JPH11180949A - プロスタグランジン誘導体、その製造方法、および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】経口剤として有効な脂溶性と水溶性を兼ね備
え、かつ優れた薬効の持続性を持つプロスタグランジン
（ＰＧ）Ｅ₁ 誘導体を提供する。 【解決手段】下式のＰＧ誘導体、その製造方法、および
医薬。ただし、Ｒ¹ はアルカノイル基、Ｒ² はヘテロ原
子を含む１価置換基、で置換されたアルキル基、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は、水素原子または水酸基の保護基、Ｒ⁵ はア
ルキル基または置換されたアルキル基、Ｑは−ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品またはその
原体として有用な新規なプロスタグランジン誘導体、そ
の製造方法、および該誘導体を有効成分とする医薬に関
する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下、ＰＧとい
う。）類は、１９６０年にＰＧＥ₁ 、ＰＧＥ₂ 、ＰＧＥ
₃ 、ＰＧＦ₁ α、ＰＧＦ₂ αおよびＰＧＦ₃ αの６種の
構造が決定されてから、その類縁化合物であるＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も明らかにされてき
た。このＰＧおよびＰＧ類縁体（以下、まとめてＰＧ類
と記す。）の生理作用としては、血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収
縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等があることが
見い出され、さらに該生理活性を利用した心筋梗塞、狭
心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌誘発、
および妊娠中絶などの治療剤または予防剤として有用で
あることも見い出されている。そして、文献等では、こ
れらＰＧ類を有効成分とする薬剤の役割が、将来は大き
くなると予測している。

【０００３】ところで、ＰＧ類は典型的な局所ホルモン
であり、必要に応じて局所で作られ局所で作用する、い
わゆるオータコイドの一種であることから、従来の薬剤
のような全身投与では効果が弱く、一方で全身性副作用
が強く現れるおそれがある。そこで、ＰＧ類から調製さ
れる薬剤には、オータコイドとしての特性や化学的性質
を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリーシステ
ム）が必要であると提案されている。薬剤放出系として
は、ＰＧ類の担体としてリピッド・ミクロスフェア（以
下、ＬＭという。）を使用し、ＬＭ中にＰＧ類を封入し
た薬剤が検討されている。該薬剤は、実際にはＰＧ類を
含有する脂質の乳化微粒子であると考えられ、脂肪乳剤
とも称されている。以下における脂肪乳剤−ＰＧとは、
ＰＧ類を含有する脂質の乳化物をいう。

【０００４】従来より、ＰＧＥ₁ を直径２μｍのＬＭに
封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ からなるターゲット療法剤
は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ₁ 単独より強い血
管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告され
ている（Sim,A.K.et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res.,12
06-1209,1986) 。

【０００５】しかし、脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ を生体に投与
した場合には、ＰＧＥ₁ が遊離する欠点がある。そこ
で、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ エス
テル類を用いて検討された（五十嵐等，炎症 8,243-24
6,1988 ）。具体的には、まず、ＰＧＥ₁ エステル類の
活性がないこと、および、ＰＧＥ₁ エステル類は生体内
のエステラーゼによりエステル結合が切断され活性を発
揮することを確認したうえで、脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ の血
中での安定性が検討された。該検討におけるＰＧＥ₁ エ
ステル類としては、メチルエステル、エチルエステル、
ブチルエステル、およびオクチルエステルが用いられ
た。ＰＧＥ₁ エステル類の活性は血小板凝集抑制効果を
指標として測定された。また、血中での安定性は等張塩
中でインキュベートした際のＰＧＥ₁ の遊離量の測定に
より評価された。そしてその結果、各ＰＧＥ₁ エステル
の脂肪乳剤としての有効性と安定性が確認されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ところで、脂肪乳剤−
ＰＧＥ₁ エステル類の徐放性を高めるためには、脂肪乳
剤を分散媒に微細に分散させる必要がある。その際、Ｐ
ＧＥ₁ エステル類、油脂等の脂質、およびその他の材料
を加熱溶解し、それを８０〜９０℃程度の高温下で水中
にホモジナイズするが、このような高温下においてはＰ
ＧＥ₁ エステル類の急速な分解が生じる問題があった。
また、ＰＧＥ₁ エステル類は保存安定性が低いため、商
品流通経路における急速な分解が起こる問題もあった。

【０００７】そこで、高温下であっても安定な製剤化が
可能であり、かつ、流通経路における保存安定性に優れ
たＰＧＥ₁ 類縁体の開発が望まれ、９位カルボニル基を
エノールエステルにしたＰＧＥ₁ エノールエステル体が
報告されている（特許第２６０２９６４号公報）。

【０００８】しかし、これらのＰＧ類縁体を経口剤とし
て用いるには、脂溶性のほかに水溶性が必要であり、こ
れらのバランスに優れ、かつ持続性を有するＰＧ類縁体
として充分なものは得られていなかった。本発明は、経
口剤として有効な脂溶性と水溶性を兼ね備え、かつ優れ
た薬効の持続性を有するＰＧＥ₁ 誘導体の提供を目的と
する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下式
１で表されるプロスタグランジン誘導体を提供する。

【００１０】

【化３】

【００１１】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：ヘテロ原子を含む１価置換基、で置換されたアル
キル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水素原子または水酸
基の保護基。 Ｒ⁵ ：アルキル基または置換されたアルキル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。

【００１２】また、本発明は、下式２で表されるシクロ
ペンテノン誘導体に、下式３で表される化合物をアルキ
ルリチウムと有機銅反応剤との作用のもとに付加反応さ
せて反応生成物を得て、つぎに該反応生成物と、下式４
で表されるカルボン酸無水物または下式５で表されるカ
ルボン酸ハライドとを反応させ、つぎに必要に応じて脱
保護反応を行うことを特徴とする下式１で表されるプロ
スタグランジン誘導体の製造方法を提供する。

【００１３】

【化４】

【００１４】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ¹ ：アルカノイル基であり、式４中の２個のＲ¹ は、
同一であっても異なっていてもよい。 Ｒ² ：ヘテロ原子を含む１価置換基、で置換されたアル
キル基。 Ｒ³⁰およびＲ⁴⁰：それぞれ独立に、水酸基の保護基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水素原子または水酸
基の保護基。 Ｒ⁵ ：アルキル基または置換されたアルキル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｘ¹ ：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。 Ｘ² ：ハロゲン原子。

【００１５】また、本発明は上記のプロスタグランジン
誘導体またはその薬学的に有効な塩、を有効成分とする
医薬を提供する。

【００１６】

【発明の実施の形態】式１で表される本発明のＰＧ誘導
体は新規な化合物である。ＰＧ誘導体（式１）におい
て、Ｒ¹ は炭素数２〜６のアルカノイル基が好ましく、
特に炭素数２〜４のアルカノイル基が好ましく、とりわ
け、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ブ
チリル基が好ましい。

【００１７】Ｒ² は、ヘテロ原子を含む１価置換基、で
置換されたアルキル基であり、アルキル基の水素原子の
１個以上が、ヘテロ原子を含む１価置換基で置換された
基をいう。なお、本明細書において、単に「アルキル
基」とのみ記載した場合、該基は水素原子と炭素原子の
みからなる１価脂肪族飽和炭化水素基をいう。

【００１８】ヘテロ原子を含む１価置換基を除いたＲ²
の炭素数は１〜２０が好ましく、特に１〜１０が好まし
い。また、ヘテロ原子を含む１価置換基を除いたＲ²
は、分岐構造であっても直鎖構造であってもよい。Ｒ²
中の１価置換基の数は１〜５個が好ましく、特に１〜２
個が好ましい。さらに、Ｒ² が、該置換基を２個以上有
する場合には、同一であっても異なっていてもよい。ま
た、Ｒ² 中の置換基の位置は特に限定されない。

【００１９】Ｒ² における１価置換基中のヘテロ原子
は、１個または２個以上であり、ヘテロ原子は１種また
は２種以上である。ヘテロ原子としては、酸素原子、イ
オウ原子、窒素原子、ケイ素原子、またはリン原子が好
ましい。

【００２０】ヘテロ原子を含む１価置換基としては、以
下に記載するヘテロ原子含有基のうちヘテロ原子含有１
価基からなる基、または該ヘテロ原子含有１価基を１価
有機基の部分構造として含む基、が好ましい。１価有機
基の部分構造として含む場合には、１価芳香族炭化水素
基または１価脂肪族炭化水素基の部分構造として含むの
が好ましい。

【００２１】ヘテロ原子含有基のうちヘテロ原子含有１
価基としては以下のものが例示できる。水酸基、保護さ
れた水酸基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、
アミノ基、保護されたアミノ基、アルキル置換アミノ
基、アリール置換アミノ基、トリアルキルシリル基、ト
リアリールシリル基、カルボキシル基、−ＯＲ¹⁰基（こ
こで、Ｒ¹⁰は１価炭化水素基であり、１価脂肪族炭化水
素基であっても１価芳香族炭化水素基であってもよく、
アルキル基またはフェニル基が好ましい。）、１価炭化
水素基の炭素−炭素単結合間にエーテル性酸素原子が挿
入された基、−ＳＲ¹¹基（ここで、Ｒ¹¹は１価炭化水素
基であり、１価脂肪族炭化水素基であっても１価芳香族
炭化水素基であってもよく、アルキル基またはフェニル
基が好ましい。）、１価炭化水素基の炭素−炭素単結合
間にチオエーテル性イオウ原子が挿入された基、カルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、モノア
シルアミノ基、スルホン酸基、スルフェン酸基（−ＳＯ
Ｈ）、スルフィン酸基（−ＳＯ₂ Ｈ）、ホスホリル基、
ホスファミド基。

【００２２】また、ヘテロ原子含有基のうち上記以外の
基としては以下のものが例示できる。カルボニル基、チ
オカルボニル基、イミノ基、ヒドロキシイミノ基（＝Ｎ
−ＯＨ）、Ｎ−アルキルイミノ結合、エステル結合、ア
ミド結合。

【００２３】また、ヘテロ原子含有基は、環構造であっ
てもよく、たとえば、テトラゾール環含有基、エーテル
性酸素原子を含む環状の基、アミド結合を含む環状の
基、エステル結合を含む環状の基、ウレタン結合を含む
環状の基、カーバメート結合を含む環状の基が挙げら
れ、これらの環構造の基は１価であるの好ましい。

【００２４】本発明におけるＲ² としては、アルキル基
の水素原子の１個または２個が、水酸基、保護された水
酸基、１価のエーテル性酸素原子を含む環状の基、また
はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、で置換された基
が好ましい。

【００２５】Ｒ² の具体例としては以下の基が挙げられ
るが、これらに限定されない。２−ヒドロキシ−１−メ
チルプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、カルボキシメ
チル基、２−カルボキシエチル基。Ｒ² としては、２−
ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロ
キシプロピル基、またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル基が好ましい。

【００２６】Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ独立に、水素
原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ が水
素原子であるのが、医薬としての有用性の点から好まし
い。水酸基の保護基としては、Greeneらによる著書(Pro
tective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & S
ons,1981) 記載の保護基を用いうる。このうち水酸基の
保護基としては、低級アルキル基を含むアルカノイル基
（たとえばアセチル基）、トリアルキルシリル基（たと
えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基）、トリアリールシリル基、アルキルジアリール
シリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルアルキル
基（たとえばベンジル基）等が好ましい。

【００２７】Ｒ⁵ は、アルキル基または置換されたアル
キル基であり、アルキル基が好ましい。アルキル基とし
ては、炭素数３〜８のアルキル基が好ましい。アルキル
基は直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。アル
キル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、
ｎ−オクチル基等が好ましい。

【００２８】置換されたアルキル基（Ｒ⁵ ）とは、前記
アルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換さ
れた基をいう。Ｒ⁵ 中の１価置換基としては、前記ヘテ
ロ原子を含む１価置換基、アルキル基以外の１価炭化水
素基、ハロゲン原子を含む１価置換基、アリール基、フ
ェノキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。さらに、
置換されたアルキル基（Ｒ⁵ ）としては、フェノキシメ
チル基、クロロフェノキシアルキル基、またはフェネチ
ル基が好ましい。

【００２９】また、式１中のＱは、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、−ＣＨ＝ＣＨ−である場
合、該二重結合は、トランス二重結合またはシス二重結
合のいずれであってもよく、トランス二重結合が好まし
い。

【００３０】さらに、本発明のＰＧ誘導体（式１）は、
その１１位、１２位、および１５位に不斉炭素原子を有
するため、各種の立体異性体が存在するが、本発明はそ
のいずれのＰＧ誘導体であってもよく、それらの混合物
であってもよい。

【００３１】ＰＧ誘導体（式１）の具体例を以下に挙げ
るがこれらに限定されない。２−ヒドロキシ−１−メチ
ルプロピル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒド
ロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ
−ジエン−１−オアート、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン
−１−オアート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１
７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−
１−オアート、カルボキシメチル ９−アセトキシ−１
１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチル
プロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、カルボ
キシエチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒド
ロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ
−ジエン−１−オアート。

【００３２】本発明のＰＧ誘導体（式１）は、公知の手
法を組み合わせることによって合成できる。たとえば、
シクロペンテノン誘導体（式２）に、化合物（式３）を
アルキルリチウムと有機銅反応剤との作用のもとに付加
反応させて反応生成物を得て、つぎに該反応生成物と、
式４で表されるカルボン酸無水物または式５で表される
カルボン酸ハライドとを反応させ、つぎに必要に応じて
脱保護反応を行うことにより、製造できる。

【００３３】ただし、式中の記号は上記と同じ意味を示
し、Ｘ¹ はヨウ素原子またはトリアルキルスズ基を、Ｘ
² はハロゲン原子を、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰は、それぞれ独立に、
水酸基の保護基を示す。

【００３４】シクロペンテノン誘導体（式２）は、下式
６で表されるカルボン酸に、式Ｒ²ＯＨ（ただし、Ｒ²
は式１における意味と同じ意味を示す。）で表されるヘ
テロアルキルアルコールを活性化エステル法にしたがっ
て反応させることにより合成できる。ただし、式６中の
Ｒ³⁰は、上記と同じ意味を示す。なお、式２中には不斉
炭素原子が存在するため、各種の立体異性体が存在する
が、本発明はそのいずれであってもよく、立体異性体の
混合物であってもよい。

【００３５】

【化５】

【００３６】この活性化エステル法は、公知の方法であ
り、たとえば４−ピペリジノピリジンや４−ジメチルア
ミノピリジン等の存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと式Ｒ² ＯＨで表されるヘテロアルキ
ルアルコールとを反応させる方法が挙げられる。

【００３７】アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリ
チウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムが好ましく、特にｔｅｒｔ−ブチルリチウムが好
ましい。有機銅反応剤としては、トリアルキルホスフィ
ン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体、１−ペンテン−銅（Ｉ）錯
体、シアン化銅（Ｉ）−２塩化リチウム錯体（ＣｕＣＬ
・２ＬｉＣｌ）、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯
体が好ましく、特にトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン−ヨ
ウ化銅（Ｉ）錯体が好ましい。

【００３８】化合物（式３）としては、Ｘ¹ がヨウ素原
子である１−ヨードアルケン類、Ｘ¹ がトリアルキルス
ズ基であるトリアルキルスタニルアルケン類が好まし
い。１−ヨードアルケン類としては、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−５−メチルノナ−１−エン、（１Ｅ，３Ｓ）
−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）オクタ−１−エンが好ましい。また、トリアルキル
スタニルアルケン類としては、（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
１−トリブチルスタニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−５−メチルノナ−１−エン等が好まし
い。

【００３９】カルボン酸無水物（式４）における２個の
Ｒ¹ は、同一であっても異なっていてもよく、同一であ
る場合には、無水酢酸が好ましい。２個のＲ¹ が異なる
カルボン酸無水物（式４）を採用した場合、目的化合物
のＰＧ誘導体（式１）はＲ¹が異なる２種が生成する場
合と、１種のみが優先的に生成する場合がありうるが、
本発明の製造方法においては、１種のみが優先的に生成
しうるカルボン酸無水物（式４）を採用するのが好まし
く、特に酢酸ピバル酸混成無水物または酪酸ピバル酸混
成無水物が好ましい。通常の場合、カルボン酸無水物
（式４）として酢酸ピバル酸混成無水物を用いた場合に
は、ＰＧ誘導体（式１）のＲ¹ がアセチル基であるもの
が優先的に生成し、酪酸ピバル酸混成無水物を用いた場
合には、ＰＧ誘導体（式１）のＲ¹ がブチリル基である
ものが優先的に生成する。カルボン酸ハライド（式５）
におけるＸ² は塩素原子が好ましく、カルボン酸ハライ
ド（式５）としては、酢酸クロリドが好ましい。

【００４０】本発明の製造方法においては、シクロペン
テノン誘導体（式２）と化合物（式３）とを、アルキル
リチウムおよび有機銅反応剤の作用のもとに付加反応さ
せる。

【００４１】該付加反応は、以下のメカニズムで進行す
ると考えられる。まず化合物（式３）はまずアルキルリ
チウムと反応することによりリチオ化し、化合物（式
３）の−Ｘ¹ が−Ｌｉとなった１−リチオアルケン（式
３ａ）となる。そして、１−リチオアルケン（式３ａ）
と有機銅反応剤が反応することにより、１−リチオアル
ケン（式３ａ）の末端−Ｌｉにおいて錯体化したオルガ
ノ銅が生成する。つぎに、このオルガノ銅がシクロペン
テン誘導体（式２）に、１，４−共役付加し、下式３ｂ
で表されるエノールが生成すると推測される。

【００４２】

【化６】

【００４３】該付加反応は不活性溶媒の存在下に実施す
るのが好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ジオキサン等
が挙げられる。

【００４４】上記の反応において、アルキルリチウム量
は化合物（式３）に対して０．５〜４倍モルが好まし
く、特に１〜２倍モルが好ましい。また、有機銅反応剤
は化合物（式３）に対して０．２〜４倍モルが好まし
く、特に０．５〜２倍モルが好ましい。化合物（式３）
はシクロペンテノン誘導体（式２）に対して１〜５倍モ
ルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。反応に溶
媒を用いる場合の量は化合物（式３）に対して１〜５０
０倍重量が好ましく、特に１０〜１００倍重量が好まし
い。また、該付加反応の反応温度は−９５〜＋５０℃が
好ましく、特に−７８〜＋２０℃が好ましい。さらに反
応時間は０．１〜２０時間が好ましい。

【００４５】該付加反応により得られた反応生成物は、
必要に応じて精製し、生成が推定されるエノールを単離
してもよいが、本発明の製造方法においては、反応生成
物をつぎの反応にそのまま用いるのが好ましい。本発明
の製造方法においては、前記の反応で得た反応生成物
と、カルボン酸無水物（式４）またはカルボン酸ハライ
ド（式５）とを反応させることにより、Ｒ³ およびＲ⁴
が水酸基の保護基であるＰＧ誘導体（式１）が合成でき
る。さらに、Ｒ³ およびＲ⁴ が水酸基であるＰＧ誘導体
（式１）を得たい場合には、Ｒ³ およびＲ⁴ が水酸基の
保護基である場合のＰＧ誘導体（式１）の脱保護反応を
行いＲ³ およびＲ⁴ が水酸基であるＰＧ誘導体（式１）
が合成できる。脱保護の方法は、前記のGreeneらによる
著書に記載の方法を採用できる。

【００４６】カルボン酸無水物（式４）およびカルボン
酸ハライド（式５）の量は、それぞれシクロペンテノン
誘導体（式２）に対して１〜１０倍モルが好ましい。ま
た、反応温度は−２０〜＋３０℃が好ましく、反応時間
は０．１〜２０時間が好ましい。なお、該反応は公知の
文献（Sih,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,3588,1988)に記
載される手法および条件をそのまま適用できる。

【００４７】本発明のＰＧ誘導体（式１）およびその薬
理学的に有効な塩は、医薬品として、または医薬品の原
体として有用な化合物である。ＰＧ誘導体（式１）の薬
理学的に有効な塩としては、ＰＧ誘導体（式１）中のＲ
² が、陰イオンとなりうる基である場合に形成されう
る。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジア
ルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、
テトラアルキルアンモニウム塩、モノシクロアルキルア
ンモニウム塩等が挙げられる。

【００４８】該ＰＧ誘導体（式１）は、血小板凝集抑制
作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平
滑筋収縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等を有す
る化合物であることから、該生理活性を利用した心筋梗
塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌
誘発、および妊娠中絶などの治療剤または予防剤として
使用できる。そして、ＰＧ誘導体（式１）は、経口剤と
して有効な脂溶性と水溶性を兼ね備え、かつ優れた薬効
の持続性を発揮しうる優れた化合物である。

【００４９】

【実施例】以下に本発明を合成例と実施例により具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

【００５０】［合成例１］４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−１−メチルプロピルオキシカルボニ
ル）］シクロペンタ−２−エン−１−オンの合成

【００５１】４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−（６−カルボキシヘキシル）シクロペンタ−２−
エン−１−オン（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をエー
テル（１４．７ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、０℃で
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７３
ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した
後、この溶液に３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
−１−メチルプロパノール（０．７２ｇ、３．５２ｍｍ
ｏｌ）および４−ピロリジノピリジン（３９ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）を加え室温で一夜撹拌した。なお、３−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−メチルプロパ
ノールは、J.Org.Chem.,51,3388,1986に記載される方法
にしたがって合成した。

【００５２】一夜撹拌後に得られた反応液をセライトで
ろ過し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１
（体積比）］で精製し、下式で表される表掲化合物を得
た（１．００ｇ、収率６４．５％）。ただし、下式中の
ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｍｅはメチル基を示
す。以下においても同様である。

【００５３】

【化７】

【００５４】［合成例２］４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−［６−（３，３−ジメチル−２，４
−ジオキソラニルメトキシカルボニル）ヘキシル］シク
ロペンタ−２−エン−１−オンの合成

【００５５】合成例１における３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−１−メチルプロパノールの代わりに、
２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジ
オキソランを用いて、下式で表される表掲化合物を得た
（０．７２ｇ、収率５３．８％）。

【００５６】

【化８】

【００５７】［合成例３］４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメトキシカルボニル）ヘキシル］−シクロペンタ−
２−エン−１−オンの合成

【００５８】合成例１における３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−１−メチルプロパノールの代わりに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメタノールを用いて、下
式で表される表掲化合物を得た（０．８５ｇ、収率６
４．９％）。なお、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメタ
ノールは特開昭５４−３２４１８に記載される方法にし
たがって調製した。

【００５９】

【化９】

【００６０】［実施例１］２−ヒドロキシ−１−メチル
プロピル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロ
キシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−
ジエン−１−オアートの合成

【００６１】（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−１−ヨード−３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチルノ
ナ−１−エン（０．９０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のエー
テル（９．５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流
下ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６Ｍのペンタン溶液
２．８５ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度
で２時間撹拌した後、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン−
ヨウ化銅（Ｉ）錯体（０．７９ｇ、２．０９ｍｍｏ
ｌ）、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．５１ｍｌ、
２．０７ｍｍｏｌ）のエーテル（７．６ｍｌ）溶液を滴
下した。−７８℃で５０分間撹拌した後、合成例１で得
た化合物（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエーテル（３
０ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分、さらに−
３０〜−２０℃で３０分撹拌した後、無水酢酸（０．４
８ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃〜室
温で２時間撹拌した。飽和硫酸アンモニウム水溶液（１
００ｍｌ）に注ぎ、有機層と分離した後、水層をエーテ
ル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

【００６２】溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝
４０：１（体積比）から始まり、つぎに同比＝２０：
１、つぎに同比＝１０：１とした］で精製し、付加体を
得た（１．０９ｇ、収率７２．７％）。得られた付加体
（１．０９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（２８．０ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％フッ化水素酸
水溶液（３．５４ｍｌ）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）
と塩化メチレン（５０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機層と分
離した後、水層を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、
塩化メチレン層を前記有機層とあわせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：アセト
ン＝３：１）で精製し、下式で表される表掲化合物を得
た（２６８ｍｇ、収率４３．４％）。ただし、下式中の
Ａｃは、アセチル基を示す。以下においても同様であ
る。

【００６３】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-0.9(6H,m),1.
05-2.2(24H,m),2.1(3H,s),2.25-2.38(2H,m),2.42(1H,
m),2.85(1H,m),3.07(1H,m),3.73(1H,m),3.9(1H,m),4.05
-4.2(2H,m),4.73(1H,m),4.9(1H,m),5.4-5.63(2H,m)。

【００６４】

【化１０】

【００６５】［実施例２］２，３−ジヒドロキシプロピ
ル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン
−１−オアートの合成

【００６６】実施例１における合成例１で得た化合物の
代わりに、合成例２で製造した４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−［６−（３，３−ジメチル−
２，４−ジオキソラニルメトキシ）カルボニルヘキシ
ル］シクロペンタ−２−エン−１−オンを用いることに
より、表掲化合物を得た（５４７ｍｇ、収率７６．８
％）。

【００６７】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-0.95(6H,m),
1.05-2.2(18H,m),2.1(3H,s),2.3-2.38(2H,m),2.45(1H,
m),2.83(1H,m),3.08(1H,m),3.65(1H,m),3.95(1H,m),4.0
5-4.25(4H,m),5.4-5.63(2H,m) 。

【００６８】

【化１１】

【００６９】［実施例３］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロ
キシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−
ジエン−１−オアートの合成

【００７０】実施例１における合成例１で得た化合物の
代わりに、合成例３で製造した４Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−２−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメトキシカルボニル）ヘキシル］シクロペンタ
−２−エン−１−オンを用いて、表掲化合物を得た（７
５ｍｇ、収率７．３％）。

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-0.95(6H,m),
1.05-2.2(18H,m),2.13(3H,s),2.2-2.5(3H,m),2.88(1H,
m),2.93(3H,m),2.95(3H,m),3.08(1H,m),4.05-4.22(2H,
m),4.68(2H,dd,J=1Hz),5.4-5.63(2H,m)。

【００７２】

【化１２】

【００７３】［ＰＧＥ₁ への経時的変化の評価］採血し
たヒト末梢血を３７℃で４時間、さらに４℃で一昼夜静
置した後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心し、上清を血
清として分離した。実施例２で得た化合物を検体とし、
本血清１９８０μｌに検体（１ｍｇ／ｍｌメタノール溶
液）２０μｌを加え、３７℃でインキュベートした。一
定時間経過後、この液１５０μｌを取り、さらにアセト
ニトリル１５０μｌを加えて除タンパクし、５０００ｒ
ｐｍで５分間遠心し、上清を０．４５μｍのフィルター
でろ過した後、ろ液中の化合物の経時変化を高速液体ク
ロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析して、実施例２の化
合物から該化合物の活性体（ＰＧＥ₁ ）への変換率を求
めた。実施例２の化合物は、下式で表される中間体を経
てＰＧＥ₁ に徐々に変換された。変換率の経時変化の結
果を図１に示す。

【００７４】なお、変換率は下式により求めた。 変換率（％）＝［（ＨＰＬＣにおける対応する化合物の
ピーク面積値）／（インキュベーション０分時点でのＨ
ＰＬＣにおける化合物のピーク面積値の総和）］×１０
０

【００７５】

【化１３】

【００７６】［血小板凝集抑制効果の評価］前記評価に
おいて用いたものと同じインキュベート液１００μｌを
生理食塩水で１／１００に希釈し、実施例２で得た化合
物の濃度が１×１０^-8Ｍとなるように調整した。この１
０μｌを２１５μｌのプレートレットリッチプラズマ
（ＰＲＰ）に加え、１分後に２０μＭのアデノシン−
５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）溶液２５μｌを加えた
時の光透過率を測定した。

【００７７】インキュベート希釈液の代わりに生理食塩
水をＰＲＰに加えた場合の光透過率を測定し、これを基
準に下式により血小板凝集抑制率を算定した。結果を図
２に示す。実施例２の化合物は、活性体（ＰＧＥ₁ ）に
徐々に変換され、血小板凝集抑制作用が長時間持続し
た。 凝集抑制率（％）＝１００−［（インキュベート希釈液
添加時の光透過率）／（生理食塩水添加時の光透過
率）］×１００

【００７８】なお、ＰＲＰは、クエン酸ナトリウム
（３．８％）を用いて採血（血液９容量部、クエン酸ナ
トリウム１容量部）したヒト末梢血を１，０００ｒｐｍ
で１０分遠心して分取した。

【００７９】

【発明の効果】本発明のプロスタグランジン誘導体は、
１位カルボン酸部分にヘテロ原子を有するエステル構造
を有し、かつ、９位カルボニル部はエノールエステルに
変換されているため、化学的安定性と適度な脂溶性を兼
ねた化合物である。該化合物は、血清中で活性体である
ＰＧＥ₁ に序々に変化し、その効果も長時間にわたって
持続することから、薬剤活性の持続性の増強を発揮しう
る優れた化合物である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２で合成した化合物のＰＧＥ₁ への経時
的変化を示すグラフ

【図２】血小板凝集抑制率の経時的変化を示すグラフ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式１で表されるプロスタグランジン誘導
   体。 【化１】 ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：ヘテロ原子を含む１価置換基、で置換されたアル
   キル基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水素原子または水酸
   基の保護基。 Ｒ⁵ ：アルキル基または置換されたアルキル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。
2. 【請求項２】Ｒ² が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロ
   ピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、またはＮ，
   Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基である請求項１記載
   のプロスタグランジン誘導体。
3. 【請求項３】下式２で表されるシクロペンテノン誘導体
   に、下式３で表される化合物をアルキルリチウムと有機
   銅反応剤との作用のもとに付加反応させて反応生成物を
   得て、つぎに該反応生成物と、下式４で表されるカルボ
   ン酸無水物または下式５で表されるカルボン酸ハライド
   とを反応させ、つぎに必要に応じて脱保護反応を行うこ
   とを特徴とする下式１で表されるプロスタグランジン誘
   導体の製造方法。 【化２】 ただし、式中の記号は以下の意味を示す。Ｒ¹ ：アルカ
   ノイル基であり、式４中の２個のＲ¹ は、同一であって
   も異なっていてもよい。 Ｒ² ：ヘテロ原子を含む１価置換基、で置換されたアル
   キル基。 Ｒ³⁰およびＲ⁴⁰：それぞれ独立に、水酸基の保護基。 Ｒ³ およびＲ⁴ ：それぞれ独立に、水素原子または水酸
   基の保護基。 Ｒ⁵ ：アルキル基または置換されたアルキル基。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｘ¹ ：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。 Ｘ² ：ハロゲン原子。
4. 【請求項４】請求項１または２記載のプロスタグランジ
   ン誘導体またはその薬学的に有効な塩、を有効成分とす
   る医薬。