JPH029585B2

JPH029585B2 -

Info

Publication number: JPH029585B2
Application number: JP56180954A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Masaaki Suzuki; Seiji Kurozumi; Toshio Kawagishi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-11-13
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1990-03-02
Also published as: JPS5883670A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプロスタグランデインE₁類の新規な
製造法に関する。さらに詳しくは△⁷―プロスタ
グランデインＥ類を亜鉛系還元剤又はラネーニツ
ケルによる接触還元によつて選択的に還元するか
または７―ヒドロキシプロスタグランデインＥ類
からヒドロキシル基を脱離除去し、ついで選択的
に還元することによりプロスタグランデインE₁
類を製造する新規な製造法に関する。

プロスタグランデインE₁は１型プロスタグラ
ンデインＥ類の一つであり、血小板凝集抑制作
用、血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化
合物であり、近年医療の領域において未梢循環治
療薬として用いられている有用な天然物である。
従来プロスタグランデインE₁の製取にあたつて
は(i)ジホモ―８―リノレン酸より生合成によつて
得る方法（D.A.Dorp et al.，Biocem.Biophys.
Acta，90，204（1964））および化学合成により(ii)
ニトロアルカン誘導体の分子内アルドール縮合反
応及び光学分割の手法を用いる方法（E.J.Corey
ら，J.Amer.Chem.Soc.，91，535（1969）参照）
(iii)２―置換―２―シクロペンテノン誘導体に有機
金属化合物をマイケル付加させて得る方法（C.J.
Sihら，J.Amer.Chem.Soc.，95，1676（1973）及
びA.F.Klugeら，JACS.，92，7827（1972）参照）
(iv)保護されたプロスタグランデインE₂，F₂αより
５，６―２重結合を選択的に還元して得る方法
（E.J.Coreyら，J.Amer，Chem.Soc.，92，2586
（1970）．参照）等が知られている（J.B.Bindra
ら，Prostaglandin Synthesis，Academic
Press（1977）．参照）。しかるにこれらの方法にお
いて、生合成によつて得る方法では原料であるジ
ホモ―８―リノレン酸からの収率が非常に低く、
副生成物からの精製取が困難であり、化学合成に
よつて得る方法では出発原料を得るのに多くの工
程を有し、他方容易に出発原料が得られてもかか
る出発原料からのプロスタグランデインE₁の収
率は非常に低い等の欠点がある。

本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
デインE₁類の有利な化学合成法すなわち(i)容易
に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短か
い、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を見
出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒド
ロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応に
より高収率で得られる７―ヒドロキシプロスタグ
ランデインＥ類から、そのヒドロキシル基を脱離
除去して△⁷―プロスタグランデインＥ類とし、
次いで亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接
触還元によつて選択的に還元することによりプロ
スタグランデインE₁類が容易にかつ高収率で得
られることを見出し本発明に到達したものであ
る。

すなわち、本発明方法は下記式〔〕［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基又
はトリ（C₁〜C₆）炭化水素―シリル基を表わし、
R²は置換もしくは非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基
又は置換もしくは非置換の５〜６員のシクロアル
キル基を表わし、R⁵は水素原子又はメチル基を
表わし、R³，R⁴は同一もしくは異なり水酸基の
保護基を表わし、Ａは−CH₂CH₂−，−CH＝CH
−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わす。］で表わされる△⁷―プロスタグランデインＥ類を
亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接触還元
によつて選択的に還元し、次いで必要に応じて脱
保護及び／又は加水分解反応に付することを特徴
とする下記式〔〕［式中、R¹，R²，R⁵は上記定義と同じであり、
R³¹，R⁴¹は同一もしくは異なり、水素原子又は
水酸基の保護基を表わす。］で表わされるプロスタグランデインE₁類の製造
法、並びに下記式〔〕［式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａは上記定義に
同じ］で表わされる７―ヒドロキシプロスタグランデイ
ンＥ類を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン
酸の反応性誘導体と反応せしめて下記式〔〕［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵，Ａは上記定義に
同じ］で表わされる△⁷―プロスタグランデインＥ類を
得、次いで亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによ
る接触還元によつて選択的に還元し、更に必要に
応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付するこ
とを特徴とする下記式〔〕［式中、R¹，R²，R³¹，R⁴¹，R⁵は上記定義に同
じ］で表わされるプロスタグランデインE₁類の製造
法である。

本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる７―ヒドロキシプロスタグランデイン
類は、本発明者らが別途に提案した方法（特開昭
55―153725号公報及び特願昭55―81306）により
保護された４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノ
ンより一段の反応により高収率でかつ容易に得る
ことが出来る。上記式〔〕中R¹は水素原子、
C₁〜C₁₀の低級アルキル基またはトリ（C₁〜C₆）
炭化水素―シリル基を表わす。かかる低級アルキ
ル基としては例えばメチル，エチル，プロピル，
ブチル，ヘキシル，デシル，ベンジル基が挙げら
れ、トリ（C₁〜C₆）炭化水素―シリル基として
はトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ―ブ
チルジメチルシリル基が挙げられる。

R²は置換もしくは非置換のC₁〜C₁₀のアルキル
基又は置換もしくは非置換の５〜６員のシクロア
ルキル基を表わす。非置換のC₁〜C₁₀のアルキル
基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであつて
もよく、例えばペンチル，ヘキシル，２―ヘキシ
ル，２―メチルヘキシル，ヘプチル，オクチル基
等が挙げられ、好ましくはペンチル，ヘキシル，
２―メチルヘキシル基等が挙げられる。非置換の
５〜６員のシクロアルキル基としてはシクロペン
チル，シクロヘキシル基が挙げられる。非置換の
C₁〜C₁₀のアルキル基又は非置換の５〜６員のシ
クロアルキル基における置換基としては、メチ
ル，エチル，エチニル，フエニル，フエノキシ，
トリフルオロフエニル，トリフルオロメチル，メ
トキシ，エトキシ基が好ましく挙げられる。これ
らのなかでもR²はペンチル，ヘキシル，２―メ
チルヘキシル又はシクロヘキシル基が好ましい。

R³，R⁴は同一もしくは異なり水酸基の保護基
であり、かかる保護基としてはトリ（C₁〜C₆）
炭化水素―シリル基又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基が挙げられる。トリ
（C₁〜C₆）炭化水素―シリル基としては前述した
ものと同様のものが挙げられ、水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基としては、例
えばメトキシエチル，１―エトキシエチル，２―
メトキシ―２―プロピル，２―エトキシ―２―プ
ロピル，（２―メトキシエトキシ）メチル，ベン
ジルオキシメチル，２―テトラヒドロピラニル，
２―テトラヒドロフラニル６，６―ジメチル―３
―オキサ―２―オキソ―ビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス―４―イル基等が挙げられる。これらの保護基
のなかでもｔ―ブチルジメチルシリル基，１―エ
トキシエチル基，２―メトキシ―２―プロピル
基，（２―メトキシエトキシ）メチル基，２―テ
トラヒドロピラニル基が好ましい。

本発明方法は、上記式〔〕の７―ヒドロキシ
プロスタグランデインＥ類における７位の水酸基
を脱離除去し、上記式〔〕の△⁷―プロスタグ
ランデインＥ類を導くことから開始される。すな
わち、上記式〔〕の化合物を塩基性化合物の存
在下、有機スルホン酸の反応性誘導体と反応せし
めることによつて式〔〕の化合物を容易に得る
ことができる。ここで用いられる塩基性化合物と
しては、アミン類が好ましく、かかるアミン類と
しては例えば、４―ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルシクロヘキシル
アミン，イソプロピルジメチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミンなどが挙げられ、なかでも特
に４―ジメチルアミノピリジンが好ましい。有機
スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばメタ
ンスルホニルクロリド，ｐ―トルエンスルホニル
クロリドなどの有機スルホン酸ハライド；無水メ
タンスルホン酸などの無水有機スルホン酸などが
挙げられる。

用いられる有機スルホン酸の反応性誘導体は、
式〔〕の原料化合物に対して、0.5〜10当量、
好ましくは２〜３当量の範囲で用いられ、また塩
基性化合物は１〜10当量、好ましくは４〜６当量
の範囲で用いられる。

反応温度は０〜50℃で、好ましくは10〜30℃で
あり、原料化合物が消失するのを薄層クロマトグ
ラフイー等で追跡することにより反応の終結を確
認することができる。反応時間は通常は、0.5〜
1.0時間である。反応をスムーズに進行させるた
めに溶媒を用いても良い。かかる溶媒としては、
例えば、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素；エーテル，テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン，トルエ
ン，ペンタン，ヘキサン，シクロヘキサン等の炭
化水素類が用いられ、好ましくはジクロロメタン
が用いられる。反応生成物は反応混合物を通常の
手段で、例えば抽出，水洗，乾燥，クロマトグラ
フイー等で精製取することが出来る。

かくして得られた上記式〔〕で表わされるエ
ノン体（△⁷―プロスタグランデインＥ類）は次
いで選択的還元に供せられる。選択的還元に際し
用いられる方法としては、例えば亜鉛末，亜鉛―
銀，亜鉛―銅などの亜鉛系還元剤による還元；又
はラネーニツケルによる接触還元が好ましく挙げ
られる。亜鉛系還元剤を用いる場合には反応は氷
酢酸の共存下に行なわれる。用いられる亜鉛系還
元剤の量は原料化合物〔〕に対して１〜20当
量、好ましくは５〜10当量であり、氷酢酸は１〜
20当量、好ましくは２〜５当量である。反応をス
ムーズに進行させるために溶媒が用いられる。か
かる溶媒としては例えばメタノール，エタノー
ル，ブタノール等のアルコール類；酢酸，ジメト
キシエタン，ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシドあるいはこれらの混合溶媒が好ましく
用いられる。特に好ましくはメタノールが用いら
れる。一方、ラネーニツケルによる接触還元は水
素雰囲気下に選択的還元が行なわれる。この場合
用いられるラネーニツケルは原料に対して１〜20
当量、好ましくは５〜10当量が用いられる。反応
をスムーズに進行させるために溶媒が用いられ
る。かかる溶媒としては例えば、メタノール，エ
タノール，ブタノール等のアルコール類；ジメト
キシタエン，テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド；またはこれらの混合
溶媒が好ましく用いられる。特に好ましくはメタ
ノールが用いられる。

かくして得られた生成物は、通常の手段で例え
ば、抽出，水洗，乾燥，クロマトグラフイー等で
精製取することが出来る。得られた生成物は必要
に応じて11位，15位のヒドロキシル基の保護基を
除去しても良い。除去にあたつては例えば酢酸―
水―テトロヒドフラン混合物（３：１：１〜３：
２：２）中で生成物を室温で処理することによつ
て達成される（E.J.Coreyら、J.Amer.Chem.
Soc.、94、6190（1972）を参照）。

また必要に応じて、１位のエステル基を加水分
解してもよい。かかる加水分解は、例えばリパー
ゼ等の酵素を用いて行なうことができる。かくし
て目的とするプロスタグランデインE₁類が製造
される。

本発明方法の特徴は容易に得られる出発原料
（保護された４―ヒドロキシシクロペンテノン）
からわずか３工程の反応によりプロスタグランデ
インE₁類を容易にかつ比較的高収率で得ること
が出来る点にある。

以下に実施例を挙げて本発明方法を説明する。

原料合成例１ 10mlのナスフラスコにdl―７―ヒドロキシ
PGE₁メチルエステル（di―THP体）167mg
（0.302mmol）をとり、乾燥ジクロロメタン2.5ml
と４―ジメチルアミノピリジン220mg
（1.80mmol）を加えた。これを氷浴で冷却し、メ
タンスルホニルクロリド70μl（0.90mmol）を滴下
した。氷浴をはずして、室温（24℃）で11時間か
くはんした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液15ml中に加えて振とうし、ジクロロメタ
ンで抽出した（10ml×３）。有機層は10％塩酸，
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（７ｇ，ヘキサ
ン：酢酸エテル＝４：１）にて分取し、dl―７，
８―デヒドロPGE₁メチルエステル（di―THP
体）67.4mg（42％）を得た。

スペクトルデータ ¹Humr（CDCl₃）δ：6.72（dt，Ｊ＝7.8，2.0Hz，
1H），5.8―5.1（ｍ，2H），4.8―4.5（ｍ，2H），4.3
―3.2（ｍ，10H），2.6―2.0（ｍ，6H），0.88（ｔ，
3H） IR（neat）：1743，1734，1653cm^-1 Mass（75eV，ｍ／ｅ）：534（M⁺）実施例１ dl―７，８―デヒドロPGE₁メチルエステル
（di―THP体）5.2mg（9.7μmol）を１mlのメタノ
ールに溶かし、氷酢酸５滴を加えた。これに亜鉛
末約350mg（5.3mmol）を３回にわけて加えなが
ら、23℃で２時間かくはんした。亜鉛をセライト
にて別し、液は真空ポンプにより濃縮した。
残査をクロロホルムに溶かして、不溶物を別
し、液は減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（５ｇ，ヘキサン：酢エチ＝４：
１）にて分取し、1.3mg（25％）の油状物を得た。

このもののスペクトルデータは次の通りであつ
た。

¹Hnmr（CDCl₃）δ：5.7〜5.4（ｍ，2H），4.68
（br，2H），4.2〜3.3（ｍ，9H） Mass（75eV，ｍ／ｅ）：434（M⁺−102）このものは（−）−PGE₁メチルエステルのdi―
THP体の標品とシリカゲルTLCにて一致した
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

原料合成例２（TBDMS：ｔ―ブチルジメチルシリル） dl―５，６―デヒドロ―７―ヒドロキシPGE₂
メチルエステル（ビス―TBDMS体）209mg
（0.343mmol）と４―ジメチルアミノピリジン127
mg（1.04mmol）を４mlの乾燥ジクロロメタンに
溶かし、メタンスルホニルクロリド40μ
（0.52mmol）を室温（〜25℃）で滴下した。30分
間かくはんののち、さらに10μ（0.13mmol）の
メタンスルホニルクロリドを追加し、15分間かく
はんした。反応混合物を20mlの飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中に加えて振とうし、有機層を分離し
た。水層をジクロロメタンで抽出（10ml×２）
し、有機層を合わせて、10％塩酸で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥ののち、濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（10ｇ，ヘキ
サン：エーテル＝５：１）にて分取し、dl―５，
６，７，８―デヒドロPGE₂メチルエステル（ビ
ス―TBDMS体）124mg（61％）を得た。

スペクトルデータ ¹Hnmr（CDCl₃）δ：6.52（br，1H），5.5―5.4
（ｍ，2H），4.19（ｍ，1H），4.00（br，1H），3.59
（ｓ，1H），3.55（br，1H），2.5―2.3（ｍ，6H），
2.0―1.1（ｍ），0.9―0.8（ｍ），0.0―0.1（ｍ） IR（neat）：2216，1750，1731，1621cm^-1 Mass（75eV，ｍ／ｅ）：590（M⁺）実施例２１mlのメタノールにdl―５，６，７，８―デヒ
ドロPGE₂メチルエステル（ビス―TBDMS体）
17.4mg（29.4μmol）を溶かし、ラネーニツケルＷ
―２を耳かき1/3杯加え、水素風船下に室温（29
℃）で１時間かくはんした。セライトにて触媒を
除き、液を濃縮してシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（10ｇ，ヘキサン：エーテル＝６：
１）にて分取しより極性の高い成分よりdl―
PGE₁メチルエステル（ビス―TBDMS体）6.7mg
（38％）を得た。

スペクトルデータ ¹Hnmr（CDCl₃）δ：5.6―5.4（ｍ，2H），4.2―
3.8（ｍ，2H），3.66（ｓ，3H），2.64（dd，1H，Ｊ
＝7.2，18.4Hz），2.4―1.8（ｍ，4H），1.7―1.0
（ｍ），1.0―0.8（ｍ，21H），0.1〜0.0（ｍ） IR（neat）：1750cm^-1 実施例３ dl―PGEメチルエステル（ビス―TBDMS体）
6.0mg（10μmol）をテトラヒドロフラン―水―酢
酸（１：１：３）の混合液１ml中に溶解し、48時
間室温で撹拌した。反応液にトルエンを加えて減
圧下に溶媒を溜去して生成物として3.0mg
（8.1μmol）（収率80％）のdl―PGE₁メチルエステ
ルを得た。

スペクトルデータ ¹Hnmr（CDCl₃）δ：5.6―5.4（ｍ，2H），4.2―
3.8（ｍ，2H），3.63（ｓ，3H），2.7―1.0（27H），
0.9（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H） IR（neat）：1750cm^-1 Mass（20eV，ｍ／ｅ）：368（M⁺）なおこの成分はHPLCにて（−）−PGE₁メチル
エステル標品と一致した。（WATERS6000A，
JASCO UV IDEC100，UV210nm，流速1.5ml／
min，900psi溶媒：ヘキサン：テトラヒドロフラ
ン，カラムDevelosil100―５）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基ま
たはトリ（C₁〜C₆）炭化水素―シリル基を表し、
R²は置換もしくは非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基
又は置換もしくは非置換の５〜６員のシクロアル
キル基を表し、R⁵は水素原子又はメチル基を表
し、R³、R⁴は同一もしくは異なり水酸基の保護
基を表し、Ａは−CH₂CH₂−，−CH＝CH−又は
−Ｃ≡Ｃ−を表す。］で表される△⁷―プロスタグランデインＥ類を亜
鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接触還元に
よつて選択的に還元し、次いで必要に応じて脱保
護及び／又は加水分解反応に付することを特徴と
する下記式〔〕［式中、R¹，R²，R⁵は上記定義と同じであり、
R³¹、R⁴¹は同一もしくは異なり、水素原子又は
水酸基の保護基を表す。］で表されるプロスタグランデインE₁類の製造法。２上記式〔〕において、R¹は水素原子、メ
チル基またはエチル基である特許請求の範囲第１
項記載のプロスタグランデインE₁類の製造法。３上記式〔〕において、R²がペンチル基、
ヘキシル基、２―メチルヘキシル基又はシクロヘ
キシル基である特許請求の範囲第１項又は第２項
記載のプロスタグランデインE₁類の製造法。４上記式〔〕において、R³、R⁴が同一もし
くは異なり、２―テトラヒドロピラニル基、ｔ―
ブチルジメチルシリル基、１―エトキシエチル
基、２―メトキシ―２―プロピル基または（２―
メトキシエトキシ）メチル基である特許請求の範
囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のプロスタ
グランデインE₁類の製造法。５下記式〔〕［式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基ま
たはトリ（C₁〜C₆）炭化水素―シリル基を表し、
R²は置換もしくは非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基
又は置換もしくは非置換の５〜６員のシクロアル
キル基を表し、R⁵は水素原子又はメチル基を表
し、R³、R⁴は同一もしくは異なり水酸基の保護
基を表し、Ａは−CH₂CH₂−，−CH＝CH−又は
−Ｃ≡Ｃ−を表す。］で表される７―ヒドロキシプロスタグランデイン
類を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の
反応性誘導体と反応せしめて下記式〔〕［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵，Ａは上定義に同
じ。］で表される△⁷―プロスタグランデインＥ類を得、
次いで亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接
触還元によつて選択的に還元し、更に必要に応じ
て脱保護及び／又は加水分解に付することを特徴
とする下記式〔〕［式中、R¹、R²、R⁵は上記定義と同じであり、
R³¹、R⁴¹は同一もしくは異なり、水素原子又は
水酸基の保護基を表す。］で表されるプロスタグランデインE₁類の製造法。６有機スルホン酸の反応性誘導体が、メタンス
ルホニルクロリド、Ｐ―トルエンスルホニルクロ
リド又は無水メタンスルホン酸である特許請求の
範囲第５項記載のプロスタグランデインE₁類の
製造法。７塩基性化合物がアミン類である特許請求の範
囲第５項又は第６項記載のプロスタグランデイン
E₁類の製造法。８上記式〔〕において、R¹が水素原子、メ
チル基またはエチル基である特許請求の範囲第５
項〜第７項のいずれか１項記載のプロスタグラン
デインE₁類の製造法。９上記式〔〕において、R²がペンチル基、
ヘキシル基、２―メチルヘキシル基又はシクロヘ
キシル基である特許請求の範囲第５項〜第８項の
いずれか１項記載のプロスタグランデインE₁類
の製造法。１０上記式〔〕において、R³、R⁴は同一も
しくは異なり、２―テトラヒドロピラニル基、ｔ
―ブチルジメチルシリル基、１―エトキシエチル
基、２―メトキシ―２―プロピル基又は（２―メ
トキシエトキシ）メチル基である特許請求の範囲
第５項〜第９項のいずれか１項記載のプロスタグ
ランデインE₁類の製造法。