JPH0645575B2 - ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は新規なアリルカーボネート誘導体およびその製
造法に関する。

更に詳細にはプロスタグランジンＩ_１の6,9位の酸素原
子がメチン基（-HC＝）で置換された９(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンＩ_１（イソカルバサイ
クリン）の重要合成中間体である新規なアリルカーボネ
ート誘導体およびその製造法に関する。

＜従来の技術＞ プロスタグランジンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている〔クリ
ニカル・フアーマコロジイー・オブ・プロスタサイクリ
ン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin).Raven P
ress.N.Y.,1981〕。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチレ
ン基で置換した誘導体、すなわち９(O)−メタノプロス
タサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定性を十
分に満足するプロスタサイクリン類として知られており
〔プロスタサイクリン(Prostacyclin),J.R.Vane and S.
Bergstrom,Eds.Raven Press.N.Y.,pp31-41参照〕医薬品
として期待されている。しかしこの6,9(O)−メタノプロ
スタサイクリンはその生物活性が天然のプロスタサイク
リンよりも弱く、しかもその作用選択性は特異的とは言
えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、９(O)−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンＩ_１類がこの同族体の
中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見さ
れ、医薬品としての応用が期待されるようになつた〔池
上らテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),2
4,3493(1983)，特開昭５９−１３７４４５号公報〕。

従来かかる９(O)−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグ
ランジンＩ_１（イソカルバサイクリン）の製造に関して
は以下のものが知られている。

(1)池上ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedrom Le
tters),24,3493(1983)およびケミストリー・レターズ(C
hemistry Letters),1984,1069： (2)池上ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedrom Le
tters),24,3497(1983)： (3)池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイー，ケミカル・コミユニケーシヨン(J.Chem.So
c.,Chemical Communications),1984,1602： (4)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedrom Le
tters),25,5087(1984)： (5)柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedrom Le
tters),25,1067(1984)： (6)小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカ
ル・ブレテイン(Chem.Pharm.Bull),32,2866(1984)： (7)小島ら特開昭６０−２８９４３号公報：これら７種
類の方法のうち、方法(1)と方法(5)はPGE₂を出発原料と
し、数工程を経て鍵中間体に導き、さらに数工程を経て
目的物のイソカルバサイクリンを得るもので工業的な製
法とはいいがたい。

また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する出発原
料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトン
から多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずし
も工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。
なお方法(6)および方法(7)は最終生成物がdl体でしか得
られず医薬品化を意図する製法としては好ましくない方
法である。

最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者ら方法によ
り光学活性な(R)−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンから容易に得られるばかりでなく（特開昭57-15511
6号公報）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業
的に何ら問題もなく製造できる方法である。しかし、鍵
中間体から最終のイソカルバサイクリン類へ至る工程に
おいて、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、
さらには分離不可能の副生成物の混入等の数々の難点の
ために全収率が低くなり実用的、工業的製造法とはなり
えないという大きな難点がある。

＜発明の目的＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９(O)−メタノ−
Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンＩ_１類（イソカルバ
サイクリン類）あよびその製造法を見出すべく鋭意研究
した結果、本発明に到達したものである。

＜発明の構成及び効果＞ すなわち、本発明は下記式〔I〕 で表わされる化合物である３−メチレン−2,6,7−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類及びその製造法ほ提供
するものである。かかる本発明は、式［Ｉ］で表わされ
る３−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]オクタ
ンの類の鏡像体あるいはそれと式［Ｉ］の化合物との任
意の割合の混合物をも提供するものである。尚参考とし
て、下記式〔II〕 で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である新規な3,6,7−三置換ピシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン類及びその製造法を提供する
ものである。

上記式〔I〕および〔II〕においてＲ^１はＣ_１〜Ｃ_４の
アルキル基を表わす。Ｒ^１のＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基と
してはメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基などが挙げられ、これらの
中ではメチル基が好ましい。

上記式〔I〕および〔II〕においてＲ^２およびＲ^３は同
一もしくは異なり、水素原子，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化
水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセター
ル結合を形成する基を表わす。

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイ
ソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基；ｔ−ブチル
ジフエニシリル基のようなジフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）ア
ルキルシリル基；ジメチルフエニル基のようなジ（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルキルフエニ基；またはトリベンジルシリル
基などを好ましいものとして挙げることができる。これ
らの中でもトリ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基，ジフ
エニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基，フエニルジ
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル基が好ましく、なかでも
ｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特
に好ましい。

また水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する
基としては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシ
エチル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキ
シ−２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル
基，ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニ
ル基，２−テトラヒドロフラニル基、または6,6−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒド
ロピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−エト
キシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−
メトキシエトキシ）メチル基，6,6−ジメチル−３−オ
キサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル
基が特に好ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル
基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。

上記式〔I〕および〔II〕においてＲ^４は水素原子，メ
チル基，またはビニル基を表わす。

上記式〔I〕および〔II〕においてＲ^５は酸素原子を含
んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_９のアル
キル基，アルケニル基もしくはアルキニル基；置換もし
くは非置換のフエニル基；置換もしくは非置換のフエノ
キシ基；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ_１０シクロアル
キル基；またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されてい
てもよいフエニル基，置換されていてもよいフエノキシ
基もしくは置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ
_５アルキル基を表わす。

直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル基としては、２
−メトキシエチル基，２−エトキシエチル基，プロピル
基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘブチル基，
２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メ
チルブチル基，２−メチルペンチル基，２−メチルヘキ
シル基，2,2−ジメチルヘキシル基が好ましい。

置換フエニル基，置換フエノキシ基，及びＣ_３〜Ｃ_１０
の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えばハロ
ゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基，
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基など），Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基
などが挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基と
しては，例えば、シクロプロピル基，シクロペンチル
基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオク
チル基，シクロデシル基などを挙げることができる。こ
れらの中でもシクロペンチル基，シクロヘキシル基が好
ましい。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基，フェニル基，フェノキシ基もし
くはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基において、Ｃ_１
〜Ｃ_６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙
げられる。Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基としては、前
記の例示と同じものが挙げられる。尚、その他の参考例
として、置換されているフェニル基，フェノキシ基およ
びＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換されているＣ_１
〜Ｃ_５アルキル基が挙げられ、その置換基としては前述
の例示と同じものを挙げることができる。直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基としては、例えば、メチル
基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペ
ンチル基などを挙げることができる。かかるＲ^５として
はブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘブチル基，２
−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシル基，２−メチ
ルブチル基，２−メチルペンチル基，シクロペンチル
基，シクロヘキシル基，フエニル基，フエノキシ基，シ
クロペンチルメチル基，シクロヘキシルメチル基などを
好ましいものとして挙げることができる。なお、置換基
はその任意の位置に結合していてもよい。

上記式〔I〕および〔II〕においてｎは０または１を表
わす。

また上記式〔I〕で表わされる化合物においてビシクロ
〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕
オクタン環上に結合している置換基の結合している炭
素；ω鎖上の水酸基が置換した炭素が不斉な環境のため
に立体異性体が存在するが、本発明ではいずれの立体異
性体をも含むものであり、またこれらの任意の割合の立
体異性体混合物でもさしつかえない。これらの中でも式
であらわされた立体構造を有する化合物が最も好ましい
ものとしてあげられる。

一方上記式〔II〕で表わされる化合物においてビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン環自身およびそのビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン環上に結合している置換基の
結合している炭素；ω鎖上の水酸基が置換した炭素等に
その不斉な環境のために立体異性体が存在するが、本発
明ではいずれの立体異性体をも含むものであり、またこ
れらの任意の割合の立体異性体混合物でもさしつかえな
い。これらの中でも式であらわされた立体構造を有する
化合物が最も好ましいものとしてあげられる。

本発明において提供される上記式〔I〕で表わされる３
−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]オクタン類
の好ましい具体例としては下記に示した化合物を挙げる
ことができる。

(1)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−２−メト
キシカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.
0〕オクタン (2)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−ノネニル〕−２−メトキ
シカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕
オクタン (3)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル〕−２−メトキシカルボニルオキシ−３−メチレンビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (4)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル−１−オク
テニル〕−２−メトキシカルボニルオキシ−３−メチレ
ンビシクロ〔3.3.0〕オクタン (5)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−１−オクテニル〕−２−
メトキシカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.
3.0〕オクタン (6)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１−ノネニル〕
−２−メトキシカルボニルオキシ−３−メチレンビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン (7)(6)の６−〔（Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）……〕体 (8)(6)の６−〔（Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）……〕体 (9)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ〕−３−シクロペンチル−１−
プロペニル〕−２−メトキシカルボニルオキシ−３−メ
チレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン (10)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１−プ
ロペニル〕−２−メトキシカルボニルオキシ−３−メチ
レンビシクロ〔3.3.0〕オクタン (11)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，４Ｓ）−４−トリナチ
ルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−２−
メトキシカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.
3.0〕オクタン (12)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，４Ｒ）−４−トリナチ
ルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−２−
メトキシカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.
3.0〕オクタン (13)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ）−４−トリメチルシリ
ルオキシ−４−ビニル−１−オクテニル〕−２−メトキ
シカルボニルオキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕
オクタン (14)(1)〜(13)の２−エトキシカルボニルオキシ体 (15)(1)〜(13)の２−イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ体 (16)(1)〜(13)の２−ブチルオキシカルボニルオキシ体 (17)(1)〜(16)の７位のｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ体及び６位の置換基上のｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ体またはトリメチルシリルオキシ体が水酸基である
化合物 (18)(1)〜(16)の７位のｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ体及び６位の置換基上のｔ−ブチルジメチルオキシ体
が２−テトラヒドロピラニルオキシ体である化合物。

(19)(1)〜(18)の鏡像体 などを挙げることができるが、これに限定されるもので
はない。

一方、本発明において提供される上記式〔II〕で表わさ
れる3,6,7−三置換ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類
の好ましい具体例としては下記に示した化合物を挙げる
ことができる。

(20)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−３−メト
キシカルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕オクテ
ン (21)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−ノネニル〕−３−メトキ
シカルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕オクテン (22)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル〕−３−メトキシカルボニルオキシメチルビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン (23)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−4,4−ジメチル−１−オクテ
ニル〕−３−メトキシカルボニルオキシメチルビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン (24)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１−オクテニ
ル〕−３−メトキシカルボニルオキシメチルビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン (25)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１−ノネニル〕
メトキシカルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕−
２−オクテン (26)(6)の６−〔（Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）……〕体 (27)(6)の６−〔（Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）……〕体 (28)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−シクロベンチル−３−メ
トキシカルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕−２
−オクテン (29)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１−プ
ロペニル〕ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (30)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルオキシ−６−〔（Ｅ，４Ｓ）−４−トリメチルオキ
シ−４−メチル−１−オクテニル〕−３−メトキシカル
ボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン (31)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ，４Ｒ）−４−トリメチ
ルシルオキシ−４−メチル−１−オクテニル〕−３−メ
トキシカルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕−２
−オクテン (32)（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−〔（Ｅ）−４−トリメチルシル
オキシ−４−ビニル−１−オクテニル〕−３−メトキシ
カルボニルオキシメチルビシクロ〔3.3.0〕−２−オク
テン (33)(20)〜(32)の３−エトキシカルボニルオキシメチル
体 (34)(20)〜(32)の３−イソプロピルオキシカルボニルオ
キシメチル体 (35)(20)〜(32)の３−ブチルオキシカルボニルオキシメ
チル体 (36)(20)〜(35)の７位のｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ体及び６位の置換基上のｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ体またはトリメチルシリルオキシ体が水酸基である
化合物 (37)(20)〜(35)の７位のｔ−ブチルメチルシリルオキシ
体及び６位の置換基上のｔ−ブチルジメチルオキシ体が
２−テトラヒドロピラニルオキシ体である化合物 (38)(20)〜(37)の鏡像体 などを挙げることができるが、これに限定されるもので
はない。

上記式〔I〕で表わされる３−メチレン−2,6,7−三置換
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類は 下記式〔III〕 で表わされる化合物を塩基存在下、下記式〔IV〕 〔Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表わす。〕 で表わされるクロロ蟻酸誘導体と反応せしめ、必要に応
じて脱保護反応を行うことにより得られる。

同様に、上記式〔II〕で表わされる3,6,7−三置換ビシ
クロ〔3.3.0〕−２−オクテン類は下記式〔V〕 で表わされる化合物を塩基存在下、下記式〔IV〕 〔Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表わす。〕 で表わされるクロロ蟻酸誘導体と反応せしめ、必要に応
じて脱保護反応を行うことにより得られる。

本反応の原料である上記式〔IV〕で表わされるクロロ蟻
酸誘導体においてＲ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキル基を表わ
し、Ｒ_１で前に例示したものが挙げられるが、特にメチ
ル基が好ましい。

本反応のもう一方の原料である上記式〔III〕または
〔V〕で表わされるアリルアルコール類において、Ｒ
^２１およびＲ^３１は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ_１〜
Ｃ_７）炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基を表わす。かかるトリ
（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基または水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基としては、前記
式〔I〕または〔II〕のＲ^２あるいはＲ^３で例示したも
のと同じ基が好ましいものとしてあげることができる。

上記式〔III〕または〔V〕においてＲ^４は水素原子，メ
チル基、またはビニル基を表わし、Ｒ^５は酸素原子を含
んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_９アルキ
ル基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もしくは
非置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ
_１０シクロアルキル基；またはＣ_１〜Ｃ_８アルコキル
基，置換されていてもよいフエニル基，置換されていて
もよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１からＣ_５アルキル基を表わし、
いずれも前述の式〔I〕または〔II〕のＲ^５で例示した
ものと同様のものが好ましくあげられる。

式〔III〕または〔V〕においてｎは０または１を表わ
す。

かかる式〔V〕で代表される3,6,7−三置換−ビシクロ
〔3.3.0〕−２−オクテン類は、例えば、柴崎ら；テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），２
５，５０８７（１９８４）記載の方法と同様にして製造
されるがその製造工程を簡単に紹介すると次の工程図の
ようになる。

すなわち、 の製造工程である。

一方式〔III〕で代表される３−メチレン−2,6,7−三置
換ビシクロ〔3.3.0〕−オクタン類は、本発明者らが別
途提案した２種類の方法により製造される。すなわち上
述の引用文献（テトラヘドロン・レターズ，２５，5087
(1984)）の方法およびそれに準じた方法により製造され
る6,7−二置換−３−ヒドロキシメチルビシクロ〔3.3.
0〕−２−オクテン類を出発物質とする合成経路（ルー
トＡ）、または光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンを出発物として得られるアセチレン誘導体の
環化反応（ルートＢ）によつて得られる、下記にその反
応経路を簡単に示す。

＜ルートＢ＞ 上記式〔III〕または〔V〕で表わされるアリルアルコー
ルを前記式〔I〕または〔II〕で表わされるアリリツク
なカーボネートに導く反応は、前記式〔IV〕で表わされ
るクロロ蟻酸誘導体を塩基存在下上記式〔III〕または
〔V〕で表わされるアリルアルコールと反応せしめるこ
とにより行なわれる。

かかる前記式〔IV〕で表わされるクロロ蟻酸誘導体は、
上記式〔III〕または〔V〕で表わされるアリアルコール
類に対し、０．５〜３０当量、好ましくは１〜５当量用
いられる。この場合、塩基存在下に反応が行なわれる
が、好ましくは有機塩基が良く、例えばビリジン，トリ
エチルアミン，ジイソプロピルシクロヘキシルアミン，
イソプロピルジメチルアミン，ジイソプロピルエチルア
ミン、ジメチルアミノピリジン，DBU等の含窒素有機塩
基等を用いるが、主にピリジンを用いる。塩基の使用量
は、上記式〔III〕または〔V〕で表わされるアリルアリ
コール類に対して１〜１００当量、好ましくは１〜１０
当量用いられるが、液体であるものは反応溶媒として用
いてもよい。

かかる反応の反応温度は−１００℃〜１００℃、好まし
くは−３０℃〜１０℃であり、反応時間は５分から５０
時間であり、好ましくは１０分〜５時間である。反応は
有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒はエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、ｎ
−ヘキサン，ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、塩化メチ
レン，クロロホルム，四炭化炭素等のハロゲン系溶媒そ
の他ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどが用いられるが、好ましくは
エーテル，塩化メチレンを用いる。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，エチルエーテル，酢酸エチルなどの水に難溶の有機
溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応じて食塩水など
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水硫酸ナトリウム
などの乾燥剤にて乾燥後、有機溶媒を減圧下除去して粗
生成物が得られる。粗生成物は、所望によりカラムクロ
マトグラフイー，薄層クロマトグラフイー，液体クロマ
トグラフイーなどの精製手段により、精製することがで
きる。

かくして得られた上記式〔I〕または〔II〕で表わされ
るアリリツクなカーボネート誘導体は９(O)−メタノ−
Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンＩ_１類（イソカルバ
サイクリン類）の製造における重要中間体である。すな
わち、下記に示すように本発明者らが別途提案した方法
により、イソカルバサイクリンの前駆体である4,4′−
ビスフエニルスルホニルイソカルバサイクリン類に温和
で短時間にしかも位置特異的に導くことが可能である。

本発明における化合物がカーボネート体である利点は、 1) Pd(O)による脱炭酸反応を伴うので反応が不可逆的に
進行し、反応条件が温和である。

2)脱炭酸に伴つてアルキルオキシアニオン（例えばMeO
）が発生し、これがメチル−4,4′−ビスフエニルス
ルホニルブタノエートの水素を引きぬき下記式で表わさ
れる基 を発生せしめるので反応系にあらかじめ塩基（例えばNa
H）を加えなくても反応は進行す。

などの利点を有している。

しかして、本発明におけるアリリツクなカーボネート類
は医薬品として有望視されているイソカルバサイクリン
を合成する中間体として有用な化合物である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

尚、実施例中-OZは-OSi・^tBuMe₂（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ基）を表わし、-OZ′は-OSiMe₃（トリメチル
シリルオキシ基）を表わす。

＜実施例＞ 実施例１ （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
チレン−６−〔（Ｅ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン(1)４００
mg（０．７９mmol）の塩化メチレン溶液（４ml）に窒素
気流下-20℃にてピリジン約２５０μｌ（約４当量）を
加え、次いでクロロ蟻酸メチル１２２μｌ（１．６mmo
l）を加え、そのまま１時間攪拌し、次いで０℃にて３
０分間攪拌した。水にて反応を終結させ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸水素カリウム水溶液，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順で洗浄し無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１５：１）に供し２−メチルカルボニルジ
オキシ体(2)３７７mg（８５％）を得た。

ＩＲ（cm^-1,neat）； 2950,2860,1750,1460,1440,1360,1260,1120 ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）； 0.85(s,9H)，0.87(s,9H)， 0.8〜2.6(m,18H)，3.75(m,1H)，3.8(s,3H)， 4.07(m,1H)，5.0(s,1H)，5.15(s,1H)， 5.3(s,1H)，5.5(m,1H) 実施例２ 実施例１に従い、式〔I〕の が異なる化合物を合成した。

実施例３ 上記式(3)で表わされるアリルアルコール２２５mg
（０．４４mmol）の２ml塩化メチレン溶液を０℃に冷却
し、ピリジン約１６０μｌ（２mmol）を加え、次いでク
ロロ蟻酸メチル７８μｌ（１mmol）を加え、そのまま１
時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。

水にて反応を終結させ、エーテルで抽出した。有機層を
硫酸水素カリウム水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液，飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。減圧下溶媒を留出した後シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１）に供し、メトキシカルボニルオキシ体(4)２４６mg
（９８％）を得た。

ＩＲ（cm^-1,nest）： 2950,2860,1755,1450,1440,1360,1260,1120 ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）： 0.85(s,9H)，0.9(s,9H)，0.8〜1.0(m,3H)， 1.0〜1.8(m,8H)，1.8〜2.5(m,6H)， 3.0(m,1H)，3.8(s,3H)，3.7〜4.2(m,2H)， 4.7(dr.,s,2H)，5.5(m,2H)，5.7(dr.,s,1H)． 次いで得られたメトキシカルボニルオキシ体(4)３４０m
g（０．６mmol）とメチル−4,4−ビス（フエニルスルホ
ニルブタノエートを２９８mg（０．７８mmol）とビス
〔ビス（1,2−ジフエニルホスフイノ）エタン〕パラジ
ウム(O)４５mg（０．０５mmol）の混合物のＴＨＦ（４m
l）溶液を窒素気流下５０℃で６時間攪拌した。反応後
飽和塩化アンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１→１０：１）に供し、4,4−ビス
（フエニルスルホニル）イソカルバサイクリン−11,15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルメチルエ
ーテル(5)を１５７mg（３０％）得た。

ＩＲ（cm^-1,neat）； 2950,2860,1740,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140 ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）； 0.9(s+m,21H)，1.2〜2.4(m,14H)， 2.6〜3.1(m,7H)，3.7(s,3H)，3.75(m,1H)， 4.05(m,1H)，5.4(m,2H)，5.55(m,1H)， 7.1〜8.0(m,10H) 参考例１ メチルカルボニルジオキシ体(2)７３mg（0.13mmol）及
びメチル−4,4−ビス（フエニルスルホニル）ブタノエ
ート５７mg（０．１５mmol）とビス〔ビス（1,2−ジフ
エニルフオスフイノ）−エタン〕パラジウム(O)５．８m
g（０．００６５mmol）の１mlＴＨＦ溶液を窒素気流下
５０℃で四時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモン水溶
液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を水，飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→
１０：１）に供し、4,4−ビス（フエニルスルホニル）
イソカルバサイクリン−11,15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテルメチルエステル(5)を７６mg（６
８％）得た。

ＩＲ（cm^-1,neat）； 2950,2860,1740,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140 ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）； 0.9(s+m,21H)，1.2〜2.4(m,14H)， 2.6〜3.1(m,7H)，3.7(s,3H)，3.75(m,1H)， 4.05(m,1H)，5.4(m,2H)，5.55(m,1H)， 7.1〜8.0(m,10H) 参考例２ 4,4−ビス（フエニルスルホニル）イソカルバサイクリ
ンメチルエステル−11,15（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル(5)６５mg（０．０７１mmol）の無水メタ
ノール（１．５ml）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナト
リウム４１mg（０．２９mmol）を加え、−３０℃に冷却
した。ここにナトリウムアマルガム（６％inHg）６００
mgを加え、２時間攪拌した。さらにナトリウムアマルガ
ム２００mgを加えて参時間攪拌した。反応を塩化アンモ
ニウム水溶液で終結させ、エーテル抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧した留去した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５０：１→１０：１）に供し、イソカルバサイクリンメ
チルエステル−11,15−ビス（ｔ−ブチル，ジメチルシ
リル）エーテル３６mg（８６％）を得た。このものは別
途合成した標品をＴＬＣ，スペクトルデーターが一致し
た。

ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）： 0.9(s+m,21H)，1.2〜2.5(m,22H)， 3.0(m,1H)，3.7(s,3H)，3.7〜4.1(m,2H)， 5.3(m,1H)，5.55(m,2H)， ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５ （ｎ＝ヘキサン：酢酸エチル＝４：１） かくして得られたイソカルバサイクリンメチルエステル
−11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
３５mg（０．０６mmol）の乾燥ＴＨＦ（３ml）溶液に、
０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオライト（１Ｍ
ｉｎ ＴＨＦ）４００μｌ（０．４mmol）を加え、３
０分後室温にして１４時間攪拌した。水で反応を終結さ
せ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶液を減圧下留
去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に供
し、イソカルバサイクリンメチルエステル(6)１８mg
（８５％）を得た。このものは別途合成した標品とHPL
C,TLC，スペクトルデーターが一致した。

ＮＭＲ（δppm,CDCl₃）： 0.9(m,3H)，1.2〜2.5(m,24H)，3.0(m,1H)，3.7(s,3H)，
3.7〜4.1(m,2H)，5.3(m,1H)，5.55(m,2H)， ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５ （ｎ＝ヘキサン：酢酸エチル＝１：４） ＨＰＬＣ：（Zorbax−ＳＩＬ２．５％エタノールヘキサ
ン１．３ml／分） 保持時間 ２４分

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物である３−メチレン−2,6,7−三置
   換ビシクロ[3.3.0]オクタン類。
2. 【請求項２】Ｒ^１がメチル基である特許請求の範囲第１
   項記載の３−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]
   オクタン類。
3. 【請求項３】Ｒ^２とＲ^３が同一もしくは異なり、水素原
   子，トリメチルシリル基，ジメチル−ｔ−ブチルシリル
   基，テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチル基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の３−メチレン−2,6,7
   −三置換ビシクロ[3.3.0]オクタン類。
4. 【請求項４】Ｒ^４が水素原子である特許請求の範囲第１
   項記載の３−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]
   オクタン類。
5. 【請求項５】Ｒ^５がブチル基，ペンチル基，ヘキシル
   基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
   キシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチル
   基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，フェニル
   基，フェノキシ基，シクロペンチルメチル基，またはシ
   クロヘキシルメチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の３−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]オクタ
   ン類。
6. 【請求項６】ｎ＝Ｏである特許請求の範囲第１項記載の
   ３−メチレン−2,6,7−三置換ビシクロ[3.3.0]オクタン
   類。