JPH0680024B2 - イソカルバサイクリン類の製造法 - Google Patents
イソカルバサイクリン類の製造法Info
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- JPH0680024B2 JPH0680024B2 JP61084963A JP8496386A JPH0680024B2 JP H0680024 B2 JPH0680024 B2 JP H0680024B2 JP 61084963 A JP61084963 A JP 61084963A JP 8496386 A JP8496386 A JP 8496386A JP H0680024 B2 JPH0680024 B2 JP H0680024B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン類の製造
法に関する。更に詳細には９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類をアリールスルホニルイソカルバサイクリン
類から製造する新規製造方法に関する。
法に関する。更に詳細には９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類をアリールスルホニルイソカルバサイクリン
類から製造する新規製造方法に関する。
＜従来の技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（PGと略記することがある）I2（PGI2）の6,
9−位の酸素原子がメチレン基で置換されたプロスタグ
ランジンI2類縁体であり、分子内にエノールエーテルの
部分構造を有する天然のプロスタグランジンI2に比較し
て化学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として
有用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二重結
合異性体の一種であるイソカルバサイクリン，すなわ
ち、９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制
作用を示すことが発見され、医薬品としての応用が期待
されるようになつた〔池上ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters），33,3493,および3497（198
3）ならびに特開昭59−137445および59−210044参
照〕。
グランジン（PGと略記することがある）I2（PGI2）の6,
9−位の酸素原子がメチレン基で置換されたプロスタグ
ランジンI2類縁体であり、分子内にエノールエーテルの
部分構造を有する天然のプロスタグランジンI2に比較し
て化学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として
有用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二重結
合異性体の一種であるイソカルバサイクリン，すなわ
ち、９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制
作用を示すことが発見され、医薬品としての応用が期待
されるようになつた〔池上ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters），33,3493,および3497（198
3）ならびに特開昭59−137445および59−210044参
照〕。
従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−プロス
タグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法に関し
ては数例知られており、その方法の概要と用いられた鍵
合成中間体、および報告書をまとめて例記すると以下の
通りである。
タグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法に関し
ては数例知られており、その方法の概要と用いられた鍵
合成中間体、および報告書をまとめて例記すると以下の
通りである。
（１）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），24,3493（1983）およびケミストリー・レ
ターズ（Chemistry Letters），1984,1069: （２）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），24,3497（1983）： （３）池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイー，ケミカル・コミユニケーシヨン（J.Chem.S
oc.,Chemical Comunications），1984,1602: （４）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,5087（1984）： （５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,1067（1984）： （６）小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユーテイ
カル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），32,2866（198
4）： （７）小島ら、特開昭60−28943: これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導びき、
さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得
るもので工業的な製法とはいいがたい。また、方法
（２）と方法（３）は、いずれも、対応する出発原料，
および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンか
ら多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも
工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。な
お方法（６）および方法（７）は最終生成物がdl体でし
か得られず医薬品化を意図する製法としては論外の方法
である。
n Letters），24,3493（1983）およびケミストリー・レ
ターズ（Chemistry Letters），1984,1069: （２）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），24,3497（1983）： （３）池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイー，ケミカル・コミユニケーシヨン（J.Chem.S
oc.,Chemical Comunications），1984,1602: （４）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,5087（1984）： （５）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,1067（1984）： （６）小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユーテイ
カル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），32,2866（198
4）： （７）小島ら、特開昭60−28943: これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導びき、
さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得
るもので工業的な製法とはいいがたい。また、方法
（２）と方法（３）は、いずれも、対応する出発原料，
および鍵中間体を得るために高価なコーリーラクトンか
ら多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも
工業的に有利な方法とはいえないという難点がある。な
お方法（６）および方法（７）は最終生成物がdl体でし
か得られず医薬品化を意図する製法としては論外の方法
である。
最後に、方法（４）はその出版原料が光学活性な（Ｒ）
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンから容易に得
られるばかりでなく（特開昭57−155116）、その出発原
料から鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造で
きる方法である。しかし、鍵中間体から最終のイソカル
バサイクリン類へ到る工程において、有機水銀化合物の
使用や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために全収
率が低くなり実用的，工業的製造法とはなりえないとい
う大きな難点がある。
−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンから容易に得
られるばかりでなく（特開昭57−155116）、その出発原
料から鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造で
きる方法である。しかし、鍵中間体から最終のイソカル
バサイクリン類へ到る工程において、有機水銀化合物の
使用や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために全収
率が低くなり実用的，工業的製造法とはなりえないとい
う大きな難点がある。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）メタノプ
ロスタサイクリン類の工業的に有利な新規製造法を見出
すべく鋭意研究した結果、アリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン塩酸と反応せしめることに
より、かかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に
到達したものである。
ロスタサイクリン類の工業的に有利な新規製造法を見出
すべく鋭意研究した結果、アリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン塩酸と反応せしめることに
より、かかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に
到達したものである。
＜問題点を解決するための手段＞ すなわち、本発明では下記式［Ｉ］ 式中、R11はC1〜C5のアルキル基を表わす。R21,R31は同
一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を
表わし、R5はC3〜C9のアルキル基を表わす。Arは置換も
しくは非置換のフェニル基を表わす。
一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を
表わし、R5はC3〜C9のアルキル基を表わす。Arは置換も
しくは非置換のフェニル基を表わす。
で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるアリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン酸ナトリウムと反応せし
め、必要により脱保護反応，加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式［II］ 式中、R1は水素原子、またはC1〜C5のアルキル基を表わ
す。R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、またはト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。R5は前記定義
に同じである。
任意の割合の混合物であるアリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン酸ナトリウムと反応せし
め、必要により脱保護反応，加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式［II］ 式中、R1は水素原子、またはC1〜C5のアルキル基を表わ
す。R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、またはト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。R5は前記定義
に同じである。
で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類の製造法が提供される。かかる本出願に係る
発明は、以下に開示するより広範な発明に包含されるも
のである。すなわち、下記式［Ｉ′］ ［式中、R61はC1〜C5のアルキル基又はアルケニル基を
表わす。R71,R81は同一もしくは異なり、トリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基，または水酸基の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基を表わし、R9は水素原
子，メチル基，またばビニル基を表わし、R10は酸素原
子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキ
ル基，アルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしく
は非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキ
シ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基；またはC1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよい
フェニル基，置換されていてもよいフェノキシ基もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C3アルキル基を表
わし、ｎは０または１を表わす。Arは置換もしくは非置
換のフェニル基を表わす。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるアリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン酸ナトリウムと反応せし
め、必要により脱保護反応，加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式［II′］ ［式中、R6は水素原子、C1〜C5のアルキル基又はアルケ
ニル基を表わす。R7,R8は同一もしくは異なり、水素原
子，トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，または水酸基の
酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
す、R9,R10,nは前記定義に同じである。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類の製造法の発明である。
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類の製造法が提供される。かかる本出願に係る
発明は、以下に開示するより広範な発明に包含されるも
のである。すなわち、下記式［Ｉ′］ ［式中、R61はC1〜C5のアルキル基又はアルケニル基を
表わす。R71,R81は同一もしくは異なり、トリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基，または水酸基の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基を表わし、R9は水素原
子，メチル基，またばビニル基を表わし、R10は酸素原
子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アルキ
ル基，アルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしく
は非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のフェノキ
シ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シクロアルキル
基；またはC1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよい
フェニル基，置換されていてもよいフェノキシ基もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル基で置
換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C3アルキル基を表
わし、ｎは０または１を表わす。Arは置換もしくは非置
換のフェニル基を表わす。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるアリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン酸ナトリウムと反応せし
め、必要により脱保護反応，加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式［II′］ ［式中、R6は水素原子、C1〜C5のアルキル基又はアルケ
ニル基を表わす。R7,R8は同一もしくは異なり、水素原
子，トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，または水酸基の
酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
す、R9,R10,nは前記定義に同じである。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類の製造法の発明である。
本発明において原料として用いられる上記式〔Ｉ〕で代
表されるアリールスルホニルイカルバサイクリン類は本
発明者らが別途に提案した方法によりチヤート１に示す
ごとく製造される。
表されるアリールスルホニルイカルバサイクリン類は本
発明者らが別途に提案した方法によりチヤート１に示す
ごとく製造される。
＜チヤート１＞ 上記式〔Ｉ〕においてR11はC1〜C5のアルキル基を表わ
し、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基などが
挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。上記式
［Ｉ′］においてR61はC1〜C5のアルキル基又はアルケ
ニル基を表わし、メチル基，エチル基，プロピル基，ブ
チル基,2−プロペニル基,3−ブテニル基，などが挙げら
れる。メチル基が好ましい。
し、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基などが
挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。上記式
［Ｉ′］においてR61はC1〜C5のアルキル基又はアルケ
ニル基を表わし、メチル基，エチル基，プロピル基，ブ
チル基,2−プロペニル基,3−ブテニル基，などが挙げら
れる。メチル基が好ましい。
上記式［Ｉ］においてR21およびR31は同一もしくは異な
り、（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。
り、（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシリ
ル基のようなジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル基，
ジメチルフェニル基のようなジ（C1〜C4）アルキルフェ
ニル基，またはトリベンジルシリル基などを好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（C1〜C4）アルキル
シリル，ジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル，フェニ
ルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、なかでも
ｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特
に好ましい。
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシリ
ル基のようなジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル基，
ジメチルフェニル基のようなジ（C1〜C4）アルキルフェ
ニル基，またはトリベンジルシリル基などを好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（C1〜C4）アルキル
シリル，ジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル，フェニ
ルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、なかでも
ｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特
に好ましい。
上記式［Ｉ′］においてR71およびR81は同一もしくは異
なり、水素原子，トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わす。
なり、水素原子，トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わす。
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジメチルシリル
基のようなジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基，ジ
メチルフエニル基のようなジ（C1〜C4）アルキルフエニ
ル基，またはトリベンジルシリル基などを好ましいもの
として挙げることができる。トリ（C1〜C4）アルキルシ
リル，ジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，フエニル
ジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ
−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特に
好ましい。
リメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロ
ピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジメチルシリル
基のようなジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基，ジ
メチルフエニル基のようなジ（C1〜C4）アルキルフエニ
ル基，またはトリベンジルシリル基などを好ましいもの
として挙げることができる。トリ（C1〜C4）アルキルシ
リル，ジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，フエニル
ジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ
−ブチルジメチルシリル基，トリメチルシリル基が特に
好ましい。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基,1−エトキシエチル
基,2−メトキシ−２−プロピル基,2−エトキシ−２−プ
ロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，ベンジ
ルオキシメチル基,2−テトラヒドロピラニル基,2−テト
ラヒドロフラニル基，または6,6−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基
を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル基,2
−テトラヒドロフラニル,1−エトキシエチル,2−エトキ
シ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル,
6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.
1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。なかでも２
−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。
しては、例えば、メトキシメチル基,1−エトキシエチル
基,2−メトキシ−２−プロピル基,2−エトキシ−２−プ
ロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，ベンジ
ルオキシメチル基,2−テトラヒドロピラニル基,2−テト
ラヒドロフラニル基，または6,6−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基
を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル基,2
−テトラヒドロフラニル,1−エトキシエチル,2−エトキ
シ−２−プロピル，（２−メトキシエトキシ）メチル,
6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.
1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。なかでも２
−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。
これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがつてこのような性質を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することもできる。
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがつてこのような性質を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することもできる。
上記式［Ｉ′］においてR9は水素原子，メチル基，また
はビニル基を表わす。
はビニル基を表わす。
上記式〔Ｉ〕においてR5はC3〜C9のアルキル基を表わ
す。かかるC3〜C9のアルキル基としては、プロピル基，
ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘ
キシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル
基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,2,2−ジ
メチルヘキシル基などを挙げることができる。ブチル
基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘキシル
基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル基,2−
メチルペンチル基が好ましい。
す。かかるC3〜C9のアルキル基としては、プロピル基，
ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘ
キシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル
基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,2,2−ジ
メチルヘキシル基などを挙げることができる。ブチル
基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘキシル
基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル基,2−
メチルペンチル基が好ましい。
上記式［Ｉ′］においてR10は酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基，アルケニル
基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフエニ
ル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；置換もしく
は非置換のC3〜C10シクロアルキル基；またはC1〜C6ア
ルコキシ基，置換されていてもよいフエニル基，置換さ
れていてもよいフエノキシ基もしくは置換されていても
よいC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。
よい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C8アルキル基，アルケニル
基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフエニ
ル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；置換もしく
は非置換のC3〜C10シクロアルキル基；またはC1〜C6ア
ルコキシ基，置換されていてもよいフエニル基，置換さ
れていてもよいフエノキシ基もしくは置換されていても
よいC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。
酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9アル
キル基としては２−メトキシエチル基,2−エトキシエチ
ル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル
基，ヘプチル基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキシ
ル基,2−メチルブチル基,2−メチルペンチル基,2−メチ
ルヘキシル基,2,2−ジメチルヘキシル基などを挙げるこ
とができる。ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプ
チル基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−
メチルブチル基,2−メチルペンチル基が好ましい。
キル基としては２−メトキシエチル基,2−エトキシエチ
ル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル
基，ヘプチル基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキシ
ル基,2−メチルブチル基,2−メチルペンチル基,2−メチ
ルヘキシル基,2,2−ジメチルヘキシル基などを挙げるこ
とができる。ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプ
チル基,2−ヘキシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−
メチルブチル基,2−メチルペンチル基が好ましい。
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9
アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニル,2−
プロピルアリル,2−ペンンテニル,4−ペンテニル,2−メ
チル−３−ペンテニル,4−ヘキセニル,1,4−ジメチル−
３−ペンテニル,5−ヘプテニル,1−メチル−５−ヘキセ
ニル,6−メチル−５−ヘプテニル、2,6−ジメチル−５
−ヘプテニルなどが好ましい。
アルケニル基としては、例えば、１−ブチルビニル,2−
プロピルアリル,2−ペンンテニル,4−ペンテニル,2−メ
チル−３−ペンテニル,4−ヘキセニル,1,4−ジメチル−
３−ペンテニル,5−ヘプテニル,1−メチル−５−ヘキセ
ニル,6−メチル−５−ヘプテニル、2,6−ジメチル−５
−ヘプテニルなどが好ましい。
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C3〜C9
アルキニル基としては、例えば、２−ブチニル,2−ペン
チニル,3−ペンチニル,1−メチル−２−ペンチニル,1−
メチル−３−ペンチニルが好ましい。
アルキニル基としては、例えば、２−ブチニル,2−ペン
チニル,3−ペンチニル,1−メチル−２−ペンチニル,1−
メチル−３−ペンチニルが好ましい。
置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくはC3〜C10
の置換シクロアルキル基の置換基として、例えばハロゲ
ン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基,C1
〜C6アルコキシ基など）,C1〜C4アルキル基などが挙げ
られる。C3〜C10のシクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基，シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シク
ロオクチル基，シクロデシル基などを挙げることができ
る。シクロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。
の置換シクロアルキル基の置換基として、例えばハロゲ
ン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ基,C1
〜C6アルコキシ基など）,C1〜C4アルキル基などが挙げ
られる。C3〜C10のシクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキ
シル基，シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シク
ロオクチル基，シクロデシル基などを挙げることができ
る。シクロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。
C1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置換
されていてもよいC3〜C10シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基において、
C1〜C6アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基,t−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙げ
られる。置換されていてもよいフエニル基，置換されて
いてもよいフエノキシ基，もしくは置換されていてもよ
いC3〜C10シクロアルキル基の置換基およびC3〜C10シク
ロアルキル基としては前述の例示と同じものを挙げるこ
とができる。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソプチル基,sec−ブチル基,t
−ブチル基，ペンチル基などを挙げることができる。か
かるR5としてはブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチ
ル,2−ヘキシル,2−メチル−２−ヘキシル,2−メチルブ
チル,2−メチルペンチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，フエニル，フエノキシ，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置に結合
していてもよい。
基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置換
されていてもよいC3〜C10シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基において、
C1〜C6アルコキシ基としては、例えばメトキシ基，エト
キシ基，プロピルオキシ基，イソプロピルオキシ基，ブ
トキシ基,t−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙げ
られる。置換されていてもよいフエニル基，置換されて
いてもよいフエノキシ基，もしくは置換されていてもよ
いC3〜C10シクロアルキル基の置換基およびC3〜C10シク
ロアルキル基としては前述の例示と同じものを挙げるこ
とができる。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソプチル基,sec−ブチル基,t
−ブチル基，ペンチル基などを挙げることができる。か
かるR5としてはブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチ
ル,2−ヘキシル,2−メチル−２−ヘキシル,2−メチルブ
チル,2−メチルペンチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，フエニル，フエノキシ，シクロペンチルメチル，
シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置に結合
していてもよい。
Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表わし、その置
換基の例としては前述したものが挙げられるが、好まし
くはフエニル基が好ましい。
換基の例としては前述したものが挙げられるが、好まし
くはフエニル基が好ましい。
上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物においてビシクロ〔3.
3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕オク
タン環上に結合している置換基の結合している炭素は不
斉な環境のために立体異性体が存在するが本発明ではい
ずれの立体異性体をも含むものであり、またこれらの任
意の割合の立体異性混合物でもさしつかえない。また式
で代表される化合物とはこれらの立体異性体すべて、お
よびそれらの異性体の任意の割合の混合物をあらわす
が、式であらわされた立体構造を有する化合物が最も好
ましいものとしてあげられる。
3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕オク
タン環上に結合している置換基の結合している炭素は不
斉な環境のために立体異性体が存在するが本発明ではい
ずれの立体異性体をも含むものであり、またこれらの任
意の割合の立体異性混合物でもさしつかえない。また式
で代表される化合物とはこれらの立体異性体すべて、お
よびそれらの異性体の任意の割合の混合物をあらわす
が、式であらわされた立体構造を有する化合物が最も好
ましいものとしてあげられる。
本発明方法においてはまず上述した上記式〔Ｉ〕で代表
されるアリールスルホニルイソカルバサイクリンを亜ジ
チオン酸塩と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応，加
水分解反応に付すことにより目的とする式〔II〕で代表
される９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン類に誘導さ
れる。この反応は基本的にはテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.,23,3265（1982）,M.Juliaら）の
方法に準じて実施される。使用される亜ジチオン酸塩と
しては亜ジチオン酸ナトリウムが好適に用いられる。そ
の使用量は式〔Ｉ〕で代表されるアリールスルホニルイ
ソカルバサイクリン類１モルに対して0.3〜50モル倍、
好ましくは１モル〜10モル倍用いて行なわれ、反応温度
は０℃〜250℃、好ましくは20℃〜150℃で実施され、反
応時間は反応温度，触媒の有無，反応溶媒により異なる
が、100℃で２時間から３時間程度である。
されるアリールスルホニルイソカルバサイクリンを亜ジ
チオン酸塩と反応せしめ、必要に応じて脱保護反応，加
水分解反応に付すことにより目的とする式〔II〕で代表
される９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン類に誘導さ
れる。この反応は基本的にはテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.,23,3265（1982）,M.Juliaら）の
方法に準じて実施される。使用される亜ジチオン酸塩と
しては亜ジチオン酸ナトリウムが好適に用いられる。そ
の使用量は式〔Ｉ〕で代表されるアリールスルホニルイ
ソカルバサイクリン類１モルに対して0.3〜50モル倍、
好ましくは１モル〜10モル倍用いて行なわれ、反応温度
は０℃〜250℃、好ましくは20℃〜150℃で実施され、反
応時間は反応温度，触媒の有無，反応溶媒により異なる
が、100℃で２時間から３時間程度である。
かかる反応は水および有機媒体中で行なわれる。かかる
有機媒体としてはヘキサン，ベンゼン，トルエン，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，エーテルジオキサ
ン，塩化メチレン，クロロホルム，四塩化炭素,N,N−ジ
メチルホルムアミド，メタノール，エタノール，イソプ
ロピルアルコール，などが用いられ、水と混じりあわな
い有機媒体を用いるときは相関移動触媒を用いる。水と
有機媒体の比は0.1:1〜1:0.1程度である。反応は塩基存
在下に行なわれ用いられる塩基は炭酸水素ナトリウム，
炭酸ナトリウム等が用いられ、その使用量は原料１モル
に対して0.5〜20モル倍、好ましくは１〜20モル倍であ
る。相関移動触媒としては４級アンモニウム塩を用いる
が、例えばメチルトリアルキル（C8〜C10）アンモニウ
ムクロリド等が用いられる。使用量は原料１モルに対し
て１〜５倍モルである。
有機媒体としてはヘキサン，ベンゼン，トルエン，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，エーテルジオキサ
ン，塩化メチレン，クロロホルム，四塩化炭素,N,N−ジ
メチルホルムアミド，メタノール，エタノール，イソプ
ロピルアルコール，などが用いられ、水と混じりあわな
い有機媒体を用いるときは相関移動触媒を用いる。水と
有機媒体の比は0.1:1〜1:0.1程度である。反応は塩基存
在下に行なわれ用いられる塩基は炭酸水素ナトリウム，
炭酸ナトリウム等が用いられ、その使用量は原料１モル
に対して0.5〜20モル倍、好ましくは１〜20モル倍であ
る。相関移動触媒としては４級アンモニウム塩を用いる
が、例えばメチルトリアルキル（C8〜C10）アンモニウ
ムクロリド等が用いられる。使用量は原料１モルに対し
て１〜５倍モルである。
かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応
じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水
硫酸ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて
乾燥後，有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。
粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフイー，
薄層クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイーなど
の精製手段により、精製することが出来る。
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応
じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水
硫酸ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて
乾燥後，有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られる。
粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフイー，
薄層クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイーなど
の精製手段により、精製することが出来る。
本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
応じて脱保護反応，加水分解反応に付すことにより最後
的に下記式［II］ 式中、R1は水素原子、またはC1〜C5のアルキル基を表わ
す。R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、またはト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。R5は前記定義
に同じである。
応じて脱保護反応，加水分解反応に付すことにより最後
的に下記式［II］ 式中、R1は水素原子、またはC1〜C5のアルキル基を表わ
す。R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、またはト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。R5は前記定義
に同じである。
で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類が製造される。上記式［Ｉ′］で表わされる
化合物を上記式［II′］で表わされる化合物とする方法
においても同一の反応条件、後処理方法が用いられる。
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類が製造される。上記式［Ｉ′］で表わされる
化合物を上記式［II′］で表わされる化合物とする方法
においても同一の反応条件、後処理方法が用いられる。
水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸,P−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセト
ニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３日
間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルア
ンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド，フツ
化水素水，ピリジン−フツ化水素の存在下に、上記した
ような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施され
る。
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸,P−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセト
ニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３日
間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルア
ンモニウムフルオライド，セシウムフルオライド，フツ
化水素水，ピリジン−フツ化水素の存在下に、上記した
ような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実施され
る。
かくして上記式〔Ｉ〕で代表されるアリールスルホニル
イソカルバサイクリン類を出発物として本発明方法によ
り上記式〔II〕で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタ
サイクリン類が得られる。
イソカルバサイクリン類を出発物として本発明方法によ
り上記式〔II〕で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタ
サイクリン類が得られる。
＜実施例＞ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
発明はこれに限定されるものではない。
実施例１ ビニルスルホン体7.6mg（0.0104mmol）亜ジチオン酸ナ
トリウム14.3mg（0.082mmol）及び炭酸水素ナトリウム7
mg（0.082mmol）及びメチルトリオクチルアンモニウム
クロリド11mg（0.027mmol）をベンゼン：水＝1:1（2ml
の溶液とし、80℃で有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。有機層を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝15:1）に供し、イソ
カルバサイクリンメチルエステルジシリル体2.3mg（37
％）および原料回収3.6mg（47％）を単離した。イソカ
ルバサイクリンメチルエステルジシリル体は標品とTLC
C Rf＝0.6,n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）HPLC（Zorb
ax-S:L:0.05％エタノール，ヘキサン1ml/分保持時間＝1
2.8分）で一致した。
トリウム14.3mg（0.082mmol）及び炭酸水素ナトリウム7
mg（0.082mmol）及びメチルトリオクチルアンモニウム
クロリド11mg（0.027mmol）をベンゼン：水＝1:1（2ml
の溶液とし、80℃で有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。有機層を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝15:1）に供し、イソ
カルバサイクリンメチルエステルジシリル体2.3mg（37
％）および原料回収3.6mg（47％）を単離した。イソカ
ルバサイクリンメチルエステルジシリル体は標品とTLC
C Rf＝0.6,n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）HPLC（Zorb
ax-S:L:0.05％エタノール，ヘキサン1ml/分保持時間＝1
2.8分）で一致した。
実施例２ ビニルスルホン体3.5mg（0.0048mmol），亜ジチオン酸
ナトリウム2.5mg（0.014mmol）および炭酸水素ナトリウ
ム2.4mgをDMF:水＝1:1（1ml）の溶液とし、120℃に加熱
して２時間撹拌した。エーテル抽出を行ない、有機層を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、イソカル
バサイクリンメチルエステルジシリル体にTLC C Rf＝0.
6,n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で一致する部分を
得、実施例１と同様にHPLC分析したところ、イソカルバ
サイクリンメチルエステルジシリル体に一致した。
ナトリウム2.5mg（0.014mmol）および炭酸水素ナトリウ
ム2.4mgをDMF:水＝1:1（1ml）の溶液とし、120℃に加熱
して２時間撹拌した。エーテル抽出を行ない、有機層を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、イソカル
バサイクリンメチルエステルジシリル体にTLC C Rf＝0.
6,n−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で一致する部分を
得、実施例１と同様にHPLC分析したところ、イソカルバ
サイクリンメチルエステルジシリル体に一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｂ０１Ｊ 31/00 Ｘ 8017−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｚ 8018−4Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるアリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を亜ジチオン酸塩と反応せしめ、必要に
より脱保護反応，加水分解反応に付すことを特徴とする
下記式 ［II］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサ
イクリン類の製造法。 - 【請求項２】反応を相間移動触媒存在下に行なう特許請
求の範囲第１項記載の９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類の製造法。 - 【請求項３】相間移動触媒が４級アンモニウム塩である
特許請求の範囲第２項記載の９（Ｏ）−メタノプロスタ
サイクリン類の製造法。 - 【請求項４】４級アンモニウム塩がメチルトリオクチル
アンモニウムクロリドである特許請求の範囲第３項記載
の９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項５】反応の溶媒が水およびベンゼン又はシクロ
ヘキサン又はDMFである特許請求の範囲第１項〜第４項
のいずれか１項記載の９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類の製造法。 - 【請求項６】上記式［Ｉ］において、Arがフェニル基で
ある特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載
の９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン類の製造法。 - 【請求項７】上記式［Ｉ］において、R5がペンチル基，
または２−メチルヘキシル基である特許請求の範囲第１
項〜第６項のいずれか１項記載の９（Ｏ）−メタノプロ
スタサイクリン類の製造法。 - 【請求項８】R11がメチル基であり、R21,R31がｔ−ブチ
ルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１項〜第７
項のいずれか１項記載の９（Ｏ）−メタノプロスタサイ
クリン類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61084963A JPH0680024B2 (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61084963A JPH0680024B2 (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62242643A JPS62242643A (ja) | 1987-10-23 |
| JPH0680024B2 true JPH0680024B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=13845281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61084963A Expired - Lifetime JPH0680024B2 (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0680024B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206416A (en) * | 1985-09-13 | 1993-04-27 | Teijin Limited | Isocarbacyclin derivative |
-
1986
- 1986-04-15 JP JP61084963A patent/JPH0680024B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62242643A (ja) | 1987-10-23 |
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