［Ｉｂ　］あるいは［ＩＩ］で表わされる２−フルオｏ
−４−ヒドロキシー４−アルキル（又はアルケニル）−
５−アルキリデン−２−シフペンチノン類の具体例とし
ては例えば以下のものが挙げられる。

［４）：２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−オクチル
−５−［（’Ｅ）−６−カルボキシへキシリデン］−２
−シクＯベンテノン （５）：２−フルオａ−４−ヒドロキシ−４−オクチル
−５−［（Ｚ）−６−カルポキシヘキシリデンコー２−
シクロペンテノン （６］：２−フルオロ−４−トリメチルシリルオキシ−
４−オクチル−５−［（Ｅ）−６−カルポキシヘギシリ
デン］−２−シクロペンテノン （７）：２−フルオロ−４−トリメチルシリルオキシ−
４−オクチル−５−［（Ｚ）−６−カルポキシヘキシリ
デンコー２−シクロペンテノン （８）　；　　ｉ４）〜（７１のメチルエステル本発明
の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン類で上記式［Ｉａ　］で表わされる２−フルオロ−４
−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）、−５
−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン
類ｔよ、下記式［１１１で表わされる２−フルオロ−４
−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−２−
シクロペンテノン類に下記式［ＴＶ］ ＯＨＣ−Ｒ１０・［ＩＶ　］ で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応せしめ
、必要に応じて脱保護、加水分解、塩生成反応に付すこ
とによって得られる。

上記式［ＩＩ［］において、Ｒ２は買換もしくは非置換
の炭素数１〜１０のアルキル基又はアルケニル基を表わ
し、かかるＲ２の具体例は、前記したものと同様のもの
が挙げられる。Ｒ′ａは水酸基の保護基を表わし、かか
るＲ”具体例としてはＲ３の水酸基の保護基として例示
したものと同様のものが挙げられる。

上記式［ＩＶ　］においてＲ１０は置換もしくは非置換
の炭素数１〜１０のアルキル基を表わす。

かかるＲ　＋ａの具体例としてはＲ１として例示したも
のと同様のものが挙げられるが、かかる炭素類１〜１０
のアルキル基の置換基としては例えば−〇〇ＯＲ４（こ
こでＲ′６は、炭素類１〜１０のアルキル基を表わす。

）を挙げることができ、Ｒとしてはメチル基が好ましい
。

出発原料［］１［］は本発明者らが別途提案した方法に
よりそれ自体公知の化合物である３−ハロゲン化−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（Ｗ　−Ｒ１ｃｈａ
ｒｄｓら、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｗ　−Ｃｏｎｖ　　１２
１　（１９７９）　）から下記反応スキーム八に示され
るような経路で製造することができる。

［Ｒ２、Ｒ−は上記定義に同じである。］上記式［１１
［］の化合物と上記式［ｒＶ］のアルデヒド類とはアル
ドール綜合反応に付される。反応は塩基性化合物の存在
下、溶媒中で行なわれる。

塩基性化合物１反応溶媒としてはたとえば文献：Ａ、　
Ｔ、Ｎ１ｅｌｓｅｎ、　Ｗ、　Ｊ、　Ｈｏｕｌｉｎａｎ
　、　Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔ、、１６．　　［１９６８）　：Ｈ，Ｏ，Ｈ
ｏｕｓｅ、　　”Ｍｏｄｅｒｎ　３ｙｎｔｈｅｔｉｃ　
　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　”　２ｎｄ　　Ｅ、ｄ　、。

Ｂｅｎｊａｍｉｎ　　（１９７２）　、　Ｐ　６２９：
新実験化学講座旦。

ＩＩ　　７３Ｂ、　ＩＩＩ　８５１等記載ののちのが選
ばれる。アルドール縮合反応は、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビストリ
メチルシリルアミド等の金属アミド類；あるいはトリエ
チルアミン、シイツブＯビルエチルアミン。

トリブチルアミン等の三級アミン類の存在下ジブチルホ
ウ素トリフルオロメタンスルホン酸等のジアルキルホウ
素トリフルオロメタンスルホン酸類が用いられるが好ま
しくはリチウムジイソプロピルアミド等の金属アミドを
用いる。

アルドール縮合反応を金属アミド類を用いて行なうとき
、その使用量は、上記式［ＩＩ［］の］２−フルオロー
４−ヒドロキシー４−アルキル（又はアルケニル）−２
−シクロペンテノン類に対し０．５〜３０当品、好まし
くは０．９〜１０当足が用いられる。反応溶媒としては
、エーテル、テトラヒドロフランの如きエーテル類：石
油エーテル、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類が用い
られる。反応温度は好ましくは−１００℃〜５０℃、特
に好ましくは一り０℃〜Ｏ℃の範囲である。

アルデヒド類［ＴＶ］は、上記式［Ｉ［［］の］２−フ
ルオロー４−ヒドロキシー４アルキル（又はアルケニル
）−２−シクロペンテノン類に対し０．５〜１０当量、
好ましくは０．８〜２当量が用いられる。

反応時間は使用する原料化合物、試薬１反応溶媒等によ
って異なるが、通常５分〜１日の範囲で行なわれ、好ま
しくは１０分〜１２時間の範囲である。

反応終了後、生成物は通常の手段、例えば抽出。

水洗、乾燥、りＯマドグラフィー等で精製分取りること
ができる。生成物は必要に応じて脱保護。

加水分解、塩生成反応に付される。

水酸基の保護基の脱保護は、次のようにして行うことが
できる。

保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし
、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン、アセトン。

アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実
施される。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で
１０分〜３日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（
Ｃ＋〜Ｃｙ　）炭化水素−シリル塁の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウ
ムフルオライド等の存在下に、上記した如き反応溶媒中
で同様の温度で同様の時間実施される。

目的化合物中にエステル基がある場合、これを加水分解
に付することができ、例えばリパーゼ等の酵素を用い、
水又は水を合む溶媒中で一１０℃〜＋６０℃の温度範囲
で１０分〜２４時間程度行なわれる。

かくして下記式［Ｉａ　］ で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−アル
キルく又はアルケニル）−５−（１−ヒドロキシアルキ
ル）−２−シクロペンテノン類が得られる。

本発明の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類で上記式［Ｉｂ　］で表わされる２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）
−５−アルキリデン−２−シクロペンテノン類は、下記
式［Ｉａ’１［式中Ｒ１＠　、　Ｒ２、Ｒ５１は前記定
義に同じ。］で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−４−アルキル（又はアルケニル）−５−（１−ヒド
ロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類を脱水反応
せしめ、必要に応じて脱保護、加水分解。

塩生成反応に付すことによって得られる。

上記式［Ｉａ’］において、ＲＩＱは置換もしくは非置
換の炭素数１〜１０のアルキル基を表わし、Ｒ２は置換
もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基又はアル
ケニル基を表わし、Ｒ２″は水ＩＩＩの保護基を表わす
。かかるＲＩＧ　、Ｒ２、ＲＮの具体例は前記したもの
と同様のものが挙げられる。

上記式［Ｉａ’］で表わされる２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−５−（１−
ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類の脱水
反応は、上記式［Ｉａ’］の２−フルオロ−４−ヒトＯ
キシー４−アルキル（又はアルケニル）−５−＜１−ヒ
ドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類と有機ス
ルボン酸の反応性誘導体とを塩基性化合物の存在下に反
応せしめて、対応する有機スルホニルオキシ誘導体とし
、次いで塩基性化合物で処理することによって実施され
る。

上記式［Ｉａ’］の化合物と有機スルホン酸の反応性誘
導体とを反応せしめる際に用いられる塩基性化合物とし
ては、アミン類が好ましく、かかるアミン類としては、
例えば、とリジン、４−ジメチルアミノビリジン。トリ
エチルアミン、ジイソプロピルシクロヘキシルアミン、
１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン
（以下ＤＢＮと略す）、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデク−７−エン（以下、ＯＳＵと略す）、
キヌクリジン、トリエチレンジアミン、イソプロピルジ
メチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げ
られ、なかでも特にピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ＤＢＵ、ＤＢＮが好ましい。

有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばメタン
スルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−
ブタンスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トリエンスルホニルクロリ
ドなどの有機スルホン酸ハロゲン化物：無水メタンスル
ホン酸。

無水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスル
ホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙げられる。

使用する溶媒としては前記の塩基性化合物自身を用いて
もよいが、例えばツク００メタン、クロ０ホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類：エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類：ベンゼン
、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類を用いても良い。好ましくはピリジン、ジク
Ｏロメタンが用いられる。

反応は一般式［Ｉａ’　］で表わされる２−フルオロ−
４−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−５
−（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン
類の５位のアルキル基上の水酸基と有機スルホン酸の反
応性誘導体との反応であり、化学量論的には両名の化合
物は等モルで反応する。実際に反応を行なうには、通常
、一般式％式％ −アルキル（又はアルケニル）−５−（１−ヒドロキシ
アルキル）−２−シクロペンテノン類に対し有機スルホ
ン酸の反応性誘導体を１〜１０当ｍの割合で用いる。

塩基性化合物は、使用する有機スルホン酸の反応性誘導
体に対し１当量以上、好ましくは２当量以上で用いられ
る。

使用する溶媒の口は、通常、上記式［Ｉａ’］で表わさ
れる２−フルオロ−４−ヒトＯキシー４−アルキル（又
はアルケニル）−５−（１−ヒドロキシアルキル）−２
−シクロペンテノン類に対し、１〜１０００倍容口、好
ましくは５〜１００倍容爪が用いられる。反応温度は使
用する原料化合物。

塩基性化合物、溶媒等によって異なるが、通常、−１０
℃から５０℃の範囲であり、好ましくは０℃から３０℃
の範囲で行なわれる。反応時間は、条件により異なるが
、０．１〜１０時間程度である。反応のの進行は薄層ク
ロマトグラフィー等の方法により追跡される。

かくして、上記の反応（以下第１の反応という）によれ
ば上記式［Ｉａ’　　］で表わされる２−フルオロ−４
−ヒドロキシ−４−アルキル（又はアルケニル）−５−
（１−ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類
の５位のアルキル基上の水酸基が有機スルホニルオキシ
基に変換された有機スルホニルオキシ誘導体が生成する
。該化合物は次いで塩基性化合物によって処理され（以
下第２の反応という）、相当する有機スルホン酸を脱離
し、下記式［Ｉｂ’１ で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−アル
キル（又はアルケニル）−５−アルキリデン−２−シク
ロペンテノン類に変換される。

この第２の反応に用い得る塩基性化合物は、上記第１の
反応で挙げた塩基性化合物と同様のものが挙げられる。

第２の反応に用いられる塩基性化合物は第１の反応で用
いたものと異なっていても良い。

この第２の反応は、同様の温度の範囲で進行せしめるこ
とができる。また第１の反応で生成゛した有機スルホニ
ルオキシ誘導体を単離した後筒２の反応に付してもよく
、また第１の反応と第２の反応を同じ反応系中で行なっ
てもよい。反応終了後、目的化合物は通常の手段により
積装分取することができる。

かくして得られる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン類を更に必要に応じて、前記したと同様の脱保護、加
水分解、塩生成反応に付される。

かくして下記式［Ｉｂ　］ Ｒ３ で表わされる２−フルオロ−４−ヒト０キシ−４−アル
キル（又はアルケニル）−５−アルキリデン−２−シク
ロペンテノン類が製造される。

〈発明の効果〉 本発明の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類は、ｌ　１２１０白血病細胞に対して低淵麿
、０．５μｇ／ｍ！［２−フルオロ−４−ヒドロキシ−
４−オクチル−５−［（旦）−６−カルボメトキシへキ
シリデン］−２−シクロペンテノン及び２−フルオロ−
４−ヒドロキシ−４−オクチル−５−［（Ｚ）−６−カ
ルボメトキシへキシリデン］−２−シクロペンテノン］
で強力なガン細胞増殖抑ａ、１１作用を示し、抗ガン剤
として期待される。

また本発明の製造法は工業的有利な製法であり、目的と
する２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン類を効率よく製造することができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。尚
、実施例中−ＯＹはトリメチルシリルオキシ基を表わす
。

実施例１ ２−フルオロ−４−オクチル−４−トリメチルシリルオ
キシ−２−シクロペンテノン２０．６■（０，０６９＋
ｕｏｌ）のＴＨＦ　（０，２ｍ！＞溶液に、アルゴン気
下−７８℃に冷却下、リチウムジイソプロピルアミド−
テトラヒドロフラン溶液（０，４Ｍ）を加え２０分間撹
拌した。ここに７−オキツヘブタン酸メチル１９．４＃
Ｉ９　（０，１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（０，３ｄ）
溶液を加え１５分間度撹拌た。ここにリン酸緩街液（１
）Ｈ７，０，１Ｍ）１ｄを加えエーテル抽出した。

有ｇ１層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル−２０：１→５：１
）に供し、２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−６−
メドキシカルボニルヘキシル キシ−２−シクロペンテノン１４．１■（４５％）を得
た。

ＭＳ　　（　　ｚ／ｚ　　）　　： ４５８（Ｍ”　）、４４０（Ｍ”　−Ｈ２　０）。

：＋ｓａｕｖｉ゛−Ｈｏｓ＊ざ　）。

３４５　　（Ｍ”　　−　　Ｃａ　　Ｈ，り　）　。

２５５（Ｍ　　“　　−　Ｃ　３　　ト１　　７　　−
ＨＯＳ！　モ　　　）’　Ｈ−ＮＭＲ　（１）ＤＩｌｌ
　、　Ｃ６Ｄｓ　）　：０、８５〜１．０（ｍ　、３Ｈ
）。

１、０〜１．７　（ＩＩ　、　２２Ｈ）　。

２、０　〜２．２（ｍ　、　３Ｈ）　。

３、３５（３本の３．３Ｈ）。

４、２〜４．４（ｌ　、　１　）（）　。

ら、２，　　６．４，　　６．５（３本のＳ，全部で１
　１−１　）実施例２ 実施例１で得られた２−フルオロ−５−（１−ヒドロキ
シ−６−メドキシカルボニルヘキシル−４−オクチル−
４−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン２
１．５ｑ　（　　０．０４７ｍｍｏｌ）に室温にてアル
ゴン気下ジメヂルアミノピリジン３３■（　　０．２７
　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（　　１．２ｄ）を加
えついでジイソプロピルアミン０．０５　ｄ（　　０．
２９　ｍｍｏｌ＞を加えて撹拌し、次いでメタンスルホ
ニルクロリドをシリンジの先から３滴加えた。

３０分間撹拌後ジイソプロピルエチルアミン０．０５ａ
ｉｌ　（０，２９ｍ１ｏｌ）とメタンスルホニルクロリ
ド（３滴）を加えさらに３０分間撹拌した。リン酸緩衝
液（ｐＨ７，ｏ、ＩＭ＞ｌａｄを加え、エーテル抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗ひし、無水Ｔａ酪酸マグネ
シウム上乾燥した。罐過濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エヂルー５０：１に
供し、２−フルオロ−５−［（Ｅ）−６−メドキシカル
ボニル ー４ーオクチルー４ートリメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテノン８．２１１１９　（４０％）と２−フル
オロ−５−　［　（Ｚ）−６−メドキシカルボニルキシ
リデン］ー４ーオクチルー４ートリメチルシリルオキシ
−２−シクロペンテノン３．６１９（１７％）を得た。

Ｒｆ　　（ＴＬＣ）　−０．４０　　（ｎ−ヘ＊サン：
酢ＰＩｉエチル−５：１） Ｉ　Ｒ　　（ＣＨＣｊ３　、ａｍ−’　　）：　１７２
０．１６８５’　　Ｈ　　　ＮＭＲ　　（ＣＤＩ　　、
　　Ｃｓ　　Ｄｓ　　）　　ニー　　０．０１　　（Ｓ
　　、　　９Ｈ）　　。

０、（ｔｏ　　（ｔ　　、　　３Ｈ．　　Ｊ＝　　６．
６１１ｚ　　）　　。

１、０〜　１．９　（１　　、２２Ｈ　）。

２、０２　　　（ｔ　　　、　　　２Ｈ．　　　Ｊ＝　
　　７．５Ｈｚ　　　）　　　。

２、１９　　　　（ｍ　　　、　　　２Ｈ）　　　、　
　　　３．３３　　　　（ｓ　　　、　　　３　　ト１
　）　　。

６、１２　　（ｓ　　、　　Ｉ　Ｈ）　　。

６、６３　　（ｔ　　、　　１　Ｈ，　　　７．５Ｈｚ
　　）ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４４０（Ｍ”　　）、　　４２０（Ｍ”−ＨＦ）。

３５０（Ｍ”　　−ＨＯＳｉｅ　　）。

３２８　（Ｍ”　　−　Ｃｓ　　Ｈａｓ　　）Ｒｆ　　
（ＴＬＣ）＝　０．４６　　（ｎ−へ＄サン：ＭＭエチ
ル＝５：１） ｌ　Ｒ　　（ＣＨ（Ｊ３　　、ａｔｒ−’　　）　　：
　１７３０，１７１０．１６Ｇ０’　　ｌ」−ＮＭＲ　
　（Ｄｔ）ｉｌｌ　　、　　Ｃｓ　　Ｄａ　　）　　：
０、０２　　　（ｓ　　　、　　　９　　ト１　）　　
。

０、９２　　（ｔ　　、　　３Ｈ．　　Ｊ＝　　７，’
１１−１ｚ　　）　　。

１、１〜　１．８　（ｍ　　、２２Ｈ　＞。

２、０６　　　（ｔ　　　、　　　２１」　、　　　Ｊ
＝　　　７．５Ｈｚ　　　）　　　。

２、７５　　（ｍ　　、　　２Ｈ）、　　３．３３　　
（ｓ　　、　　３Ｈ）。

６、０５　　　（ｄ　　　、　　　１　　ト１．　　　
Ｊ＝　　　２．２Ｈｚ　　　）　　　。

６ｉ３　　　（　　旧，　　１　ト１，　　　Ｊ＝　　
　３．１，　　　　８．８Ｈｚ　　　）ＭＳ（ｍ／ｚ）
： ４４０　　（　　Ｍ　　“　　）、４２０（Ｍ　　“　
　−　ＦＩ　Ｆ　〉　。

３５０（Ｍ”　　−ＨＯＳｉｅ　）。

３２８　（Ｍ”　　−　０８　　ＨＩ３　　＞実施例３ 実施例２で得られた２−フルオロ−５−［（Ｅ）−６−
メドキシカルボニルヘキシリγンコー４−オクチル−４
−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン８Ｒ
ｇ（　０．０１８ｍｍｏｌ）に水冷下、酢酸−水一ＴＨ
Ｆ（６：３：１）０．５ａｆ！を加え撹拌した。１０分
後室温にして２時間撹拌した。反発後溶媒を真空ポンプ
で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン二酢酸エチル＝６：１→４：１）に供し、２−
フルオロ−４−ヒドロキシ−５−　［　（Ｅ）−６−メ
ドキシカルポニルへキシリデン］ー４ーオクチルー２ー
シクロベンテノン４．０ａｙ　（ｓｏ％）を得た。

Ｉ　Ｒ　（ＣＨＣｊ３．　ａｍ−’　）　：　３６００
〜３３００，　１７２０。

’　Ｈ−ＮＭＲ　（１）Ｉ）ｌ　、　Ｃｓ　Ｄｓ　）　
　：０、９１　　　（ｔ　　　、　　　３Ｈ．　　　Ｊ
＝　　　６．７Ｈｚ　　　＞　　。

０、９５〜１．９　（１ｍ　、　２１Ｈ　）　。

１．９９　　　（ｔ　　　、　　　２Ｈ，Ｊ−７，０ｌ
−１ｚ　　　）　　　。

１．９５〜２．１１ｍ、１Ｈ）。

２．３〜２．５＜＋ｅ　　、　　１　Ｈ）。

３．２８　　　（ｓ　　　、　　　３　　ト１　）　　
。

６．０１　　（ｓ　　、　　１　Ｈ）　　。

６．５８　　（ｄｄ、　　１　Ｈ，Ｊ−６，６と　９．
ＯＨ２）ＭＳ（ｍ／ｚ）： ３６８（Ｍ”　　　＞、　　　　３５０（Ｍ　＋　　−
Ｆ＋２０）。

２５５（Ｍ“−ＣｇＨ７，７） 実施例４ 実施例２で得られた２−フルオ［１］−５−［（Ｚ）−
６−メドキシカルボニル オクチルー４ートリメチルシリルオキシ−２−シクロペ
ンテノン３．５ｓ＋ｙ　（　０．００７９　ｍｍｏｌ）
に水冷下、酢酸−水−ＴＨＦ（６：３：１）０．３−を
加え１０分復交温にして２時間撹拌した。溶媒を真空ポ
ンプで留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５＝１）に供し、２−フル
オロ−４−ヒドロキシ−５−［（Ｚ）−６−メドキシカ
ルボニル クチルー２ーシクロベンテノン２．Ｏ＃１９　（６９％
）を得た。

Ｉ　Ｒ　（　Ｃ　ＨＣｌ２．　ａａ−’　）　：　３Ｂ
００　〜３３００．　１７１５。

’　Ｈ−ＮＭＲ　（１）Ｉ）ｍ　、　Ｃｓ　Ｄ６　）　
：０、９１　　（ｔ　、　３）−１．　Ｊ＝　６．７ｔ
−１ｚ　＞　。

１、０〜１．９　（ＩＩＩ　、　２１Ｈ　）　。

２、０２　　（ｔ　、　２１−１．　Ｊ＝　７．２Ｈｚ
　）　。

２、５８〜２．６８　　（ｍ　、　１　Ｈ）　。

２、７９〜３．０１　　（Ｉｌｌ　、　１　Ｈ）　。

３、３０　　（Ｓ　、　３Ｈ）　。

５、９３　　　（　　　ｄ，　　　Ｉ　　Ｈ．　　　Ｊ
　　＝　　　１　、３Ｈｚ　　　＞ＭＳ（ユ／Ｌ）： ３６８（Ｍ”　　）、　　３５０（Ｍ”　　−８２　　
０）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔式中、Ｒ＾１は置換もしくは非置換の炭素数１〜１０
   のアルキル基を表わし、Ｒ＾２は置換もしくは非置換の
   アルキル基又はアルケニル基を表わす。Ｒ＾３は水素原
   子；トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または
   水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
   を表わす。ＡおよびＢは、Ａが水素原子であってＢが水
   酸基であるか、またはＡおよびＢが互いに結合し１本の
   結合手を表わす。〕 で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノン類。 ２、上記式［ I ］においてＲ＾１が置換基として−Ｃ
   ＯＯＲ＾４（ここでＲ＾４は水素原子、炭素数１〜１０
   のアルキル基又は１当量のカチオンを表わす。）を有し
   ていても良い炭素数２〜８のアルキル基である特許請求
   の範囲第１項記載の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２
   −シクロペンテノン類。 ３、上記式［ I ］においてＲ＾２がプロピル、ブチル
   、ペンチル、ヘキシル、またはオクチル基である特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の２−フルオロ−４−ヒ
   ドロキシ−２−シクロペンテノン類。 ４、上記式［ I ］においてＲ＾３が水素原子、トリメ
   チルシリル基である特許請求の範囲第１項から第３項記
   載のいずれかの２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シ
   クロペンテノン類。 ５、下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、Ｂ、Ｒ＾４は前記定義に
   同じである。〕 で表わされる特許請求の範囲第１項から第４項記載のい
   ずれかの２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
   ンテノン類。 ６、Ｒ＾４が水素原子またはメチル基である特許請求の
   範囲第２項または第５項記載の２−フルオロ−４−ヒド
   ロキシ−２−シクロペンテノン類。 ７、下記式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［III］ 〔式中、Ｒ＾２は前記定義に同じである。Ｒ＾３＾０は
   トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸
   基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
   わす。〕 で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノン類に、下記式［IV］ ＯＨＣ−Ｒ＾１＾０・・・［IV］ 式中、Ｒ＾１＾０は置換もしくは非置換の炭素数１〜１
   ０のアルキル基を表わす。 で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応せしめ
   、必要に応じて脱保護、加水分解、塩生成反応に付すこ
   とを特徴とする下記式［ I ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ａ］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記定義に同じであ
   る。〕 で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−シク
   ロペンテノン類の製造法。 ８、アルドール縮合反応をリチウムジイソプロピルアミ
   ドの存在下で行なう特許請求の範囲第７項記載の２−フ
   ルオロ−４−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシアルキ
   ル）−２−シクロペンテノン類の製造法。 ９、下記式［ I ａ′］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ａ′］ ［式中、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾０は前記定義に
   同じ。］ で表わされる２−フルオロ−４−ビトロキシ−５−（１
   −ヒドロキシアルキル）−２−シクロペンテノン類を脱
   水反応せしめ、必要に応じて脱保護、加水分解、塩生成
   反応に付すことを特徴とする、下記式［ I ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ｂ］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記定義と同じある
   。表示■は結合手が二重結合に対し、ＥまたはＺ配置ま
   たはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。 〕 で表わされる２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−アル
   キリデン−２−シクロペンテノン類の製造法。 １０、脱水反応を、塩基性化合物の存在下に有機スルホ
   ン酸の反応性誘導体と反応せしめて対応する有機スルホ
   ニルオキシ誘導体とし、次いで脱有機スルホン酸反応せ
   しめる、ことにより行なう特許請求の範囲第９項記載の
   ２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−アルキリデン−２
   −シクロペンテノン類の製造法。