JPWO2013021935A1 - 軟骨障害治療用化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、副作用を発現することなく軟骨障害を改善するために、疾患患部である関節腔内に注入可能で、かつ、関節腔内に滞留して持続的に薬効を発揮する、一般式（Ａ）を活性本体とする化合物を提供する。本発明の一般式（Ｉ）（式中、全ての記号は明細書中に示す通り。）で示される化合物は、上記の課題を満たす化合物である。本発明化合物は、軟骨再生作用を発揮する量を投与しても循環器系の副作用を発現しないため、安全かつ有効な軟骨障害予防および／または治療剤として大変有用である。また、本発明化合物を用いて製造した懸濁液は、患部を切開することなく注入できるため、患者の負担を軽減することができ、医薬品として大変有用である。

Description

本発明は、軟骨障害治療薬に適した、以下の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後述の通り。）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物（以下、本発明化合物と記すことがある。）、および一般式（Ｉ）で示される化合物を用いて製造される懸濁液に関する。
関節軟骨は硝子軟骨からなり、無血管、無神経、および無リンパであるため、非常に再生力に乏しい組織であると考えられている。遺伝的要因、外傷等の様々な原因により、この関節軟骨からのプロテオグリカンの遊離が促進され、同時に硝子軟骨に特異的な線維性タンパク質である２型コラーゲンが分解される。これらの一連の反応により、関節軟骨組織の変性や破壊が不可逆的に進行し、その結果、関節が滑らかに動かなくなり、外部からの衝撃吸収ができなくなる等の障害が生じ、軟骨疾患に至る。重篤な場合には関節自体の機能が失われることもある。また、軟骨疾患の原因の一つとして加齢が考えられており、これからの高齢化社会に向けて患者数が増加すると予想される。
このような状況から、軟骨障害の根治治療を達成し得る化合物が求められている。また、軟骨障害の治療は長期間にわたるため、患者の負担軽減を考慮すれば、疾患患部に直接注入でき、かつ患部で薬効が持続する薬剤が望まれる。疾患患部に注入可能で、かつ徐放を達成できる形態としては、乳酸・グリコール酸共重合体マイクロスフェア（PLGA-MS）、リポソーム、関節内成分であるヒアルロン酸との複合体とするような製剤等が報告されている。しかし、PLGA-MSやリポソームでは貪食細胞等の浸潤により炎症を惹起してしまう可能性があり、安全性上の懸念があること、またいずれの前例技術においても関節内に十分な時間滞留して化合物を徐放するような製品は上市されておらず、関節内注射型持続製剤技術は確立されているとは言えない。
一方、新たな軟骨障害の根治治療薬として、各種プロスタグランジン誘導体が提案されている。例えば、特許文献１で報告されている一般式（Ａ）
（式中、Ｒ1Ａはカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、ＲＡ−１はオキソ基、メチレン基、またはハロゲン原子を表わし、ＲＡ−２は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、ＲＡー３は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし；（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、ｎＡは０または１〜４の整数を表わす。ただし、（１）５−６位と１３−１４位は同時に三重結合を表わさない。（２）１３−１４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体、またはＥＺ体の混合物を表わす。）で示される化合物（特許文献１参照）が、軟骨損傷に有効であることが報告されている（特許文献２参照）。また、一般式（Ａ）で示される化合物を、ハイドロゲルおよび生体内分解性重合体と組み合わせた埋め込み型製剤が、軟骨関連疾患に有効であることが報告されている（特許文献３参照）。
しかしながら、これらの文献には、上記一般式（Ｉ）で示される化合物については記載も示唆もされておらず、関節腔内に注入可能な製剤に適した化合物に関する記載もない。
欧州特許出願公開第８６０４３０号 国際公開第０５／００９４６８号パンフレット 特開２００７−０９９７６０号
一般式（Ａ）で示される化合物は、軟骨障害を改善し得るのに有効な化合物である半面、そのＥＰ２アゴニスト作用によって循環器系の副作用である血圧の低下や心拍数の増加を来たすことが懸念されている。そこで、本発明では、これら循環器系の副作用を発現することなく軟骨障害を改善しうる、疾患患部である関節腔内に注入可能で、かつ、関節腔内に滞留して持続的に薬効を発揮する、一般式（Ａ）を活性本体とする化合物を提供することを課題として設定した。
本発明者らは、疾患患部である関節腔内に注入可能であり、安全性に優れ、かつ関節局所で十分な時間、活性本体を持続放出する製剤について検討した結果、活性本体を長鎖エステル化することで、化合物単独で安定な粒子を形成することを見出した。さらに、形成される粒子の粒子径が１００ｎｍ程度と微細な場合は、化合物を注入しても関節腔内に十分滞留せず血中に移行してしまい、疾患患部で十分な薬効を発揮できなかったり副作用を発現する場合があるが、粒子径が３００ｎｍよりも大きく、一定の粒子径を持つ粒子を形成しうる化合物であれば、関節腔内に長期間滞留させることが可能であることを見出した。しかしながら、そのような粒子は粒子同士が凝集するため、時間の経過とともに粒子径の大きさが変化して一定の品質が維持できないと共に、化合物の構造によって加水分解時間が変化するため、十分な時間関節内で活性本体を持続放出しないという新たな問題が発生した。
そこで、本発明者らは、さらに鋭意検討を試み、形成される粒子の大きさや粒子径の経時的な変化は化合物のエステル構造に依存することを見出した。そして、一般式（Ｉ）で示される化合物が、関節腔内に注入するという目的に合致した、適切な大きさの粒子を形成しうること、また一般式（Ｉ）で示される化合物を用いて形成した粒子は、経時的に安定であることを見出した。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物が形成する粒子を患部に注入すれば、関節腔内に長期間滞留して徐々に加水分解されて持続的に薬効を発揮し、さらに軟骨再生作用を発揮する量を投与しても血圧の低下や心拍数の増加等の循環器系の副作用を発現しないことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
１．一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１０−２２アルキル、Ｃ１０−２２アルケニル、Ｃ１０−２２アルキニル、
（各基中、矢印は結合部位を表わす。）であり、
ＸはＣ２−４アルキレンであり、
Ｒ１−１は、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキル、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルケニル、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルキルで置換されたフェニル基、Ｃ１０−２０アルケニルで置換されたフェニル基、またはＣ１０−２０アルキニルで置換されたフェニル基であり、
Ｒ１−２は、Ｃ１−３アルキルまたはフェニル基であり、
Ｒ１−３は、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルケニル、Ｃ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルコキシ、Ｃ１０−２０アルケニルオキシ、またはＣ１０−２０アルキニルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、
は、単結合または二重結合を表わし、
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２．Ｒ１が、Ｃ１２−２２アルケニル、Ｃ１２−２２アルキニル、または
（式中、全ての記号は前記１と同じ意味を表わす。）である前記１記載の化合物、
３．３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ドデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ２−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（デシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ドデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート、（２Ｒ）−１−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝−２−プロピル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−ヘキサデシルベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−ヘキサデシルベンゾアート、４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−ヘキサデシルベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−ヘキサデシルベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−ヘキサデシルベンゾアート、２−［メチル（４−ペンタデシルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（１５−フェニルペンタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（テトラデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［ヘキサデシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［イコシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［エチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［オクタデシル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−オクタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ペンタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ヘプタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ノナデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ヘニコシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−ヘキサデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−イコセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｚ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、ウンデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、オクタデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、
および、２−オキソ−２−［２−（ペンタデシルオキシ）フェニル］エチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアートからなる群から選択される前記１記載の化合物、
４．一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物からなる粒子、
５．平均粒子径が０．５乃至５μｍである前記４記載の粒子、
６．一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有し、分散媒として、ブドウ糖水溶液、マルトース水溶液、スクロース水溶液、ラクトース水溶液、トレハロース水溶液、マンニトール水溶液、マルチトール水溶液、キシリトール水溶液、デキストラン、注射用蒸留水および生理食塩水からなる群から選択される１種以上を含有し、さらに界面活性剤を含有していてもよい懸濁液、
７．一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する軟骨障害の予防および／または治療剤、
８．一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする軟骨障害の予防および／または治療方法、
９．軟骨障害の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用、および
１０．軟骨障害の予防および／または治療するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物
等に関する。
本発明化合物は、軟骨障害を改善するにあたり、疾患患部である関節腔内に注入可能であり、かつ、関節腔内に滞留して持続的に薬効を発揮しうる化合物である。本発明化合物は、優れた軟骨再生作用を有し、さらに、軟骨再生作用を発揮する量を投与しても循環器系の副作用を発現しないため、例えば、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、骨・軟骨欠損、変形性関節症等の軟骨障害治療剤として有効である。
膝軟骨欠損モデルにおける化合物１９の作用（*p<0.05 vs 媒体：Steel検定） 膝軟骨欠損モデルにおける化合物４−１の作用（*p<0.05 vs 媒体：Steel検定） 膝軟骨欠損モデルにおける化合物４−１１の作用（*p<0.05 vs 媒体：Steel検定） （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルクロロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテン酸（欧州特許出願公開第８６０４３０号の実施例１７に記載された化合物（以下、化合物Ａと記す。））の血圧（Ａ）および心拍数（Ｂ）への影響 投与開始60分後の化合物Ａの血中濃度における血圧（Ａ）および心拍数（Ｂ）
本発明は、以下の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１０−２２アルキル、Ｃ１０−２２アルケニル、Ｃ１０−２２アルキニル、
（各基中、矢印は結合部位を表わす。）であり、
ＸはＣ２−４アルキレンであり、
Ｒ１−１は、フェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキル、フェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルケニル、フェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルキルで置換されたフェニル基、Ｃ１０−２０アルケニルで置換されたフェニル基、またはＣ１０−２０アルキニルで置換されたフェニル基であり、
Ｒ１−２は、Ｃ１−３アルキルまたはフェニル基であり、
Ｒ１−３は、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルケニル、Ｃ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルコキシ、Ｃ１０−２０アルケニルオキシ、またはＣ１０−２０アルキニルオキシであり、
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、
は、単結合または二重結合を表わし、
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物（以下、一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を本発明化合物と記載する場合がある。）に関するものである。
本明細書中、Ｃ１０−２２アルキルとは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、ヘニコサニル、ドコサニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２２アルケニルとは、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘニコセニル、ドコセニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、イコサジエニル、ヘニコサジエニル、ドコサジエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノナデカトリエニル、イコサトリエニル、ヘニコサトリエニル、ドコサトリエニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２２アルキニルとは、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル、ヘニコシニル、ドコシニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ノナデカジイニル、イコサジイニル、ヘニコサジイニル、ドコサジイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル、ノナデカトリイニル、イコサトリイニル、ヘニコサトリイニル、ドコサトリイニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルキルとは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルケニルとは、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、イコサジエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル、ノナデカトリエニル、イコサトリエニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルキニルとは、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ノナデカジイニル、イコサジイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル、ノナデカトリイニル、イコサトリイニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１−３アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルコキシとは、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルケニルオキシとは、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ、デカジエニルオキシ、ウンデカジエニルオキシ、ドデカジエニルオキシ、トリデカジエニルオキシ、テトラデカジエニルオキシ、ペンタデカジエニルオキシ、ヘキサデカジエニルオキシ、ヘプタデカジエニルオキシ、オクタデカジエニルオキシ、ノナデカジエニルオキシ、イコサジエニルオキシ、デカトリエニルオキシ、ウンデカトリエニルオキシ、ドデカトリエニルオキシ、トリデカトリエニルオキシ、テトラデカトリエニルオキシ、ペンタデカトリエニルオキシ、ヘキサデカトリエニルオキシ、ヘプタデカトリエニルオキシ、オクタデカトリエニルオキシ、ノナデカトリエニルオキシ、イコサトリエニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１０−２０アルキニルオキシとは、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ、デカジイニルオキシ、ウンデカジイニルオキシ、ドデカジイニルオキシ、トリデカジイニルオキシ、テトラデカジイニルオキシ、ペンタデカジイニルオキシ、ヘキサデカジイニルオキシ、ヘプタデカジイニルオキシ、オクタデカジイニルオキシ、ノナデカジイニルオキシ、イコサジイニルオキシ、デカトリイニルオキシ、ウンデカトリイニルオキシ、ドデカトリイニルオキシ、トリデカトリイニルオキシ、テトラデカトリイニルオキシ、ペンタデカトリイニルオキシ、ヘキサデカトリイニルオキシ、ヘプタデカトリイニルオキシ、オクタデカトリイニルオキシ、ノナデカトリイニルオキシ、イコサトリイニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２−４アルキレンとは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等である。
一般式（Ｉ）で示される化合物の中でも、好ましくは、以下の一般式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物である。
一般式（Ｉ）または一般式（Ｉ−１）のいずれにおいても、Ｒ１として好ましくは、Ｃ１２−２２アルケニル、Ｃ１２−２２アルキニル、または
（式中、Ｒ１-3およびＸは前記と同じ意味を表す。）であり、さらに好ましくは、Ｃ１５−２０アルケニル、Ｃ１５−２０アルキニル、
（式中、Ｒ１-3およびＸは前記と同じ意味を表す。）、または
（式中、Ｒ１-3およびＸは前記と同じ意味を表す。）である。
Ｒ２として好ましくは、ハロゲン原子である。
Ｒ３として好ましくは、ヒドロキシ基である。
また、実施例に記載された全ての化合物が好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。
本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大するため、薬剤として使用する際好都合である。本発明化合物がシクロデキストリンに包接されていることは、示差走査熱量分析または粉末Ｘ線回折試験の結果から確認することができる。
本発明化合物は、界面活性剤の存在下または非存在下、ブドウ糖水溶液やマルトース水溶液等の分散媒を撹拌しながら、分散媒中に滴下することで粒子を形成する。粒子を関節腔内に注入した場合、粒子が小さすぎれば十分な時間関節腔内に滞留せず、全身循環に移行し、粒子が大きすぎれば沈降速度が大きく品質面での制御が困難となる。したがって、本発明化合物を用いて調製される粒子としては、関節腔内で滞留し、かつ安定した粒子径を維持できる平均粒子径の粒子が好ましい。具体的には、平均粒子径が約０．５乃至５μｍのものが好ましい。
本明細書において、平均粒子径はレーザー回折散乱法によって求めた平均粒子径を意味する。本明細書においては、レーザー回析式粒度分布測定装置（SALD-2100：島津製作所）を用いて平均粒子径の測定を行った。平均粒子径については、体積平均径、面積平均径、メジアン径等様々な値がその指標とされるが、本明細書においては体積平均径（Ｄｖ）を平均粒子径とした。
また、関節腔内に注入するための粒子としては、平均粒子径のバラツキの少ない、均一な大きさの粒子がよい。平均粒子径のバラツキは粒度分布を測定することによって評価でき、粒度分布も平均粒子径と同様に、レーザー回析式粒度分布測定装置にて測定することができる。粒度分布の指標としては、ＰＤＩ（Poly Dispersity Index）値＝Ｄｖ／Ｄｎ（個数平均径）を用い、本発明化合物が形成する粒子としては、ＰＤＩ値が４以下のものが好ましい。なお、本明細書において、ＰＤＩ値およびＤｎは、レーザー回析式粒度分布測定装置（SALD-2100：島津製作所）を用いて測定した。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｑは脱離基（ハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ノシルオキシ基等）を表わし、Ｒ１は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、下記のエステル化反応に付すことによって製造することができる。
このエステル化反応は公知であり、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等）中、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。
以上のエステル化反応は、アルゴンや窒素等不活性ガス存在下、非存在下どちらでも行なうことができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体と、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルコールを、下記のエステル化反応に付すことによっても製造することができる。
エステル化反応は公知であり、例えば、（１）酸触媒存在下脱水縮合反応、（２）エステル交換反応等が挙げられる。
（１）酸触媒存在下脱水縮合反応
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体を、有機溶媒（一般式（ＩＶ）で示されるアルコールまたは該アルコールと他の有機溶媒との混合溶媒）中、酸（無機酸（例えば硫酸、塩酸等）、有機酸（例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等））存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。
（２）エステル交換反応
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体のメチルエステル等の単純なエステルを、一般式（ＩＶ）で示されるアルコール溶媒中、酸（無機酸（例えば硫酸、塩酸等）、有機酸（例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等））、塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、またはチタンアルコキシド（例えばチタンテトライソプロポキシド等）の存在下、０〜１００℃で反応させることにより製造することができる。
また、上記のエステル化反応以外にも、下記に記したエステル化反応、例えば、（３）酸ハライドを用いる方法、（４）混合酸無水物を用いる方法、（５）縮合剤を用いる方法等を用いることもできる。
これらの方法を以下に具体的に説明する。
（３）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（４）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（５）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
上記製造方法において、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、欧州特許出願公開第８６０４３０号明細書に記載された方法または一部改変した方法によって製造することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物およびその他の試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)またはElmer J. Rauckman et. al., J. Org. Chem., vol.41, No.3, 1976, p564-565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の副作用は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適応］
本発明化合物は、軟骨再生作用を有するので、軟骨障害、例えば、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、骨・軟骨欠損、変形性関節症（例：変形性膝関節症、変形性股関節症等）、関節リウマチ、骨粗鬆症、肩関節周囲炎、軟骨形成異常症、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、骨変形・変形脊椎症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、急性化膿性関節炎、結核性関節炎、梅毒性関節炎、全身性エリテマトーデス、椎間板ヘルニア、キーパンチャー病、骨肉腫、骨髄腫、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ベーチェット病、再発性多発性軟骨炎、顎関節症、軟骨欠損症、離断性骨軟骨炎、外傷による関節軟骨の損傷、無耳症、小耳症等の予防および／または治療を目的に使用することができる。また、本発明化合物の軟骨生成促進作用は、骨折修復過程の仮骨形成促進に利用できると考えられる。したがって、本発明化合物は、例えば、骨折の修復を促進したり、骨折の治癒不全を改善したりすること等が期待できるので、骨折修復の促進、骨折の治癒不全の治療を目的として使用することもできる。さらにまた、本発明化合物は、軟骨障害の治療を目的とした外科的治療、例えば、骨穿孔術、骨軟骨柱移植術、軟骨細胞移植術、創傷清拭術の施術時にも使用でき、移植用の軟骨細胞の培養あるいはその細胞の移植時にも使用することができる。また、本発明化合物は、移植用の軟骨細胞とともに投与することもできる。
本発明化合物は、１）軟骨障害の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明化合物の副作用の軽減のために、他の外科的治療および／または薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物を外科的治療と併用する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。時間差による投与の場合は、外科的治療を施術してからの時間は特に限定されない。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。併用する薬物の投与方法は特に限定されず、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ，遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬物を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明化合物の軟骨障害治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
該他の薬物としては、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ヒアルロン酸製剤、プロスタグランジン類、成長因子類、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＡ誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬、エラスターゼ阻害薬、グリコサミノグリカン製剤、ＮＦκＢデコイオリゴ等と併用して使用してもよい。本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物を上記の目的で用いるには、通常、局所的に非経口の形で投与される。投与量は、用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から二か月に一回患部に注入投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を疾患患部に注入するための注射剤としては、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に懸濁して用いる固形の注射剤等が挙げられる。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に懸濁または乳濁させて用いられる。本発明化合物を懸濁または乳濁させる分散媒として、例えばブドウ糖水溶液、マルトース水溶液、スクロース水溶液、ラクトース水溶液、トレハロース水溶液、マンニトール水溶液、マルチトール水溶液、キシリトール水溶液等の糖アルコール水溶液、デキストラン等の多糖類、注射用蒸留水、生理食塩水等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、例えば界面活性剤（ポリソルベート８０（登録商標）等）、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。本発明化合物を疾患患部に注入するための注射剤としては、本発明化合物を含有し、さらに界面活性剤を含有していてもよい懸濁液が好ましい。また、本発明化合物を懸濁させる分散媒としては、ブドウ糖水溶液またはマルトース水溶液が好ましい。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、３００ＭＨｚの1Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
は、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアートと命名された。
［製造実施例］
実施例１：メチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート(化合物１）
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（2.7ｇ）をアセトニトリル（30ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（4.8ｇ）および１−ブロモペンタデカン（5.1ｇ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈してセライト（商品名）ろ過した。これを減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（6.3ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.75 （ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.63 (m, 24H), 1.70-1.85 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3,99 (t, J=6.6Hz, 2H), 7.08 (ddd, J=7.8, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H),7.60( ddd, J=7.8, 1.5, 0.9Hz, 1H)。
実施例２：３−（ペンタデシルオキシ）安息香酸（化合物２）
化合物１（2.0ｇ）をテトラヒドロフラン（9.0ｍＬ）およびエタノール（9.0ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.2ｍＬ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（2.2ｍＬ）および水（18ｍＬ）を加え、４０℃に冷却した。生じた固体をろ過し、減圧乾燥することにより以下の物性値を有する標題化合物（1.9ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.53 (m, 24H), 1.70-1.85 (m, 2H), 4.01 (t, J=6.6Hz, 2H), 7.13 (ddd, J=8.1, 2.4, 0.9Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (dt, J=7.8, 0.9Hz, 1H)。
実施例３：３−ブロモプロピル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物３）
化合物２（300ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（2.5ｍＬ）に溶解し、室温で塩化チオニル（0.15ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（1滴）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１，２−ジクロロエタン（9.0ｍＬ）を加え溶解した。この溶液を３−ブロモ−１−プロパノール（0.15ｍＬ）のピリジン（0.35ｍＬ）溶液に室温で注意深く加え、2時間半撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９５：５）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（240ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.72 （ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.55 (m, 26H), 2.32 (m, 2H), 3.54 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.32 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (m, 1H)。
実施例４：３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４）
化合物Ａ（210ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（3.0ｍＬ）に溶解し、室温で化合物３（240ｍｇ）、炭酸カリウム（110ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（15ｍｇ）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、ヘキサン（2.5ｍＬ）および酢酸エチル（2.5ｍＬ）を加え、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（340ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.16-2.36 (m, 52H), 3.52 (m, 1H), 3.94-4.16 (m, 4H), 4.24 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 7.08 (dd, J=7.8, 2.7Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.5Hz, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 787 (M+H)+。
実施例４（１）〜４（１５）
３−ヒドロキシ安息香酸メチルまたは相当する置換安息香酸エステルを用いて、１−ブロモペンタデカンまたは相当する化合物を用いて、３−ブロモ−１−プロパノールまたは相当するアルコールを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例４（１）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１）
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.20-2.32 (m, 48H), 2.36 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.93-4.15 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 5.35-5.50 (m, 3H), 5.52-5.65 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 1H)。
MASS：(FAB, Pos.) 773 (M+H)+。
実施例４（２）：４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−２）
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.16-2.35 (m, 54H), 3.52 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 6H), 4.34 (t, J=6.0Hz, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.8Hz, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 801 (M+H)+。
実施例４（３）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ドデシルオキシ）ベンゾアート(化合物４−３）
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-2.40 (m, 44H), 3.53 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 3.93-4.15 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 5.35-5.50 (m, 3H), 5.52-5.65 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 731 (M+H)+。
実施例４（４）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−４）
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.20-2.40 (m, 48H), 3.53 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 3.93-4.15 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 5.35-5.50 (m, 3H), 5.52-5.65 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 759 (M+H)+。
実施例４（５）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−５）
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 52H), 3.52 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 3.93-4.15 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 5.33-5.50 (m, 3H), 5.52-5.65 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 787 (M+H)+。
実施例４（６）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−６）
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 56H), 3.52 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 3.93-4.16 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 5.30-5.50 (m, 3H), 5.52-5.63 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 815 (M+H)+。
実施例４（７）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ２−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−７）
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝７：２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, =7.2Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-2.40 (m, 50H), 3.52 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 4H), 4.39 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.52-5.65 (m, 4H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 773 (M+H)+。
実施例４（８）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（デシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−８）
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 40H), 3.52 (dd, J=9.9, 2.1Hz, 1H), 3.93-4.16 (m, 4H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.44-4.53 (m, 2H), 5.33-5.65 (m, 4H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.7Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 703 (M+H)+。
実施例４（９）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ドデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−９）
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 44H), 3.52 (dd, J=10.2, 2.7Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.96 (d, J=9.0Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 731 (M+H)+。
実施例４（１０）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１０）
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 48H), 3.52 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.96 (d, J=9.0Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 759 (M+H)+。
実施例４（１１）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１１）
TLC：Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 50H), 3.53 (d, 1H), 3.92-4.15 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 6.90 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.97 (d, J=9.0Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 773 (M+H)+。
実施例４（１２）：３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート(化合物４−１２）
TLC：Rf 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15-2.35 (m, 52H), 3.52 (dd, J=10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95-4.14 (m, 4H), 4.24 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.37-5.63 (m, 4H), 6.89 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.7Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 787 (M+H)+。
実施例４（１３）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１３）
TLC：Rf 0.61 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 52H), 3.53 (dd, J=10.5, 2.1Hz, 1H), 3.92-4.17 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 919 (M+Cs)+。
実施例４（１４）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１４）
TLC：Rf 0.60 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 56H), 3.52 (dd, J=10.5, 2.1Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 4H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.44-4.51 (m, 2H), 5.34-5.65 (m, 4H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.96 (d, J=9.0Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 947 (M+Cs)+。
実施例４（１５）：（２Ｒ）−１−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝−２−プロピル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート（化合物４−１５）
TLC：Rf 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-2.37 (m, 52H), 3.52 (m, 1H), 3.94-4.14 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 2H), 5.27-5.48 (m, 3H), 5.51-5.64 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.95 (d, J=9.0Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 905 (M+Cs)+。
実施例５：３−ヘキサデシル安息香酸（化合物５）
メタトルイル酸（4.0ｇ）をテトラヒドロフラン（98ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（59ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。その後、１−ブロモペンタデカン（9.4ｍＬ）を加え、さらに室温で２１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.7ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 27H), 1.61-1.66 (m, 2H), 2.66 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H)。
実施例６：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−ヘキサデシルベンゾアート（化合物６）
化合物２の代わりに化合物５を用いて、３−ブロモ−１−プロパノールの代わりに２−ブロモ−１−エタノールを用いて、実施例３→実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86-0.94 (m, 6H), 1.19-2.39 (m, 52H), 2.65 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 2H), 4.40-4.41 (m, 2H), 4.50-4.52 (m, 2H), 5.37-5.47 (m, 3H), 5.54-5.64 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 771 (M+H)+。
実施例６（１）〜６（４）
メタトルイル酸または相当する置換安息香酸を用いて、２−ブロモ−１−エタノールまたは相当するアルコールを用いて、実施例５→実施例６と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例６（１）：３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−ヘキサデシルベンゾアート（化合物６−１）
TLC：Rf 0.61 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88-0.94 (m, 6H), 1.19-2.35 (m, 54H), 2.64 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 2H), 4.24 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.37-5.63 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.83 (m, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 785 (M+H)+。
実施例６（２）：４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−ヘキサデシルベンゾアート（化合物６−２）
TLC：Rf 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.85-0.94 (m, 6H), 1.19-2.35 (m, 56H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 4H), 4.34 (t, J=6.3 Hz, 2H), 5.37-5.64 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 799 (M+H)+。
実施例６（３）：２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−ヘキサデシルベンゾアート（化合物６−３）
TLC：Rf 0.64 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86-0.98 (m, 6H), 1.25-2.39 (m, 52H), 2.65 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 2H), 4.49-4.52 (m, 2H), 5.37-5.47 (m, 3H), 5.55-5.64 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 771 (M+H)+。
実施例６（４）：３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−ヘキサデシルベンゾアート（化合物６−４）
TLC：Rf 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86-0.94 (m, 6H), 1.25-2.35 (m, 54H), 2.65 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.24 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.38-5.48 (m, 3H), 5.55-5.65 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 785 (M+H)+。
実施例７：メチル （４−ペンタデシルフェニル）カルバマート（化合物７）
４−ペンタデカニルアニリン（3.4ｇ）のジクロロメタン（60ｍＬ）溶液に、０℃でクロロぎ酸メチル（1.1ｍＬ）および炭酸カリウム（7.8ｇ）の水（110ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロエタンで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（3.9ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.63 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.18-1.65 (m, 26H), 2.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.50 (br s, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H)。
実施例８：Ｎ−メチル−４−ペンタデシルアニリン（化合物８）
化合物７（3.9ｇ）をテトラヒドロフラン（55ｍＬ）に溶解し、室温で水素化リチウムアルミニウム（620ｍｇ）を注意深く加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3ｍＬ）を注意深く加え、さらにテトラヒドロフランおよび無水硫酸マグネシウムを加えて１時間撹拌した。これをセライト（商品名）ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.4ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.40 (m, 24H), 1.46-1.65 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例９：２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ペンタデシルフェニル）アセトアミド（化合物９）
化合物８（1.5ｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（980ｍｇ）およびブロモ酢酸クロリド（890ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍＬ）溶液を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液を氷冷した１Ｎ塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.7ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.42 (m, 24H), 1.62 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.05-7.26 (m, 4H)。
実施例１０：２−［メチル（４−ペンタデシルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１０）
化合物３の代わりに化合物９を用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-1.52 (m, 26H), 1.52-2.46 (m, 24H), 2.64 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.53 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.98-4.16 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 5.32-5.50 (m, 3H), 5.51-5.67 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H)；
MS(FAB, Pos.)：756(M+H)+。
実施例１１：（１０−ブロモデシル）ベンゼン（化合物１１）
１０−フェニル−１−デカノール（10ｇ）をジエチルエーテル（200ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化リン（4.0ｍＬ）を注意深く加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を注意深く加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（7.0ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.73 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15-1.50 (m, 12H), 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.9Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H)。
実施例１２：トリフェニル（１０−フェニルデシル）ホスホニウム ブロミド（化合物１２）
化合物１１（7.0ｇ）をトルエン（80ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（6.8ｇ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（1.3ｇ）を追加し、１００℃でさらに２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、生じた沈殿物をトルエンで３回洗浄し、残留物を減圧乾燥することによって以下の物性値を有する標題化合物（7.2ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.10-1.35 (m, 10H), 1.46-1.80 (m, 6H), 2.57 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.60-7.90 (m, 15H)。
実施例１３：ベンジル （５−ヒドロキシペンチル）メチルカルバマート（化合物１３）
Ｎ−メチル−５−アミノアルコール（5.6ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（25ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロぎ酸ベンジル（8.8ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（31ｍＬ）を少しずつ加え、同温度で1時間半撹拌した。反応液に濃塩酸を加えてｐＨを約４．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（7.0ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.10-1.68 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H)。
実施例１４：ベンジル メチル（５−オキソペンチル）カルバマート（化合物１４）
化合物１３（1.7ｇ）をジクロロメタン（21ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（4.8ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（9.6ｍＬ）を加え、さらに０℃でピリジン−三酸化硫黄錯体（2.8ｇ）を加え、１時間半撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（60ｍＬ）を加え、水に注ぎ、有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.7ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１５：ベンジル メチル（１５−フェニルペンタデカ−５−エン−１−イル）カルバマート（化合物１５）
化合物１２（6.5ｇ）をテトラヒドロフラン（18ｍＬ）に溶解し、０℃でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（1.2ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。これを０℃に冷却後、化合物１４（1.7ｇ）のテトラヒドロフラン（3ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（40ｍＬ）および水（30ｍＬ）を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.7ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.40 (m, 14H), 1.42-1.65 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.22-5.42 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 10H)。
実施例１６：Ｎ−メチル−１５−フェニルペンタデカン−１−アミン（化合物１６）
化合物１５（2.6ｇ）をエタノール（20ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（260ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で室温で3時間半撹拌した。反応液をアルゴン雰囲気下に置換した後、セライト（商品名）ろ過、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15-1.75 (m, 26H), 2.42 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 4H), 7.12-7.30 (m, 5H)。
実施例１７：２−［メチル（１５−フェニルペンタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７）
化合物８の代わりに化合物１６を用いて、実施例９→実施例１０と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.64 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.50 (m, 50H), 2.60 (m, 2H), 2.92 and 2.93 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.52 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 4.69 and 4.72 (each s, 2H), 5.33-5.50 (m, 3H), 5.50-5.68 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H)；
MASS：(FAB, Pos.) 756 (M+H)+。
実施例１７（１）〜１７（６）
化合物１６の代わりに相当するアミンを用いて、実施例１７と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例１７（１）：２−［メチル（テトラデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７−１）
TLC：Rf 0.41 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.52 (m, 48H), 2.92 and 2.93 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.34-5.52 (m, 3H), 5.58 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 666 (M+H)+。
実施例１７（２）：２−［ヘキサデシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート(化合物１７−２）
TLC： Rf 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.52 (m, 52H), 2.92 and 2.93 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.34-5.52 (m, 3H), 5.53-5.66 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 694 (M+H)+。
実施例１７（３）：２−［メチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７−３）
TLC：Rf 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.12-1.34 (m, 32H), 1.35-1.90 (m, 7H), 1.90-2.38 (m, 14H), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.92 and 2.94 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.53 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.67 and 4.72 (each s, 2H), 5.35-5.51 (m, 3H), 5.52-5.66 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 722 (M+H)+。
実施例１７（４）：２−［イコシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７−４）
TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.12-2.58 (m, 60H), 2.92 and 2.94 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.53 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.67 and 4.72 (each s, 2H), 5.35-5.51 (m, 3H), 5.52-5.66 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 750 (M+H)+。
実施例１７（５）：２−［エチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７−５）
TLC：Rf 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.12(t, J=6.9Hz, 3H), 1.17-2.50 (m, 56H), 3.08-3.42 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 4.69 and 4.71 (each s, 2H), 5.35-5.51 (m, 3H), 5.52-5.66 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 736 (M+H)+。
実施例１７（６）：２−［オクタデシル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１７−６）
TLC：Rf 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.12-2.45 (m, 56H), 3.52 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.96-4.15 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.34-5.49 (m, 3H), 5.52-5.65 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 3H)；
MASS：(FAB, Pos.) 784 (M+H)+。
実施例１８：１−ブロモオクタデカ−２−イン(化合物１８）
２−オクタデシン−１−オール（510ｍｇ）をジクロロメタン（20ｍＬ）に溶解し、０℃で四臭化炭素（960ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（660ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９５：５）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（630ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.76 （ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 26H), 2.23 (m, 2H), 3.93 (t, J-2.4Hz, 2H)。
実施例１９：２−オクタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９）
化合物３の代わりに化合物１８を用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 52H), 3.53 (dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.66 (t, J=2.1Hz, 2H), 5.35-5.66 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 647 (M+H)+。
実施例１９（１）〜１９（８）
２−オクタデシン−１−オールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例１８→実施例１９と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例１９（１）：２−ペンタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−１）
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.40 (m, 46H), 3.53 (dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.66 (t, J=2.1Hz, 2H), 5.35-5.66 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 605 (M+H)+。
実施例１９（２）：２−ヘプタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−２）
TLC：Rf 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 50H), 3.53 (dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.2Hz, 1H), 4.66 (t, J=2.1Hz, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 633 (M+H)+。
実施例１９（３）：２−ノナデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−３）
TLC：Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-2.40 (m, 54H), 3.54 (dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (q, J=6.9Hz, 1H), 4.67 (t, J=2.1Hz, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 661 (M+H)+。
実施例１９（４）：２−ヘニコシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−４）
TLC：Rf 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.35 (m, 56H), 2.35 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.53 (dd, J=9.9, 2.1Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.66 (t, J=2.1Hz, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 821 (M+Cs)+。
実施例１９（５）：（２Ｅ）−２−ヘキサデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−５）
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.17-2.40 (m, 48H), 3.53 (dd, J=9.9, 2.1Hz, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.50 (d, J=6.3Hz, 2H), 5.36-5.82 (m, 6H)；
MASS：(FAB, Pos.) 621 (M+H)+。
実施例１９（６）：（２Ｅ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−６）
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.10-2.37 (m, 52H), 3.53 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 2H), 4.50 (dd, J=6.6, 0.9Hz, 2H), 5.34-5.66 (m, 5H), 5.68-5.82 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 649 (M+H)+。
実施例１９（７）：（２Ｅ）−２−イコセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−７）
TLC：Rf 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15-2.40 (m, 56H), 3.53 (dd, J=9.6, 1.8Hz, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.50 (dd, J=6.6, 0.9Hz, 2H), 5.34-5.83 (m, 6H)；
MASS：(FAB, Pos.) 677 (M+H)+。
実施例１９（８）：（２Ｚ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物１９−８）
TLC：Rf 0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.10-2.48 (m, 52H), 3.53 (m, 1H), 3.94-4.17 (m, 2H), 4.61 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.34-5.70 (m, 6H)；
MASS：(FAB, Pos.) 649 (M+H)+。
実施例２０（１）〜２０（２）
化合物３の代わりに相当する化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の化合物を得た。
実施例２０（１）：ウンデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物２０−１）
TLC：Rf 0．48 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.20-2.20 (m, 42H), 3.54 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 4H), 5.36-5.72 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 553 (M+H)+。
実施例２０（２）：オクタデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物２０−２）
TLC：Rf 0.70 （ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝３０：６０：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.05-2.45 (m, 56H), 3.53 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.95-4.16 (m, 2H), 5.34-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 651 (M+H)+。
実施例２１：１−（２−（ペンタデシルオキシ）フェニル）エタノン（化合物２１）
２−ヒドロキシアセトフェノン（3.9ｇ）および１−ブロモペンタデカン（8.4ｇ）をアセトニトリル（50ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（7.9ｇ）を加え、４８時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈してセライト（商品名）ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製した。得られた固体にメタノールを加え、ろ過、減圧乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（8.1ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
実施例２２：２−ブロモ−１−（２−（ペンタデシルオキシ）フェニル）エタノン（化合物２２）
実施例２１で製造した化合物（600ｍｇ）をトルエン（4.0ｍＬ）に溶解し、０℃で臭素（280ｍｇ）および酢酸（2.0ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重層水、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（850ｍｇ）を得た。本化合物は精製することなく次工程に用いた。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
実施例２３：２−オキソ−２−［２−（ペンタデシルオキシ）フェニル］エチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（化合物２３）
化合物３の代わりに化合物２２を用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.15-2.43 (m, 47H), 2.51 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 5.35-5.70 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.50 (dt, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 743 (M+H)+。
参考例１：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−オクタデシルアンモニウム クロリド
塩化チオニル（0.45ｍＬ）を１，２−ジクロロエタン（3.0ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−オクタデシルアミン（1.0ｇ）の１，２−ジクロロエタン（7.0ｍＬ）溶液を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を２回繰り返すことで、以下の物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.42 (m, 30H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2,85 and 2.84 (each s, 3H), 2.91-3.19 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.05 (m, 2H)。
参考例２：２−［メチル（オクタデシル）アミノ］エチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシペンチル｝−５−ヘプテノアート
化合物３の代わりに参考例１で製造した化合物（560ｍｇ）を用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物（460ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31 （ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０．０５）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.18-2.42 (m, 61H), 2.61 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.53 (dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 3.96-4.20 (m, 4H), 5.35-5.66 (m, 4H)。
参考例３：Ｎ−（２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−オクタデシルアンモニウム ブロミド
参考例２で製造した化合物（350ｍｇ）に、室温で２．６Ｍ臭化メチルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（3.3ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン：シクロヘキサン＝３：１（3.0ｍＬ）で５回デカンテーションし、さらにヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝５：１（3.0ｍＬ）で５回デカンテーションした。得られた残渣を減圧乾燥することにより以下の物性値を有する標題化合物（280ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝５：１：０．１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.20-2.44 (m, 55H), 3.34 (br s, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.49-3.60 (m, 3H), 3.98-4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 722 (M+H)+。
参考例４：２−オキソオクタデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート
化合物３の代わりに１−ブロモオクタデカン−２−オンを用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.16-2.48 (m, 54H), 3.53 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.35-5.65 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 665 (M+H)+。
参考例５：２−（ジオクタデシルアミノ）−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート
化合物３の代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルアセトアミドを用いて、実施例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1H NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.11-2.39 (m, 86H), 2.46 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.13 (dd, J=8.1, 7.4Hz, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.53 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.34-5.52 (m, 3H), 5.51-5.69 (m, 1H)；
MASS：(FAB, Pos.) 960 (M+H)+。
参考例６：２−［ドコシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート
化合物１６の代わりに相当するアミンを用いて、実施例１７と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。TLC：Rf 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.12-2.58 (m, 64H), 2.92 and 2.94 (each s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.53 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.67 and 4.72 (each s, 2H), 5.34-5.67 (m, 4H)；
MASS：(FAB, Pos.) 778 (M+H)+。
［製剤実施例］
（１）粒子形成性における添加剤の影響
製剤例１〜３
＜調製方法＞
精製水、５％ブドウ糖水溶液および0.05％Tween80含有５％ブドウ糖水溶液中に、撹拌しながら徐々にエタノールで溶解させた化合物４−１１を添加し、活性本体である化合物Ａに換算した際の最終濃度が1.6 mg/mLとなるよう懸濁液を調製した。なお、得られた懸濁液中の粒子の濃度は4.01 mMであった。各成分の量は以下の通り。
＜粒子径の測定方法＞
懸濁液を５℃で保存し、調製３０分後、および２４時間後にレーザー回析式粒度分布測定装置（SALD-2100：島津製作所）で精製水に分散させて粒子径を測定した。
製剤例１〜３の粒子形成性を、平均粒子径（Ｄｖ：体積平均径）および粒度分布（ＰＤＩ：粒度分布の広がりの指標。数値が小さい程、粒度分布のバラツキが少ない。ＰＤＩ＝Ｄｖ／Ｄｎ（個数平均径））によって評価した。
＜結果＞
以下に、製剤例１〜３の平均粒子径（Ｄｖ）および粒度分布（ＰＤＩ）を示す。
製剤例１〜３のいずれも、経時的な粒子径の増大は認められず、均一かつ安定な粒子であった。したがって、界面活性剤や添加剤の有無にかかわらず、本発明化合物は非常に安定な粒子を形成することが示された。
なお、以下の評価においては、調製容器への粒子付着を防止する目的で、分散媒として0.05％Tween 80含有５％ブドウ糖水溶液を用いた製剤にて評価した。
（２）粒子形成性評価
化合物４−１１の代わりに種々の被験化合物を用いて、上記製剤例３と同様の調製方法にて調製した粒子を用いて、上記（１）と同様の方法で、調製３０分後、２４時間後および７日後の平均粒子径および粒度分布を測定し、評価した。
＜結果＞
以下に、５℃で３０分間保存した各製剤例中の粒子の平均粒子径（Ｄｖ）および粒度分布（ＰＤＩ）を示す。
上記の通り、本発明化合物を用いて調製した製剤例４〜１７中の粒子は、調製３０分後はもちろんのこと、調製７日後まで、目標とする平均粒子径（Ｄｖ）０．５〜３μｍ、ＰＤＩ値４以下であった。
したがって、本発明化合物は、関節腔内注入に適した大きさであり、かつ非常に均一で経時的にも安定な粒子を形成することが示された。
一方、本発明化合物と同様に化合物Ａを活性本体とする化合物を用いて調製した粒子であっても、例えば参考製剤例１においては、参考例３で製造した化合物が分散媒に溶解したため、粒子を形成しなかった。また、参考製剤例３および４は、調製３０分後には目標とする平均粒子径を大きく超え、粒度分布のバラツキも大きかった。さらに参考製剤例２中の粒子は、調製３０分後には目標の粒子サイズを形成したものの経時的に粒子径が増大し、調製７日後にＰＤＩ＝377.3となり、粒度分布のバラツキが大きく不安定な粒子を形成した。
（３）ｉｎ ｖｉｔｒｏ加水分解試験
関節内投与後、粒子は関節腔内に滞留し、被験化合物の加水分解時間により関節腔内における活性本体の持続時間が変化する。そこで、被験化合物の加水分解時間を評価して、活性本体の持続的な放出の指標とした。
＜実験方法＞
種々の被験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、化合物Ａに換算して0.5 mg/mLとなるように被験化合物含有溶液を調製した。溶液（10μL）を、0.5ｍLのウサギ血漿に添加し、３７℃水浴中でインキュベートした。インキュベート後、０、１、３、８、２４、３０、４８および７２分後に50μLサンプリングし、サンプル中の化合物Ａの濃度を定量した。
＜化合物Ａの定量方法＞
ポリエチレンチューブに、50μLサンプリングした後、内部標準として重水素ラベルした化合物Ａを10μL、アセトニトリルを2mL加えて撹拌した。遠心分離後、上清をポリエチレンチューブに100μLサンプリングし、アセトニトリルを900μL加えて撹拌した。フィルター濾過後、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定し、５０％加水分解時間を算出した。
＜ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定条件＞
＜結果＞
本発明化合物、例えば、化合物４−１、化合物４−１１、化合物６−４および化合物１９の５０％加水分解時間は、それぞれ10.6、7.3、7.8および26.2日と非常に長いものであった。一方、本発明化合物と同様に化合物Ａを活性本体とする化合物であっても、メチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルクロロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート（欧州特許出願公開第８６０４３０号の実施例１６に記載された化合物）の５０％加水分解時間は0.0045日（6.5分）であり、非常に短時間で加水分解された。
以上のことから、本発明化合物は、関節腔内において持続的に活性本体を放出することが示された。
（４）ｉｎ ｖｉｖｏ血中動態評価
薬剤を関節腔内に注入後、関節腔内に持続的に滞留する化合物を選定する指標として、活性本体の平均滞留時間（MRT：mean residence time）を評価した。
＜薬液調製＞
0.05％Tween 80含有５％ブドウ糖水溶液を撹拌しながら、本発明化合物を化合物Ａに換算して4.80 mgとなるよう試験管に秤量し、エタノール（0.15 mL）を加えて溶解して得た溶液を徐々に添加した。さらに、得られた溶液を0.05％Tween 80含有５％ブドウ糖水溶液で10倍希釈し、化合物Ａに換算して0.16 mg/mLの投与薬液を調製した。
＜実験方法＞
ウサギを保定器に入れて固定し、薬液を化合物Ａに換算して0.228 mg/kgとなるように右膝関節内に投与した。経時的に耳介静脈よりヘパリン処理した注射筒にて0.6 mL採血し、予めフッ化ナトリウムにて溶媒除去したバイオビックに添加して振とう後、直ちに氷冷した。なお、全血添加時のフッ化ナトリウム濃度が10 mMとなるようにした。得られたサンプルの化合物Ａ濃度を測定し、平均滞留時間（MRT：mean residence time）を算出した。なお、被験化合物の血中移行がわずかである場合、血中の活性本体MRTは関節腔内の活性本体MRTを反映する。本発明化合物の血中移行は2%以下とわずかである。
＜結果＞
例えば、化合物４−１、４−１１および１９の平均滞留時間は、それぞれ３．１、３．１および２．２日と非常に長いものであった。
以上のことから、本発明化合物は、関節腔内に持続的に滞留することが示された。
［生物学的実施例］
本発明化合物が、関節腔内投与によって軟骨再生作用を有し、かつ安全性が高いことは、以下の実験により証明された。
（１）膝軟骨欠損モデルにおける軟骨組織スコアの評価
＜モデル動物の作製＞
膝軟骨欠損モデルは、以下の方法により作製した。雌性日本白色家ウサギ（2.5−3.5 kg）を、ぺントバルビタールナトリウム（30 mg/kg）の耳静脈内投与により麻酔し、両後肢の膝関節周囲を除毛後、ヨードチンキで消毒した。仰臥位にて右後肢内側の外皮および膝蓋靭帯の内側と関節包との境目を切開した後、膝蓋骨を外側に脱臼させて大腿滑車を大きく露出させ、歯科用ドリルにて大腿骨内側顆に小孔（径４ mm，深さ約２ mm）を作製した。術創を縫合して術部をヨードチンキで消毒した。左膝及び偽手術群の両膝については、同様の手技により大腿骨の露出のみ行い、小孔の作製を行わなかった。感染症の回避を目的として、手術終了時にマイシリンゾル明治（明治製菓株式会社、10万単位ベンジルペニシリンプロカイン・125 mg力価 硫酸ジヒドロストレプトマイシン・１ mg塩酸プロカイン/ウサギ）を臀部の筋肉内に投与した。
＜被験化合物の投与＞
被験化合物（被験化合物の活性本体である化合物Ａ換算量にて、12−200μg/膝）およびその媒体（0.05％Tween80含有５％ブドウ糖液）は、手術１週後より２週間間隔で計６回、ウサギの右膝に関節腔内注射して投与した。左膝及び偽手術群の両膝については、同様の手技により媒体を投与した。
＜検体採取および病理組織標本作製＞
手術５週後の３回目投与前並びに投与後１時間、２時間、４時間、１日、２日、４日、７日、９日、11日および14日に、左耳介静脈から採血を行った。採血は予めヘパリン処理した26G注射針付1mLシリンジ（約10単位/mL）を用いて行い、採取した血液は４℃、13,500gで5分間遠心分離した後、得られた上清（血漿）を-80℃で保存し、化合物Ａの血中濃度の測定に供した。
手術12週後にウサギをぺントバルビタールナトリウム（30 mg/kg）の耳静脈内投与により麻酔し、放血致死させ、大腿骨遠位端を採取した。10％中性緩衝ホルマリン溶液にて約５日間固定後、エタノール水溶液にて脱脂および脱水を行い、エチレンジアミン四酢酸溶液（10w/v％）に浸漬して脱灰を行った。脱灰した検体をパラフィン包埋し、４μm厚の連続切片をヘマトキシリン・エオジン溶液あるいはサフラニンO・ファストグリーン溶液にて染色した。
＜病理組織学的評価＞
大腿骨標本を光学顕微鏡で観察し、病理組織学的評価を行った。病理組織学的評価は、Cell morphology and Matrix staining（０点：Hyaline cartilage、２点：Mostly hyaline cartilage、４点：Moderately hyaline cartilage、６点：Partly hyaline cartilage、８点：Fibrous）、Surface regularity（０点：Smooth、１点：Moderate、２点：Irregular、３点：Severly irregular）、Filling of defect（０点：75−100％、１点：50−75％、２点：25−50％、３点：０−25％、４点：０％）、Reconstitution of subchondral bone and osseous connection（０点：Yes、１点：Almost、２点：Partly、３点：Not close）の４項目から構成され、その総点を軟骨組織スコアとして膝軟骨欠損の程度を示す指標とした。
＜結果＞
本発明化合物、例えば、化合物１９、化合物４−１および化合物４−１１を投与した結果を図１、２および３に示す。化合物１９、化合物４−１および化合物４−１１は、有意に軟骨組織スコアを改善させた。
以上の結果から、本発明化合物は軟骨障害の治療剤として有効であることが示された。
また、以下の表７に示す通り、有効用量（50μg）において、化合物１９、化合物４−１および化合物４−１１を関節内腔内投与した際の血中における化合物Ａの最大濃度は、それぞれ89 pg/mL、47 pg/mLおよび82 pg/mLであった。
このデータを用いて、以下の実験において本発明化合物の循環器系作用に対する安全性評価を行った。
（２）正常ウサギにおける血圧および心拍数の測定
化合物Ａは循環器系に作用し、血圧および心拍数に影響を与える。本実験では、血圧および心拍数に影響を与えた際の化合物Ａの血中濃度を測定し、生物学的実施例（１）において、本発明化合物が軟骨再生作用を発揮した際の血中濃度と比較することで、本発明化合物の循環器系作用に対する安全性評価を行った。
＜測定方法＞
雌性日本白色家ウサギを用いて、以下の方法で血圧および心拍数を測定した。測定日当日に動物を手術台に仰臥位に保定し、右大腿部を除毛後、右大腿部にリドカイン注射液を適量投与して局所麻酔を施した。皮膚および筋肉を切開して大腿動静脈を露出し、予めヘパリン含有生理食塩液（約10単位/mL）を満たした栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社）を右大腿動脈に留置した。
ウサギをウサギ採血箱（夏目製作所）に保定後、栄養カテーテルを圧トランスデューサー（DX-100、日本光電株式会社）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（AP-641G、日本光電株式会社）を介して血圧を測定し、瞬時心拍計（AT-601G、日本光電株式会社）を介して心拍数を測定した。レコーダ（WR3701、グラフテック株式会社）を用いて血圧および心拍数の波形を記録した。測定は覚醒下で行い、血圧ならびに心拍数が安定したことを確認してから評価を開始した。
化合物Ａは、シリンジポンプ（テルモ株式会社）を用いて０（媒体：生理食塩液）、100、300、1000 ng/kg/min（投与容量：１mL/kg/h）の投与速度で右耳介静脈より累積的に投与した。各用量を60分間以上持続投与し、投与開始60分後に左耳介静脈から採血を行った。採血は予めヘパリン処理した26G注射針付1mLシリンジ（約10単位/mL）を用いて行い、採取した血液は４℃、13,500gで5分間遠心分離した後、得られた上清（血漿）を-80℃で保存し、化合物Ａの血中濃度の測定に供した。
投与開始後５、10、15、20、30、40、50、60分における各個体の投与前値に対する平均血圧の増減および心拍数の増減の比率を算出し、被験化合物投与前後で最も変動が大きい時点での血圧および心拍数の変動を評価した。
＜結果＞
結果を図４および図５に示す。
媒体の投与による血圧の低下は、最大３ mmHgであった。化合物Ａは、100および300 ng/kg/minの投与速度において血圧にほとんど影響を与えず、最大でも５ mmHg程度の低下であった。また、化合物Ａは、1000 ng/kg/minの投与速度において血圧を16 mmHg低下させた。
媒体の投与による心拍数の増加は、最大４％であった。化合物Ａは、100 ng/kg/minの投与速度において心拍数にほとんど影響を与えず、最大でも５％程度の増加であった。また、化合物Ａは、300および1000 ng/kg/minの投与速度において、心拍数をそれぞれ15および20％増加させた。
また、化合物Ａを100、300および1000 ng/kg/minの投与速度で静脈内に持続投与した際の投与開始60分後における化合物Ａの血中濃度は、それぞれ2.0、5.9および24.3 ng/mLであった。
以上のことから、化合物Ａは、2.0 ng/mL以下の血中濃度であれば、心拍数に影響を与えず、また5.9 ng/mL以下の血中濃度において血圧に影響を与えないことが示された。
一方、生物学的実施例（１）で測定した通り、化合物１９、化合物４−１および化合物４−１１の有効用量（50μg）を関節内腔内投与した際の血中における化合物Ａの最大濃度は、それぞれ89 pg/mL、47 pg/mLおよび82 pg/mLであった。
以上の結果から、化合物１９、化合物４−１および化合物４−１１が、膝軟骨欠損モデルにおいて有効性を示した用量における化合物Ａの血中最大濃度は、循環器系に対してほとんど影響を与えない濃度であったことが示された。したがって、本発明化合物は、有効性を示す量を投与した場合においても、循環器系作用のない安全な化合物であることが示された。
上記の生物学的実施例（１）および（２）の結果より、本発明化合物は、関節腔内投与によって軟骨再生作用を有し、かつ循環器系作用に対する安全性が高い化合物であることが示された。
［製剤例］
化合物４−１を８７９．４１ｍｇ秤量し、７．２ｍＬのエタノールに溶解させて（化合物Ａとして６３ｍｇ／ｍＬ）、０．１０４％ ポリソルベート８０を含有する１０％マルトース水溶液１７２．８ｍＬをホモミクサー（ロボミックス）にて攪拌下、化合物溶液全量を徐々に添加して、懸濁液を調製した（化合物Ａとして２．３４ｍｇ／ｍＬ）。バイアルに充填したのち、常法により凍結乾燥し、１バイアル中、活性本体である化合物Ａを２．８１ｍｇ含有するバイアルを得た。
本発明化合物は、軟骨障害を改善するにあたり、疾患患部である関節腔内に注入可能であり、関節腔内に滞留して持続的に薬効を発揮しうる化合物である。したがって、本発明化合物は、優れた軟骨再生作用を有し、さらに、軟骨再生作用を発揮する濃度で循環器系の副作用を発現しないため、例えば、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、骨・軟骨欠損、変形性関節症等の軟骨障害治療剤として有効である。
また、本発明化合物を用いて製造した懸濁液は、患部を切開することなく注入できるため、患者の負担を軽減することができ、医薬品として大変有用である。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１０−２２アルキル、Ｃ１０−２２アルケニル、Ｃ１０−２２アルキニル、
    （各基中、矢印は結合部位を表わす。）であり、
    ＸはＣ２−４アルキレンであり、
    Ｒ１−１は、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキル、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルケニル、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルキルで置換されたフェニル基、Ｃ１０−２０アルケニルで置換されたフェニル基、またはＣ１０−２０アルキニルで置換されたフェニル基であり、
    Ｒ１−２は、Ｃ１−３アルキルまたはフェニル基であり、
    Ｒ１−３は、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルケニル、Ｃ１０−２０アルキニル、Ｃ１０−２０アルコキシ、Ｃ１０−２０アルケニルオキシ、またはＣ１０−２０アルキニルオキシであり、
    Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、オキソ基、またはハロゲン原子であり、
    Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基であり、
    は、単結合または二重結合を表わし、
    は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
    は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
    は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。）
    で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  2. Ｒ１が、Ｃ１２−２２アルケニル、Ｃ１２−２２アルキニル、または
    （式中、全ての記号は請求項１と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
  3. ３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ドデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ２−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（デシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ドデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−（ペンタデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（ヘキサデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−（オクタデシルオキシ）ベンゾアート、（２Ｒ）−１−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝−２−プロピル ４−（テトラデシルオキシ）ベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ３−ヘキサデシルベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ３−ヘキサデシルベンゾアート、４−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝ブチル ３−ヘキサデシルベンゾアート、２−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝エチル ４−ヘキサデシルベンゾアート、３−｛［（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノイル］オキシ｝プロピル ４−ヘキサデシルベンゾアート、２−［メチル（４−ペンタデシルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（１５−フェニルペンタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（テトラデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［ヘキサデシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［メチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［イコシル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［エチル（オクタデシル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−［オクタデシル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−オクタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ペンタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ヘプタデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ノナデシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、２−ヘニコシン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−ヘキサデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｅ）−２−イコセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、（２Ｚ）−２−オクタデセン−１−イル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、ウンデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、オクタデシル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアート、および２−オキソ−２−［２−（ペンタデシルオキシ）フェニル］エチル （５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
    ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，４Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−ヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプテノアートからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物からなる粒子。
  5. 平均粒子径が０．５乃至５μｍである請求項４記載の粒子。
  6. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有し、分散媒として、ブドウ糖水溶液、マルトース水溶液、スクロース水溶液、ラクトース水溶液、トレハロース水溶液、マンニトール水溶液、マルチトール水溶液、キシリトール水溶液、デキストラン、注射用蒸留水および生理食塩水からなる群から選択される１種以上を含有し、さらに界面活性剤を含有していてもよい懸濁液。
  7. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する軟骨障害の予防および／または治療剤。
  8. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする軟骨障害の予防および／または治療方法。
  9. 軟骨障害の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物の使用。
  10. 軟骨障害の予防および／または治療するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物。
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