JPH062695B2 - イソカルバサイクリン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は９(O)−メタノプロスタサイクリン類の製造法
に関する。

更に詳細には、９(O)−メタノプロスタサイクリン類を
５−アリールスルホニルイソカルバサイクリン類から製
造する新規方法に関する。

〈従来の技術〉 カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（PGと略記することがある）Ｉ_２（ＰＧ
Ｉ_２）の6,9一位の酸素原子がメチレン基で置換された
プロスタグランジンＩ_２類縁体であり、分子内にエノー
ルエーテルの部分構造を有する天然プロスタグランジン
Ｉ_２に比較して化学的に安定であるために抗血栓剤等の
医薬品として有用な化合物である。近年、カルバサイク
リンの二重結合異性体の一種であるイソカルバサイクリ
ン，すなわち、９(O)−メタノ−△６（９ａ）−プロス
タグランジンＩ_１類がこの同族体の中でも最も強い血小
板凝集抑制作用を示すことが発見され、医薬品としての
応用が期待されるようになつた〔池上ら、テトラヘドロ
ン・レターズ(Tetrahedron Letters),33,3493および349
7(1983)ならびに特開昭５９−137445および59-210044参
照〕。

従来、かかる９(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタ
グランジンＩ_１（イソカルバサイクリン）の製法に関し
ては数例知られており、その方法の概要をまとめて例記
すると以下の通りである。

(1) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters),24,3493(1983)およびケミスト
リー・レターズ(Chemistry Letters),1984,1069： (2) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters),24,3497(1983)： (3) 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイー，ケミカル・コミユニケーシヨン(J.Chem.So
c.,Chemical Communications)，１９８４，１６０２： (4) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters),25,5087(1984)： (5) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ (Tetrahedron Letters),25,1067(1984)： (6) 小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユーテイ
カル・ブレテイン(Chem.Pharm.Bull),32,2866(1984)： (7) 小島ら、特開昭60-28943： (dl)−イソカルバサイクリン これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)はPGE₂を
出発原料とし、数工程を径て鍵中間体に導びき、さらに
数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもの
で工業的な製法とはいいがたい。方法(2)と方法(3)は、
いずれも、対応する出発原料，および鍵中間体を得るた
めに高価なコーリーラクトンから多段階の工程を要し、
通算収率も高くなく、必ずしも工業的に有利な方法とは
いえないという難点がある。なお方法(6)および方法(7)
は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品化を意図する
製法としては論外の方法である。

最後に、方法(4)は光学活性な(R)−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンから容易に得られるばかりでなく
（特開昭５７−１５５１１６）、その出発原料から鍵中
間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造できる方法で
ある。しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイクリ
ン類へ到る工程において、有機水銀化合物の使用や、位
置特異性の喪失等の数々の難点のために全収率が低くな
り実用的，工業的製造法とはなりえないという大きな難
点がある。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者らは上述した諸点に着目し、９(O)−メタノプ
ロスタサイクリン類の新規製造法を見出すべく鋭意研究
した結果、５−アリールスルホニルイソカルバサイクリ
ン類に還元剤を反応せしめることによつて、目的とする
９(O)−メタノプロスタサイクリン類が工業的に有利に
製造し得ることを見出し、本発明に到達したものであ
る。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明では下記式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ^２１，Ｒ^３１は同一もしくは異なり、トリ
（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基，または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、Ｒ
^４は水素原子，メチル基，またはビニル基を表わし、Ｒ
^５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
_３〜Ｃ_９アルキル基，アルケニル基もしくはアルキニル
基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もしくは非
置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ
_１０シクロアルキル基；またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基，置換されていてもよいフエニル基，置換されていて
もよいフエノキシ基もしくは置換されていてもよいＣ_３
〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換されている直鎖もしく
は分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基を表わし、ｎは０または
１を表わす。Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表
わし、Ａは４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基 またはアルキルオキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ^６）を
表わす。ここでＲ^６はＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を表わ
す。〕 で表わされる化合物，その鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物である５−アリールスルホニルイソカル
バサイクリン類を還元剤と反応せしめ、必要により脱保
護反応及び／又は加水分解反応に付すことを特徴とする
下記式〔II〕 〔式中、Ａ′は４−メチル−2,6,7−トリオキサビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，2,2−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニル基，カル
ボキシ基，アルキルオキシカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｒ^６）またはヒドロキシメチル基を表わす。Ｒ^２，Ｒ^３
は同一もしくは異なり、水素原子，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）
炭化水素シリル基，または水素基の酸素とともにアセタ
ール結合を形成する基を表わす。表示…は２つのうちい
ずれか一方だけが結合手であることを表わし、表示は
５，６位が２重結合である時に立体配置がＥ，Ｚ，ある
いはそれが任意の割合いで共存することを表わす。
Ｒ^４，Ｒ^５ｎ，Ｒ^６は前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物，その鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物である９(O)−メタノプロスタサイクリ
ン類の製造法が提供される。

本発明において原料として用いられる上記式〔〔Ｉ〕で
代表される５−アリールスルホニルイソカルバサイクリ
ン類は例えばチヤート１に示すごとく製造される。

チヤート１ 上記式〔Ｉ〕においてＲ^２１およびＲ^３１は、同一もし
くは異なり、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基また
は水素基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わす。

トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイ
ソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメチル基のようなト
リ（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルシリル基，ｔ−ブチルジフエ
ニルシリル基のようなジフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルシリル基，ジメチルフエニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル
シリル基，ジメチルフエニル基のようなジ（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキルフエニル基，またはトリベンジルシリル
基などを好ましいものとして挙げることができる。トリ
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルシリル，ジフエニル（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキルシリル，フエニルジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルジメチルシ
リル基，トリメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基，１−エトキシエチ
ル基，２−メトキシ−２−プロピル基，２−エトキシ−
２−プロピル基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，
ベンジルオキシメチル基，２−テトラヒドロピラニル
基，２−テトラヒドロフラニル基，または6,6−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシ
エチル，２−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシ
エトキシ）メチル，6,6−ジメチル−３−オキサ−２−
オキサビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好
ましい。なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好
ましい。

これらのシリル基およびアセテール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがつてこのような性質を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することもできる。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^４は水素原子，メチル基，また
はビニル基を表わす。

上記式〔Ｉ〕においてＲ^５は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル基，アルケニ
ル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフエ
ニル基；置換もしくは非置換のフエノキシ基；置換もし
くは非置換のＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基；またはＣ
_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されていてもよいフエニル
基，置換されていてもよいフエノキシ基もしくは置換さ
れていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換さ
れている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基を表
わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_９
アルキル基としては２−メトキシエチル基，２−エトキ
シエチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキ
シル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２
−ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチ
ル基，２−メチルヘキシル基，2,2−ジメチルヘキシル
基などを挙げることができる。ブチル基，ペンチル基，
ヘキシル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル
−２−ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メチルペ
ンチル基が好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜
Ｃ_９アルキル基としては、例えば、１−ブチルビニル，
２−プロピルアリル，２−ペンテニル，４−ペンテニ
ル，２−メチル−３−ペンテニル，４−ヘキセニル，1,
4−ジメチル−３−ペンテニル，５−ペプテニル，１−
メチル−５−ヘキセニル，６−メチル−５−ヘプテニ
ル，2,6−ジメチル−５−ヘプテニルなどが好ましい。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_３〜
Ｃ_９アルキル基としては、例えば、２−ブチニル，２−
ペンチニル，３−ペンチニル，１−メチル−２−ペンチ
ニル，１−メチル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくはＣ_３〜Ｃ
_１０の置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子，保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基，Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基など），Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル基などが挙げられる。Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル
基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチ
ル基，シクロヘキシル基，シクロヘキセニル基，シクロ
ヘプチル基，シクロオクチル基，シクロデシル基などを
挙げることができる。シクロペンチル基，シクロヘキシ
ル基が好ましい。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基，置換されていてもよいフエニ
ル基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置
換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基で
置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル
基において、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基としては、例えば
メトキシ基，エトキシ基，プロピルオキシ基，イソプロ
ピルオキシ基，ブトキシ基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシル
オキシ基などが挙げられる。置換されていてもよいフエ
ニル基，置換されていてもよいフエノキシ基，もしくは
置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基の
置換基およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基としては前
述の例示と同じものを挙げることができる。直鎖もしく
は分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基としては、例えば、メチ
ル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペ
ンチル基などを挙げることができる。かかるＲ^５として
はブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，２−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，２−メチルブチル，２
−メチルペンチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
フエニル，フエノキシ，シクロペンチルメチル，シクロ
ヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げること
ができる。なお、置換基はその任意の位置に結合してい
てもよい。

上記式〔Ｉ〕においてｎは０または１を表わす。

Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表わし、その置
換基の例としては前述したものが挙げられる。Ｐ−トリ
ル基が好しい。Ａは４−メチル−2,6,7−トリオキサビ
シクロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基またはアルキルオ
キシカルボニル基（−ＣＯＯＲ^６）を表わす。ここでＲ
^６はＣ_１〜Ｃ_５のアルキル基を表わし、メチル基，エチ
ル基，プロピル基，ブチル基などが挙げられる。メチル
基が好しい。

上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物においてビシクロ〔3.
3.0〕オクタン環自身およびそのビシクロ〔3.3.0〕オク
タン環上に結合している置換基の結合している炭素１１
位，１２位あるいは１５位の炭素等の不斉な環境のため
に立体異性体が存在するが本発明ではいずれの立体異性
体をも含むものであり、またこれらの任意の割合の立体
異性混合物でもさしつかえない。また、式で代表される
化合物とはこれらの立体異性体すべて、およびそれらの
異性体の任意の混合の混合物をあらわすが、式であらわ
された立体構造を有する化合物が最も好ましいものとし
てあげられる。

本発明方法においては、上述した上記式〔Ｉ〕で代表さ
れる５−アリールスルホニルイソカルバサイクリンを還
元剤と反応せしめ、必要により脱保護反応及び／又は加
水分解反応に付すことにより目的とする式〔II〕で代表
される９(O)−メトノプロスタサイクリン類に誘導され
る。この反応は３種の異なつた反応により実施可能であ
る。

第１の反応は、上記式〔Ｉ〕を水素化アルカリ金属錯体
とパラジウム化合物の存在下に反応せしめることにより
達成される。この反応は基本的にはケミストリーレター
ズ（Chem.Lett.）451,（1985）の方法に準じて実施され
る。すなわち上記製造法において用いられる水素化アル
カリ金属錯体としては水素化ホウ素リチウム，水素化ホ
ウ素ナトリウム，水素化トリエチルホウ素リチウムなど
の水素化ホウ素アルカリ金属類が好適に用いられる。そ
の使用量は式〔Ｉ〕で代表される５−アリールスルホニ
ルイソカルバサイクリン類１モルに対して、0.3〜２０
モル倍、好しくは0.5〜１０モル倍用いて行なわれ、反
応温度は−７８℃〜５０℃、好しくは−４０℃〜２５℃
で実施され、反応時間は反応温度により異なり、例えば
２０℃では２時間程度反応せしめれば十分である。パラ
ジウム化合物としては例えば新実験化学講座１２（Ｐ23
0〜Ｐ243）記載の種々のパラジウム化合物を用いること
が可能であり、本発明においてはテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム(O)，ジクロロビスジフエ
ニルホスフイノプロパンパラジウムが好しく用いられ
る。使用量は式〔Ｉ〕で代表される５−アリールスルホ
ニルイソカルバサイクリン類に対して0.001〜１モル
倍，好しくは0.01〜0.2モル倍である。

第２の反応は、上記式〔Ｉ〕をラジカル発生剤の存在下
に水素化有機スズ化合物と反応せしめた後に酸処理を行
うことにより達成される。この反応は基本的には上野
ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイー（J.Am.Chem.Soc.,101）5414(1979)の方法
に準じて実施される。すなわち、上記製造法において用
いられる水素化有機スズ化合物としては入手が容易であ
る水素化トリブチルスズが好適であるがこれに限される
ものでは無い。ラジカル発生剤としてはジ−ｔ−ブチル
パーオキシド，AIBN（α,α′−アゾビスイソブチロニ
トリル）等が用いられる。水素化有機スズ化合物の使用
量は上記式〔Ｉ〕で代表される５−アリールスルホニル
イソカルバサイクリン１モルに対して0.5〜２０モル
倍，好しくは１〜１０モル倍用いて行われ、ラジカル発
生剤は 当量〜0.5モル倍，好しくは0.01〜0.1モル倍用いられ
る。反応温度は１０℃〜２００℃，好しくは５０℃〜１
２０℃で実施され、反応時間は反応温度により異なり、
例えば１００℃では３時間程度反応せしめれば充分であ
る。次いで酸処理を行うが、用いる酸は種々の無機酸，
有機酸を用いることが可能であり酢酸が好適に用いられ
る。使用量は出発原料に対して１モル倍〜過剰量を用い
反応温度は−２０℃〜１００℃，好しくは０℃〜６０℃
で実施され、反応時間は反応温度により異なり、例えば
３０℃で１０時間程度反応せしめれば充分である。

第３の反応は、上記式〔Ｉ〕をアルカリ金属アマルガム
と反応せしめることにより達成される。この反応は基本
的には、トロスト（Ｔｒｏｓｔ）らテトラヘドロン・レ
ターズ(Tetrahedron Lett.),3477(1976)の方法に準じて
実施される。すなわち上記製造法において用いられるア
ルカリ金属アマルガムとしてはナトリウムアマルガムが
好適に用いられ、ナトリウム含量が１〜２０％，好まし
くは２〜１０％のものが好適に用いられる。その使用量
は上記式〔Ｉ〕で代表される５−アリールスルホニルイ
ソカルバサイクリン酸１モルに対してナトリウムとして
５−５００モル倍好しくは５０〜５００モル倍用いる。
反応温度は−７８℃〜５０℃，好しくは−４０℃〜３０
℃の範囲で行なわれ反応時間は反応温度により異なり、
例えば−１０℃では４時間程度反応せしめれば充分であ
る。この反応においては１〜１０モル倍のリン酸２ナト
リウムを共存させて行う。

かかる第１〜第３の反応は有機媒体中で行なわれる。か
かる有機媒体としてはヘキサン，ベンゼン，トルエン，
エーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジ
オキサン，塩化メチレン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，メタノール，エタノールなどが用いられる。第１の
反応においてはエーテル，テトラヒドロフランなどが好
しく用いられ、第２の反応においてはベンゼン，トルエ
ンなどが好しく用いられ、第３の反応にはメタノールが
好しく用いられる。その使用量は反応が円滑に進行する
量であれば良く、通常、反応物質の収量に対して１．０
〜１００容量、好しくは5.0〜50容量用いて実施され
る。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物を必要に応
じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム，無水
硫酸ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾燥剤にて
乾燥後，有機媒体を減圧除去して粗成物が得られる。粗
生成物は、所望により、カラムクロマトグラフイー，薄
層クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイーなどの
精製手段により、精製することが出来る。

本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要に
応じて脱保護反応及び／又は加水分解反応に付すことに
より最終的に下記式〔II〕 〔式中、Ａ′は４−メチル−2,6,7−トリオキサビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，２，２−ビス（ヒド
ロキシメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニル基，
カルボキシ基，アルキルオキシカルボニル基（−ＣＯＯ
Ｒ^６） またはヒドロキシメチル基を表わす。Ｒ^２，Ｒ
^３は同一もしくは異なり水素原子，トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）
炭化水素シリル基，または水素基の酸素とともにアセタ
ール結合を形成する基を表わす。表示…は２つのうちい
ずれか一方だけが結合手であることを表わし、表示は
5,6位が２重結合である時に立体配置がＥ，Ｚ，あるい
はそれが任意の割合いで共存することを表わす。Ｒ^４，
Ｒ^５，ｎ，Ｒ^６は前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物，その鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物である９(O)−メタノプロスタサイクリ
ン類が製造される。

Ｒ^２，Ｒ^３が水酸基の保護基であるときの具体例として
は上記式〔Ｉ〕におけるＲ^２１，Ｒ^３１に例示したもの
と同一である。Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６についても上記式
〔Ｉ〕において例示したものと同一である。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素素原子
と共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば
酢酸，Ｐ−トルエンルホン酸のピリジウム塩または陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセト
ニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０分
〜３日間程度行なわれる。

保護基がトリ（Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基の場合に
は、例えば酢酸，テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド，セシウムフルオライド，フツ化水素，ピリジン−フ
ツ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒中で同様
の温度で同様の時間実施される。

なお，Ａ′が４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
〔2.2.2〕オクト−１−イル基である式〔II〕の化合物
の場合、上記の保護された水酸基の脱保護条件下（例え
ば、酢酸，Ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩ま
たは陽イオン交換樹脂等の触媒下の反応）で、そのＡ′
は2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イルオ
キシカルボニル基に交換される。

この2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イル
オキシカルボニル基は通常のエステル基の加水分解条
件，すなわち、水または水を含む溶媒中で水酸化リチウ
ム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムと−４０℃〜１
００℃、好ましく０℃〜５０℃の温度範囲で１０分〜２
４時間反応させることによりＡ′がカルボキシ基の化合
物へと変換される。

〈発明の効果〉 かくして上記式〔Ｉ〕で代表される５−アリールスルホ
ニルイソカルバサイクリン類を出発物として本発明方法
により、工業的に有利に上記式〔II〕で代表される９
(O)−メタノプロスタサイクリン類が得られる。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ５−Ｐ−トリルスルホニルイソカルバサイクリンビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル５０
mg（0.067mmol）を１mlの乾燥メタノールに溶解し、次
いでリン酸ニナトリウム９７mg（0.27mmol）を加えた。
−１０℃に冷却し、窒素気流下、別途調整した６％ナト
リウムアマルガムを加えて3.5時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、エーテル
抽出を行つた。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を
留去し、生成物３５mg（〜８８％）を得た。このものを
HPLC（カラム：ZORBAX-SIL，溶媒：0.05％エタノール−
ヘキサン）にて分析を行うとイソカルバサイクリンビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル
（以下生成物Ａと略す。）（保持時間23.5分）及び５
(E)−カルバサイクリンビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルメチルエステル（以下生成物Ｂと略す。）お
よび５(Z)−カルバサイクリンビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルメチルエステル（以下生成物Ｃと略
す。）の混合体（保持時間２６分）が観測された。生成
物の比はＡ：Ｂ＋Ｃ＝２：３であつた。なお生成物Ａと
生成物Ｂは既知化合物であり、標品と一致した。

実施例２ ５−Ｐ−トリスルホニルイソカルバサイクリンビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル５０mg
（0.067mmol）を１mlの乾燥テトラヒドロフランにとか
し、−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム12.7
mg（0.335mmol）およびテトラキストリフエニルホスフ
インパラジウム4.6mg（0.004mmol）を加え、室温にして
１４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、エーテル抽出した。無水硫酸マグネシウム上乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、生成
物１２mg（３０％）を得た。

HPLC（カラム：YMC 012，溶媒：0.05％エタノール−ヘ
キサン）にて分析を行うと生成物の比はＡ（保持時間１
６分）：Ｂ＋Ｃ（保持時間１７分）＝１：２であつた。

実施例３ ５−Ｐ−トリルスルホニルイソカルバサイクリンビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル５０
mg（0.067mmol）を１mlの乾燥THFに溶解し、−１０℃に
冷却した。水素化ホウ素リチウム5.9mg（0.27mmol）を
加え、５分後テトラキストリフエニルホスフインパラジ
ウム4.6mg（0.004mmol）を加えた。室温にし３時間撹拌
した。塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽
出を行つた。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に供し、
生成物２４mg（６２％）を得た。実施例２と同様のHPLC
分析を行うとＡ：Ｂ＋Ｃ＝１：２であつた。

実施例４ ５−Ｐ−トリルスルホニルイソカルバサイクリンビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル５０
mg（0.067mmol）に水素化トリブチルスズ２００μ及
びトルエン５００μを加え、AIBNを一かけ入れ１００
℃で２時間撹拌し、次いで室温にして酢酸５００μを
加え１４時間撹拌した。

トルエンを加えて減圧下溶媒を留去したのちシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１）に供し、生成物１０mg（２５％）を得た。実施
例２と同様のHPLC分析を行うとＡ：Ｂ＋Ｃ＝１：２であ
つた。

実施例５ ５−Ｐ−トリルスルホニルイソカルバサイクリンビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルメチルエステル５７
mg（0.076mmol）に窒素気流下ジクロロビスジフエニル
ホスフイノプロパンパラジウム2.2mg（0.0038mmol）の
２mlTHF溶液を加え０℃に冷却した。

次いで水素化トリエチルホウ素リチウム（IM THF溶液）
３００μ（0.3mmol）を加え、４時間撹拌した。塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させエーテル抽
出を行つた。有機層を乾燥濃縮後カラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に供し、生成
物３３mg（78％）を得た。このものは１−ノル−２−ヒ
ドロキシメチルイソカルバサイクリンの11,15−ジ−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル及びそのカルバサイク
リン型（△５型）の約５：１の混合物であつた。

NMR(δ_ppm,CDCl₃) 0.9（Ｓ，１８Ｈ），0.8〜2.5（ｍ，２３Ｈ）， 3.6（ｍ，２Ｈ），3.6〜4.2（ｍ，２Ｈ）， 5.15（ｍ，１Ｈ），5.45（ｍ，２Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/62 8827−4Ｈ 59/72 67/317 8018−4Ｈ 69/734 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ 9164−4Ｃ // Ｃ０７Ｃ 317/10 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｚ 8018−4Ｈ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ^２１，Ｒ^３１は同一もしくは異なり、トリ
   （Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基，または水酸基の酸素
   原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、Ｒ
   ^４は水素原子，メチル基，またはビニル基を表わし、Ｒ
   ^５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
   _３〜Ｃ_９アルキル基，アルケニル基もしくはアルキニル
   基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もしくは非
   置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換のＣ_３〜Ｃ
   _１０シクロアルキル基；またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
   基，置換されていてもよいフエニル基，置換されていて
   もよいフエノキシ基もしくは置換されていてもよいＣ_３
   〜Ｃ_１０シクロアルキル基で置換されている直鎖もしく
   は分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基を表わし、ｎは０または
   １を表わす。 Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表わし、Ａは４
   −メチル−2,6.7−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オクト
   −１−イル基 ，またはアルキルオキシカルボニル基（−ＣＯＯＲ^６）
   を表わす。ここでＲ^６はＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を表わ
   す。〕 で表わされる化合物，その鏡像体あるいはそれらの任意
   の割合の混合物である５−アリールスルホニルイソカル
   バサイクリン類を還元剤と反応せしめ、必要により脱保
   護反応及び／又は加水分解反応に付すことを特徴とする
   下記式〔II〕 〔式中、Ａ′は４−メチル−2,6.7−トリオキサビシク
   ロ〔2.2.2〕オクト−１−イル基，2,2−ビス（ヒドロキ
   シメチル）プロプ−１−イルオキシカルボニル基，もし
   くはカルボキシ基またはアルキルオキシカルボニル基
   （−ＣＯＯＲ^６） またはヒドロキシメチル基を表わ
   す。Ｒ^２，Ｒ^３は同一もしくは異なり、水素原子，トリ
   （Ｃ_１〜Ｃ_７）炭化水素シリル基，または水素基の酸素
   原子とともにアセタール結合を形成する基を表わす。表
   示…は２つのうちいずれか一方だけが結合手であること
   を表わし、表示は5,6位が二重結合である時に立体配
   置がＥ，Ｚ，あるいはそれが任意の割合いで共存するこ
   とを表わす。Ｒ^４，Ｒ^５ｎ，Ｒ^６は前記定義に同じであ
   る。〕 で表わされる化合物，その鏡像体あるいはそれらの任意
   の割合の混合物である９(O)−メタノプロスタサイクリ
   ン類の製造法。
2. 【請求項２】還元剤として水素化アルカリ金属錯体をパ
   ラジウム化合物の存在下に用いる特許請求の範囲第１項
   記載の９(O)−メタノブロスタサイクリン類の製造法。
3. 【請求項３】水素化アルカリ金属錯体が水素化ホウ素ナ
   トリウム，水素化ホウ素リチウム，または水素化トリエ
   チルホウ素リチウムである特許請求の範囲第２項記載の
   ９(O)−メタノプロスタサイクリン類の製造法。
4. 【請求項４】パラジウム化合物がテトラキストリフエニ
   ルホスフインパラジウムまたはジクロロビスフエニルホ
   スフイノプロパンである特許請求の範囲第２項または第
   ３項記載の９(O)−メタノプロスタサイクリン類の製造
   法。
5. 【請求項５】還元剤として、水素化有機スズ化合物をラ
   ジカル発生剤の存在下に用いた後、酸処理を行う特許請
   求の範囲第１項記載の９(O)−メタノプロスタサイクリ
   ン類の製造法。
6. 【請求項６】水素化有機スズ化合物が水素化トリブチル
   スズである特許請求の範囲第５項記載の９(O)−メタノ
   プロスタサイクリン類の製造法。
7. 【請求項７】還元剤としてアルカリ金属アマルガムを用
   いる特許請求の範囲第１項記載の９(O)−メタノプロス
   タサイクリン類の製造法。
8. 【請求項８】アルカリ金属アマルガムがナトリウムアマ
   ルガムである特許請求の範囲第７項記載の９(O)−メタ
   ノプロスタサイクリン類の製造法。
9. 【請求項９】ArがＰ−トリル基である特許請求の範囲第
   １項から第８項のいずれか１項記載の９(O)−メタノプ
   ロスタサイクリン類の製造法。
10. 【請求項１０】Ａがメトキシカルボニル基または４−メ
    チル−2,6,7−トリオキサビシクロ〔2.2.2〕オクト−１
    −イル基である特許請求の範囲第１項から第９項のいず
    れか１項記載の９(O)−メタノプロスタサイクリン類の
    製造法。