JPS59112962A - ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５−チア−Ｎ−プロスタグランジン類お
よびその製造法に関する。

天然プロスタグランジン類は生物学的および薬理学的に
高度な活性をもつオータコイドであり、それらは強い血
小板凝集抑制作用や血管拡張作用を有し、プロスタグラ
ンジンＥ、のようにすでに臨床への応用が行なわれてい
るものもある。また一方では天然プｐスタグランジ／の
もつ薬理的な欠点、すなわち種々の生理活性を同時にも
ちあわせること、生理活性の短い持続時間、および経口
不能を克服すべく種々の誘導体に関する研究が数多く行
なわれている。

また、プロスタグランシソのＡ型およびＤ型に関しては
、ガン細胞に対して細胞毒性を有していることが知られ
ている。

プロスタグランジン類は幅広い生理活性をもつために、
その骨格を化学修飾することにより種々の医薬品として
発展する可能性を秘めている。本発明者はプロスタグラ
ンジンのかがる特徴に着目し、新しいプルスタブランジ
ン誘導体を得るべく鋭意研究した結果、新規な５−チア
ｄ−ブｐスタグランジン類およびその製造法を見出し本
発明に到達したものである。

本発明によって提供される５−チアーメープｐスタグラ
ンジ７類は、下記式（１） で燥わされる５−チア−Ｎ−プロスタグランジン類又は
Ｒ１が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩である。

上記式ＣＩ）において、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃｉｓ）
又本発明の５−チアーメープロスタグランジン類は次の
化合物に大別される。

は下記式（ｒ）　−１ ０ Ｒ３ で表わされ、いわゆるＰ’ＧＥ型の化合物である。

（ＩＩ）　　Ａが−ｃｕ＝ｃｕ　−（ｃｉｇ）であると
き本発明の化合物は下記式（Ｉ）　−２ で表わされ、いわゆるＰＧＡ型の化合物である。

上記式（１）、　　（１）−１１（１）−２においてＲ
１は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表わす
。かかるアルキル基としては例えばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基。

ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げ
られ、特に水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。

Ｒ２は置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基又は置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表わす
。ここで該アルキル基、該シクロアルキル基の置換基と
しては例えば、弗素、塩素、臭素などのノーロゲン原子
；アセトキシ基、ブｐピオニルオキシ基、ブチリルオキ
シ基、インブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イン
バレリルオキシ基。

バレリルオキシ基、カブジイル基などの７シロキシ基；
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、クロロメチル基、ジクｐｐメチル基、トリフル
オロメチル基などのフルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソブμポキン基、ブトキシ基など
のアルコキシ基等が挙げられる。かかる置換基で置換さ
れた、もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基と
しては例えは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基。

ｔ−ブチル基、ペン千ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オフ千ル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。置
換もしくは非置換のシクロアルキル基としては、例えば
シクロペンチル基。

シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのなかでＲ
２としては、ペンチル基、２−メチルヘキシル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。

上記式（１）、（夏）−１，（１）−２におけろＲ３゜
上記式（１）　−１におけるＲ４は水素原子又は保護基
を表わす。保護基としては、後述する本発明において実
施される反応および後処理工程中において脱離すること
なく安定に存在しうる保護基であればいかなる保護基で
もよい。保護基としては例えばトリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−ジチルジメチルシリルなどのトリ（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基；ｔ−ブチルジフェニル
シリル基などのジフェニル（Ｃ８〜Ｃ４）アルキルシリ
ル等の）　リ（Ｃ，”−ｃ、　）炭化水素シリル基（シ
リルエーテル型保賎基）、あるいはメトキシメチル、１
−エトキシエチル、２−メＦキシー２−プロピル、２−
ニドキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メ
チル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラニ
ル。

２−テトラヒドロフラニル、６．６−シメチルー３−オ
キサービシクｑ　（３，ｉ、ｏ　）へキス−４−イル基
などの酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基（ア
セタール型保護基）などが挙げられる。これらのなかで
Ｒ’、Ｒ’は水素原子、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基が好
ましく、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。

Ｒ３、Ｒ４において用いられる保護基は同一であっても
異なっていてもよい。

上記式〔１）の聚示２″″Ｘ、は７ｚ体、７Ｅ体、又は
７２体と７Ｅ体とが任意の割合いで共存することを示す
。

本発明の５−チア−パープロスタグランジン類の１２位
、１５位の炭素原子、及び式（１）　−１で表わされる
５−チア−Ｎ−プロスタグランジン類の場合の１１位の
炭素原子は不整炭素原子であり、かかる不整炭素原子の
絶対配置はＲ−配置又はＳ−配置の（・ずれでもよ（、
あるいは両者の任意の割合の混合物でもよい。

したがって本発明においては、天然型プロスタグランジ
ンと異なる立体配置を有する５−チア−Ｎ−プラスタグ
ランジン類をも得ることが出来、これらの化合物は、天
然プロスタグランジンと同じ立体配置を有するものと異
ブにる生理活性を有することも期待される。

本発明の５−チア−パープロスタグランジン類のうち上
記式（１）におけるＲ１が水素原子の場合には、分子内
にカルボン酸部分を鳴することを利用してこれを塩基と
の非毒性塩とすることも出来る。この場合の塩としては
薬理学的に許容しうる非毒性塩ならばいかなる塩基を用
いてもよく、例えば塩基として水酸化ナトリウム。

水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの無機塩基；アン
モニア、エタノールアミン。

ジェタノールアミンなどの有機塩基が好ましく用いられ
る。

本発明の５−千７−Ｎ−プロスタグランジン類の具体例
を示すと以下の通りである。

（１）　　上記式（１）　−１で表わされる５−チア−
バープロスフグランジン類 （■）５−チア−メープルスタブランジンＥ１（２１１
７，２０−ジメチル−５−チア−Ｎ−プロスタグランジ
ンＥ。

（３１１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１
５−シクロヘキシル−５−チアートー〕ｐスタグランジ
ンＥ。

（４１１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１
５−シクロベンチルー５−チア−パープロスタグランジ
ンＥ。

＋５）２０−メチル−５−チア−パープロスタグランジ
ンＥ。

＋６１　　ｆ１１〜（５）の化合物の鏡像体で１５−位
のエピマー ＋７１　　（１１〜（６）の化合物のナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノール
アンモニウム塩、あるいはジェタノールアンモニウム塩 （８）（１１〜（６）の化合物のメチルエステル＋９１
　　（１１〜（７）および（８）の化合物がｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、メトキ
シメチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２
−プロピル基、メトキシエトキシメチル基、あるいはテ
トラヒドロピラン−２−イル基の保護基によ°って水酸
基が保膿された化合物 （１１）　　上記式（ｔ）　−２で表わされる５−チア
−パープロスタグランジン類 Ｈ５−チア−Ｎ−プルスタブランジンＡ。

ａｌ１１７．２０−ジメチル−５−チア−パープロスタ
グランジンＡ。

Ｑ３　１６，１７．１　Ｂ、１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロヘキシル−５−チア−Ｎ−プロスタグラン
ジンＡ （１３１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１
５−シクロベンチルー５−千７−〆−プロスタグランジ
ンＡ。

α４　２０−メチル−５−チア−Ｎ−プルスタブランジ
ンＡ ＋１４９　　ａｌＩ〜αくの化合物め鏡像体で１５−位
のエピマー ａｓ　　ａ１〜α９の化合物のナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノールアンモ
ニウム塩あるいはジェタノールアンモニウム塩 αｎ　　ａｔｏ−ｔｌｓの化合物のメチルエステル０υ
　顛〜Ｑｌおよびαηの化合物が、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ジフェニルメチルシリル基、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピ
ル基。

メトキシエトキシメチル基、あるいはテトジヒドロピラ
ン−２−イル基の保僅基によって水酸基が保護された化
合物。

本発明で得られる５−チア−パープロスタグランジン類
は新規なプロスタグランジン類であり、特に７．８位に
二重結合を治しか９５位に硫黄原子を有するという新し
い骨格を有するものである。

一方、プロスタグランジン類は種々の生理活性を有する
ことが知られており、現在種々の誘導体の合成研究が行
われている。本発明における５−チア−Ｎ−プロスタグ
ランジン類も新しい骨格を有するという意味において新
しい薬効が発現する可能性を秘めており１例えば抗ガン
。

血圧降下、抗潰瘍又は抗ウィルス作用などが期待される
。

また本発明において得られる化合つのうち、上記式（１
）　−１で表わされる５−チアー△７−ブμスタグラン
ジンＥ類は血小板凝集抑制活性を由する新規化合物５−
チアプロスタグランジンＥ、類の重要な合成中間体とも
なり得るものでありかかる意味においても有用なもので
ある。

しかして本発明の５−チア−パープロスタグラ／ジン類
のうち上記式（■）　−１で表わされる５−チア−Ｎ−
プロスタグランジン類は下記式（） で表わされる７一ヒド戸キシプロスタグランジン類を、
塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反応誘導体と
反応せしめて、対応する７−有機スルホニルオキシプロ
スタグランジン類とし、次いで塩基性化合物で処理し、
必要に応じて脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩生
成反応に付すことにより製造される。

本発明の製造法における原料化合物である上記式（ｎ）
で表わされる７−ヒドｐキシプρスタグランジン類は、
下記チャート１に例を示すように、特開昭５７−７４６
４号公報に記載された？−ヒドロキシプロスタグランデ
ンＥ類の製造法に類似の方法により合成される。

チャート１ また上記式（ｎ）において、Ｒ１、Ｒ２の定義は上記式
ＣＩ）の場合と同様である。Ｒ３１、Ｒ４１は保護基を
表わし、かかる保護基は前述したと同様のものが挙げら
れる。

上記式（ｎ）の７−ヒドロキシプロスタグランジン類を
反応せしめる際に用いられる塩基性化合物としては、ア
ミン類が好ましく、かがるアミン類としては、例えば、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、シイ
ラブルピルシクロヘキシルアミン、イソプロピルジメチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ
、なかでも特に４−ジメチルアミンピリジンが好ましく
・。

有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例エバメタン
スルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−
・ブタンスルホニルクルリド。

ｔ−フ゛タンスルホニルクロリド メタンスルホニルクロリド、べ／ゼンスルホニルクロリ
ド，ｐ−）ルエンスルホニルクーリドなどの有機スルホ
ン酸ハロゲン化物；無水メタンスルホン酸，ｍ水工タン
スルホン酸，無水トリフルオルメタンスルホン酸，無水
ベンゼンスルホン酸，無水ｐ−）ルエンスルホ／酸など
の無水有機スルホン酸などが挙げられる。

使用する溶媒としては塩基性化合物自身を用いてもよい
が、例えばジクｐｐメタン、りＩ：＋ロホルム，四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類が用いら
れ、好ましくはジクロロメタンが用いられる。

反応は一般式（ｎ）で表わされる７−ヒドｐキシプｐス
タグランジン類の７位の水酸基と有機スルホン酸の反応
性誘導体との反応であり、化学量論的には両者の化合物
は等モルで反応する。

実際に反応を行なうには、通常、一般式（ｎ）の７−ヒ
トロキシプρスタグランジン類１モルに対し有機スルホ
ン酸の反応性誘導体を１モル〜１０モルの割合いで用い
る。

塩基性化合物は、使用する有機スルホン酸の反応性誘導
体１モルに対し１モル以上、好ましくは２モル以上で用
いられる。

使用する溶媒の量は、通常、上記式（１）で表わされる
原料化合物に対し、１〜１０００倍容量、好ましくは５
〜１００倍容量が用いられる。

反応温度は使用する原料化合物、塩基性化合物。

溶媒等によって異なるが、通常、−１０”Ｃかも５０°
Ｃの範囲であり、好ましくは０℃から３０℃の範囲で行
なわれる。反応時間は、争件により異なるが、０．１〜
１０時間程度である。反応の進行は薄層りｐマドグラフ
ィー等の方法により追跡される。

かくして、上記の反応（以下第１の反応という）によれ
ば上記式（ＩＩ）の７−ヒドｐキシプロスタグランジン
類の７位の水酸基が有機スルホニルオキシ基に変換され
た相当する７−有機スルホニルオキシプロスタグランク
ン類が生成する。該７−有機スルホニルオキシプロスタ
グランジン類は次いで塩基性化合物によって処理され（
以下第２の反応といつ）、相当する有機スルホン酸を脱
離し、８位の炭素原子と８位の炭素原子との間に二重結
合が生成した５−チアーメーブｐスタグランジン類に変
換される。この第２の反応は、上記第１の反応と同様の
塩基性化合物を用い、けぼ同様の温度で進行せしめるこ
とができる。また第１の反応で生成した７−有機スルホ
ニルオキシブロスタグランジン類を単離した後、第２の
反応に付してもよく、また第１の反応と第２の反応を同
じ反応系中で行なってもよい。

かくして得られる５−チアーメープロスタグランジン類
は更に必要に応じて、脱保護及び／又は加水分解及び／
又は塩生成反応に付される。

水酸基の保護基の脱保護は次のようにして行なうことが
できる。

保醤基が水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルポン
酸のピリジニウム基又ハ陽イオン交換樹脂等を触媒とし
、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン。

アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることによ
り好適に実施される。反応は通常−２０℃〜＋８０℃の
温度範囲で１０分〜３日間程度行なわれる。また、保護
基が）！Ｊ（Ｃ＋〜Ｃｏ　）炭化水素シリル基の場合に
は、例えばテトラズチルアンモニウムフルオライドある
いはセシウムフルオライド（更に好ましくは、トリエチ
ルアミンなどの塩基性化合物の共存下）の存在下に、上
記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
ではぼ同様の温度でほぼ同様の時間実施される。おるい
は、フッ化水素酸、酢酸などの酸性化合物な用いて、通
常の脱保護反応に付すことによっても）！＋（Ｃ１〜Ｃ
６）炭化水素シリル基を脱離することもできる。

エステル基の加水分解は、リパーゼ、エステラーゼ等に
よって、水又は水を含む溶媒中で処理することによって
行なわれる。

塩生成反応は、フリ°−のカルボキシル基を有する５−
チアーメープロスタダランジン類と前述した無機塩基又
は有機塩基との中和反応によって行なうことができる。

かくして得らねる目的化合物の単離精製は、例工ば抽出
、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段によって行
なわれる。

本発明の５−チアーメーブースタグランジン類のうち上
記式（１）　−２で表わされる化合物は下記式（１）　
−１’ ＯＲ３ で表わされる５−チア−パープロスタグランジン類を酸
性化合物で処理せしめ、次いで必要により脱保護及び／
又は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことによって
製造される。

上記式（ｌ−）　−ｔ’の化合物は式（Ｉ）　−１の化
合物のうちで、基Ｒ４が水素原子である場合の化合物で
あり、かかる化合物は、前述した有機スルホン酸の反応
性誘導体との反応の後、脱保護反応に付すことによって
得られるものである。

上記式ＣＩ）　−１’の化合物を処理する際に用いられ
る酸性化合物としては、フッ化水素酸、塩酸、硫酸など
の鉱酸や、酢酸、ショウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸が好ましく用いられる。用（・られる酸性化
合物の量は、原料化合物（Ｉ）　−１’に対し、１〜２
００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルの範囲である。

この時使用する溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、インプロピルアルコール等のアルコール類；水
、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭ８０）、あるい
はこれらの混合溶媒が好ましく、特に好ましいのは、水
、メタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、およびそれら
の混合溶媒である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進
行させるのに十分な量があればよく、通常は原料化合物
（Ｉ）　−１’に対し１−１０００倍容量、好ましくは
５〜４００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原
料化合物、試薬。

溶媒によって異なるが、０℃〜１２０℃の範囲、好まし
くは１０℃〜８０°Ｃの範囲で行なわれる。　　。

反応時間は条件により異なるが３０分〜４８時間程度が
好ましく、さらに好ましいのは１時間〜２４時間である
。反応の進行は薄層クロマトグラフィー等の方法により
追跡される。

上記の反応は、次のようにして行なうこともできる。１
なわち前述した一般式（ＩＩ）の７−ヒドロキシプロス
タグランジン類と治機スルホン酸の反応性誘導体との反
応−の後、フッ化水素酸。

酢酸等の酸性化合物を用いて脱保護反応に付す　１場合
には、同じ反応系中で脱保護反応に引き続いて、上記の
反応を行なうことができる。

かくしてＰＧＡ型の上記式（Ｉ）　−２の化合物が得ら
れ、かかる化合物は更に必要に応じて、前述したと同様
にして、脱保護反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。

目的化合物は、反応液を通常の方法で処理することによ
り分離精製される。すなわち、例えば抽出、洗浄、乾燥
、濃縮、りｐマドグラフィー等の組合わせによる方法に
より分離精製される。

本発明によれば、以上に詳述した如き方法により、５−
チア−パープロスタグランジン類が得られ、かかる化合
物は例えば抗ガン、血圧降下、抗潰瘍作用等の薬理作用
が期待されるものである。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例１ ３　（ｓ）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ヨード−１−オクテン６．０７１／　（１６，５ｍｍｏ
Ｊ）を３ｏｍｌの無水エーテルにとかしアルゴン気中−
７８℃にてｔ−ブチルリチウム１６．５ＷＬｌ（２Ｍ溶
液）　（３３ｍｍｏＡりを加えそのまま１時間攪拌する
。

次に１−ペンチニル銅（Ｉ）　２．１５　ｇ　（１６，
５ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルホスホラストリアミドｓ
、４　ｇ（３３ｍｍｏＪりの２５−の無水エーテル溶液
を加え、さらに−７８°Ｃで１時間攪拌した。

４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペン
テ７７３．１８　ｔｉ　（ｔ　５ｍｍｏｌ）の無水エー
テル溶液２０ｍＡを加え一７８℃で３０分間。

＝５０℃で１０分間攪拌した。７−オキソ−５−チアベ
ンクン酸メチルエステル２．０　ｇ（１６，５ｍｍｏＪ
）の無水エーテルｉｏｙｔｇ溶液を一５０℃に冷却して
加え、−５０°Ｃ〜−４０°Ｃで４０分攪拌した。ＰＨ
４に調整した酢醗−酢酸ナトリウム緩衝液へ反応液をあ
け、ヘキサン抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロ
マトグラフィーにて分離精製し、７−ヒドロキシ−５−
チアプルスタブランジンＥ１１１．１５−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１５−エ
ビ体の混合物５．２９　（収率５５％）を得た。

ＴＬＣ，Ｒｆ： ０．４　ｓ　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−３＝１）
ＩＲ（ｃａ　　＋　ｎｅａｔ）　； ３５００、２９５０．２８　Ｂ　０．１７４０．１４６
０゜＋４４０．　１３６０．　１２５０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ、　）　；０．９　
（８，１８Ｈ）、　　０．９〜１．７　（ｍ、　　１１
　Ｈ）。

１．７〜３．１　（ｍ、　　１０Ｈ）、　　３．７　（
［１，３Ｈ）。

３．７〜４．４　（ｍ、　　３Ｈ）、　　５．６　ｓ　
（ｍ、２Ｈ）。

実施例１ の合成 参考例１で得られた７−ヒドｐキシ−５−チアプμスタ
グランジンＥ、メチルエステル１１゜１５−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１５−
エビ体の混合物１．２５ｇ　（１，９ｓ　ｍｍｏＪ）を
１０ｍ１の無水ジクロロメタンにとかし、４−ジメチル
アミノピリジン１．６５ｇ　（１ａ、５ｍｍｏ／）を加
え、０℃にてメタンスルホニルクロリド０．５　ｄ　（
６，７ｍｍｏＪ）−ｖ加え、Ｏ′℃で５時間攪拌し、さ
らに室温にて１時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロ
マトグラフィーにて分離精製し、５−チアーメープロス
タグランジンＥ、メチルエステル１１．１５−ビスーＬ
−ブチルジメチルシリルエーテル及Ｏ・その鏡像体の１
５−エビ体の混合物を得た。そのうち７℃体はｓ　９０
　ｍｙ　（収率４９％）、７２体は１５０■（収率１２
％）でおった。

ＴＬＣ，７Ｈ体、　Ｒｆ　：　０．６５（溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１） ７２体、Ｒｆ：０．６８（溶媒；ヘキサン：酢σてエチ
ル＝３：１） ７℃体 ＩＲ（ｃｗＬ＋　ｎｅａｔ）　： ２９８０．２Ｂ７０，１７４０，１６４０，１４６０゜
１３６０、　１２５５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）　：０．９（１
１，１８Ｈ）、　０．７〜２．１　（ｍ、　１３Ｈ）。

２．１−−２．８（ｍ、　６ｆ（）、　３．０〜３．５
（ｍ、　３１（）。

３．７０　（８，３Ｈ）、　３．９〜４．３　（ｍ、　
２Ｈ３゜５．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　６．８　（ｄｔ
、　ＩＨ，Ｊ＝７．５．２．０）７ｚ体 ＩＲ（ｃｒｒＬ　　＋　　ｎｅａｔ）：２９８０、　２
８７０．　１７４０．　１４５０．　１２５５ＮＭＲ（
δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ！３　）　：０．９　（ｓ、
　　１８Ｈ）、　　０．７〜２．１　（ｍ、　　ｓ　３
Ｈ）。

２．１〜２．７（ｍ、６Ｈ）、３．０〜３．６（ｍ、３
Ｈ）。

３．７　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　３．７〜４．３５　
（ｍ、　　２Ｈ）　。

５．３〜５．９（ｍ、ＩＨ）、５．５５（ｍ、２Ｈ）実
施例２ １６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキシル−７−ヒドｐキシ−５−チアプｐスタグラ
ンジンＥ、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル５６０■（０，８７ｍｍｏＪ
　）を５Ｈの無水ジクロロメタンにとかし、４−ジメチ
ルアミノピリジン５３０（４，３５ｍｍｏｊりを加え、
０℃にてメタンスルボニルクルリド１７０μｌ　（２，
２ｍｍｏ７１）を加え、そのまま２時間攪拌し、さらに
室温にて３時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで
抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロ
マトグラフィーにて分離精製し、１６゜１７．１８，１
９．２０−ペンタノルー１５−シクロヘキシル−５−チ
ア−△：’　　７’ＲスタグランジンＥ、メチルエステ
ル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル３１５＃（収率５８％。

７Ｅ体と７ｚ体との混合物、７ＥニアＺ＝４：１） ＩＲ（ｃｍ　　、ｎｅａｔ）： ２９７０．２８６０，１７４０，１６４０，１４５５゜
１３５５、　１２６Ｏ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　：＋１．９
　（ｓ、　１８Ｈ）、　０．９〜２．２　（ｍ、　１３
Ｈ）。

２．２〜２．７　（ｍ、　６Ｈ）、　３．ｏ　〜３．６
５（ｍ、　３Ｂ　）。

３．６５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７〜４．４　（ｍ、
　２Ｈ）。

５．２〜５．９　（ｍ、　０．２Ｈ、７２体）、　５．
５（ｒｎ、　２Ｈ）。

６．９　（ｔ、　０．８Ｈ，Ｊ＝８．７Ｅ体）実施例３ ７−ヒドロキシ−１７（ｓ）、２０−ジメチル−５−チ
アプロスタグランジンＥ１メチルエステル１１．１５−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルｌ　２０１’
？　（０，１８ｍｍｏｊ）を２　ｖＩｌの無水ジクロロ
メタンにとかし、４−ジメチルアミノピリジ７１１０　
Ｗ　（０，９ｍｍｏＡりを加え、０℃にてメタンスルホ
ニルクルリド３０μｌ　（０，４ｒｒｒｎｏｊ　）を加
え、そのまま１時間攪拌する。次に室温にもどし５時間
攪拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出を行なっ
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後薄層りμマ
ドグラフィーにて分離精製し、１７　（＠）、　２０−
ジメチル−５−チｙ−ｔｉ−プロスタグランジンＥ１メ
チルエステル１１．１５−ビスーｔ−ズチルジメチルシ
リルエ−テ）Ｌ−７６”？　（収率６６％、７Ｅ体と７
ｚ体との混合物、７ＥニアＺ＝４：１） ＩＲ（ｃｒｎ＋　ｎｅａｔ）　： ２９８０、２８６０．１７４０．１６４０．１４６０゜
１３６０．１２５５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩＢ　）　：０．９　
（ｓ、　１８Ｈ）＋　ｏ、’ｙ　〜２．０　（ｍ、　１
７Ｈ）＋２．０〜２．７　（ｍ、　６Ｈ）、　３．０〜
３．７　（ｍ、　３Ｈ）。

３．７０（Ｉｌ、　３Ｈ）、　３．７〜４．５（ｍ、　
２Ｈ）。

５．２〜５．９　（ｍ、　０．２Ｈ，７ｚ体）　、　５
．６（ｍ、　２　ｎ　Ｌ６．９　（ｔ、　０．８Ｈ，Ｊ
＝８．７Ｅ体）実施例４ （７Ｅ）　−７，８−デヒドロ−５−チアプロスタグラ
ンジンに、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１５−エビ
体２１３■（０，３５ｍｍｏｌ　）を１０ｍのア七ト二
トリルにとがし、４０％のフッ化水素水溶液を０．５ｄ
加え、室温にて３０分攪拌する。４０分後戻酸水素ナト
リウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチルにて
抽出を行なう。乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラ
フィーにて分離精製し、（７Ｋ　）　−７，８−デヒド
ｑ−５−チアプロスタグランジンＥ１メチルエステル及
びその鏡像体の１５−エビ体ノ混合物１００■（収率７
５％）を得た。

ＴＬＣ，Ｒｆ： ０．４５　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−１：４）Ｉ
Ｒ（ｃｍ　　、　ｎｅａｔ）　： ３４００．２７７０，２７５０，２６７０．＋　７２０
゜１６４０．１４４０．１２４Ｏ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩＢ　）　：０．９　
（ｍ、　３Ｈ）、　０．７〜２．０　（ｍ、　８Ｈ）１
ｘ、９（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７）、　２．２〜：（、ｏ
（ｍ、　５）Ｉ）。

３．２５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８）、　３．５　（ｍ、
　ＩＨ）。

３．７（Ｂ、３Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）。

５−６５　（ｍ、２　Ｈ）　＋　　６−８　（ｄｄ　−
Ｊ　；Ｂ−Ｏｒ　　１−５　）他の化合物も同様にして
脱保護することができる。

実施例５ （７Ｅ　）　Ｌ−７，８−デヒドＩ：ｌ−５−チアプロ
スタグランジンＥ、メチルエステル１１．１５−ビスー
ｔ−ｊチルジメチルシリルエーテル及びその鏡像体の１
５−ｊ−ピ体ｔ　２　ｔ　＃　（０，２ｍｍｏＪ）を１
０ｍ１の７七トニトリルにとかし、４０係のフン化水素
水溶液なｏ、ｓ　ｍｌ加え、４０℃に加温し４時間攪拌
する。反応後室温にもどし、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行なう
。乾燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（溶媒
；ヘキサン：酢酸エチル−１：３）にて分離精製し、（
７Ｅ）〜７，８−デヒドＰ−ｓ−チアプロスタグランジ
ンＡ、メチルエステル（Ｒｆ＝ｏ、ｓ　）　２　ａ■（
啄率３２φ）及びその１２−エビ体（Ｒｆ＝０、ｓ　７
　）　２４ダ（収率３３％）を得た。

ＩＲ（ｃＩｒＬ、ｎｅａｔ）： ３４５０．２９５０．２８７０．１７３５’、１７００
゜１６４５．１５８０．１４３５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩＢ　）　：ｏ、ｓ　
〜２．２（ｍ、　１４Ｈ）、　２．２〜２．８（ｍ、　
４Ｈ）。

３、ａ（ｄ、　２Ｈ，Ｊ−８，０）、　３．７（８，３
Ｂ）。

４．０〜４．３５　（ｍ、　２　Ｈ）　。

５．５　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　−１５，０，６，０）
　。

５．９　（ａａ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１５．０．６．０　
）。

６．４　（ｄｄ、　］　Ｈ，Ｊ＝　６．０．２．０　）
１６゜７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．０）。

７．５　（ａａ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　６．０．３．０　）
Ｍａｓｓ　（２０ｅｖ、　ｍ／ｅ　）　：３６６（Ｍ＋
）、３４８，２１５，１３４，１２０゜１０１（１００
％） １２−エビ体 ＩＲ（３、ｎｅａｔ）： ３４５０、　２９ｓＯ，２Ｂ？０．　１７３５．　１７
００゜１６４５、　１５８０．　１４３５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’、　）　：０．８
〜２．２　（ｍ、　　１４Ｈ）、　　２．２〜２；８　
（ｍ、　　４Ｈ）。

３．３５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．７（８，３Ｈ
）。

３．９〜４．４　（ｍ、　　２　Ｈ）　。

５．４　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　ｔ　６．０．　６
．０　）。

５．８５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．０，６．０）。

６．４　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊミロ、Ｑ、　　２．０）。

６．７　（ｔｔ　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　８．０　）’。

７．４（ｄｄ、ＩＨ，、ｒ−６，０，ａ、ｏ）Ｍａｓｓ
　　は（７ｇ　）　−７，８−デヒドロ−５−チアプロ
スタグランジンＥ１メチルエステルと同じパターンであ
る。

実施例６ １６．１７．１８，１９．２０−ペンタ／）Ｉ、−１５
−シクロへキジルーフ　（Ｆ：）　−７，８−デヒドロ
−５二！じ色ＡヱニＩＩＩノ葺立？２コ穎乙二１しに！
２と９合成 １６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキシル−７（Ｅ）　−７，８−デヒドロ−５−チ
アプロスタグランジンＥ１メチルエステル１ｏ　２ＴＲ
９（０，２６ｍｍｏＪ）を２ｍｌのテトラヒドロフラン
にとかし、０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、４０℃に加熱し
て３時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出を行ない、乾燥後
溶媒を留去、シ、薄層クロマトグラフィーにて精製し、
１６．１７゜１８．１９．２０−ペンタノルー１５−シ
クロヘキシル−７（Ｅ）　−７，８−デヒドロ−５−チ
アプロスタグランジンＡ１メチルエステル５５■（収！
５６％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．５　（溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：３） ＩＲ（ｃＩｒＬ’　、　ｎｅａｔ　）　：２９６０．２
８６０，１７４０，１７００，１６４５゜１５７５ ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’３　）　：０．８
〜２．２　（ｍ、　　１４Ｈ）、　　２．２〜２．７　
（ｍ、　　４Ｈ）。

３．３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０）、３．６５（８，３）
１）。

３．９〜４．３　（ｍ、　　２Ｈ）。

５．５　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１５．０．　６；
Ｏ）　。

５．９　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　１５．０．　６．
０　）　。

６．４　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝６．０，２．０）。

６．７　（ｔ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　８．０　）。

７．５　（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝　６．０．　３．０
　）実施例７ （７Ｅ　）　−７，８−デヒドロ−５−チアプロスタグ
ランジンＥ１メチルエステ／１１５４り（０，１４ｍｍ
ｏｌ）の０．８ｍｌｍｌアン溶液を８４のｐＨ８リン酸
緩衝液に加え、さらにｐｉｇ　１ｉｖｅｒ　ｅｓｔｅｒ
ａｓｅを８０μｌ加えて室温にて４時間攪拌する。０°
Ｃにおいて塩酸にてＰＨ３，５にし酢酸エチルにて抽出
を行なう。乾燥稜薄層りｐマドグラフィーで精製し、目
的物を得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ（Ｊ、　）　：０．７〜
２．０　（ｍ、　　１１　Ｈ）、　　１．９　（ｄｄ、
　　２Ｈ，Ｊ＝７　）。

２．２〜ａ、ｏ　（ｒｎ、　９Ｈ）　、　３．２５　（
ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝、８　）。

３．５　（ｍ、　ＩＨ）、　４．２　（ｍ、　２Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式ＣＩ） ［オオ。　　　　　　　　　　　　　　　　　］で表わ
   される５−チア−Ｎ−プルスタブランジン類又はＲ１が
   水素原子であるときその酸の非毒性塩。 ２、上記式〔■〕において、Ｒ１が水素原子、メチル基
   又はエチル基である特許請求の範囲め１項記載の５−チ
   ア−ど−プロスタグランジン類又はＲ１が水素原子を表
   わすときその酸の非毒性塩。 ３、上記式（１）において、Ｒ２がペンチル基、２−メ
   チルヘキシル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル
   基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の５−チ
   ア−に一プロスタグランクン類又はＲ１が水素原子を表
   わすときその酸の非毒性塩。 ４、上記式ＣＩ）において、Ｒ３、Ｒ４が水素原子。 ）ＩＪ（Ｃ，〜ＣＯ）炭化水素シリル基又は酸素原子と
   共にアセタール結合を形成する基である特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれか１項記載の５−チア−Ｎ−プ
   ロスタグランジン類又はＲ１が水素原子を表わすときそ
   の酸の非毒性塩。 ５、上記式（Ｔ）にお（・て、Ｒ３及びＲ４が水素原子
   、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又
   は２−テトラヒト−ピラニル基である特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれか１項記載の５−チア−パープロ
   スタグランジン類又は妃が水素原子を表わすときその酸
   の非毒性塩。 ６、下記式（ＩＩ） で表わされる７−ヒトロキシブｐスタグランジン類を、
   塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の反応性誘導体
   と反応せしめて、対応する７−有機スルボニルオキシブ
   ロスタグランジン類とし、次いで塩基性化合物で処理し
   、必要に応じて脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩
   生成反応に（ツすことを特徴とする下記式ＣＩ）　−１ で表わされる５−チア−Ｎ−プロスタグランジン類又は
   Ｒ１が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の製造法
   。 ７、有機スルホン酸の反応性誘導体が有機スルホン酸・
   ・ロゲン化物又は無水有機スルホン酸である特許請求の
   範囲第６項記載の５−チア−メープルスタブランジン類
   又は１１が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の製
   造法。 ｓ、　　有機スルホン酸ハロゲン化物がメタンスルホニ
   ルクロリド、エタンスルホニルクロリド。 ｎ−フ゛タンスルホニルクロリド、ｔ−メタンスルホニ
   ルクロリド又はトリフルオルメタンスルホニルクロリド
   である特許請求の範囲第７項記載の５−チア−Ｎ−プロ
   スタグランジン類又はＲ１が水素原子を表わすときその
   酸の非毒性塩の製造法。 ９、無水有機スルホン酸が無水メタンスルホン酸、無水
   エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸
   、無水ベンゼンスルホン酸又は無水Ｐ−）ルエンスルホ
   ン酸である特許請求の範囲第７項記載の５−チア−パー
   プロスタグランジン類又はＲ１が水素原子を表わすとき
   その酸の非毒性塩の製造法。 １０、塩基性化合物がアミン類である特許請求の範囲第
   ６項〜第９項のいずれか１項記載の５−チア−ど一プｐ
   スタグランジン類又はＲ１が水素原子を表わすとぎその
   酸の非毒性塩の製造法。 １１、上記式（ｎ）において、Ｒ１が水素原子、メチル
   基又はエチル基である特許請求の範囲力６項〜第１０項
   のいずれか１項記載の５−チア−Ｎ−プロスタグランジ
   ン類又はＲ１が水素原子であるときその酸の非毒性塩の
   製造法。 １２、上記式（ｎ）において　Ｒ１がペンチル基、２−
   メチルヘキシル基、又はシクロペンチル基。 シクロヘキシル基である特許請求の範囲ｍ６項〜第１１
   項のいずれか１項記載の５−千７−メープロスタグラン
   ジン類又はＲ１が水素原子であるときその酸の非毒性塩
   の製造法。 １３、上記式（ＩＩ）において、Ｒ３Ｒ４が水素原子。 ？ トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又は
   ２−テトラヒドロピラニル基である特許請求の範囲第６
   項〜第１２項のいずれか１項記載の５−チア−バーブロ
   スタグランジン類又は１１が水素原子を表わすときその
   酸の非毒性塩の製造法。 １４、　　下記式（１）　−１’ Ｒ１１ で表わされる５−チア−ど−プロスタグランジン類を酸
   性化合物で処理せしめ、次いで必要に応ピて脱保護及び
   ／又は加水分解及び／又は塩生成反応に付すことを％徴
   とする下記式（■）　−２ Ｒ３ 〔式中、Ｒ１、Ｂ２　、　Ｒ３は上記定義に同じ。〕で
   衆わされる５−千７−メープロスタグランジン類又はＲ
   １が水素原子を表わずときその酸の非毒性塩の製造法。 １５、酸性化合物が無機酸である特許請求の範囲第１４
   項記載の５−チア−パープロスタグランジン類又は１１
   が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の製造法。 １６、上記式（Ｉ）　−１’において、Ｒ１が水素原子
   。 メチル基又はエチル基である特許請求の範囲第１４項又
   は第１５項記載の５−チア−＆　−プロスタグランジン
   類又はＲ１が水素原子を表わすときその酸の非毒性塩の
   製造法。 １７、上記式ＣＩ）　−１’において、Ｂ″がペンチル
   基。 ２−メチルヘキシル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
   キシル基である特許請求の範囲第１４項〜第１６項のい
   ずれか１項記載の５−チアーメープロスタグランジン類
   又はＲ１が水素原子を表わずときその酸の非毒性塩の製
   造法。