JPH0141142B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な５―チアプロスタグランジン類
およびその製造法に関する。
およびその製造法に関する。
天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性をもつオータコイドでああ
り、それゆえにそれらの誘導体に関する研究が数
多く行なわれている。天然型プロスタグランジン
類の中でもプロスタグランジンE1は強い血小板
凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨床への
応用が行なわれている。本発明者はプロスタグラ
ンジンE1の有する薬理学的な欠点を克服した新
しいプロスタグランジン類を得るべく鋭意研究し
た結果、新規な５―チアプロスタグランジン類お
よびその製造法を見出し本発明に到達したもので
ある。
理学的に高度な活性をもつオータコイドでああ
り、それゆえにそれらの誘導体に関する研究が数
多く行なわれている。天然型プロスタグランジン
類の中でもプロスタグランジンE1は強い血小板
凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨床への
応用が行なわれている。本発明者はプロスタグラ
ンジンE1の有する薬理学的な欠点を克服した新
しいプロスタグランジン類を得るべく鋭意研究し
た結果、新規な５―チアプロスタグランジン類お
よびその製造法を見出し本発明に到達したもので
ある。
本発明によつて提供される５―チアプロスタグ
ランジン類は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2は非置換の炭素数１〜10
のアルキル基又は非置換の炭素数５〜６のシクロ
アルキル基を表わし、R3，R4は同一もしくは異
なり水素原子、シリルエーテル型保護基又はアセ
タール型保護基を表わす。〕 で表わされる５―チアプロスタグランジン類又は
R1が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩で
ある。
ランジン類は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2は非置換の炭素数１〜10
のアルキル基又は非置換の炭素数５〜６のシクロ
アルキル基を表わし、R3，R4は同一もしくは異
なり水素原子、シリルエーテル型保護基又はアセ
タール型保護基を表わす。〕 で表わされる５―チアプロスタグランジン類又は
R1が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩で
ある。
上記式〔〕においてはR1は水素子又は炭素
数１〜10のアルキル基を表わす。かかるアルキル
基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、特に水
素原子又はメチル基が好ましい。R2は非置換の
炭素数１〜10のアルキル基又は非置換の炭素数５
〜６のシクロアルキル基を表わす。かかる置換基
で非置換の炭素数１〜10のアルキル基としては例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基などが挙げられる。非置換の炭素
数５〜６のシクロアルキル基としては、例えばシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げら
れる。かかるR2としては、ペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキシルメチル基が好ましい。
数１〜10のアルキル基を表わす。かかるアルキル
基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、特に水
素原子又はメチル基が好ましい。R2は非置換の
炭素数１〜10のアルキル基又は非置換の炭素数５
〜６のシクロアルキル基を表わす。かかる置換基
で非置換の炭素数１〜10のアルキル基としては例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基などが挙げられる。非置換の炭素
数５〜６のシクロアルキル基としては、例えばシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げら
れる。かかるR2としては、ペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキシルメチル基が好ましい。
R3，R4は同一もしくは異なり水素原子、シリ
ルエーテル型保護基又はアセタール型保護基を表
わす。保護基としては例えばトリメチルシリル、
トリエチルシリル，ｔ―ブチルジメチルシリルな
どのトリ（C1〜C4）アルキルシリル基；ｔ―ブ
チルジフエニルシリル基などのジフエニル（C1
〜C4）アルキルシリル等のトリ（C1〜C6）炭化
水素シリル基（シリルエーテル型保護基）、ある
いはメトキシメチル、１―エトキシエチル、２―
メトキシ―２―プロピル、２―エトキシ―２―プ
ロピル、（２―メトキシエトキシ）メチル、ベン
ジルオキシメチル、２―テトラヒドロピラニル、
２―テトラヒドロフラニル、６，６―ジメチル―
３―オキサービシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イ
ル基などの酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基（アセタール型保護基）などが挙げられ
る。これらのなかでトリメチルシリル、ｔ―ブチ
ルジメチルシリル、２―テトラヒドロピラニルが
好ましく、特にｔ―ブチルジメチルシリル基が好
ましい。
ルエーテル型保護基又はアセタール型保護基を表
わす。保護基としては例えばトリメチルシリル、
トリエチルシリル，ｔ―ブチルジメチルシリルな
どのトリ（C1〜C4）アルキルシリル基；ｔ―ブ
チルジフエニルシリル基などのジフエニル（C1
〜C4）アルキルシリル等のトリ（C1〜C6）炭化
水素シリル基（シリルエーテル型保護基）、ある
いはメトキシメチル、１―エトキシエチル、２―
メトキシ―２―プロピル、２―エトキシ―２―プ
ロピル、（２―メトキシエトキシ）メチル、ベン
ジルオキシメチル、２―テトラヒドロピラニル、
２―テトラヒドロフラニル、６，６―ジメチル―
３―オキサービシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イ
ル基などの酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基（アセタール型保護基）などが挙げられ
る。これらのなかでトリメチルシリル、ｔ―ブチ
ルジメチルシリル、２―テトラヒドロピラニルが
好ましく、特にｔ―ブチルジメチルシリル基が好
ましい。
R3，R4において用いられる保護基は同一であ
つても異なつていてもよい。
つても異なつていてもよい。
本発明の５―チアプロスタグランジン類のその
８位、11位、12位、15位の炭素原子は不整炭素原
子であり、かかる不整炭素原子の絶対配置はＲ配
置又はＳ配置のいずれでもよく、あるいは両者の
任意の割合の混合物でもよい。したがつて本発明
においては、天然型プロスタグランジンと異なる
立体配置を有する５―チアプロスタグランジン類
をも得ることが出来、これらの化合物は、天然プ
ロスタグランジンと同じ立体配置を有するものと
異なる生理活性を有することも期待される。
８位、11位、12位、15位の炭素原子は不整炭素原
子であり、かかる不整炭素原子の絶対配置はＲ配
置又はＳ配置のいずれでもよく、あるいは両者の
任意の割合の混合物でもよい。したがつて本発明
においては、天然型プロスタグランジンと異なる
立体配置を有する５―チアプロスタグランジン類
をも得ることが出来、これらの化合物は、天然プ
ロスタグランジンと同じ立体配置を有するものと
異なる生理活性を有することも期待される。
本発明において得られる５―チアプロスタグラ
ンジン類のうち上記式〔〕におけるR1が水素
原子の場合には、分子内にカルボン酸部分を有す
ることを利用してこれを塩基との非毒性塩とする
ことも出来る。この場合の塩としては薬理学的に
許容しうる非毒性塩ならばいかなる塩基を用いて
もよく、例えば塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなどの無機塩基；アンモニア、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モルホリンなど
の有機塩基が好ましく用いられる。
ンジン類のうち上記式〔〕におけるR1が水素
原子の場合には、分子内にカルボン酸部分を有す
ることを利用してこれを塩基との非毒性塩とする
ことも出来る。この場合の塩としては薬理学的に
許容しうる非毒性塩ならばいかなる塩基を用いて
もよく、例えば塩基としては水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなどの無機塩基；アンモニア、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モルホリンなど
の有機塩基が好ましく用いられる。
本発明の好しい５―チアプロスタグランジン類
の具体例を示すと以下の通りである。
の具体例を示すと以下の通りである。
(1) ５―チアプロスタグランジンE1
(2) 20―メチル―５―チアプロスタグランジン
E1 (3) 17，20―ジメチル―５―チアプロスタグラン
ジンE1 (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロヘキシル―５―チアプロスタグランジンE1 (5) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロペンチル―５―チアプロスタグランジンE1 (6) 17，18，19，20―テトラノル―16―シクロヘ
キシル―５―チアプロスタグランジンE1 (7) (1)〜(6)の化合物の鏡像体で15―位のエピマ
ー。
E1 (3) 17，20―ジメチル―５―チアプロスタグラン
ジンE1 (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロヘキシル―５―チアプロスタグランジンE1 (5) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロペンチル―５―チアプロスタグランジンE1 (6) 17，18，19，20―テトラノル―16―シクロヘ
キシル―５―チアプロスタグランジンE1 (7) (1)〜(6)の化合物の鏡像体で15―位のエピマ
ー。
(8) (1)〜(7)の化合物のナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノー
ルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム
塩、あるいはモルホリウム塩など。
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノー
ルアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム
塩、あるいはモルホリウム塩など。
(9) (1)〜(7)の化合物のメチルエステル
(10) (1)〜(7)および(9)の化合物が、ｔ―ブチルジメ
チルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、メ
トキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―
エトキシ―２―プロピル基、メトキシエトキシ
メチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキ
シメチル基あるいはテトラヒドロピラン―２―
イル基等の保護基の中の１種類又は２種類の保
護基によつて水酸基が保護された化合物等が挙
げられるが、これに限定されるものではない。
チルシリル基、ジフエニルメチルシリル基、メ
トキシメチル基、１―エトキシエチル基、２―
エトキシ―２―プロピル基、メトキシエトキシ
メチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキ
シメチル基あるいはテトラヒドロピラン―２―
イル基等の保護基の中の１種類又は２種類の保
護基によつて水酸基が保護された化合物等が挙
げられるが、これに限定されるものではない。
しかし本発明の５―チアプロスタグランジン類
又はその酸の非毒性塩は下記式〔〕 〔式中、R2，R3，R4は上記定義と同じであ
る。〕 で表わされる、２―ビニルケトン類に、下記式
〔〕 〔式中、R1は上記定義と同じである。〕 で表わされるチオール類を反応せしめ、必要に応
じて脱保護及び／又は加水分解することにより製
造される。
又はその酸の非毒性塩は下記式〔〕 〔式中、R2，R3，R4は上記定義と同じであ
る。〕 で表わされる、２―ビニルケトン類に、下記式
〔〕 〔式中、R1は上記定義と同じである。〕 で表わされるチオール類を反応せしめ、必要に応
じて脱保護及び／又は加水分解することにより製
造される。
本発明の製造法における原料の一つである前記
式〔〕で表わされる２―ビニルケトン類は、下
記チヤート１に例を示すように、文献「ジヤーナ
ルオブアメリカンケミカルソサイエテイ―（J.
Amer.Chem.Soc.），7950，102，（1980）」 記載の方法の応用により、その水酸基が例えば
ｔ―ブチルジメチルシリル基等の保護基で保護さ
れた４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンから
調製される。
式〔〕で表わされる２―ビニルケトン類は、下
記チヤート１に例を示すように、文献「ジヤーナ
ルオブアメリカンケミカルソサイエテイ―（J.
Amer.Chem.Soc.），7950，102，（1980）」 記載の方法の応用により、その水酸基が例えば
ｔ―ブチルジメチルシリル基等の保護基で保護さ
れた４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンから
調製される。
チヤート １
他方の原料である上記式〔〕のチオール類は
公知の化合物であり、通常の方法により容易に製
造し得る。２―ビニルケトン類とチオール類を反
応せしめる際のチオール類の使用量は、２―ビニ
ルケトン類に対して通常、0.8〜30当量、好まし
くは１〜５当量である。この時の反応温度は通常
30℃から200℃、好しくは０℃から100℃であり、
反応時間は通常10分から30時間であり、好しくは
30分から10時間である。２―ビニルケトン類とチ
オール類との反応を進行させるにあたりラジカル
を発生せしめてラジカル反応を起こさせる必要が
ある。この際紫外線射下に反応を行なうかあるい
はラジカル発生剤を用いて反応を行なう方法があ
る。かかるラジカル発生剤としては、例えばα，
α′―アゾビスイソブチロニトリルｔ―ブチルヒド
ロバーオキシド、過酸化ジ―ｔ―ブチル、クメン
ヒドロパーオキシド、過酸化ベンゾイルなどから
好ましく挙げられる。かかるラジカル発生剤のな
かでも反応をスムーズに進行させるために、α，
α′―アゾビスイソブチロニトリルを用いるのが特
に好しい。ラジカル発生剤の使用量はα―ビニル
ケトン類に対しては通常0.001当量〜10当量であ
り、好しくは0.01〜１当量である。
公知の化合物であり、通常の方法により容易に製
造し得る。２―ビニルケトン類とチオール類を反
応せしめる際のチオール類の使用量は、２―ビニ
ルケトン類に対して通常、0.8〜30当量、好まし
くは１〜５当量である。この時の反応温度は通常
30℃から200℃、好しくは０℃から100℃であり、
反応時間は通常10分から30時間であり、好しくは
30分から10時間である。２―ビニルケトン類とチ
オール類との反応を進行させるにあたりラジカル
を発生せしめてラジカル反応を起こさせる必要が
ある。この際紫外線射下に反応を行なうかあるい
はラジカル発生剤を用いて反応を行なう方法があ
る。かかるラジカル発生剤としては、例えばα，
α′―アゾビスイソブチロニトリルｔ―ブチルヒド
ロバーオキシド、過酸化ジ―ｔ―ブチル、クメン
ヒドロパーオキシド、過酸化ベンゾイルなどから
好ましく挙げられる。かかるラジカル発生剤のな
かでも反応をスムーズに進行させるために、α，
α′―アゾビスイソブチロニトリルを用いるのが特
に好しい。ラジカル発生剤の使用量はα―ビニル
ケトン類に対しては通常0.001当量〜10当量であ
り、好しくは0.01〜１当量である。
反応はそのまま行なつても良く、または有機溶
媒中で行なつても良い。用いられる反応有機溶媒
はエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン等のハ
ロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族溶媒などから選ばれる。反応生成物は
通常の抽出操作の後、一般的な分離手段例えばカ
ラムクロマトグラフイー、再結晶等の手段を用い
て単離される。
媒中で行なつても良い。用いられる反応有機溶媒
はエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン等のハ
ロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族溶媒などから選ばれる。反応生成物は
通常の抽出操作の後、一般的な分離手段例えばカ
ラムクロマトグラフイー、再結晶等の手段を用い
て単離される。
かくして得られる５―チアプロスタグランジン
類は更に必要に応じて、脱保護及び／又は加水分
解に付される。保護基の除去方法は保護基によつ
て異なり、例えばアセタール型保護基の場合には
酢酸、ｐトルエンスルホン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸のピリジン塩、陽イオン交換樹脂などを用
いられ、シリルエーテル型保護基の場合には、酢
酸、フツ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライドなどが用いら
れる。かかる試薬によつて保護基を除去する際の
反応溶媒は除去する保護基の種類によつて異なる
が、通常例えば水、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、アセトニトリル、アセトンなどであり、反応
温度、反応時間は、通常−78℃から100℃で10分
から３日間程度である。また加水分解により上記
式〔〕の５―チアプロスタグランジン類のカル
ボン酸のエステル基を除去できる。カルボン酸の
エステル基の加水分解による除去方法はリパーゼ
等の酵素による加水分解などが一般的である。他
方法としては前述した如き塩基を用いて行なうこ
ともできる。このときの反応溶媒は水、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、アセトンなどが用いられ、
反応温度、反応時間は、通常−10℃から70℃で10
分から１日程度である。反応生成物は通常の後処
理操作により単離される。ここで加水分解を塩基
を用いて行なつた場合には前述した如き非毒性塩
が得られる。以上のような工程により製造される
前記式〔〕で表わされる５―チアプロスタグラ
ンジン類又はその非毒性塩は、血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等のプロスタグランジン様作用
を有し、たとえば５―チアプロスタグランジン
E1はin vitroの血小板凝集抑制活性
（ADP10μM：ウサギ）において17％の抑制率を
示した。これらの５―チアプロスタグランジン類
は、これらの生理作用により期待される医薬品、
例えば血栓症療薬又はその予防薬、あるいは他の
用途として降圧剤などとしても有用である。
類は更に必要に応じて、脱保護及び／又は加水分
解に付される。保護基の除去方法は保護基によつ
て異なり、例えばアセタール型保護基の場合には
酢酸、ｐトルエンスルホン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸のピリジン塩、陽イオン交換樹脂などを用
いられ、シリルエーテル型保護基の場合には、酢
酸、フツ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド、セシウムフルオライドなどが用いら
れる。かかる試薬によつて保護基を除去する際の
反応溶媒は除去する保護基の種類によつて異なる
が、通常例えば水、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、アセトニトリル、アセトンなどであり、反応
温度、反応時間は、通常−78℃から100℃で10分
から３日間程度である。また加水分解により上記
式〔〕の５―チアプロスタグランジン類のカル
ボン酸のエステル基を除去できる。カルボン酸の
エステル基の加水分解による除去方法はリパーゼ
等の酵素による加水分解などが一般的である。他
方法としては前述した如き塩基を用いて行なうこ
ともできる。このときの反応溶媒は水、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、アセトンなどが用いられ、
反応温度、反応時間は、通常−10℃から70℃で10
分から１日程度である。反応生成物は通常の後処
理操作により単離される。ここで加水分解を塩基
を用いて行なつた場合には前述した如き非毒性塩
が得られる。以上のような工程により製造される
前記式〔〕で表わされる５―チアプロスタグラ
ンジン類又はその非毒性塩は、血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等のプロスタグランジン様作用
を有し、たとえば５―チアプロスタグランジン
E1はin vitroの血小板凝集抑制活性
（ADP10μM：ウサギ）において17％の抑制率を
示した。これらの５―チアプロスタグランジン類
は、これらの生理作用により期待される医薬品、
例えば血栓症療薬又はその予防薬、あるいは他の
用途として降圧剤などとしても有用である。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例 １
２（１―フエニルセレン―２―ヒドロキシエチ
ル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シ―１―オクチニル）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシシクロペンタノンの合成 ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―オクテン736mg（2mmol）を４mlの
無水エーテルにとかしアルゴン気中−78℃にて、
ｔ―ブチルリチウム3.0ml（4mmol）とトリブチ
ルホスフイン890mg（4.4mmol）の４ml無水エー
テル溶液を加え−78℃にて１時間撹拌する。４―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―２―シクロペンテ
ノン385mg（1.81mmol）を加え、−78℃にて１時
間撹拌し、−40℃にて10分後、フエニルセレンア
セトアルデヒド458mg（2.3mmol）の４ml無水エ
ーテル溶液を加え１時間撹拌し、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、反応を終結させる。エーテルに
て抽出を行ない、乾燥後カラム（シリカゲル：酢
酸エチル／ｎ―ヘキサン＝1/8）にて分離精製す
ると２（１―フエニルセレン―２―ヒドロキシエ
チル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シ―１―オクチニル）―４―ｔ―ブチルジメチル
シロキシシクロペンタノンが545mg（収率46％）
が得られる。
ル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シ―１―オクチニル）―４―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシシクロペンタノンの合成 ３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシ―１―
ヨード―１―オクテン736mg（2mmol）を４mlの
無水エーテルにとかしアルゴン気中−78℃にて、
ｔ―ブチルリチウム3.0ml（4mmol）とトリブチ
ルホスフイン890mg（4.4mmol）の４ml無水エー
テル溶液を加え−78℃にて１時間撹拌する。４―
ｔ―ブチルジメチルシロキシ―２―シクロペンテ
ノン385mg（1.81mmol）を加え、−78℃にて１時
間撹拌し、−40℃にて10分後、フエニルセレンア
セトアルデヒド458mg（2.3mmol）の４ml無水エ
ーテル溶液を加え１時間撹拌し、塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、反応を終結させる。エーテルに
て抽出を行ない、乾燥後カラム（シリカゲル：酢
酸エチル／ｎ―ヘキサン＝1/8）にて分離精製す
ると２（１―フエニルセレン―２―ヒドロキシエ
チル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチルシロキ
シ―１―オクチニル）―４―ｔ―ブチルジメチル
シロキシシクロペンタノンが545mg（収率46％）
が得られる。
IR（neat cm-1）；3360，2950，2900，2870，
1745，1580，1480，1475，1440，NMR
（inCDCl3，δppm）；0.9（Ｓ，18H）、1.1〜1.6（ｍ，
11H）、2.2〜3.5（ｍ，6H）、3.8〜4.3（ｍ，3H）、
5.5（ｍ，2H）、7.25（ｍ，3H）、7.50（ｍ，2H）、 参考例 ２ ２―ビニル―３―（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―１―オクテニル）―４―ｔ―ブ
チルジメチルシロキシシクロペンタノンの合成 ２（１―フエニルセレン―２―ヒドロキシエチ
ル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブシルジメチルシロキシ
―１―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシシクロペンタノン211mg（0.32mmol）を２
mlの四塩化炭素にとかし、トリエチルアミン
225μl（５当量）を加えさらにメシルクロリド
100μl（４当量）と加え室温にて１時間撹拌し、反
応後水を加え、エーテル抽出を行なう。乾燥後カ
ラム（シリカゲル：酢酸エチル／ｎ―ヘキサン＝
１／５）にて精製し２―ビニル―３（３（ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシ―１―オクテニル）―４
―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン
62mg（収率40％）を得た。
1745，1580，1480，1475，1440，NMR
（inCDCl3，δppm）；0.9（Ｓ，18H）、1.1〜1.6（ｍ，
11H）、2.2〜3.5（ｍ，6H）、3.8〜4.3（ｍ，3H）、
5.5（ｍ，2H）、7.25（ｍ，3H）、7.50（ｍ，2H）、 参考例 ２ ２―ビニル―３―（３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシ―１―オクテニル）―４―ｔ―ブ
チルジメチルシロキシシクロペンタノンの合成 ２（１―フエニルセレン―２―ヒドロキシエチ
ル）―３（３（Ｓ）―ｔ―ブシルジメチルシロキシ
―１―オクテニル）―４―ｔ―ブチルジメチルシ
ロキシシクロペンタノン211mg（0.32mmol）を２
mlの四塩化炭素にとかし、トリエチルアミン
225μl（５当量）を加えさらにメシルクロリド
100μl（４当量）と加え室温にて１時間撹拌し、反
応後水を加え、エーテル抽出を行なう。乾燥後カ
ラム（シリカゲル：酢酸エチル／ｎ―ヘキサン＝
１／５）にて精製し２―ビニル―３（３（ｓ）―ｔ―
ブチルジメチルシロキシ―１―オクテニル）―４
―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロペンタノン
62mg（収率40％）を得た。
NMR（δppm） in CDCl3）；０・９（8H）1.1
〜1.6（ｍ，4H）、3.8〜4.3（ｍ，2H）、1.5（ｍ，
1H）、5.3（ｍ，1H）、5.6（ｍ，3H）、7.3（ｍ，
3H）、7.6（ｍ，2H）、 実施例 １ ５―チア―プロスタグランジンE1メチルエス
テル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリル
エーテル及びその８，11，12―エビ体の合成 ２―ビニル―３（３（ｓ）―ｔ―ブチルジメチル
シロキシシクロペンタノン76mgと４―メルカプト
ブタン酸メチル150mgをα，α′―アゾビスイソブ
チロニトリル（AIBNと省略）15mgの存在下に80
℃で４時間半加熱撹拌した。反応後薄層クロマト
グラフイーで精製し目的の５―チア―プロスタグ
ランジンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―
ブチルジメチルシリルエーテル及びその８，11，
12―エピ体の混合物20mg（収率21％）を得た。
〜1.6（ｍ，4H）、3.8〜4.3（ｍ，2H）、1.5（ｍ，
1H）、5.3（ｍ，1H）、5.6（ｍ，3H）、7.3（ｍ，
3H）、7.6（ｍ，2H）、 実施例 １ ５―チア―プロスタグランジンE1メチルエス
テル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリル
エーテル及びその８，11，12―エビ体の合成 ２―ビニル―３（３（ｓ）―ｔ―ブチルジメチル
シロキシシクロペンタノン76mgと４―メルカプト
ブタン酸メチル150mgをα，α′―アゾビスイソブ
チロニトリル（AIBNと省略）15mgの存在下に80
℃で４時間半加熱撹拌した。反応後薄層クロマト
グラフイーで精製し目的の５―チア―プロスタグ
ランジンE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―
ブチルジメチルシリルエーテル及びその８，11，
12―エピ体の混合物20mg（収率21％）を得た。
TLC（シリカゲル：ベンゼン／エーテル＝20／
１）：Rf＝0.65 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）；1.9
（S.18H）、1.1〜1.6（ｍ，15H）、1.7〜2.8（ｍ，
9H）、3.7（S.3H）、4.15（ｍ，2H）、5.65（ｍ，
2H）、 実施例 ２ ５―チアープロスタグランジンE1メチルエス
テルおよびその８，11，12―エピ体の合成 精製の５―チアープロスタグランジンE1メチ
ルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシ
リルエーテル及びその8.11.12―エピ体の混合物
36mgを14mlのアセトニトリルに溶解し、室温にて
フツ化水素酸（47％水溶液）を0.7ml加え30分撹
拌する、反応後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、通常の抽出操作を行なう。減圧下に溶媒を留
去し、粗生成物を薄層クロマトグラフイー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝1/4）で精製し、５―
チアープロスタグランジンE1メチルエステル７
mg（収率30.9％）とその8.11.12―エピ体7.5mg
（収率33％）を得た。
１）：Rf＝0.65 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）；1.9
（S.18H）、1.1〜1.6（ｍ，15H）、1.7〜2.8（ｍ，
9H）、3.7（S.3H）、4.15（ｍ，2H）、5.65（ｍ，
2H）、 実施例 ２ ５―チアープロスタグランジンE1メチルエス
テルおよびその８，11，12―エピ体の合成 精製の５―チアープロスタグランジンE1メチ
ルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシ
リルエーテル及びその8.11.12―エピ体の混合物
36mgを14mlのアセトニトリルに溶解し、室温にて
フツ化水素酸（47％水溶液）を0.7ml加え30分撹
拌する、反応後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、通常の抽出操作を行なう。減圧下に溶媒を留
去し、粗生成物を薄層クロマトグラフイー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝1/4）で精製し、５―
チアープロスタグランジンE1メチルエステル７
mg（収率30.9％）とその8.11.12―エピ体7.5mg
（収率33％）を得た。
TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝1/4）：５―チアープロスタグランジンE1メ
チルエステルRf＝0.15，8.11.12―エピ体Rf＝
0.20） Γ ５―チアープロスタグランジンE1メチルエ
ステル NMR（in CDCl2 100MHz）；0.9（ｍ，3H）、1.2
〜1.6（ｍ，12H）、1.8〜2.8（ｍ，10H）、3.67
（S.3H）、4.1〜4.2（ｍ，2H）、5.7（ｍ，2H）、 Mass（70eV，ｍ／ｅ）；368（M+−18）、
350.267.235. Γ ８，11，12―エピ体 NMR（in CDCl2、100MHz）； 0.9（ｍ，3H）、1.1〜1.6（ｍ，12H）、1.8〜2.9
（ｍ，10H）3.67（S.3H）、4.1〜4.25（ｍ，2H）、
5.7（ｍ，2H）、 Mass（70lv.m／ｌ）；368（Mt―18）、
350.267.235. 実施例 ３ 16.17.18.19.20―ペンタノル―15―シクロペン
チル―５―チアプロスタグランジンE1メチル
エステルの合成 ２（Ｒ）―ビニル―３―（Ｓ）―（３（Ｓ）―ｔ
―ブチルジメチルシロキシ―３―シクロペンチル
―１―プロペニル）―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシシクロペンタノン65mgと４―メルカ
プトブタン酸メチル150mgをAIBN15mgの存在下
に80℃で５時間加熱撹拌した。反応後薄層クロマ
トグラフイーで精製し目的の16.17：18.19.20―ペ
ンタノル―15―シクロペンチル―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11.15―ビス―ｔ
―ブチルジメチルシリルエーテル16mg（収率19
％）を得た。このものを直接実施２と同じ条件下
に脱保護基反応を行ない薄層クロストグラフイー
で精製し、16.17.18.19.20―ペンタノル―15―シ
クロペンチル―５―チアプロスタグランジンE1
メチルエステル5.5mg（収率55％）を得た。
ル＝1/4）：５―チアープロスタグランジンE1メ
チルエステルRf＝0.15，8.11.12―エピ体Rf＝
0.20） Γ ５―チアープロスタグランジンE1メチルエ
ステル NMR（in CDCl2 100MHz）；0.9（ｍ，3H）、1.2
〜1.6（ｍ，12H）、1.8〜2.8（ｍ，10H）、3.67
（S.3H）、4.1〜4.2（ｍ，2H）、5.7（ｍ，2H）、 Mass（70eV，ｍ／ｅ）；368（M+−18）、
350.267.235. Γ ８，11，12―エピ体 NMR（in CDCl2、100MHz）； 0.9（ｍ，3H）、1.1〜1.6（ｍ，12H）、1.8〜2.9
（ｍ，10H）3.67（S.3H）、4.1〜4.25（ｍ，2H）、
5.7（ｍ，2H）、 Mass（70lv.m／ｌ）；368（Mt―18）、
350.267.235. 実施例 ３ 16.17.18.19.20―ペンタノル―15―シクロペン
チル―５―チアプロスタグランジンE1メチル
エステルの合成 ２（Ｒ）―ビニル―３―（Ｓ）―（３（Ｓ）―ｔ
―ブチルジメチルシロキシ―３―シクロペンチル
―１―プロペニル）―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメ
チルシロキシシクロペンタノン65mgと４―メルカ
プトブタン酸メチル150mgをAIBN15mgの存在下
に80℃で５時間加熱撹拌した。反応後薄層クロマ
トグラフイーで精製し目的の16.17：18.19.20―ペ
ンタノル―15―シクロペンチル―５―チアプロス
タグランジンE1メチルエステル11.15―ビス―ｔ
―ブチルジメチルシリルエーテル16mg（収率19
％）を得た。このものを直接実施２と同じ条件下
に脱保護基反応を行ない薄層クロストグラフイー
で精製し、16.17.18.19.20―ペンタノル―15―シ
クロペンチル―５―チアプロスタグランジンE1
メチルエステル5.5mg（収率55％）を得た。
TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝1/4）：Rf＝0.15 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）； 0.9〜1.8（ｍ，13H）、1.8〜3.0（ｍ，10H）、3.65
（3H，Ｓ）、3.4〜4.3（4H，ｍ）、5.60（2H，ｍ）、 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；366（M+−18） 実施例 ４ 17（Ｓ）、20―ジメチル―５―チアプロスタグラ
ンジンE1メチルエステルの合成 ２（Ｒ）―ビニル―３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシ―５（Ｓ）―メチル―１―ノネニル）
―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン59mgと４―メルカプトブタン酸メチル
145mgをAIBμ15mgの存在下に75℃で５時間加熱
撹拌した。反応後薄層クロマトグラフイーで精製
し、目的の17（Ｓ）、20―ジメチル―５―チアプロ
スタグランジンE1メチルエステル11.15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル11.15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル10.2mg（収
率18％）を得た。このものを直接実施例２と全く
同じ条件で脱保護基反応を行ない薄層クロマトグ
ラフイーで精製し、17（Ｓ）、20―ジメチル―５―
チアプロスタグランジンE1メチルエステル4.3mg
（収率65％）を得た。
ル＝1/4）：Rf＝0.15 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）； 0.9〜1.8（ｍ，13H）、1.8〜3.0（ｍ，10H）、3.65
（3H，Ｓ）、3.4〜4.3（4H，ｍ）、5.60（2H，ｍ）、 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；366（M+−18） 実施例 ４ 17（Ｓ）、20―ジメチル―５―チアプロスタグラ
ンジンE1メチルエステルの合成 ２（Ｒ）―ビニル―３（Ｓ）―ｔ―ブチルジメチ
ルシロキシ―５（Ｓ）―メチル―１―ノネニル）
―４（Ｒ）―ｔ―ブチルジメチルシロキシシクロ
ペンタノン59mgと４―メルカプトブタン酸メチル
145mgをAIBμ15mgの存在下に75℃で５時間加熱
撹拌した。反応後薄層クロマトグラフイーで精製
し、目的の17（Ｓ）、20―ジメチル―５―チアプロ
スタグランジンE1メチルエステル11.15―ビス―
ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル11.15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル10.2mg（収
率18％）を得た。このものを直接実施例２と全く
同じ条件で脱保護基反応を行ない薄層クロマトグ
ラフイーで精製し、17（Ｓ）、20―ジメチル―５―
チアプロスタグランジンE1メチルエステル4.3mg
（収率65％）を得た。
TLC（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝1/4）：Rf＝0.15 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）； 0.90（ｍ，6H）、1.0〜1.8（ｍ，13H）、2.0〜3.1
（ｍ，12H） Mass（20eV，ｍ／ｅ）；396（M+−18）
ル＝1/4）：Rf＝0.15 NMR（δppm in CDCl3；60MHz）； 0.90（ｍ，6H）、1.0〜1.8（ｍ，13H）、2.0〜3.1
（ｍ，12H） Mass（20eV，ｍ／ｅ）；396（M+−18）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2は非置換の炭素数１〜10
のアルキル基又は非置換の炭素数５〜６のシクロ
アルキル基を表わし、R3，R4は同一もしくは異
なり水素原子、シリルエーテル型保護基又はアセ
タール型保護基を表わす。〕 で表わされる５―チアプロスタグランジン類又は
R1が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩。 ２ 上記式〔〕において、R1が水素原子又は
メチル基である特許請求の範囲第１項記載の５―
チアプロスタグランジン類又はR1が水素原子を
表わすときその酸の非毒性塩。 ３ 上記式〔〕において、R2がペンチル基、
２―メチルヘキシル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基又はシクロヘキシルメチル基である
特許請求の範囲第１項又は第２項記載の５―チア
プロスタグランジン類又はR1が水素原子を表わ
すときその酸の非毒性塩。 ４ 上記式〔〕において、R3及びR4が水素原
子又はｔ−ブチルジメチルシリル基である特許請
求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の５
―チアプロスタグランジン類又はR1が水素原子
を表わすときその酸の非毒性塩。 ５ 下記式〔〕 〔式中、R2，R3，R4は上記定義に同じであ
る。〕 で表わされるα―ビニルケトン類と下記式〔〕 〔式中、R1は上記定義に同じである。〕 で表わされるチオール類とを、ラジカル反応せし
め、必要に応じて脱保護及び／又は加水分解する
ことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされる５―チアプロスタグランジン類又は
R1が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の
製造法。 ６ α，α′―アゾビスイソブチロニトリルの存在
下に、ラジカル反応を行なう特許請求の範囲第５
項記載の５―チアプロスタグランジン類又はR1
が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57078172A JPS58198466A (ja) | 1982-05-12 | 1982-05-12 | ５−チアプロスタグランジン類およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57078172A JPS58198466A (ja) | 1982-05-12 | 1982-05-12 | ５−チアプロスタグランジン類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58198466A JPS58198466A (ja) | 1983-11-18 |
| JPH0141142B2 true JPH0141142B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=13654523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57078172A Granted JPS58198466A (ja) | 1982-05-12 | 1982-05-12 | ５−チアプロスタグランジン類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58198466A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653389A (ja) * | 1992-08-03 | 1994-02-25 | Nec Corp | 半導体パッケージ |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112962A (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-29 | Teijin Ltd | ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 |
| JPS61233664A (ja) * | 1985-04-10 | 1986-10-17 | Teijin Ltd | ５−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法 |
| US5980954A (en) | 1992-02-07 | 1999-11-09 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| ES2179828T3 (es) * | 1992-02-07 | 2003-02-01 | Vasogen Ireland Ltd | Procedimiento para incrementar la concentracion de oxido nitrico en la sangre. |
| US6669965B2 (en) | 1992-02-07 | 2003-12-30 | Vasogen Ireland Limited | Method of treating atherosclerosis |
| AU6045394A (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-14 | Fumie Sato | Process for producing intermediate for 13,14-didehydroprostaglandin e |
| TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
-
1982
- 1982-05-12 JP JP57078172A patent/JPS58198466A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653389A (ja) * | 1992-08-03 | 1994-02-25 | Nec Corp | 半導体パッケージ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58198466A (ja) | 1983-11-18 |
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