WO2005009468A1 - 軟骨関連疾患治療剤 - Google Patents

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WO2005009468A1
WO2005009468A1 PCT/JP2004/010890 JP2004010890W WO2005009468A1 WO 2005009468 A1 WO2005009468 A1 WO 2005009468A1 JP 2004010890 W JP2004010890 W JP 2004010890W WO 2005009468 A1 WO2005009468 A1 WO 2005009468A1
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PCT/JP2004/010890
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Junya Toguchida
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for treating cartilage disorders and an agent for producing a cartilage transplant comprising a substance having selective EP 2 and Z or EP 3 agonistic activity.
  • articular cartilage lesions that cause pain, limited range of motion, etc., such as osteoarthritis, chronic rheumatoid arthritis, and traumatic or osteonecrosis due to osteonecrosis.
  • the number of patients with osteoarthritis is increasing significantly in an aging society.
  • articular cartilage tissue has poor repair ability, so it is difficult to treat even small lesions, progresses gradually, and eventually leads to osteoarthritis.
  • Most of the current treatment methods are symptomatic treatments such as calming inflammation and pain control with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Injection of hyaluronic acid does not lead to cartilage tissue regeneration.
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • EP Prostaglandin receptor
  • PGE 2 is a metabolite in the arachidonic acid cascade that has cytoprotective, It is known to have a constriction, painful effect, promotion of gastrointestinal motility, arousal, gastric acid secretion inhibitory effect, blood pressure lowering effect, diuretic effect and the like.
  • PGE2 itself has a drawback in that an action other than the intended action becomes a side effect because of its wide variety of physiological activities.
  • the PGE2 receptor has subtypes with different roles, and EP1, EP2, EP3, and EP4 subtypes have been identified (Journal Op ⁇ See Lipid Mediators Cell Signaling, 1995, Vol. 12, p.379-391. Therefore, by examining the relationship between these subtypes and cartilage and obtaining compounds that act only on specific subtypes, it is expected that therapeutic agents for cartilage disorders with few side effects can be developed.
  • reports on these EP 2 or EP 3 agonists may include cartilage formation promotion in cartilage disorders, chondrocyte proliferation, cartilage degradation inhibition, association with mechanisms of chondrocyte differentiation or cartilage calcification, or cartilage Use in disability No description is given. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a cartilage-related disease containing an EP 2 and / or EP 3 agonist.
  • the present inventors have found that EP2 and EP3 expression are localized in epiphyseal cartilage. Furthermore, as a result of performing various functional analyzes using chondrocytes and cartilage tissue, selective EP2 And / or EP3 agonists were found to have a chondrogenesis promoting effect. This effect was first discovered by the present inventors.
  • a therapeutic agent for cartilage-related diseases which contains a substance having an EP 2 and Z or EP 3 agonistic activity as an active ingredient,
  • cartilage-related disease therapeutic agent which is a cartilage disorder therapeutic agent
  • the cartilage-related disease according to the above 2 or 3 which has at least one action selected from a cartilage generation promoting action, a chondrocyte proliferation promoting action, a chondrocyte differentiation promoting action, a cartilage calcification inhibiting action, and a cartilage degradation inhibiting action.
  • cartilage described in 2 or 3 above which has at least one action selected from integrin mRNA expression promoting action, fibronectin mRNA expression promoting action, cyclin D1 mRNA expression promoting action, and osteobontin mRNA expression suppressing action.
  • Therapeutic agent for related diseases integrin mRNA expression promoting action, fibronectin mRNA expression promoting action, cyclin D1 mRNA expression promoting action, and osteobontin mRNA expression suppressing action.
  • One or more actions selected from a chondrogenesis promoting action, a chondrocyte proliferation promoting action, a chondrocyte differentiation promoting action, a cartilage calcification inhibiting action, and a cartilage degradation inhibiting action are involved in chondrocyte or cartilage tissue Integrin mRNA expression promotion, fibronectin mRNA expression promotion, cyclin D1 mRNA expression promotion, and The therapeutic agent for cartilage-related disease according to the above 4, which is an action based on one or more selected from opontin mRNA expression suppression,
  • the cartilage calcification inhibitory action is based on the inhibition of osteobontin mRNA expression.
  • a method for treating cartilage disorders which comprises administering a substance having ⁇ ⁇ 2 and / or ⁇ 3 agonistic activity,
  • a method for producing a cartilage transplant characterized by adding a substance having ⁇ ⁇ 2 and ⁇ or ⁇ 3 agonist activity.
  • a substance having a ⁇ ⁇ 2 agonistic activity is a compound described in the specification of US Pat. No. 860430, a compound described in the pamphlet of W099 / 33794, a compound described in the pamphlet of US Pat.
  • Compound, compound described in W095 / 19964 pamphlet, compound described in W098 / 28264 pamphlet, compound described in WO99 / 19300 pamphlet, compound described in EP0911321, US4,132,738 The compound according to the above-mentioned 1, which is one or more compounds selected from the compounds described in the specification of US Pat. No. 3,965,143.
  • the substance having a ⁇ ⁇ 3 agonistic activity is a compound described in W098 / 34916 pamphlet, a compound described in JP-A-8-239356, a compound described in US Pat. No. 4,692,464, and a compound described in US Pat. 61.
  • a cartilage-related disease according to 1 above which is at least one compound selected from the compounds described in JP-A 61-249951, the compounds described in US 4,863,961 and the compounds described in US 3,985,791 Therapeutic agents,
  • the substance having ⁇ ⁇ 3 agonistic activity is 16-phenoxy- ⁇ -L7, 18,
  • the therapeutic agent for cartilage-related disease which is 19,20-tetranor_PGE 2 methylsulfonamide or a salt thereof, and
  • Cartilage is connective tissue consisting of chondrocytes and the matrix surrounding them, for example, in joints, spinal discs, costal cartilage, auricles, ear canal, pubic symphysis, and epiglottis.
  • the cartilage in the present invention includes at least these cartilage tissues.
  • Cartilage tissue consists of cartilage cells and the cartilage matrix produced by chondrocytes.
  • the chondrocytes described herein and in the claims include chondrocytes in cartilage tissue, isolated chondrocytes, isolated and purified primary cultured chondrocytes and chondrocyte cell lines.
  • the main components of the cartilage matrix are proteoglycans and collagen (types II and IX).
  • Cartilage plays an important role in maintaining biological functions, including reducing epiphyseal friction, maintaining elasticity, or maintaining motor function.
  • the cartilage-related disease of the present invention is a disease associated with a cartilage disorder. Examples of the disease include rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, bone and cartilage defects, cartilage damage, articular disc damage, meniscal damage, and cartilage dysplasia.
  • the therapeutic agent for cartilage-related diseases of the present invention can be expected to prevent these diseases and improve Z or treatment or dysfunction associated with the diseases. It can also be expected to directly prevent and / or treat the cartilage disorder itself observed in the above diseases.
  • Some of the therapeutic agents for cartilage disorders of the present invention exert their therapeutic effects through the action of promoting cartilage formation.
  • the action of promoting cartilage formation means promoting the formation of cartilage tissue, particularly cartilage tissue at the epiphysis, and further includes maintaining the function of cartilage tissue. Some of this is through the action of promoting chondrocyte proliferation, promoting chondrocyte differentiation, inhibiting cartilage calcification, or inhibiting cartilage degradation, or a combination thereof.
  • Cartilage tissue is composed of parenchymal cells such as chondrocytes and cartilage matrix which is an intercellular substance.
  • the main components of the cartilage matrix are proteodalican and collagen (type II, type IX, etc.).
  • proteodalican is known to be involved in the swelling characteristic of cartilage tissue
  • collagen fibers are known to be involved in the rigidity of cartilage.
  • Aggrecan a cartilage-specific proteoglycan, accounts for more than 90% of the proteoglycan in the cartilage matrix, and darcosaminodalican chains such as chondroitin sulfate and keratan sulfate chains bind to cartilage core proteins to form macromolecules. Has formed.
  • the chondrogenesis-promoting action of the cartilage-promoting agent of the present invention means the differentiation and proliferation of parenchymal cells constituting tissues, especially cartilage cells, and the appropriate cartilage matrix-producing action.
  • the maintenance of the function of cartilage tissue by the cartilage formation-promoting agent of the present invention means the control of cartilage formation and cartilage calcification or appropriate balance of cartilage degradation.
  • Chondrocytes are derived from undifferentiated stromal stem cells and are classified by the degree of differentiation into chondrogenic precursor cells, proliferating chondrocytes, mature chondrocytes and hypertrophic chondrocytes.
  • the chondrocyte differentiation-promoting action of the chondrocyte differentiation promoting agent of the present invention promotes the differentiation of undifferentiated stromal stem cells or cartilage precursor cells into proliferating chondrocytes or mature chondrocytes involved in the generation and maintenance of cartilage tissue. Means promoting action.
  • cartilage tissue is first formed, which differentiates into osteoblasts and is replaced by bone tissue, completing bone repair.
  • Such osteogenesis via chondrogenesis is called chondrogenic ossification, and it is considered that the proliferation and maturation of chondrocytes, which are the origin of cartilage, lead to normal ossification repair.
  • Transforming growth factor _] 3 TGF-
  • insulin-like growth factor IGF-I
  • basic fibroblast growth factor bFGF
  • epidermal growth factor EGF
  • the combination of insulin and insulin, growth hormone (GH), platelet-derived growth factor (PDGF), etc. are known.
  • the chondrocyte proliferation promoting agent of the present invention has a chondrocyte proliferation promoting effect either alone or when used in combination with the above-mentioned growth promoting factor.
  • Calcification refers to the deposition of lime or other insoluble calcium salts, usually by the precipitation or deposition of calcium carbonate and calcium phosphate, which occur during bone and tooth formation, resulting in hardening of non-cellular material in tissues or the body. Process. This process usually occurs before cartilage with calcium salts deposited in the matrix turns into bone tissue, and sometimes with aging cartilage.
  • Articular cartilage calcification which is mentioned as a disease of cartilage calcification, is a typical symptom caused by abnormal cartilage calcification.
  • the cartilage calcification inhibitor of the present invention generally has a cartilage calcification inhibitory effect of suppressing ossification by abnormally enhanced calcification of cartilage and preventing excessive calcification, and maintains the function of cartilage tissue. Can be encouraged.
  • Cartilage degradation refers to degradation of cartilage matrix that mainly forms cartilage tissue.
  • cartilage degradation inhibitor of the present invention contains cartilage Since it has an action of inhibiting dissolution, regardless of which mechanism, it is possible to suppress the degradation of the cartilage matrix by suppressing the degradation of the cartilage matrix, thereby suppressing the functional deterioration due to the decrease in swelling, elasticity or rigidity retention of the cartilage tissue.
  • the substance having EP 2 and Z or EP 3 activating activity used in the present invention is a substance having EP 2 activating activity, a substance having EP 3 activating activity or a substance having EP 2 activating activity and EP 3 activating activity. Including.
  • the substance having an EP 2 agonistic activity includes a substance having a selective EP 2 agonistic activity and a substance having a specific EP 2 agonistic activity.
  • the substance selectively having EP2 agonist activity may have EP3 agonist activity, and preferably, its agonist activity is about 1/10 or less or about 1/100 or less of EP2 agonist activity. , Preferably containing no more than about 1/1000.
  • substances having a specific EP2 agonistic activity are those in which any of the prostaniesdin receptor agonistic activities other than EP2 has an EP2 agonistic activity of about 1 Z 10 or less or about 1/100 or less, preferably Include materials that are less than about 1/1000, more preferably less than about 1 / 10,000.
  • the substance having an EP 3 agonistic activity includes a substance having an EP 3 agonistic activity selectively, and a substance having a specific EP 3 agonistic activity.
  • the substance having EP3 agonist activity may have EP2 agonist activity, and preferably, the agonist activity is about 1/10 or less or about 1/100 or less of EP3 agonist activity, Preferably, it contains about 1 to 1000 or less substances.
  • a substance having a specific EP 3 agonistic activity is a substance having an EP agonistic activity of about 1/10 or less or about 1/100 or less, preferably about 1 Include materials that are less than 1Z1000, more preferably less than about 1Z10000.
  • a substance having both EP 2 activating activity and EP 3 activating activity means a substance having both activating activities, a substance having a stronger EP 2 activating activity than EP 3, a substance having a stronger EP 3 activating activity than EP 2, or almost equivalent Including a substance having an activating activity.
  • Substances having EP2 and Z or EP3 agonist activity of the present invention include EP1, It may contain EP4, a prostaglandin receptor agonistic activity, but preferably, those activities are about 1/10 or less or about 1/100 of the lower agonistic activity of EP2 or EP3. It includes substances that are less than 100, preferably less than about 11000. '. In particular, substances whose EP 1 and EP 4 agonistic activity is 1/10 or less or 1/100 or less, preferably 1 Z1000 or less, of the lesser of EP 2 or EP 3, respectively, It selectively acts on chondrocytes or cartilage tissue.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group and an alkynylene group include straight-chain and branched ones.
  • Ri-i represents an oxo group, a methylene group, or a halogen atom
  • R 1 - 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkoxy group of C 1 to 4,
  • Ri-3 is substituted with a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, or 1-3 of the following groups (1)-(5) Represents a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, or a C 2-8 alkynyl group; (1) a halogen atom, (2) a C 1-4 alkoxy group, ( 3) C3-7 cycloalkyl group, (4) phenyl group, or (5) 1-3 halogen atoms, C1-4 alkyl group, C1-4 alkoxy group, nitro group, or trifluoro A phenyl group substituted with an orthomethyl group, n represents 0 or an integer of 1 to 4;
  • the double bond represents a mixture of E-form, Z-form or EZ-form. Or a salt thereof.
  • the compounds represented by the general formula (1-1) more preferably, for example, (5Z, 9 ⁇ , 11a, 13 ⁇ ) —17,17-propano-11,16, diphenyl 9-Black mouth _ 20-Norproster 5,13-genoic acid and its lysine salt (This compound is also referred to as 88-8815 and ONO-8815Ly, respectively. Juan Dan Journal of Pharmacology), 1999, Vol. 79 (Suppl. I), p.
  • the C1-4 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl and their branched isomer groups, and the C1-8 alkyl group is methyl, ethynole.
  • a branched isomer group means a C 1-4 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and their branched isomer groups;
  • the cycloalkyl groups include cyclopropyl, means cyclobutyl, consequent opening pentyl, heptyl group hexyl and consequent opening to consequent opening, a halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a 2 represents a benzene, thiophene, or furan ring
  • R2- 1 is a hydroxyl group, an alkoxy group of C l ⁇ 6 or,! ⁇ - ⁇ ! ⁇ - ⁇ in group (group, R2- 1 and R 2 -. 11 are independently hydrogen atom or alkyl C 1 to 4 Represents a group. ) Represents a group represented by
  • R2-2 is a C1-4 alkylene group, a C2-4 alkenylene group, a -SC1-4 anolexylene group, a S--C2-4 anolenkenylene group, or a C1-4 alkylene group.
  • R 2 — 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1-4 alkoxy group
  • R 2-5 represents a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C, 28 alkynyl group
  • 1 represents a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkyl group, or a C 2-8 alkynyl group, which is substituted with up to three of the following groups (1) to (5); 1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkoxy group, (3) a C3-7 cycloalkyl group, (4) a phenyl group, or (5):! -3 halogen atoms, A phenyl group substituted by a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a nitro group, or a trifluoromethyl group;
  • na 0 or an integer of 1 to 4
  • represents a single bond or a double bond.
  • R2-3 is R2-32-COO-
  • R 2 - 32 are as defined above.
  • R 2 - 1 represents alkoxy C 1 to 6. Or a salt thereof.
  • R2-ll, R2-12, R2-32, R2-33, and C2-4 alkyl group in R2-5 are methyl, ethyl, propyl, butyl and the like.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 2 — 5 is Nore, etinole, propinole, butyl, pentinole, hexinole, heptinole, octinole and isomers thereof
  • the C1-4 alkoxy group represented by R2-32, R2-4, and R2-5 is , Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, and their isomers
  • the C 1-6 alkoxy group represented by R 2 — 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentinoreoxy, means Kishinoreo carboxylate and isomers thereof
  • R 2 - 3 the alkenyl C 2 to 4 in 2 means Bulle, propenyl, butenyl and isomers
  • Kisheru Echuru, propynyl, Buchuru, Penchuru to, Hepuchuru, Otacheru Contact Yopi and isomers thereof, R2 - and a cycloalkyl group having C. 3 to 7 in 5 means cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchiru, heptyl group cyclohexyl and the cycloheteroalkyl, R 2 - 3 Contact and R2 - the halogen atom in the 5 means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • EP974580 a preferred compound is a compound represented by the general formula (113)
  • R3-i is a hydroxy group, a C1-6 alkoxy group, or NR3-U
  • R3-12 group (wherein, R3-11 and R3-12 independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group);
  • X 3 represents a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 3 -2 represents a hydrogen atom, an alkyl group of Cl-8, an alkyl group of C2-8, an alkynyl group of C2-8, and one to three or less
  • (1) represents a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, or a C2-8 alkynyl group substituted by the groups (1) to (5); (1) a halogen atom, (2) C1-4 alkoxy group, (3) C3-7 cycloalkyl group, (4) phenyl group, or (5) 1-3 halogen atoms, C1-4 alkyl group, C1-4 4, an alkoxy group, a nitro group, or a phenyl group substituted with a trifluoromethyl group; nb represents 0 or an integer of 1 to 4; Or a salt thereof.
  • the C1-4 alkyl group represented by the substituent in R3-2 means methyl, ethyl, propyl, butyl, and isomers thereof.
  • R 3 - 11 and R3 - 12 the alkyl groups of C 1 to 6 represented by means methyl, Echiru, propyl, heptyl, pentyl, hexyl and isomers thereof to
  • R 3 - 2 represents C 1 to 8
  • the alkyl group of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof, and the C2-8 alkenyl group represented by R3-2 are base - le, blanking Teninore, pentenyl, to Kiseninore, Heputeninore means Otaparu and isomers thereof, and the alkynyl group of C.
  • R 3 2 represents, Echeru, Puropininore, Buchininore, pliers two Honoré, to Kishunore, Petit two Honoré means Okuchi two Honoré and isomers thereof into, R3 - the alkoxy group of C 1 to 4 substituent groups represented in 2, main butoxy, ethoxy Shi, propoxy, butoxy and to the isomers thereof, alkoxy of C 1 to 6 in which R 3 1 is represented, and the base, Kishinoreokishi and main butoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pliers Honoré oxy, to And isomers thereof, R 3 - The a cycloalkyl group of C.
  • substituents represented in 2 means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, key sill Contact Yopi cyclohexylene heptyl group cycloheteroalkyl , R 3 - and halogen atom substituents represented in 2 means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substance having an EP2 agonistic activity according to the present invention includes the compounds described in WO2003 / 74483 pamphlet.
  • a preferred compound is a compound represented by the general formula (1-4)
  • T 4 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 4 represents one CH 2 _ group, — O— group, or one S— group
  • a 4 represents A4-1 or A4-2,
  • 'A4-1 is a linear C2-8 alkylene group which may be substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups, and 1-2. :! Linear C 2-8 alkenylene group which may be substituted with -4 alkyl group, or linear C 2-8 alkynylene which may be substituted with 1-2 C:!-4 alkyl group Represents a group,
  • a 4 - 2 one G4 - represents a 3-group, - 1- G 4 _ 2- G4
  • G4-1 is a linear C 1 optionally substituted with 1-2 C:!-4 alkyl groups.
  • G4-2 is-gamma 4 _ group, - Ring 1 _ group,-gamma 4 - ring 1 group, - Ring 1 one [gamma] 4 - group, or represents an ⁇ 4- C 1 ⁇ 4 alkylene part 1 Ichiki,
  • Upsilon 4 is - S- group, -SO- group, - S0 2 - group, -O- group, or - represents a NR4- 1-group
  • R 4 - 1 is a hydrogen atom, C 1 ⁇ 10 alkyl group or C. 2 to 10 Ashiru based on table eagle,
  • G4-3 is a single bond, a linear C1-4 alkylene group optionally substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups, and substituted with 1-2 C:!-4 alkyl groups.
  • D 4 - 1 one COOH group, One COOR4- 2 group, tetrazole one 5-I group, or one CONR4- 3 S0 2 R 4 - represents four,
  • R4-2 represents a Cl-10 alkyl group, a phenyl group, a C1-10 alkyl group substituted with a phenyl group, or a biphenyl group;
  • R 4 — 3 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group
  • R4-4 represents a C l-10 alkyl group or a phenyl group
  • D4-2 one CH 2 OH group, -CH20R4- 5 group, a hydroxyl group, -OR 4 - 5 group, formyl group, - CONR 4 - 6 R4- 7 group, one CONR 4 - 6 S0 2 R 4 - 8 group, -CO- (NH- amino acid residue Kiichi CO) m _OH groups, one O-(CO- amino acid residue Kiichi NH) m - H group, _COOR 4 - 9 group, one OCO- R4 - 10 group, - COO— Z4- i _Z 4 — 2— Z4- 3 groups, Represents
  • R4-5 represents a C1-10 anolequinolene group
  • R4-6 and R4-7 each independently represent a hydrogen atom or a C1-10 alkyl group
  • R4-8 represents a C1-10 alkyl group substituted by a phenyl group
  • R 4 — 9 is C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group or halogen atom
  • R4-10 represents a phenyl group or a C1-10 alkyl group, m represents an integer of 1 or 2,
  • Z4-1 represents a C1-15 alkylene group, a C2-15 alkenylene group, or a C2-15 alkylene group,
  • Z4- 2 one CO- group, One OCO- group, One COO- group, One CONR4- zi- group, - - NR4- Z2CO- group, One O- group, -S- group, - S0 2 - group, -S02-NR4
  • Z4-3 is a hydrogen atom, C1 to: 15 alkyl group, C2 to 15 alkenyl group, C2 to: 15 alkynyl group, ring Z4, or C1 to 10 alkoxy group, C1 to 10 alkylthio group, C Represents a 1-10 alkyl-NR4-Z8- group or a C1--L0 alkyl group substituted by a ring Z4,
  • Monocyclic ring Z 4 are partially or entirely may be saturated C 3 to 15, bicyclic, or is selected tricyclic carbon ring Ariru or oxygen atom, a nitrogen atom
  • Contact Yopi sulfur atom Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 hetero atoms, which may be partially or wholly saturated,
  • R4-Zl R4-Z2, R4-Z3, R4-Z4, R4-Z5, R4-Z6, R4-Z7 and
  • R4-Z8 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 to 15 alkyl group, R 4 - zi and z 4 - 3 groups connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, 5-7 membered
  • the heterocyclic ring may further include one heteroatom atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom; and the rings Z 4 and R 4- zi and Z 4 - 3 are represented together with the nitrogen atom to which they are bonded
  • Monocyclic saturated heterocycles include C1 to: L5 alkyl group, C2 to 15 alkenyl group, C2 to 15 alkynyl group, C1 to 10 alkoxy group, C1 to 10 alkylthio group, and C 1-10 alkyl—c may be substituted with 1 to 3 groups selected from c 1-10 alkyl groups substituted with NR4-Z9—
  • R4-Z9 represents a hydrogen atom or a C1-10 alkyl group
  • E4 is E4-1 or E 4 - represents 2,
  • R4-11 is a C1-10 alkyl group, a C1-10 alkylthio group, a C1-10 alkyl group substituted with a ring 2, or a C1-10 substituted with a W4-1-W4-2-2-ring 2.
  • ⁇ Represents an L 0 alkyl group
  • W4- 1 is - ⁇ one group, -S- group, -SO- group, One S0 2 - group, -NR 4 - U - 1 one group, a carbonyl group, one NR4- 11 - 1 S_rei_2- group , A carbonylamino group, or also an aminocarbonyl group,
  • R4-H-1 represents a hydrogen atom, a Cl-10 alkyl group, or a C2-10 acyl group
  • W4-2 represents a C1-4 alkyl group, a halogen atom, or a C1-8 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group;
  • E 4 - 2 is TJ4- 1- U4- 2 one U4 - represents 3 group or ring four,
  • U 4 — 1 is a C 1-4 alkylene group, a C 2-4 alkylene group, a C 2-4 alkylene group, a 3_ group, a C 1-4 alkylene group 3— group, a C 2-4 Alkene diene group part 3 group, or C2-4 alkynylene group part 3 _ group
  • U4-2 is a single bond, one CH2 group, one CHOH group, one O group, one S group, one SO- group, - S0 2 - group, - NR4- 12-group, carbonyl group, - NR4- i2 S_ ⁇ 2 one group, carbonyl ⁇ amino group or Aminokarubo, - represents a group,
  • R4-12 represents a hydrogen atom, a C1 to: L0 alkyl group, or a C2 to 10 acyl group; u 4 - 3 is C L ⁇ 10 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, ⁇ alkylthio group and NR 4 - is R 4 - be substitution by one to three substituents selected from the 14 group Good C 1-8 alkyl group, C 1-10 alkyl group, halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group, alkylthio group — NR 4 — 13 R 4 — 14 group. With 1 to 3 substituents selected from optionally substituted C.
  • Ring 1, ring 2, ring 3 and ring 4 are a C1-10 alkyl group, a C2-'0 alkenyl group, a C2-10 alkynyl group, a Cl-10 alkoxy group, a Cl-10 alkylthio group, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, -NR4- 15 R4 - 16 group, C 1 to 10 alkyl group substituted with C 1 to 10 alkoxy groups, C 1 substituted with 1-3 of halo gen atoms A C 10 alkyl group substituted with a C 1-10 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, —N
  • R4-15, R4-16 and R4-17 each independently represent a hydrogen atom or a C1-10 alkyl group;
  • Ring 5 is a C1-10 alkyl group, a C2-10 alkenyl group, a C2-10 alkenyl group, a C1-10 alkoxy group, a C1-10 alkyl group substituted with a C1-10 alkoxy group, a halogen Atom, hydroxyl group, C1-I0 alkyl group substituted by 1-3 halogen atoms, or C1-I0 substituted by C1-I0 alkoxy group substituted by 1-3 halogen atoms May be substituted with 1 to 3 substituents selected from 10 alkyl groups,
  • Ring 1, ring 2, ring 3, ring 4 and ring 5 are each independently a partially or wholly saturated C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or Or containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and a hetero atom selected from Z or 1 to 2 sulfur atoms, which may be partially or completely saturated Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl.
  • E4 is E4 - 2 a represents, E4 - 2 is U4- 1- U 4 - 2-1 ⁇ -3 groups Table I vital U4 a - 1 C 2 alkylene group or when representing a C 2 alkenylene group, , U4-2 does not represent a CHOH— group,
  • U4- 3 is representing a C 1 to 8 alkyl group substituted by at least one hydroxyl group
  • U 4 - 1- U 4 - 2 does not represent a C 2 alkylene group or a C 2 alkenylene group
  • A4 is A 4 - when 1 represents and D4 represents D4-1, E4 is not the I display the E4-1,
  • T4 represents an oxygen atom
  • X4 gar CH 2 - represents a group
  • D4 is Table Wa and D4-1
  • D4-1 represents a COOH group
  • A is A 4 - represents 1
  • A4- 1 is straight C 2 chains - represents an 8 alkylene group
  • E4 represents E4- 2
  • E4- 2 is U4- 1-
  • U4 - represents 2 -U4- 3
  • U 4 - 1 represents C 1 to 4 alkylene group
  • U 4-2 does not represent a single bond, a CH 2 — group, an NR 4 -I 2 — group, or a carbonyl group,
  • T4 represents an oxygen atom
  • X4 represents a _CH 2 — group
  • D4 represents D4-1
  • D4-1 represents a COOH group
  • A4 represents A4-2
  • G4-1 represents Cl to 4 represents an alkylene group
  • G4-2 is one 0- group or a NR 4 - 1 - represents a group
  • G4-3 represents a single bond or C 1 to 4 alkylene group
  • U 4 — 1 represents Cl- 4 anolexylene group
  • U4—3 represents C 1-8 alkyl group
  • 'U4-2 does not represent a single bond, —CH 2 _ group, —NR4-12— group, or carbonyl group
  • T4 represents an oxygen atom
  • D4 is Table Wa
  • D4-1 represents the E4 is E4- 2
  • U4- 2- U4 - 3
  • U 4-1 represents a C 2 alkylene group or a C 2 alkenylene group
  • U 4-2 represents
  • a 4 does not represent A4-1 when representing the —CO— group. ] Or a salt thereof.
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof
  • the C1-8 alkyl group is a methyl, ethyl , Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octynole and the isomers thereof
  • the C1-10 alkyl group is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexinole, heptyl, Octynole, noninole, decyl group and isomers thereof
  • C2-8 alkenyl group means ethynole, propeninole, buteninole, penteninole, hexeninole, hepteninole, octenyl group and their isomers.
  • C 2-10 alkenyl groups are ethynole, propeninole, buteninole, penteninole, hexeninole, heptenyl, octenyl, nonenyl , Decyl group and isomers thereof
  • C 2-8 alkylinole group means ethininole, propininole, petitinole, pentinole, hexininole, heptul, octynyl group and isomers thereof.
  • C2-10 alkyninole groups are ethininole, propininole, petitinole, pentinole, hexinole, heptur, octinole, noninyl, decynyl groups and isomers thereof, and are linear C 1-4 alkylene groups are methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene groups; linear C2-8 alkylene groups are ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, Ptamethylene and otatamethylene groups; C1-4 alkylene groups are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene groups and isomers thereof; and linear C2-4 alkenylene groups are eturene, propenylene And buterene groups.
  • a linear C 2-8 alkenylene group is one or two double bonds in the group, ethylen, probenylene, butenylene, butylene Tajenylene .
  • the C2-4 anolekenylene groups include eturene, propenylene, Butenylene groups and their isomers
  • linear C2-4 alkynylene groups are ethynylene, propynylene and ptynylene groups
  • linear C2-8 alkynylene groups are Having one or two triple bonds, ethynylene, propynylene, petinylene, butadinylene, pentynylene, pentadiylene, hexinylene, hexa
  • the C1-10 alkylthio group refers to methylthio, ethylthio, propylthio, butinorethio, pentinorethio, hexinorethio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexyl, cyclopentinole, cyclooctyl group, and C2-10 asinole group Ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanyl, otatanyl, nonanoyl, decanoyl and their isomers, and the biphenyl group is 2-phenylphenyl It is a diphenyl group, a 3-phenylphenyl group, or a 4-phenyl / lephenyl group, and a halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • the amino acid in one CO— (NH—amino acid residue—CO) m —OH group or one-one (CO—amino acid residue_NH) m —H group is Means natural or unusual amino acids, such as glycine, alanine, valine, leucine, isoloicin, serine, threonine, cystine, methionine, proline, asparagine, gnoretamine, feninolealanine, tyrosine, tryptophan, aspartic acid, Includes glutamic acid, lysine, arginine, histidine, ⁇ -alanine, cystationine, cystine, homoserine, iso-orcin-, lanthonin, nonoleucine, nonorevalin, sirenorenitin, sanolecosin, and thyronine.
  • one CO— (NH—amino acid residue—CO) m —OH group or one O— (C 0 _amino acid residue—NH) m —H group has an amino group protected by a protecting group. Is also included.
  • a part or all of the ring represented by the ring 1, the ring 2 or the ring 3 which may be saturated is a C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbon.
  • the ring aryl include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohide dodecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclohide Mouth pentene, Mouth hexene, Mouth heptene, Mouth hex octene, Mouth pentagen, Mouth hexagen, Cycloheptagen, Mouth octagen, Benzene, Pentalene, Perhydr-Dropentalen, Benzene, Pen
  • Nonane Spiro [4.5] Decane, Spiro [5.5] pendane, Bicyclo [2.2.1] heptane, Bicyclo [2.2.1] Hepter 2-1, Bicyclo [3.1.1] heptane, Bicyclo [3.1.1] Hepta-2-ene, Bicyclo [2.2.2] octane, Bicyclo [2: 2.2] Octa-2-ene , Adamantane and noradamantan.
  • fully saturated 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryls include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, Tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrobivirazine, p-perazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydopyridazine, perhydridypyridazine Droazepine, Te
  • R 5 is a force that is a C 1-20 saturated or unsaturated acyclic hydrocarbon group-or one (CH 2 ) ma R 5-1, wherein ma is 0 or an integer of 1 to 10 R5-1 is a C 3-7 alicyclic ring, or a C 4-10 aryl or heteroaryl ring (where the heteroatom is selected from the group consisting of ⁇ , ⁇ and S). Or a salt thereof, and a general formula (1-5-2)
  • R 5 - 2 represents a lower alkyl group. Or a salt thereof.
  • alk I is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, including lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms
  • cycloalkyl is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms
  • the saturated or unsaturated acyclic hydrocarbon group means a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to about 6 (preferably 1 to about 4) carbon atoms.
  • Such groups include alkyl, alkenyl and alkynyl groups of appropriate chain length, preferably alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl or isomers thereof.
  • the alicyclic ring is saturated or unsaturated, and is preferably a saturated ring having 3 to 7 carbon atoms.
  • the aromatic ring R 5 - 1 is preferably tool is phenyl having oxygen, nitrogen or sulfur as heteroatoms heterocycle,
  • R5-1 can be chenyl, furanyl, pyridyl and the like.
  • trans-2- 4- (1-hydroxyhexyl) phenyl
  • AH-13205 Anthony T, 5 others, Cardiovascular Drug Reviews), 1993, Vol. 11, No. 2, , P.165-179
  • AH-13205 Anthony T, 5 others, Cardiovascular Drug Reviews), 1993, Vol. 11, No. 2, , P.165-179
  • the substance having an EP2 agonistic activity of the present invention includes compounds described in W098 / 28264 pamphlets, WO99 / 19300 pamphlets and compounds described in EP0911321.
  • the compound described in WO99 / 19300 pamphlet preferably a compound represented by the general formula (1-6)
  • A6 is a S0 2 group or CO group
  • G6 is Ar6, Ar6-1-V6-Ars-2, Ar ⁇ -(Cl-6) alkylene, Are-CONH- (Cl-6) alkylene, R6-1 R6 -2-amino An amino group substituted with Ar 6 , an amino group substituted with Ar 6 , or an amino group substituted with R 6-11 and an Are— (C 1-4) alkylene group;
  • R6 - 11 is a hydrogen atom or a C L ⁇ 8 alkyl group,
  • R 6 - 1 and R6 - 2 is a respective separate groups, independently from a hydrogen atom
  • R6-1 and Re- 2 together with the nitrogen atom of the amino group are a 5- or 6-membered azacycloalkyl group (wherein the azacycloalkyl group is And may optionally contain an oxygen atom, and optionally up to two oxo, hydroxy, Cl-4 alkyl, fluorine, or chlorine atoms, each
  • B6 is a nitrogen atom or a CH group
  • Q6 represents one (C2-6) alkylene_W6_ (C1-3) alkylene t group (each of the above alkylene groups may be a substituent independently selected from a fluorine atom or a C1-4alkyl group; (May be substituted with 4 or less), — (C4-8) alkylene group (the alkylene group may be a substituent independently selected from a fluorine atom or a C1-4 alkyl group as the case may be) May be substituted by 4 or less.), _X6— (C1-5) alkylene group (the alkylene group is optionally selected independently from a fluorine atom or a C1-4 alkyl group) may be substituted with four or less substituents), one (C L ⁇ 5) alkylene one X 6 -.
  • alkylene group (wherein the alkylene group is optionally independently fluorine atom or a C 1 to 4 alkyl groups Must be substituted with 4 or less selected substituents ), — (C 1-3 anoalkylene) -X 6 — (C 1-3) alkylene—group (each alkylene group may be independently selected from a fluorine atom or a C 1-4 alkyl group as the case may be) (C 1-4) alkylene-W6-X6-(C0-3) alkylene (each of the above alkylene groups may be substituted with 4 or less substituents) Optionally substituted with up to 4 substituents independently selected from fluorine atoms or C1-4 alkyl groups Sometimes.
  • Z 6 is a carboxyl group, a C 16 alkoxycarbonyl group, a tetrazolyl group, 1,2,4-oxodiazolyl group, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl group, 5-oxo-1,2,4-thiadiazolyl group, C 1-4 alkylsnorrephonylcarbamoyl group, or phenylsulfol-carbamoyl group
  • K6 is a single bond, a Cl-9 alkylene group, a thio (Cl-4) alkyl, a ren group, a C1-4 alkylenethio (C1-4) alkylene group, a C1-4 alkyleneoxy (Cl-4) 4) alkylene group or Okishi (C l ⁇ 4,) an alkylene group, the C:!
  • K 6 is independently mono-, di-, or tree-substituted by a chlorine, fluorine, hydroxy, or methyl group,
  • M 6 an Ar 6 - 3, - A r 6 - 4-V 1- A r 6 - 5 group, - Ar 6 _ 4 - S_Ar 6 - 5 group, - Are- 4- so- A r6- 5 group , _ a r 6 - 4 - s ⁇ 2 - ⁇ 6 - 5 group, or a a r 6- 4- o- a r 6 - a 5 group,
  • Ar 6 is a partially or completely unsaturated 5- to 8-membered ring group optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, Occasionally has one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, each of which is independently 5 or 5 partially saturated, fully saturated or completely unsaturated.
  • a r 6 - i and A r 6 - 2 are each independently optionally an oxygen atom, a sulfur atom, and a this having four hetero atoms 1 are independently selected from Oyopi nitrogen atom
  • a partially or fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring group, or optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen May be independently a partially saturated, fully saturated, or fully unsaturated 5- or 6-membered bicyclic ring group in which two independently condensed, or optionally nitrogen A moiety that may have from 1 to 4 heteroatoms independently selected from atoms, sulfur atoms, and oxygen atoms.
  • Saturated, fully saturated, or fully unsaturated three 5- or 6-membered rings each independently And is a tricyclic ring group obtained by condensation.
  • a fully saturated, bicyclic, or tricyclic ring group is one or two oxo groups, optionally substituted on carbon, or oxo groups substituted on a sulfur atom May have
  • Ar 6, Are-i, and Ar 6 -2 parts are on one ring when the part is a monocyclic ring group, and when the part is a bicyclic ring group On one or both rings, or on one, two or three rings if the moiety is a tricyclic ring group, on a carbon or nitrogen atom, and optionally per minute R6 - 3, R6- 4, and R 6 - might be substituted independently substituent with up to three selected from 5, wherein R6- 3, R6- 4, and R6- 5 is each independently a hydroxy group, a nitro group, a halogen atom, a carboxy group,
  • C1-7 alkoxy group (C1-4) alkoxy (C1-4) alkyl group, C1-4 alkoxycarbonyl group, C1-7 alkyl group, C2-7 alkenyl group, C2-7 Alkynyl group, C3-7 cycloalkyl group, (C3-7) cycloalkyl (C1-4) alkyl group, (C3-7) cycloalkyl (C1-4) alkanoyl group, formyl group, C l-8 alkanoyl group, (C l-6) alkanoyl (C 1-6) alkyl group, C 1-4 alkanol group, C 1-4 alkoxycarbonylamino, hydroxysulfonyl, aminocarbonylamino or mono-N-, di-N, N-, di-N, N'- or tri-N, N, ⁇ '- (Cl- 4) an alkylamino substituted carbonylamino group, a sulfonamide group, a C1-4 alky
  • the Ar 6-3, Are-4, and A r6-5 moieties are on one ring when the moiety is a monocyclic ring group, and when the moiety is a bicyclic ring group. On one or both rings, or on one, two, or three rings when the moiety is a tricyclic ring group, on a carbon or nitrogen atom, and, optionally, 6 - 3 i, R 6 - , and R6- 5 independently substituted group 3 or less which is selected from i In may have been substituted, wherein R 6 - 31, R6 - 41 , and R6- 51 are each independently arsenide Dorokishi group, a nitro group, a halogen atom, a carboxyl group,
  • W 6 is an oxy group, a thio group, a sulfino group, a sulfinole group, an aminosulfonyl- group, a —mono-N— (C 1-4) alkyleneaminosulfonyl-group, a sulfonylamino group, an N— (C 1- 4) anolexylenesolephonylamino group, carboxamide group, N— (C 1-4) alkylenecarboxamide group, carboxamidooxy group, N— (C1-4) alkylenecarboxamidooxy group, Or a mono-N- (C1-4) alkylene-based rubamoyl group, a mono-N- (C1-4) alkylene-based rubamoyloxy group, wherein the W 6 alkyl The group is optionally substituted on the carbon with 1-3 fluorine atoms;
  • X 6 is optionally independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur
  • R 6 - 1, R 6 - 2, R6 - 3 ⁇ R6 - 4, R6 _ 5, R6 - 11, R6 - 31, R6 - 41, Contact Yopi R6 - 51 are alkyl, alkylene, alkenylene or Arukieren, If they contain moieties, they may optionally be independently mono-, di-, or tri-substituted on carbon atoms by halogen atoms or hydroxy groups; and V and VI Each independently, a bond, a thio (C1-4) alkylene group, a C1-4alkylenethio group, a C1-4alkyleneoxy group, an oxy (C1-4) alkylene group, or as the case may be.
  • C:!-3 alkylene group which may be mono- or di-substituted independently by a hydroxy group or a fluorine atom.
  • K6 is C 2 to 4 alkylene group
  • M6 is A R6- 3
  • a r 6 one 3 cyclopent one 1-I group, alkoxy one 1-I le group cycloheteroalkyl
  • the C 5-8 cycloalkyl substituent shall be such that the 1-position is not replaced by a hydroxy group
  • K 6 is a bond
  • G 6 is a phenyl group, a phenylmethyl group, a substituted phenyl group, or a substituted phenylmethyl group
  • Q 6 is a C3-8 alkylene group
  • M6 force SA When it is an r6- 3 or Are-4_Ar6-5 group, A is a sulfol group. Or a salt thereof.
  • a preferable compound is a compound represented by the general formula (1-7)-
  • B 7 is propylene, propenylene, or propynylene
  • Q7 is propylene, mono-CH 2 OCH 2 —, thiazolyl, pyridine, .phenyl, or phenyl, and ''
  • Z 7 is carboxyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, tetrazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, or 5-oxo-1,2,41-oxadiazolyl;
  • K 7 is ethylene or ethylen
  • Ar ⁇ and Ar 7 - 1 is independently each (1), fully unsaturated five 8-membered ring (wherein these are oxygen atom, from 1 that is selected independently from oxygen, sulfur atom and nitrogen atom Optionally independently having 4 heteroatoms or a bicyclic ring consisting of partially saturated bi-fused, fully saturated or fully unsaturated 5- and Z- or 6-membered rings,
  • each independently is a fully saturated 5- to 8-membered ring
  • -A r 2 is a partially saturated, fully-saturated, or completely unsaturated 5- to 8-membered ring (here These are one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or partially saturated di-fused, fully saturated or fully unsaturated
  • / or optionally has a bicyclic ring consisting of a 6-membered ring independently,
  • Ar 1 moiety is arbitrary independently R7—R7-2 and R7-3 (here, R7-1, R7-) to a carbon atom, to a monocyclic ring, to a homocyclic ring, or to a three-membered ring to a bicyclic or tricyclic ring.
  • R7-3 are a hydroxyl group, a nitrogen atom, a halogen atom, a C1-7 alkoxy, a (C1-4) alkoxyl (C1-4) alkyl, a C1-4alkoxycarbonyl, a C1-4 7 alkyl, C2-7 alkenyl, C2-7 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, (C3-7) cycloalkyl (C1-4) alkyl, (C3-7) cycloalkyl (C1-7 4) alkanoyl, formyl, C1-8 alkanoyl, (C1-6) alkanoyl (C1-6) alkyl, Rminoalbonylamino, monono N , Di N, N-, di N, N', or tree N, N, N- (C 1 ⁇ 4) alkyl substituted ⁇ amino arbovirus sulfonyl ⁇ amino, C 1-4 alkanoylamino, C1-4 alkoxyl pony
  • V is a single bond, a C ⁇ , or a C 1-3 alkylene optionally mono- or di-substituted independently by a hydroxyl group or a fluorine atom; (1) L?., Is -CO- When A 7 is a hydroxyl group, and (2) L 7 is a single bond and M 7 is phenyl, the phenyl is selected from R7-1, R7-2 and R7-3—from 1 to 3 Is replaced by Or a salt thereof.
  • R 8 is a hydrogen atom, a C 1-20 saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group, or 1 (CH 2 ) mb R 8 .
  • mb is an integer of 0 or. 1 to 10
  • R 8 is a C. 3 to 7 aliphatic rings, Ariru group, C. 4 to Teroariru ring 10 to the.
  • the hetero atom is selected from an atomic group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 9 - 3 is to be Teroariru or unsubstituted or Heteroariru group
  • R9- 1 and R9 - 2 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms or up to 6 carbon atoms, is selected from the group of molecules consisting of lower Ashinore group
  • R 9 is, - C0 2 R 9 - 4 , one CONR9- 4 2, one CH 2 OR 9 - 4, -CONR 9 "4 S 0 2
  • R9 - 4 are selected from a P (O) (OR9- 4) and ⁇ consisting of ⁇ N 'N molecular groups.
  • R9-4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a phenyl group and a C1-6 alkyl group.
  • nc represents 0 or an integer from 1 to 4. You. Or a salt thereof.
  • the substance having EP2 agonistic activity of the present invention includes the compounds described in the specification of US Pat. No. 4,132,738. Further, as a preferable compound, a compound represented by the general formula (1-21)-
  • R21- 1 and R21- 2 is a hydrogen atom
  • R21- 3 is so that to form a cycloalkyl containing a hydrogen atom, Oh Rui carbon atoms connexion 6 such with R 2 i-4 A methylene chain of 4 carbon atoms, or together with R 2 i- 4
  • R21- 4 is R21 - 3 cycloalkyl as defined on a connexion together, the bicycloalkyl or Bishiku Roarukeniru force ,, or R 2 i-5 and connexion 4 carbon atoms, such together, a methylene chain of 3 carbon atoms so as to form a including consequent opening alkyl
  • R 21 one 5 is a hydrogen atom, or a consequent opening alkyl as defined on connection such together with R 2 i-4
  • R 2 i-6 is a hydrogen atom or a straight chain alkyl of 8 carbon atoms. Or a salt thereof.
  • R23 - 1, R23 - 2 , and R23 - 3 is a hydrogen atom or a C 1 to 7 Al -.
  • a kill group, R 2 3 - 4 is an alkyl group of C 1 to 7, R23 -5 is a hydrogen atom,
  • An alkyl group or Arukanoiru group C 1 to 7, the C 1 to 7, R23 - 6 is a cycloalkyl group alkyl or C. 5 to 7 of the C 2 to 4, X 23 is force Ruponiru, human de Rokishimechiren or alk noisy Ruo alkoxy methylene group (although Arukanoiru unit comprises.
  • V 23 is methylcarbamoyl Ren, hydroxycarboxylic methylene or aralkyl force noisy Ruo alkoxy methylene group, ( However, the alkanoyl moiety contains 1 to 7 carbon atoms.)
  • Y 23 is an ethylene or vinylene group
  • Y 23 is a bi-, ethynylene or other group
  • n j is 0 or 1
  • R23-7 and R23-8 are a hydrogen atom or
  • C 1-7 is a quinole group.
  • ⁇ 23 is an ethylene, biene, or ethylenylene group. Or a salt thereof.
  • the compounds represented by the general formula (1-23) more preferably, for example, (+/- 1) 1-15-dexoxy 16- ⁇ ,] 3-hydroxy-1 16-methyl PG E 1 methyl ester ( This compound is also called Misoprostol.) Or a salt thereof.
  • preferred compounds are (1)-(S) -15-hydroxy-19-oxomonoprostanoic acid (this compound is also referred to as AY23626 Or a salt thereof.
  • examples of the substance having EP3 agonist activity in the present invention include compounds described in W098 / 34916 Panfret, and among them, a preferred compound is a compound represented by the following general formula (2-10)
  • R 10 represents an oxo group or a halogen atom
  • Rio-i and RIO-2 each independently represents C 1 to 4 alkyl groups, R 10 one 3 C 1 to 1 0 alkyl group, C. 2 to 1 0 alkenylene group, C. 2 to 1 0 ⁇ Norekiniren C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkylene group substituted with C 3-7 cycloalkyl, or C 3-7 cycloalkyloxy, C 2-10 alkylene, or C 2 ⁇ 10 alkynylene groups.
  • Phenyl and cycloalkyl groups may be substituted with 1-3 C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen, trihalomethyl, nitro. ] Or a salt thereof.
  • the C1-4 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl and their branched isomers
  • the C1-4 alkoxy group means methoxy, Ethoxy, propoxy, butoxy and their branched isomers mean C 1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and These branched isomers are meant, and C 2-10 alkenyl groups are bier, propenyl, butyr, pentyl, hexenyl, hep
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • a preferable compound is a compound represented by the following general formula (2-1-1) 1)
  • R 11 - (wherein, R11- 4 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group.) 1 is -COOR11- 4 group, -CONR11- 5 R11 - 6 group (wherein, R11- 5 and RU- 6 each independently represent a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, or a C1-4 alkyl group in which one hydroxyl group is substituted.) Or one CH 2 OH ,
  • Bn represents one NR11-3S0. 2 — or one SOaNRH-s- (wherein Rii-3 is a hydrogen atom, C1-4 alk / yl group, or one CH 2 COORii-7 (where R11-7 is a hydrogen atom or R11 -"(Base,
  • R11-2 represents (1) a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, or a ⁇ 2-6 alkynyl group, (2) 1-3 phenyl groups, C4-7 Or a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, or a C1-6 alkyl substituted with a phenyl group substituted with one to three substituents selected from a halogen atom.
  • JP-A-8-239356 the compounds described in JP-A-8-239356 can be mentioned, and among them, preferred compounds are those represented by the general formula (2-12)
  • Ri2-l is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a formula (C1-4 alkylene).
  • COORi2-io group (wherein, Ri2-io is a hydrogen atom or a c1-4 alkyl group. .
  • R12- 4 and R 12 - 5 Represents the same meaning as described above.
  • A12 represents a single bond, a C:!-6 alkylene group, a C2-6 alkene-lene group, a S— (C:!-6 alkylene) group, or a 1 —— (C1-6 alkylene) group
  • B12 represents a group represented by the formula NR12- 3CO or CONR12- 3 (wherein, Ri2- 3 is was or hydrogen atom an alkyl group of C 1 to 4.)
  • R 12 — 2 represents (1) a C1-6 alkyl group, (2) a C2-6 alkenyl group, (3) a phenyl group, a C4-7 cycloalkyl group, a naphthyl group, and a 4-7 containing one nitrogen atom.
  • C4-7 A cycloalkyl group, a naphthyl group, or a 4- to 7-membered hetero ring containing one nitrogen atom.
  • a group represented by the formula (6) (C l-6 And R12-8 and R12-8 have the same meanings as described above.
  • A13 is hydrogen atom, one (C L ⁇ 4 alkylene) Single COOR13- 1 group (wherein, Ri 3 -. 1 is representing a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group), one (C
  • R13-2 and R13-3 each independently represent a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.
  • R13-2 and R13-3 each independently represent a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.
  • C1-4 alkylene Represents an OH group, — (C 1-4 alkylene) -tetrazolyl group, or one (C 1-4 alkylene) —CN group,
  • El 3 represents a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • G13 shows an S-, one SO-, One S0 2 _ one O-, or (wherein, Ri 3 - 4 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group.)
  • Ri 3 - 4 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group.
  • Mi 3 is
  • Each phenyl group in Mi 3 group may be substituted by 1-3 C 1-4 alkyl groups, Cl-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups. . good) not represent, (2) mc in Lis is 0, G13 one SO-, or a SO 2 - represents a group, in the case of nd force 0 in (3) Lis, M 13 is
  • Each phenyl group in M! 3 group is substituted with 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups.
  • ya in Lis is 0, Mi 3 is
  • the tetrazolinole group in A13 represents ] Or a compound represented by
  • the C 1-4 alkyl group as the group means methyl, ethyl, propyl, butyl and isomers thereof, and the C:!-4 alkylene group in Ai 3 is methylene, ethylene, trimethylene.
  • the bonding position of the side chain represented by A13 may be anywhere from 1 to 4; however, it is preferably the 1st position, and one is Eis—G—Lis—Mis
  • the position of the side chain represented by may be at any of positions 5 to 8, but is preferably at position 5 or 6.
  • H "CH 2 ⁇ ⁇ (formula represented by), p represents a group represented by) represents an integer of 0 or 1 to 3
  • B is formula (wherein, RI 5 -. 4 is the Is equivalent to the group represented by)
  • R15 - 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with C 1 ⁇ 4
  • R 15 "3 represents an alkyl group, phenyl group or benzyl group C l ⁇ 4, ne and md represents 0 or 1, respectively.
  • JP-A-10-168056 compounds described in JP-A-10-168056 can be mentioned, and among them, a preferred compound is represented by the general formula (2-16)
  • a 16 represents an ethylene group, a vinylene group, or an ethylene-group
  • R16 is a group represented by the formula (wherein, R16-1 is a C 1-4 alkyl group, or C 3
  • R e-4 is an alkyl group of c 1-4, a cycloalkynole group of C3-8, an anolexoxy group of C1-4, a cycloanolexy group of C3-8, a hydroxy group, And represents a C 1-4 hydroxyalkyl group, a C 2-8 acyloxy group, a C 1-4 alkylthio group, a C 1-4 alkylsulfinyl group, a nitro group, or an acetylamino group.
  • JP-A-7-233145 As a substance having the third agonistic activity of the present invention, compounds described in JP-A-7-233145 can be mentioned. Further, a preferable compound among them is a compound represented by the general formula (2-1-7)
  • R 17 - 1 and R 1 -? 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group of Ci ⁇ 6, cycloalkyl Anore keno les group C. 3 to 8, a cycloalkyl Anore keno les group C 3 to 8 in substituted methyl group, monovalent groups bridged cyclic hydrocarbons C. 7 to 12, or represents alkylsulfonyl group or main butoxycarbonyl methyl group C. 1 to 6, or R1 -? 1 and R17 - 2 is Together with the adjacent nitrogen atom, it represents a monovalent group of the heterocyclic compound. Or a salt thereof.
  • the substance having EP3 agonistic activity of the present invention includes the compounds described in the specification of US Pat. No. 4,692,464. Further, among them, a preferable compound is a compound represented by the following general formula (2-18)
  • Ri8-i represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • Wi 8 represents a hydroxymethyl group protected by a free or tetrahydrobiranyl group
  • Dis represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • E18 represents one C ⁇ C—bond
  • R18-2 represents a C1-2 alkyl group
  • R 18 - 3 represents a protected hydroxy sheet group by free or tetrahydropyrazolo El group. Or a salt thereof.
  • R 19 — 1 represents a hydrogen atom or a C 1-12 linear or branched alkyl
  • R1 9 - 2 represents a Ariru or heterocyclic group, which are optionally substituted by halogen atom, C: linear or branched alkyl group having 1-4, trihalomethyl group, ⁇ alkenyl group of C2-4, phenyl group A C 1-4 alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an alkoxy moiety having a C 1-4 alkoxycarbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxy moiety having a C 1-4 alkoxy methylene group, A sulfino group, an alkylsulfonyl group having an alkyl moiety of C1 to C4 and a sulfamoyl, carbamoyl, N-amino carbamoyl, amidino, amino and hydroxyimin
  • ng represents an integer of 5 to 8
  • A19 represents a C1-12 linear or branched alkylene group
  • Zi 9 represents a direct bond, an oxygen atom or a sulfur atom, or
  • R19-3 has the definition described above. Or a salt thereof.
  • (+/-)-1 15 ⁇ -hydroxy-1 9-oxo-1 16-phenoxy _17, 18, 19, 20-tetranorprost _13_ Transgenic acid this compound is also referred to as ⁇ & ⁇ 28767) or a salt thereof.
  • a preferable compound is a compound represented by the following general formula (2-20) (CH 2 ) nh X 20 (CH 2 ) me CO 2 R :
  • nh 1 or 2;
  • me is an integer from 2 to 5
  • R20- 1 is (1) phenyl group (C L ⁇ 4 alkyl group, C L ⁇ 4 alkoxy group, C L ⁇ 4 Arukanoiru group, methylthio group, methylsulfinyl group, methylstyrene Ruhoniru group, a halogen atom, - CO2R 20 - 2 A group (wherein R2Q-2 is a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group or a phenyl group), an NHCOR20-2 group (wherein R20-2 is as defined above or A phenyl group optionally substituted with a droxy group, CH 3 CONH—, or a benzoylamino group.
  • ONR20- 3 R20 - 4 group (wherein, R2.- 3, or R 20 _ 4 are identical or different Ri each represent a hydrogen atom, or a C 1 to 4 alkyl group.), - NHCO NH 2, - CH 2 CH (CONH2) NHCOCH 3 , or formula
  • Y20 is the formula
  • R 2 0- 5, R20- although 6 and R 2 0- 7 are each a hydrogen atom or a methyl group, at least one of these is a hydrogen atom
  • AR 20 is off Eniru group (1 Or 2 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, C 1-4 alkylthio groups, C 1-4 alkyl sulfinyl groups, C 1-4 alkyl groups A compound optionally substituted with a killsulfonyl group, a halogen atom, or a trifluoromethyl group)]] or a salt thereof.
  • R 22 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 22 "1 is a hydrogen atom, Biel, or an alkyl group of C 1 to 4, the wavy line represents R or S stereochemistry,
  • R22-2, R22-3, and R22-4 are a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, or
  • R22-2 and R22-4 together with carbon atoms X and Y form C4-6 cycloalkenyl groups. Or a salt thereof.
  • methyl-17- (2 ⁇ - (6- (1-cyclopentynoleinole) -14R-hydroxy-14 1-methyl-5-hexageninole) 13 ⁇ -hydroxy-5-oxo-1R, 1 ⁇ -cyclopentyl) 14-heptenoic acid this compound Is also referred to as SC-46275. Or a salt thereof.
  • R 24 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • -R 24 — 1 represents a hydrogen atom, a methynole group, or an ethynole group
  • R24-2 is hydrogen, ortho, meta or para-halogen (fluorine, chlorine or bromine), ortho, meta or para-trif./Rheolomethyl, ortho, meta or para-alkyl, or ortho, meta or para-alkyl Represents paraalkoxy.
  • 16-phenoxy-1- ⁇ —17,18,19,20-tetranor-1-PG ⁇ 2 methylsulfonamide (this compound is Also referred to as Sulprostone.) Or a salt thereof.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1-1) or a salt thereof can be produced by the method described in EP860430. Furthermore, the more preferred compound is (5Z, 9] 3,11 ⁇ , 13 ⁇ ) —17,17-propano-11,16-dihydroxy-19-chloro-20-nonano Reprostar 5,13-genic acid and its pharmacologically acceptable salt can be prepared by the method described in JP-A-11-193268 (5 ⁇ , 9 ⁇ , 11 ⁇ , 13 ⁇ ) — 1 7,1 7-propano 1 1, i 6-dihydroxy_9-cloguchi Prosta 5,1 3,1 9 monotrienoic acid and its salt are described in JP-A-2000-128858. It can be manufactured by a method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1-2) and a salt thereof can be produced by the method described in WO99 / 33794 pamphlet.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1-3) and a salt thereof can be produced by the method described in Japanese Patent No. 974580.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (114) and a salt thereof can be produced by the method described in "Pamphlet of WO2003 / 74483".
  • the compounds of the present invention represented by the general formulas (1 5-1) and (1-5-2), and more preferably, the compound trans-1- (4- (1-hydroxyhexyl) phenyl) 1-Oxocyclopentaneheptanoic acid and salts thereof can be produced by the method described in WO 95/19964 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (1-7) and a salt thereof can be produced by the method described in W098 / 58911 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (1-9) and a salt thereof can be produced by the method described in US Pat. No. 6,376,533.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (2_10), more preferably 11 ⁇ , 15 ⁇ -dimethoxy_9-oxoprostar 5Z, 13E-genic acid, and salts thereof Can be produced by the method described in W098 / 34916 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (2-11) and a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-7-215929.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (2-12), a more preferred compound is 2- [5- [2- [2- ( ⁇ - (diphenylmethyl) caprumbamoyl] ethyl] naphthalene-1-yloxy] acetic acid and the like.
  • the salt thereof can be produced by the method described in JP-A-8-239356.
  • the compound represented by the general formula (2-14) and a salt thereof can be produced by the method described in W099 / 25358 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (2-15) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-11-012249.
  • the compound represented by the general formula (2-16-) and a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-10-168056.
  • the compound represented by the general formula (2-1-7) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-7-233145.
  • -A compound represented by the general formula (2-18) which is a more preferable compound, 5— [(1 S, 5 S, 6 R, 7 R) — 7—hydroxy-1 6_ [(E) -1 (S) —4—Hydroxy-1 4-methyl-1-octyl] bicyclo [3. 3., 0.]
  • Oct-2-ene-3-yl] pentanoic acid and salts thereof are disclosed in US Pat. No. 4,692,464. It can be manufactured by the method described in the specification.
  • a compound represented by the general formula (2-19), which is a more preferred compound, is (+/-) 1 15 ⁇ -hydroxy-19-oxo- 16-phenoxy- 17, 18,19,20- Tetranorprost-13-transmonic acid and salts thereof can be produced by the method described in JP-T-51-125255.
  • [1R- [1 ⁇ ( ⁇ ), 2 ⁇ (R *), 3 ⁇ ]] — 4— (benzoinoleamino) phen- Ru 7- [3-hydroxy-1- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) _5-oxocyclopentyl] -14-heptenoic acid and salts thereof are disclosed in JP-A-61-249951. It can be produced by the method described.
  • a compound represented by the general formula (2-24), a more preferred compound is 9-oxo-11 ⁇ , 15 ⁇ -dihydroxy-16-phenoxy-1 17,18,19,20-tetranorproster 4,5, Methyl 13-trans-monotrienoate and salts thereof can be produced by the method described in US Pat. No. 3,985,791.
  • the present invention has an activity of EP-2 and Z or EP3 acting to promote chondrogenesis, promote chondrocyte proliferation, promote chondrocyte differentiation, inhibit cartilage calcification, or inhibit cartilage degradation, and further treat cartilage disorders.
  • a series of actions by the substance having an agonistic activity of EP2 and Z or EP3 of the present invention is related to a group of genes that are essential for the onset of action or are controlled together with the onset of action.
  • Assay methods include reporter gene assay (eg, luciferase assay, ⁇ -galactosidase assay, GFP assay, SEAP assay), DNA microarray method, RT-PCR method, or It can be carried out according to a single blotting method or a method analogous thereto.
  • the DNA microarray method can be performed using a commercially available cDNA chip, but preferably a DNA chip prepared from cDNA of a cartilage tissue-related gene selected arbitrarily can be used.
  • the amount of the protein whose expression is induced is measured by a known method, for example, an immunological detection method, a method using chromatography, or the like. It can also be done by
  • the chondrocyte proliferation promoting effect of the substance having an agonistic activity of EP2 and Z or EP3 of the present invention is based on the growth activity of chondrocytes or a cell line thereof by the substance having an agonistic activity of EP2 and / or EP3. It can be evaluated by measuring the enhancement.
  • the measurement is carried out by, for example, a method using a hemocytometer, a method using a Lucounter-1 or FACS, a method using a radioactive isotope such as H-thymidine, or the incorporation of promouracil (hereinafter referred to as BrU).
  • LD'H lactate dehydrogenase
  • staining with neutral red or crystal violet or using a tetrazolium salt (eg, WST-8, MTT, or ⁇ ).
  • a tetrazolium salt eg, WST-8, MTT, or ⁇ .
  • the chondrogenesis-promoting action of the substance having the ⁇ ⁇ 2 and / or ⁇ 3 agonistic activity of the present invention can be evaluated by histological analysis of articular cartilage tissue at the epiphysis. Specifically, in a mammalian model in which part of the epiphyseal articular cartilage has been deleted or damaged artificially or by cartilage damage, a substance having ⁇ 2 and ⁇ or ⁇ 3 agonistic activity has been deleted or damaged. Local administration to the site of injury allows the effects of these substances to be evaluated.
  • the evaluation target at this time is the histological findings of the regenerated cartilage tissue or the area ratio thereof.
  • the artificial cartilage defect does not damage the subchondral bone, and the cartilage layer Devices can be used that can only partially delete them.
  • the cartilage calcification inhibitory effect of the substance having an EP 2 and Z or EP 3 agonistic activity of the present invention can be evaluated by measuring the calcification rate of cartilage tissue. Specifically, bone labeling is performed by administering lucine, which is a chelating agent for calcium, which is the main component of deposited minerals, and the limestone speed is calculated between the administration intervals of luciferin.
  • a cartilage transplant refers to a primary cultured chondrocyte or chondrocyte cell line or cartilage regenerated in vitro. These are known as various diseases caused by cartilage disorders, for example, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, bone, cartilage defect, cartilage damage, articular disc damage, meniscal damage, chondrodysplasia, Fracture repairInsufficient healing, refracture, cartilage dysplasia, achondroplasiaBony deformityBone deformity Syphilitic arthritis, Systemic lupus erythematosus, Degenerative spondylopathy, Intervertebral disc herniation, Sports trauma, Key punchier disease, Osteosarcoma, Myeloma, Osteomalacia, Rickets, Fibrous osteomyelitis, Renal osteodystrophy Or, it can be used as a safe cartilage transplant for bone peet'
  • a therapeutic agent for a cartilage-related disease containing a substance having an EP2 and Z or EP3 agonistic activity as an active ingredient can also be used as a chondrocyte culture agent for producing a cartilage transplant.
  • This is an in vitro cartilage transplantation of a substance having EP 2 and Z or EP 3 agonistic activity to promote chondrogenesis, chondrocyte proliferation, chondrocyte differentiation, cartilage calcification, and cartilage degradation. It is used for body production.
  • the primary cultured chondrocyte or chondrocyte cell line of the present invention can be used only for chondrocyte transplantation.
  • cartilage tissue collected from a patient or mesenchymal stem cells collected from a patient's bone marrow and the like by culturing cartilage tissue collected from a patient or mesenchymal stem cells collected from a patient's bone marrow and the like, and transplanting the cultured cells into the diseased tissue described above, Bone regeneration can be encouraged.
  • the substance of the present invention can be used to regenerate the tissue or promote differentiation and proliferation of the cell in order to prepare implantable cartilage tissue or chondrocytes.
  • the primary cultured chondrocyte or chondrocyte cell line used in the present invention may be a clonal or polyclonal cell as long as it is a cell that can be transformed into a chondrocyte.
  • bone marrow-derived cells, articular cartilage-derived cells, skin-derived cells, embryo cells, fetal-derived cells, and the like can be used, and specifically, human mesenchymal stem cells,-dedifferentiated human chondrocytes, and more specifically Specifically, it is a cell line recognized by the international accession number FERM BP-10029 of the present invention.
  • the cell line is dated June 12, 2003, 1-1 1-1 Higashi, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Japan 1 Post No. 305-8566, Japan Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (Accession No. FERM P-19393) and transferred to the International Depositary on May 27, 2004 (International Accession No. FERM BP-10029).
  • the primary cultured chondrocyte or chondrocyte cell line of the present invention is used for promoting chondrogenesis, promoting chondrocyte proliferation, inhibiting cartilage degradation or promoting chondrocyte differentiation, or searching for new genes involved in various diseases caused by cartilage disorders. it can.
  • Primary chondrocytes or chondrocyte cell lines that can be used for this purpose are isolated and isolated from primate tissues, including guinea pigs, rats, mice, mice, chickens, egrets, pigs, sheep, hidges, magpies, pests, monkeys, or humans. Can be made.
  • the compounds used in the present invention also include salts produced by known methods. Although pharmacologically acceptable salts are preferred, the compounds specified in the present specification and claims have a low pharmacologically acceptable toxicity and are sufficient for use as pharmaceuticals. Confirmed to be safe.
  • a pharmacologically acceptable salt as used herein means that the parent compound is an acidic compound
  • the compound is an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, or the like, and when the parent compound is a basic compound, an organic or inorganic acid addition salt.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a water-soluble salt.
  • Preferred salts are salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as potassium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines and amino acids (eg, tetramethylammonium).
  • Pem triethylamine, methylamine, dimethinoleamine, pentylamine, benzinoleamine, phenetineoleamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, lysine, arginine, N-methyl-1-D- Glucamine).
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Preferred acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphoric acid ⁇ :,> nitrate, or acetate, lactate, tartaric acid Organic salts such as salts, benzoates, citrates, methanesulphonates, ethanesulphonates, benzenesulphonates, tris / leensulphonates, isethionates, glucuronates, dalconates No.
  • the compound or a salt thereof used in the present invention may be a solvate.
  • the solvates are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Preferred solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (eg, ethanol and the like).
  • the compound used in the present invention may be a prodrug produced by a known method.
  • the prodrug of the compound used in the present invention refers to a compound that is converted into the compound used in the present invention by a reaction with an enzyme or stomach acid in a living body.
  • Examples of the prodrug of the compound used in the present invention include, when the compound used in the present invention has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or phosphorylated (for example, the compound used in the present invention).
  • the compound used in the present invention has a carboxy group
  • Compounds in which the group is esterified or amidated eg, the carboxy group of the compound used in the present invention is ethynoleestenolation, feninoleestenolation, canoleboxymethinoleestenyl, dimethylaminomethyl Esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyshethyl esterification, phthalidyl esterification,
  • the prodrug of the compound used in the present invention may be a solvate or non-solvate.
  • the compound used in the present invention or an ester thereof may be prepared using ⁇ -,] 3- or ⁇ -cyclodextrin, or a mixture thereof, using the method described in GB1351238 "or 1419221.
  • conversion to a cyclodextrin clathrate increases stability and increases water solubility, which is convenient when used as a drug.
  • the therapeutic agent of the present invention is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dose varies depending on the drug used in the present invention, and at the same time, varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, and the like. It is administered once to several times a day in the range of / ⁇ g to 100 mg. In the case of parenteral administration, it is administered once to several times a day in the range of 0.1 ng to 1 Omg per adult per person, and the parenteral administration form is preferably intravenous. Yes, given intravenously for 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
  • a solid preparation for oral administration When administering a combination of the therapeutic agent of the present invention and another drug, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for internal use, an injection for parenteral administration, an external preparation, and It is used as an agent, inhalant, nasal agent, etc.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Tablets include sublingual tablets, buccal patches, and buccally disintegrating tablets.
  • one or more of the active substances may be used as such, or as excipients (ratatose, mannitol, dal, cos, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropyl Cellulose, polypyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc., disintegrants (fiber-calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, dissolution aids (glutamic acid, aspartic acid, etc.) ), Etc., and used in the form of a formulation according to standard methods.
  • excipients ratatose, mannitol, dal, cos, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropyl Cellulose, polypyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • disintegrants fiber-calcium glycolate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances include excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone, aluminum metasilicate) Disintegrators (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, cellulose glycolate calcium)
  • Lubricating agents magnesium stearate, etc.
  • 13 lubricating agents hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinolecellulose, carboponole, strength propyloxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.
  • Swelling aid glucose, fructose, man-'tol, xylitolone, erythritol, manoletose, trehalose, phosphate, citrate,
  • the oral patch is manufactured according to a known method.
  • one or more active substances may contain excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybutylpyrrolidone).
  • Stabilizer polyethylene glycol, propylene glycol
  • Glutamic acid Glutamic acid
  • aspartic acid etc.
  • flavorings range, strawberry, mint, lemon, bani And the like, and used in the form of a formulation according to standard methods.
  • the coating j (sugar, gelatin, hydroxypropyl ⁇ / se / relose,
  • the intraorally quick disintegrating tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances may be used as such, or as a coating agent suitable for bulk powder or granulated bulk powder (ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methacrylic acid acrylate copolymer, etc.) ,-Excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydro> Xypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, cellulose glycolate) Lubricating agents (magnesium stearate, etc.), dispersing aids (darcose, phenolic, mannitol, xylitolone, erythritol, maltos
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethyl-cenoyl phthalate, etc.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethyl-cenoyl phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like which are commonly used can be added.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, Includes syrups, elixirs, etc.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops , And nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, they are manufactured by grinding or melting one or more active substances as a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids, higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes ( Beeswax, spermaceti, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), carbonized Hydrogens (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, refined lanolin, liquid paraffin, etc
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethinoresenolylose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoresenolose, ethylcellulose, etc.
  • medium A single agent or a mixture of two or more selected from a wetting agent triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • a surfactant polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, an absorption promoter, and a rash inhibitor Used as Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or immersing one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, Magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, and antifoggants are used alone or in combination of two or more. More In addition, preservatives, antioxidants, flavors and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in one or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. It is manufactured by suspension or emulsification. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, e.g., sodium chloride, sodium citrate or quinone. It may contain isotonic agents such as acids.
  • the method for producing sprays is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • the injection further contains a stabilizer, a dissolution aid (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • sterile solid preparations such as freeze-dried products are manufactured and sterilized or sterilized before use. It can also be used by dissolving in distilled water for injection or other solvents.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form to perform. -These inhalants are manufactured according to known methods.
  • a preservative eg, Shirazide Benzalkonium, Paraben
  • a coloring agent e.g, a coloring agent, a buffering agent (eg, sodium phosphate, sodium acetate), an isotonic agent (eg, sodium chloride, concentrated glycerin) Etc.), a thickener (such as a force reboxyvul polymer), and an absorption enhancer, etc., as necessary.
  • a buffering agent eg, sodium phosphate, sodium acetate
  • an isotonic agent eg, sodium chloride, concentrated glycerin
  • a thickener such as a force reboxyvul polymer
  • an absorption enhancer etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents benzalkonium chloride, It is prepared by appropriately selecting parabens, etc.
  • absorption promoters as needed.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • the compound of the present invention can be continuously and directly supplied to the site of the disease, and examples of the administration form include implantable preparations.
  • the bioabsorbable polymer used in the film base of the sustained-release pharmaceutical preparation of the therapeutic agent of the present invention includes a fatty acid ester polymer or a copolymer thereof, polyacrylates, polyhydroxybutyrate, poly Examples include alkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates, and polyamino acids, which can be used alone or in admixture of one or more.
  • Fatty acid ester polymers or copolymers thereof include polylactic acid, polydaricholic acid, Polycunic acid, polymalic acid, poly- ⁇ -force prolatatatone, polydioxanone, polyphosphazene, and the like, and graft, block, alternating, and random copolymers composed of two or more of these components, and one or more of these. They can be mixed and used.
  • polyacrylic acid acrylate poly / 3-hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxalate, polyonolesoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly 7-benzyl-1-L-glutamic acid and poly-L-alanine Yes, two or more of these components, a copolymer with the above-described materials, or a mixture of one or more of them can be used.
  • it is polylactic acid, polydalcolic acid, or a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • Lactic acid used in polylactic acid or lactic acid-dalicholate copolymer includes:
  • the average molecular weight of the bioabsorbable polymer used in the present invention is about
  • polylactic acid Preferably from 2,000 to about 800,000, more preferably from about 5,000 to about 200,000.
  • polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000, more preferably about 6,000 to about 50,000.
  • Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se.
  • the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is from about 100/0 to about 0 ⁇ 100 (W / W), more preferably about 90 ⁇ Those having a ratio of 10 to about 30 (W / W) can be used according to the purpose.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer used is preferably about 5,000 to about 100,000, more preferably about 10,000 to about 80,000.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
  • the method for producing the film-form preparation is not particularly limited.For example, after dissolving the above-mentioned bioabsorbable polymer and the active compound of the present invention in an organic solvent, the film is formed by distillation to dryness, air drying, or freeze drying.
  • the bioabsorbable polymer is dissolved in an organic solvent, and the compound used in the present invention is not mixed with water or the former organic solvent.
  • Emulsifying, mixing and freeze-drying after dissolving in a solvent, or dissolving a bioabsorbable polymer and a compound used in the present invention in an appropriate solvent, and then using a thickener (cellulose, polycarbonate, etc.) Can be produced by a gelation method.
  • the therapeutic agent of the present invention has a sustained-release effect of the compound of the present invention, and the duration of the sustained-release varies depending on the type and amount of the bioabsorbable polymer, but is usually from 1 week. Since it has a sustained release period of three months, it can be used for diseases caused by cartilage disorders. Of these, particularly in the case of the patient concerned, the affected area is often fixed and covered with a cast or the like, and it is desired to avoid frequent administration and to promote healing continuously with a single administration. It is particularly effective for therapeutic agents.
  • the dose of the therapeutic agent of the present invention varies depending on the duration of drug release, the animal to be administered, and the like, but may be any effective amount of the compound used in the present invention.
  • the dosage per administration is preferably about O.OOlmg to 50 Omg as an active ingredient per adult (50 kg body weight). Approximately 0.01 mg to 5 O mg may be administered once a week or three months.
  • the therapeutic agent of the present invention may be used for its prophylactic and / or supplemental or therapeutic effect and / or Z or enhancement, to improve kinetics and absorption, to reduce the dosage, and / or to reduce side effects. It may be administered as a concomitant drug in combination with the above drug. In particular, it can be used together with other therapeutic agents for bone diseases.
  • drugs to be combined include, for example, anti-inflammatory steroids (eg, prednisolone, hydrocortisone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, etc.), non-steroid anti-inflammatory drugs (eg, indomethacin, diclofenac, loxoprofen, ippuprofen) , Aspirin, piroxicam, sulindac), hyaluronic acid preparations (eg, sodium hyaluronate), or chondrocyte growth-promoting factors (eg, transforming growth factor-i3 (TGF-i3), insulin-like growth factor (IGF-I ), Basic fibroblast growth factor (bFGF), epidermal growth factor (EGF) and insulin combination, Growth hormone (GH) or platelet-derived growth factor (PDGF).
  • anti-inflammatory steroids eg, prednisolone, hydrocortisone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethas
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered together with a cartilage transplant or a chondrocyte for transplantation.
  • a sustained-release preparation for example, as a sustained-release film preparation.
  • the combination drug of the therapeutic agent of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration. Les ,.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration with a time difference may be performed by administering the agent of the present invention first and then administering the other agent later, or by administering the other agent first and then administering the agent of the present invention later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • the amounts used of the therapeutic agent of the present invention and other drugs are not particularly limited, and any amounts can be used as long as they can be used safely.
  • Other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect of the agents of the present invention also include known and Z or novel eh compounds.
  • the other drugs mentioned herein may be in any commonly used dosage form.
  • solid preparations eg, tablets, tablets, pills, capsules, powders, granules, etc.
  • liquid preparations TR preparations, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, etc.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a cartilage-related disease, comprising a substance having an EP2 and / or EP3 agonist activity as an active ingredient.
  • the substance having EP 2 and / or EP 3 agonistic activity is at least one selected from chondrogenesis promoting action, chondrocyte proliferation promoting action, chondrocyte differentiation promoting action, cartilage calcification inhibiting action, and cartilage degradation inhibiting action. It has an action and is useful as a therapeutic agent for cartilage-related diseases.
  • FIG. 1 shows each EP expression in cartilage tissue or cells.
  • A is an in situ hybridization image of each EP expression in the neoplastic mouse tibia epiphyseal cartilage.
  • B shows the result of RT-PCR, 1 is human articular cartilage tissue, 2 is human Primary cultured cells of articular cartilage, 3 shows the results for each EP-positive tissue.
  • FIG. 2 shows cartilage-related gene expression in p53-deficient mouse articular cartilage-derived cells.
  • A shows the cartilage-related gene
  • (b) shows the results of RT-PCR of each EP expression.
  • FIG. 3 is an image of a cell mass stained with cartilage matrix of the MM 2 chondrocyte cell line.
  • (I) is a cell image after 2 days of culturing
  • (II) is a cell image after 21 days of culturing
  • (III) is a matoxylin-eosin stained image of cartilage matrix formation in a three-dimensional culture of the cells
  • (IV) is a cell image. It is a Lucian blue staining image.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of each EP agonist on the intracellular cAMP concentration in the MM2 chondrocyte cell line.
  • A shows the effect of each EP agonist, and P ⁇ 0.05 indicates a statistically significant difference.
  • B shows the concentration-dependent effect of EP 2 agonist.
  • FIG. 5 shows the results of RT-PCR of gene expression variation by EP 2 or EP 3 agonist in the MM2 chondrocyte cell line.
  • A is an expression promoting gene group
  • (b) is an expression suppressing gene group.
  • FIG. 6 shows the results of RT-PCR of gene expression fluctuations caused by EP 2 or EP 3 agonist in primary cultured human articular cartilage cells.
  • A is an expression promoting gene group
  • (b) is an expression suppressing gene group.
  • FIG. 7 is a graph showing the growth promoting effect of each EP agonist on primary cultured cells of human articular cartilage.
  • FIG. 8 is a graph showing the ability of EP 2 agonist to repair articular cartilage in a rat femoral epicondylar articular cartilage damaged organ culture system.
  • FIG. 9 shows the effect of EP2agoest on rat femoral condyle articular cartilage injury.
  • (A) and (c) are images immediately after injury
  • (b) and (d) are images 21 days after injury
  • (a) and (b) are images of hematoxylin-eodin staining
  • (b) and ( d) is an Alcian blue stained image.
  • - Figure 10 is a PCNA-stained image of a rat femoral head articular cartilage organ culture after 7 days.
  • (A) is the control
  • (b) is the EP 2 agonist (1 ⁇ ) treated image
  • (c) is the EP 3 agonist (1 // M) treated image.
  • FIG. 11 shows a method of evaluating EP agonist on cartilage regeneration ability using a rat femoral cartilage injury model. -Best mode for carrying out the invention
  • Example 1 in order to improve the measurement accuracy and the measurement sensitivity of the evaluation of the compound of the present invention, the measurement was performed by various improved methods.
  • Example 1 in order to improve the measurement accuracy and the measurement sensitivity of the evaluation of the compound of the present invention, the measurement was performed by various improved methods.
  • Cartilage tissues of femur and tibia collected from 4-week-old p53-deficient mice (Tukada, T, Oncogene, 1992, Vol. 8, p. 3313-3322) are minced and treated with 0.1% collagenase After that, the cells were cultured in DMEM Ham * s F12 (1: 1) medium (containing 10% fetal bovine serum (FBS) and antibiotics (hereinafter abbreviated as DMEMZ Ham's F12 medium)).
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEMZ Ham's F12 medium antibiotics
  • chondrocyte cell line MMA2 recognized by International Accession No. FERM BP-10029 was isolated.
  • the chondrocyte cell line expressed articular cartilage-related genes such as type II collagen and aggrecan by RT-PCR expression analysis (Fig. 2 (a)).
  • the cells did not form ash nodules and had characteristics as articular chondrocytes, such as forming a cell mass with cartilage matrix in three-dimensional culture (Fig. 3 (III), (IV)).
  • EP2 and EP3, particularly the isoform of EP3, expressed a ⁇ -form (FIG. 2 (b)).
  • -Human primary cultured chondrocytes were isolated from knee cartilage of three patients who underwent supra-knee amputation for femoral osteosarcoma.
  • other human primary cultured chondrocytes were obtained from patients with rheumatoid arthritis who underwent hip replacement. These cells were also isolated by the above method.
  • Example 2 Example 2:
  • Each chondrocyte was cultured (including 5 ⁇ ⁇ indomethacin) at a cell density of 3 ⁇ 105 10 Omm culture dishes.
  • Selective ⁇ 1 agonist and (1 7 S) -2,5-Ethano-1-6-oxo 17, 20_dimethyl PGEi Selective ⁇ P 2 agonist (5 Z, 9 ⁇ , 11 ⁇ , 1 3 ⁇ ) — 1 7, 1 7—Propano 1 1, 1 6—Dihydroxy 1 9—Chloroproster 5, 13, 3, 19—Trienoic acid, selective ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 1 agonist as agonist , 15-Dimethoxy-1-9-oxoprostar 5 ⁇ , 13 ⁇ -genic acid and selective ⁇ 4-agonist 11 ⁇ , 15 ⁇ -dihydroxy-19-9-oxo _16- (3-me Toximethylphenyl) 1,7,1,8,1,9,20-tetranonoleic 3,7-dithiaprolst 13-dienoic acid (o
  • Example 4 The neoplastic tibia was incised and embedded in an optium cutting tempetature (OCT) compound (manufactured by Sakura Seiki) to prepare a 4 tm thick low-temperature section.
  • OCT optium cutting tempetature
  • the sections were fixed in 4% paraformaldehyde / phosphate buffer, air-dried, and digested with 20 g / m1 proteinase K (Dako Cytomation).
  • the slide thus prepared is immersed in a hybridizing buffer containing 1 ⁇ g / 15'-FITC-labeled oligonucleotide (Dako Cytomation) and incubated in a moist chamber at 37 ° C for 6 hours. did.
  • the sequence of the labeled oligonucleotide probe used is shown below. ,-
  • the membrane was washed with a Stringent Wash Solution (manufactured by Dako Cytomation), and subsequently reacted for 1 hour with a heron anti-FI TCZHRP antibody (manufactured by Dako Cytomation).
  • a heron anti-FI TCZHRP antibody manufactured by Dako Cytomation
  • Streptoavidin / HRP Streptoavidin / HRP (Dako After the reaction, the signal was detected using DAB choromogen solution (Dako Cytomation) as a substrate.
  • chondrocyte start culturing each chondrocyte at a cell density of 3 ⁇ 105 cells / 10 Omm culture dish. After 2 days and 21 days, use the Trizol Reagent (manufactured by Life Technologies) to collect the total RNA. Prepared according to instructions for use. -The RT reaction was performed using 1 ⁇ g of the prepared total RNA according to the instructions attached to the RT-PCR kit (manufactured by Life Technologies).
  • PCR reactions 2 5 mu 1 reaction containing RT reaction solution 1 ⁇ 1 (20 pmo 1 sense ply, Ma i one, 20 p mo 1 antisense primer, 2 5mM Mg C 1 2, 0.2mM dNTP, lunit rTaq polymerase (manufactured by Toyobo).
  • PCR reaction reaction is performed at 94 ° C for 5 minutes for the initiation reaction, and the following reactions are performed 35 times (denaturation reaction for 1 minute at 94 ° C, annealing reaction for 1 minute at 72 ° C, and extension reaction for The reaction was performed at 72 ° C for 7 minutes.)
  • Gene Amp 9700 manufactured by PE Applied Biosystem.
  • the sequences of the primers used in the above RT-PCR are shown below.
  • the culture of each chondrocyte was started at a cell density of 1 ⁇ 10 4 cells / 24-well culture dish, and 2 hours later, the selective EP eggs shown in Example 2 were added, and an additional 12 hours. Cultured for hours.
  • the intracellular cAMP concentration was determined by using the cAMP ATS kit (Cayman Chemical Company) using the cell lysis supernatant (O.lmM TrisZHCl buffer, H7.2) as the sample. The measurement was performed according to the instructions attached to the kit.
  • Example 7 Each of the EP agonists described in Example 2 was added to the MMA 2 chondrocyte cell line, As a result of measuring the cAMP concentration, it was found that the intracellular cAMP was increased in a concentration-dependent manner by the EP2 agonist (FIGS. 4 (a) and (b)).
  • Example 7 -Chondrocyte gene expression profiles were analyzed with a custom-made cDNA microarray system. The system was prepared by spotting 78 bone and cartilage-related mouse genes and 900 mouse genes (InteliGene Mouse CHIP ver.l) (Takara Bio) on a glass slide.
  • the chondrocytes were cultured for 72 hours in DMEM / F12 medium (containing 5 ⁇ indomethacin) in the presence or absence of each of the selective EP agonists ( ⁇ ⁇ ) shown in Example 2, and Each total RNA was extracted. Fluorescent cDNA probes were synthesized using 20 U g of these total RNAs as type III and using 400 U M-MLV reverse transcriptase and Cy3 or Cy5_dUTP (manufactured by Amersham Biosciences).
  • Each cDNA probe dissolved in reaction buffer (6 XSSC / 0.2% SDS, 5 X Denhardt's solution, 0.1 mg / ml denatured salmon sperm DNA) was hybridized at 65 ° C to a spot on a glass slide at 65 ° C. I let it. The slides were washed twice at 55 ° C for 5 minutes, and once at 65 ° C for 5 minutes once with a washing solution (2 XSSC / 0.2% SDS), and finally at room temperature for 1 minute, 0.05 minutes. Washed with XSSC solution. Hybridization signals were analyzed with Affymetrix 418 Array Scanner (Afimetrix) and analyzed with ImaGene software (BioDiscovery II). For the expressed gene in which the change was confirmed, it was confirmed again by the RT-PCR method.
  • reaction buffer 6 XSSC / 0.2% SDS, 5 X Denhardt's solution, 0.1 mg / ml denatured salmon sperm DNA
  • fibronectin, integrin, cyclin Dl, MAZ, AP2a and 1413-3 ⁇ were identified as genes whose expression was enhanced in chondrocyte cell lines by the addition of EP2agonist or EP3agonist.
  • Figure 5 (a) On the other hand, osteobontin and M GP was confirmed (Fig. 5 (b)). Similar results were obtained with primary cultured human cartilage cells (Figs. 6 (a) and 6 (b)).
  • Example 8 -Live growth of meniscus is measured by Brd U uptake assay using BrU labeling ⁇ detection kit (Boehringer Mannheim GmbH).
  • each chondrocyte Incubate each chondrocyte at a cell density of 2 x 103 cells in a Z96-well culture dish. After cell attachment, add the selective EP agonist (lfM) described in Example 2 at 37 ° C. Cultured. In addition, the cells were cultured for 8 hours with BrdU (final concentration: 1 10 ⁇ - ⁇ ), and labeled nuclei were detected by the method described in the instructions attached to the kit.
  • lfM selective EP agonist
  • Example 9 As a result of the analysis, it was found that the specific ⁇ 2-agonist described in Example 2 had a DN ⁇ -synthesis-promoting effect on human primary cultured chondrocytes (Fig. 7; Indicates RA articular cartilage-derived cells.)
  • Example 9 Example 9:
  • the cartilage defect model was created by excision of only the articular layer of the femoral epicondylar joint cartilage collected from a 5-week-old rat so as not to damage the subchondral bone.
  • the femur was immersed in DMEM / Ham'sFl2 medium (containing 5 ⁇ M indomethacin), and in the presence (treatment group) or in the absence (selective group) of selective ⁇ agonist (10 ⁇ or 1 iM) described in Example 2. (Target group) for 21 days.
  • the area of the newly formed cartilage tissue was measured using Image-Pro Plus software (manufactured by Planetron) and calculated as the area ratio with the untreated lateral joint surface.
  • Example 10 -Formalin-fixed sections were prepared on days 0, 7, 14 and 21 from the start of tissue culture described in Example 8. Each section was decalcified with EDTA (10% W / V) for 7 days and sliced into 4 ⁇ thick sections. Hematoxylin dye and Alcian blue staining were performed as described above.
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to give 10,000 tablets each containing 0.5 mg of the active ingredient.
  • the following components are mixed by a conventional method, filtered through a dust filter, filled into vials by lm, lyophilized by a conventional method, and 10,000 vials containing 0.2 mg of the active ingredient in one vial are collected. Obtained.
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to give 10,000 tablets each containing 0.5 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized by a conventional method, filled into vials by lm, lyophilized by a conventional method, and a vial containing 0.2 mg of an active ingredient in one vial is prepared.
  • a conventional method After mixing the following components by a conventional method, the solution is sterilized by a conventional method, filled into vials by lm, lyophilized by a conventional method, and a vial containing 0.2 mg of an active ingredient in one vial is prepared.
  • a vial containing 0.2 mg of an active ingredient in one vial is prepared.
  • the therapeutic agent of the present invention has an excellent chondrogenesis promoting action, chondrocyte proliferation action, chondrocyte differentiation induction promoting action, cartilage calcification inhibitory action and / or cartilage degradation inhibitory action, various bone diseases caused by cartilage disorders Prevention of Z or treatment, some of which can be used for cartilage transplant production.
  • rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, bone and cartilage defects cartilage damage, articular disc damage, meniscal damage, cartilage dysplasia, fracture repair and incomplete healing, Fracture, cartilage dysplasia, achondroplasia, bone deformity / osteomyelosis, cartilage dysplasia, chondrodystrophy, articular cartilage calcification, acute purulent arthritis, tuberculous arthritis, syphilitic arthritis, systemic Prevention of lupus erythematosus, spondyloarthropathy, herniated disc, sports trauma, key panchier's disease, osteosarcoma, myeloma, osteomalacia, rickets, fibrous osteomyelitis, renal osteodystrophy, or osteoporotic disease And / or dysfunction associated with treatment or disease It can be expected to improve.

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Abstract

本発明は、EP2および/またはEP3作動活性を有する物質を有効成分として含有する軟骨関連疾患治療剤に関する。EP2および/またはEP3作動活性を有する物質は、軟骨生成促進作用、軟骨細胞増殖促進作用、軟骨細胞分化促進作用、軟骨石灰化抑制作用ならびに軟骨分解抑制作用、またはインテグリンmRNA発現促進作用、ファイブロネクチンmRNA発現促進作用、サイクリンD1mRNA発現促進作用ならびにオステオポンチンmRNA発現抑制作用を有し、軟骨関連疾患治療剤として有用である。

Description

軟骨関連疾患治療剤 技術分野
本発明は、 選択的 E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質を含 有する軟骨障害治療剤および軟骨移植体製造用剤に関する。
明
背景技術 - 疼痛、 可動域制限などの原因となる関節書軟骨病変には、 変形性関節症、 慢 性関節リゥマチ、 外傷性あるいは骨壊死症に伴う離断性軟骨骨炎など種々の 病変があり、 特に高齢化社会を迎えて変形性関節症の患者数は しく増加し ている。 関節軟骨組織は修復能に乏しいため、 微小病変であっても治療し難 く、 徐々に進行し、 最終的には変形性関節症に至ることが知られている。 現 "行の治療方法の多くは非ステロイド性抗炎症剤による炎症沈静化および疼痛 抑制など対症療法が主体である。 ヒアルロン酸製剤の注入も軟骨組織再生に は至らない。 近年、 新たな治療法として軟骨欠損部への自家軟骨細胞移植が 行なわれているが、 対象が部分的な病変に限定されること、 軟骨採取部位の 将来的な問題、 実施にあたつて厳格に管理された培養施設が必要になるなど の理由で、 実効的な治療法としては確立されていない。 高齢化社会の進行に 伴い、 今後、 特に変形性関節症の初期病態からの進行を防止できるような軟 骨障害治療剤の開発が期待されている。
これまでに、 プロスタグランジン E 2 ( P G E 2と略記する。 ） の投与に より、 軟骨の損傷を抑制する作用を有することが報告されており （特開平 6- 227985号、 US6，133,230号） 、 プロスタグランジン受容体 （E P ) 作動物 質は、 有効な軟骨障害治療剤となり得ると期待される。 P G E 2は、 ァラキ ドン酸カスケード中の代謝産物であり、 その作用は、 細胞保護作用、 子宫収 縮、 発痛作用、 消化管の孀動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧 降下作用、 および利尿作用等を有していることが知られている。 しかしなが ら、 P G E 2自体は、 その生理活性が多岐にわたるため、 目的とする作用以 外の作用が副作用となってしまう欠点を有している。 - P G E 2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブタイプの存在が分かつ ており、 これまでに E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4のサブタイプが同定さ れている （ジャーナル ·ォプ■ リピッド ·メディエーターズ ·セル ·シグナ リング （Journal of Lipid Mediators Cell Signalling) , 1995年， 第 12卷， p.379-391参照） 。 そのため、それらサブタイプと軟骨との関連を調べ、特定 のサブタイプのみに作用する化合物を得ることによって、 副作用の少ない軟 骨障害治療剤を開発できると期待される。
これまでに、 非特異的な E Pァゴニストによる軟常損傷抑制作 >用あるいは 軟骨基質産生促進作用に関する報告がある （特開平 6-227985号公報および US6, 133,230 号明細書参照） 。 し力 し、 特定の E Pサブタイプと軟骨障害に ~おける関節軟骨生成促進、 軟骨細胞増殖、 軟骨分解抑制、 軟骨細胞分化促進 あるいは骨石灰化抑制作用との関連についての報告はない。
これまでに、報告されている選択的 E P 2作動物質として、 EP860430号明 細書記載の化合物、 ONO-8815 (特開平 11-193268号公報およびジャパン ' シャーナル ·ォブ .フアルマコロジ一 (Japan Journal of Pharmacology) , 1999年， 第 79(Suppl. I)巻， p.604参照） 、 特開 2000- 128858号公報記載の 化合物、 W099/33794号パンフレツト記載の化合物、 EP974580号明細書記 載の化合物、 W095/19964号パンフレットに記載の化合物、 WO98/28264号 パンフレツト記載の化合物、 WO99/19300 号パンフレツト記載の化合物、 EP0911321号明細書記載の化合物、 AH-13205 (カルディォバソキユラ一■ ドラッグ ' レビュー （Cardiovascular Drug Reviews) , 1993年， 第 11卷， 第 2 号， p.165-179参照） 、 CP-533536 (ΕΡ 11108426 号明細書参照） 、 W098/58911号パンフレツト記載された化合物、 US5,698,598号明細書記載 の化合物、 US6，376,533号明細書記載の化合物、 ブタプロスト （Butaprost) もしくはライォプロスト （Rioprostil) (US4,132，738号明細書参照） 、 ミソ プロストール（Misoprostol) (US3,965,143号明細書参照）、および AY23626 (アドバンシーズ .イン .プロスタグランジン， トロンボキサン， アンド ' ロイコ トリェン · リサーテ (Advances m Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research) ， 1987年， 第 17A卷， p.467- 70参照） がある。 一方、 選択的 E P 3作動物質としては、 W098/34916号パンフレツト記载 の化合物、特開平 7-215929号公報記載の化合物、特開平 8-239356号公報記 載の化合物、 WO97/05091号パンフレッ ト記載の化合物、 W099/25358号パ. ンフレツト記載の化合物、 特開平 11-012249号公報記載の化合物、 特開平 10-168056号公報記載の化合物、 特開平 7-233145 号公報記載の化合物、 TEI-3356 ( US4,692,464 号明細書おょぴプロ スタグラ. >ンジンズ (Prostaglandins)， 1994年，第 48卷，第 5号， p.275-83参照）、 M&B28767 (特表昭 51-125255号公報およびフヱブス · レター （FEBS Letter) ， 1994 '年， 第 338巻， 第 2号， p.170- 174参照） 、 GR63799X (特開昭 61- 249951 号公報おょぴァドバンシーズ 'イン ·プロスタグランジン， トロンボキサン， アンド · ロイコ ト リェン ' リ サーチ ( Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research)， 1991年， 第 21A卷， p.379-82 参照） 、 SC- 46275 (US4，863，961号明細書およびジャーナル ·ォブ 'フアル マコ口ジー 'アンド 'ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) , 1991年, 第 259卷， 第 3 号， P.1004- 7参照） 、 ェンプロスチル （Enprostil) (US3，985，791号明細書 参照） 、 サルプロス トン (Sulprostone) (EP0139608号明細書参照） が報 告されている。
し力 し、 これら E P 2あるいは E P 3作動物質に関する報告には、 軟骨障 害における軟骨生成促進、 軟骨細胞増殖、 軟骨分解抑制、 軟骨細胞分化促進 もしくは軟骨石灰化抑制のメカニズムとの関連、 または軟骨障害における使 用は記載されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 E P 2および または E P 3作動物質を含有する軟骨関 連疾患治療剤を提供することにある。
本発明者らは、 EP 2および EP 3発現が骨端部軟骨に局在していること を見出し、 さらに、 軟骨細胞や軟骨組織を用いた種々の機能解析を行なった 結果、 選択的 E P 2および/または E P 3作動物質に軟骨生成促進作用が存 在することを見出した。 この作用は、 本発明者らが初めて見出したものであ- る。
すなわち、 本発明は、
1. E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質を有効 分として含 有する軟骨関連疾患治療剤、
2. 軟骨障害治療剤である前記 1に記載の軟骨関連疾患治療剤、
^ 3. 軟骨移植体製造用剤である前記 1に記載の軟骨関連疾患治療剤、
4. 軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟 骨石灰化抑制作用および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用を有 する前記 2または 3記載の軟骨関連疾患治療剤、
5. 軟骨細胞培養用剤である前記 3記載の軟骨関連疾患治療剤、
6. インテグリン mRN A発現促進作用、 ファイブロネクチン mRNA発現 促進作用、 サイクリン D 1 mRN A発現促進作用およびォステオボンチン m RN A発現抑制作用から選択される一以上の作用を有する前記 2または 3記 載の軟骨関連疾患治療剤、
7. 軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟 骨石灰化抑制作用、 およぴ軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用が、 軟骨細胞または軟骨組織でのインテグリン mRNA発現促進、 ファイブロネ クチン mRN A発現促進、 サイクリン D 1 mRN A発現促進、 およびォステ ォポンチン mRN A発現抑制から選択される一以上に基づく作用である前記 4記載の軟骨関連疾患治療剤、
8. 軟骨細胞増殖促進作用がサイクリン D 1 mRN A発現促進に基づく作用 である前記 7記載の軟骨関連疾患治療剤、 - 9. 軟骨石灰化抑制作用がォステオボンチン mRN A発現抑制に基づく^用 である前記 7記載の軟骨関連疾患治療剤、
1 0. トランスフォーミング増殖因子一 、 インスリン様増殖因子、 塩基性 線維芽細胞増殖因子、 上皮増殖因子、 成長ホルモン、 および血小板由来増殖 因子から選択される一以上の物質と前記 1記載の Ε Ρ 2および Ζまたは ΕΡ- 3作動活性を有する物質との組み合わせからなる軟骨関連疾患治療剤、
1 1. ΕΡ 2および/ /または ΕΡ 3作動活性を有する物質を投与することを 特徴とする軟骨障害治療方法、 ， ,
1 2. ΕΡ 2および Ζまたは ΕΡ 3作動活性を有する物質を添加することを 特徴とする軟骨移植体製造方法、
' 1 3. 軟骨障害治療剤製造のため、 または軟骨移植体製造用剤製造のための Ε Ρ 2および/または Ε Ρ 3作動活性を有する物質の使用、
14. ΕΡ 2作動活性を有する物質が、 ΕΡ860430号明細書に記載された化合 物、 W099/33794号パンフレツトに記載の化合物、 ΕΡ974580号明細書に記 載の化合物、 WO2003/74483号パンフレツトに記載の化合物、 W095/19964 号パンフレットに記載の化合物、 W098/28264号パンフレットに記載の化合 物、 WO99/19300号パンフレツトに記載の化合物、 EP0911321号明細書に記 載の化合物、 US4，132,738号明細書に記載の化合物おょぴ US3，965,143号明 細書に記載の化合物から選択される一以上の化合物である前記 1記載の軟骨 関連疾患治療剤、
1 5. (1) ( 5 Z , 9 β , 1 1 a, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1, 1 6—ジヒドロキシ一 9一クロ口一 20—ノノレプロスタ一5， 1 3—ジェン 酸、 (2) ( 5 Z , 9 β, 1 1 a, 1 3 E) — 1 7， 1 7—プロパノ一1 1, 1 6— ジヒドロキシ一 9一クロ口プロスター 5， 1 3, 1 9—トリェン酸、
(3)トランス一 2— (4 - (1ーヒ ドロキシへキシル) フエニル） 一5—ォキ ソシクロペンタンヘプタン酸、 - (4)2 - [3— (4一 tert—ブチルベンジル） 一 N— (ピリジン一 3—イノレスノレ ホニル） アミノーメチル] フエノキシ] 酢酸、
(5) [ 1 R [l a, 2 β (I E, 4 R*) ， 3 α] ] _ 3—ヒ ドロキシ _ 2— [4 一ヒ ドロキシ一 4 - (1—プロピノレシク口ブチノレ） - 1 -ブテニノレ] - 5 - ォキソシク口ペンタン一ヘプタン酸 メチルエステノレ、 - (6) (2 R, 3 R, 4R) —4—ヒドロキシ一 2 _ ( 7—ヒドロキシヘプチル） — 3— [ (E) ― (4RS) - (4ーヒ ドロキシ一4—メチル一 1一ォクテ ニル） ] シク口ペンタノン、 および ,
(7) ( + /-) — 1 5—デォキシ一 1 6 _α， —ヒドロキシ一 1 6—メチル PGE 1メチルエステルから選択される一以上の化合物である前記 14記載 "の軟骨関連疾患治療剤、
1 6. ΕΡ 3作動活性を有する物質が、 W098/34916号パンフレツトに記載 の化合物、 特開平 8-239356号公報に記載の化合物、 US4，692，464号明細書 に記載の化合物、 特開昭 61-249951号公報に記載の化合物、 US4,863，961号 明細書に記載の化合物および US3，985,791号明細書に記載の化合物から選択 される一以上の化合物である前記 1記載の軟骨関連疾患治療剤、
1 7. (1)1 1 ひ， 1 5 α—ジメ トキシ一 9一ォキソプロスター 5 Ζ， 1 3 Ε —ジェン酸、
(2)2 - [5 - [2 - [Ν— (ジフエニルメチル） 力ルバモイル] ェチル] ナ フタレン一 1一ィルォキシ] 酢酸、
(3) (1 S， 5 S, 6R, 7R) — 5— [7—ヒ ドロキシ一6— [3 (S) - ヒ ドロキシ— 3—メチル一 1 (E) 一ォクテ二ノレ] ビシクロ [3. 3. 0] オタトー 2 _ェンー 3 _ィル] ペンタン酸、 (4) (一） 一 [1 (R) - [1 α (Z) , 2 ^ (R*) , 3 α] ] -7 - [3 - ヒ ドロキシ一 2 - (2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロポキシ） 一 5—ォ キソシク口ペンチル] 一 4—ヘプテン酸 4― (ベンゾイノレアミノ） フエ二 ノレエステル、 - (5)メチル一7— (2 ]3 - (6 - (1ーシクロペンチルーィル） 一 4 R—ヒ ド 口キシー 4一メチル _ 1 Ε， 5 Ε—へキサジェニル） _ 3 α—ヒドロキシ一 5—ォキソ _1R, 1 α—シクロペンチノレ） _4 Ζ—ヘプテン酸、 および (6)9 _ォキソ一 11 α, 15 α—ジヒドロキシー 16 _フエノキシ一 17, 18, 19, 20—テトラノルプロスタ一4, 5, 13—トランス一トリエ- ン酸メチルエステルから選択される一以上の化合物である前記 1.6記載の軟 骨関連疾患治療剤、
18. ΕΡ 3作動活性を有する物質が、 16—フエノキシ一ω— L7, 18,
19, 20—テトラノル _PGE2メチルスルフォナミ ドまたはその塩である 前記 1記載の軟骨関連疾患治療剤、 および
" 19. 前記 1記載の軟骨関連疾患治療剤のスクリーニング方法に関する。
軟骨は、軟骨細胞とこれを取り囲む基質からなる結合組織であり、例えば、 関節、脊柱の椎間板、肋軟骨、 耳介、 外耳道、 恥骨結合、 咽喉蓋に存在する。 本発明中の軟骨は、 少なくともこれら軟骨組織を含む。 軟骨組織は、 軟骨細 胞と軟骨細胞が産生する軟骨基質からなる。 本明細書および請求の範囲中に 記載される軟骨細胞とは、 軟骨組織中の軟骨細胞、 分離された軟骨細胞、 単 離精製された初代培養軟骨細胞および軟骨細胞株を含む。 一方、 軟骨基質の 主成分はプロテオグリカン、 コラーゲン （II型、 IX型など) である。
軟骨は、 生体機能維持の上で重要な役割を有しており、 骨端の摩擦低減、 弾性保持、 または運動機能維持が挙げられる。 本発明の軟骨関連疾患とは、 軟骨障害を伴う疾患であり、 例えば、 慢性関節リウマチ、 骨粗鬆症、 変形性 関節症、 骨 ·軟骨欠損、 軟骨損傷、 関節円板損傷、 半月板損傷、 軟骨形成異 常症、 骨折の修復 ·治癒不全、 再骨折、 軟骨骨形成不全、 軟骨無形成症、 骨 変形 ·変形脊椎症、 軟骨発育不全、 軟骨異栄養症、 関節軟骨石灰化症、 急性 化膿性関節炎、 結核性関節炎、 梅毒性関節炎、 全身性エリテマトーデス、 変 形性脊椎症、 椎間板ヘルニア、 スポーツによる外傷、 キーパンチヤー病、 骨 肉腫、 骨髄腫、 骨軟化症、 くる病、 線維性骨炎、 腎性骨異栄養症、 または骨 ベーチェット病が挙げられ、 その患部の軟骨組織の欠損に伴う機能障害を生 じる。 本発明の軟骨関連疾患治療剤は、 これら疾患の予防および Zまたは治 療あるいは疾患に伴う機能障害を改善することが期待できる。 また、 上記疾 患に認められる軟骨障害自体を直接に予防および/または治療することも期 待できる。 - 本発明の軟骨障害治療剤の一部は、 軟骨生成促進作用を介してその治療効 果を発揮する。 軟骨生成促進作用とは、 軟骨組織、 特に骨端部での軟骨組織 の生成促進を意味し、 さらには軟骨組織の機能維持をも含む作 : eある。 そ の一部は、 軟骨細胞増殖促進、 軟骨細胞分化促進、 軟骨石灰化抑制、 または 軟骨分解抑制のいずれかの作用またはそれらの複合的な組み合わせを介する。 ' 軟骨組織は、 軟骨細胞等の実質細胞とその細胞間物質である軟骨基質から 構成される。 軟骨基質の主成分はプロテオダリカン、 コラーゲン （II型、 IX 型など） である。 プロテオダリカンは軟骨組織特有の膨潤性に関与し、 コラ 一ゲン線維は軟骨の剛性に関与することが知られている。 軟骨特異的プロテ ォグリカンであるァグレカンは、 軟骨基質中のプロテオグリカンの 9 0 %以 上を占め、 コンドロイチン硫酸、 ケラタン硫酸鎖らのダルコサミノダリカン 鎖が、 軟骨のコア蛋白に結合して巨大分子を形成している。 本発明の軟骨生 成促進剤による軟骨生成促進作用は、 組織を構成する実質細胞、 特に軟骨細 胞の分化および増殖と軟骨基質の適切な産生促進作用を意味する。 また、 本 発明の軟骨生成促進剤による軟骨組織の機能維持とは、 軟骨生成と軟骨石灰 化、 または軟骨分解の適切なパランスの制御を意味する。
軟骨細胞は、未分化間質系幹細胞に由来し、軟骨前駆細胞、増殖軟骨細胞、 成熟軟骨細胞および肥大化軟骨細胞への分化の度合レ、によって分類される。 本発明の軟骨細胞分化促進剤による軟骨細胞分化促進作用は、 未分化間質系 幹細胞、 または軟骨前駆細胞から、 軟骨組織の生成と機能維持に関わる増殖 軟骨細胞、 または成熟軟骨細胞への分化を促進する作用を意味する。
骨組織の修復過程においては、 まず、 軟骨組織が形成され、 これが骨芽細. 胞に分化して骨組織で置換され、 骨修復が完了する。 このような軟骨形成を 介する骨形成は、 軟骨性骨化と呼ばれ、 軟骨の由来となる軟骨細胞の増殖、 成熟化が正常な骨化修復をもたらすものと考えられている。 軟骨細胞の増殖 を促進する因子として、 トランスフォーミング増殖因子 _ ]3 (T G F— ）、 インスリン様増殖因子 （I G F— I ) 、 塩基性線維芽細胞増殖因子 （b F G F ) 、 上皮増殖因子 （E G F ) とインシュリンの組み合わせ、 成長ホルモン (G H) 、 血小板由来増殖因子 （P D G F ) 等が知られている。 本発明の軟 骨細胞増殖促進剤は、 単独で、 または上記増殖促進因子とともに使用するこ とによって、 軟骨細胞増殖促進作用を有する。
石灰化とは、 石灰または他の不溶性カルシウム塩の沈着をいい、 通常は、 骨や歯の形成過程で発生する炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムが沈殿 または沈着して、 組織あるいは体内の非細胞性物質が硬化する過程をいう。 この過程は、 通常、 カルシウム塩が基質内に沈着した軟骨が骨組織に変わる 前や、 時として老化した軟骨にみられる。 軟骨石灰化の疾患として挙げられ る関節軟骨石灰化症は、 軟骨石灰化異常に起因する代表的な症状である。 本 発明の軟骨石灰化抑制剤は、 総じて、 軟骨が異常に亢進した石灰化によって 骨化する過程を抑制して過度の石灰化を防止する軟骨石灰化抑制作用を有し、 軟骨組織の機能維持を促すことができる。
軟骨分解は、 主に軟骨組織を構成する軟骨基質分解を指す。 例えば、 関節 炎疾患においては、コラーゲンとプロテオグリカンの分解、変性が観察され、 軟骨ァグリカン分解を担うプロテアーゼが同定されている （ジャーナル-ォ プ ·バイォロジカルケミストリー (Journal of Biological Chemistry) 、 2000 年， 第 275卷， 第 24号， p.18566-73) 。 本発明の軟骨分解抑制剤は軟骨分 解抑制作用を有するため、 いずれの機構によるかを問わず、 軟骨基質の分解 を抑制することによって軟骨組織が有する膨潤性、 弾性、 または剛性保持の 低下に基く機能低下を抑えることができる。
本発明で使用する EP 2および Zまたは EP 3作動活性を有する物質とは、 E P 2作動活性を有する物質、 E P 3作動活性を有する物質または E P 2作 動活性および E P 3作動活性を有する物質を含む。
E P 2作動活性を有する物質には、 選択的に E P 2作動活性を有する物質、 さらに特異的に E P 2作動活性を有する物質が含まれる。
選択的に EP 2作動活性を有する物質は、 EP 3作動活性を有していても' よく、 好ましくは、 その作動活性が、 E P 2作動活性の約 1/10以下また は約 1 / 100以下、 好ましくは約 1 /1000以下である物質を含む。 —方、 特異的に EP 2作動活性を有する物質は、 EP 2以外のプロスタダランジン 受容体作動活性のいずれもが、 E P 2作動活性の約 1 Z 10以下または約 1 / 100以下、 好ましくは約 1 /1000以下、 より好ましくは約 1 /10000以 下である物質を含む。
E P 3作動活性を有する物質には、 選択的に E P 3作動活性を有する物質、 さらに特異的に E P 3作動活性を有する物質が含まれる。
選択的に E P 3作動活性を有する物質は、 E P 2作動活性を有していても よく、 好ましくは、 その作動活性が、 EP 3作動活性の約 1/10以下また は約 1/100以下、 好ましくは約 1ノ1000以下である物質を含む。 一方、 特異的に E P 3作動活性を有する物質は、 E P 3以外の E P作動活性のいず れもが、 EP 3作動活性の約 1/10以下または約 1/100以下、 好まし くは約 1Z1000以下、 より好ましくは約 1Z10000以下である物質を含む。
EP 2作動活性および E P 3作動活性を有する物質は、 両作動活性を有す る物質を意味し、 E P 3より E P 2作動活性が強い物質、 EP 2より EP 3 作動活性が強い物質またはほぼ同等の作動活性を有する物質を含む。
本発明の E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質は、 E P 1、 E P 4、 プロスタグランジン受容体作動活性を含んでいてもよいが、 好まし くは、 それら活性が E P 2または E P 3のいずれか低い方の作動活性の約 1 / 1 0以下または約 1 / 1 0 0以下、 好ましくは約 1 1000以下である物質 を含む。 ' . 特に、 E P 1および E P 4作動活性が、 E P 2または E P 3のいずれか低 い方の作動活性の 1 / 1 0以下または 1 / 1 0 0以下、 好ましくは 1 Z1000 以下である物質は、 軟骨細胞または軟骨組織に対して選択的に作用すること を特徴としている。 従って、 この様な物質は、 非選択的な E P作動物質では 認められなかった軟骨生成促進、 軟骨細胞増殖促進、 軟骨細胞分化促進、 軟' 骨石灰化抑制、 または軟骨分解抑制、 さらには軟骨障害治療効果を有してい る。 本発明に係る化合物を示す式中、 特に断わらない限り、 当業者 iことって明 らかなように、 記号 ..*、、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合し ていることを表わし、 は紙面の手前側（すなわち )3—配置） に結合して いることを表わし、 は α—配置、 ]3 _配置またはそれらの混合物である ことを表わし、 Ζ は、 ひ一配置と j8—配置の混合物であることを表わし、 は一重結合または二重結合を表わし、 ΞΞ は二重結合または三重結 合を表わし、 Ξ÷÷ は一重結合、 二重結合または三重結合を表わす。
本発明に使用される化合物については、 特に指示しない限り異性体はこれ をすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基、 ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレ ン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、二重結合、環、 縮合環における異性体 （Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等に よる異性体 （R、 S体、 ひ、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離によ る極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意 の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 本発明の E P 2作動活性を有する物質として、 EP860430号明細書に記載さ れた化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物として、 一般式 (1-1)
Figure imgf000013_0001
[式中、 Ri はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、
Ri-i はォキソ基、 メチレン基、 またはハロゲン原子を表わし、
R1- 2は水素原子、 水酸基、 または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、
Ri-3 は水素原子、 C 1〜 8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケニル基、 C 2 〜 8のアルキニル基、 または 1〜 3個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換さ れている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基、 または C 2〜8 のアルキニル基を表わし； (1) ハロゲン原子、 (2) C l〜4のアルコキ シ基、 (3) C 3〜 7のシクロアルキル基、 (4) フエニル基、 または (5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されているフエ-ル基、 nは 0または 1〜4の整数を表わす。
ただし、 （1) 5— 6位と 1 3— 14位は同時に三重結合を表わさない。 （2) 13— 14位が二重結合を表わすとき、 その二重結合は E体、 Z体、 または EZ体の混合物を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。 —般式 （1— 1) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 （5 Z, 9 β , 1 1 a, 1 3 Ε) — 17， 1 7—プロパノ一 1 1， 16—ジヒ ド 口キシ一 9—クロ口 _ 20—ノルプロスター 5, 1 3—ジェン酸おょぴその リジン塩 （この化合物は、 それぞれ ΟΝΟ- 8815および ONO- 8815Lyとも称 される （ジヤノ ン'ジャーナノレ ·ォプ ·ファノレマコ口ジー (JaiDan Journal of Pharmacology) ， 1999年， 第 79(Suppl. I)卷， p.604、 特開平 11- 193268号 公報） 。 ） 、 または （5 Z， 9 β, 1 1 α, 1 3 Ε) - 1 7, 17_プロパ ノー 1 1, 16—ジヒドロキシ _ 9一クロ口プロスタ一 5， 1 3， 19—ト リエン酸 （特開 2000- 128858号公報参照） またはその塩が挙げられる。 . 一般式 （1— 1) 中、 C l〜4アルキル基とはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、 C 1〜 8アルキル基とはメ チル、 ェチノレ、 プロピル、 プチノレ、 ペンチル、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチ ルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、 C 2〜 8アルケニル基とはビニ ノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテニル、 へキセニノレ、 ヘプテュル、 ォクテ -ルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、 C 2〜8アルキニル基とは、 ェチュル、 プロピニノレ、 プチニノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチニルおよびそれらの分枝型異性体基を意味し、 C 1〜4アルコキシ基 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシおよびそれらの分枝型異 性体基を意味し、 C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、シク口ペンチル、シク口へキシルおよびシク口へプチル基を意味し、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を意味する。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 W099/33794号パ ンフレツ卜に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物 として、 一般式 (1-2)
Figure imgf000014_0001
[式中、 A2はベンゼン、 チォフェン、 またはフラン環を表わし、
R2- 1は水酸基、 C l〜6のアルコキシ基、 または ！^-^！^-^基 （基 中、 R2- 1。および R2- 11 は、 独立して水素原子または C 1〜4のアルキル 基を表わす。 ） で示される基を表わし、
R2-2 は C 1〜4のアルキレン基、 C 2〜4のァルケ二レン基、 -S-C 1 〜4のァノレキレン基、 一 S— C 2〜4のァノレケニレン基、 または C l〜4の アルキレン一 S—基を表わし、 - R2- 3はォキソ基、 メチレン基、 ハロゲン原子、 または R2- 32一 COO—基 (基中、 R2- 32は c 1〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 フエ二 ル基、 フエ二ルー C 1〜4のアルキル基、 R2- 33— ooc— C 1〜4のアル キル基、 または R2— 33—OOC— C 2〜4のアルケニル基 （R2- 33 は水素 原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基を- 表わし、
R2— 4は水素原子、 水酸基、 または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R2- 5 は C l〜8のアルキル基、 C2〜8のアルケニル基、 C,2 8のアル キニル基、 1〜 3個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されている C 1〜8 のアルキル基、 C 2〜8のァルケ-ル基、 または C 2〜 8のアルキニル基を 表わし； （1) ハロゲン原子、 （2) C l〜4のアルコキシ基、 （3) C 3 〜 7のシクロアルキル基、 （4) フエ-ル基、 または （5) ：!〜 3個のハロ ゲン原子、 C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ニトロ基、 ま たはトリフルォロメチル基で置換されているフエニル基、
n aは 0または 1〜4の整数を表わし、 = は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 8— 9位が二重結合を表わす場合は、 R2- 3は、 R2- 32-COO-
(基中、 R2 -32は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基であり、 R2 - 1 は C 1〜6のアルコキシを表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げ られる。
一般式 （1— 2) 中、 R2-ll、 R2-12、 R2- 32、 R2- 33、 および R2 - 5 中の C 1〜4のアルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチルおよび それらの異性体を意味し、 R2— 5 が表わす C 1〜8のアルキル基とは、 メチ ノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 プチル、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチノレ およびそれらの異性体を意味し、 R2 - 3 2、 R2 - 4、 および R2 - 5が表わす C 1〜4のアルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシぉ ょぴそれらの異性体を意味し、 R2— 1が表わす C 1〜6のアルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオ キシおよびそれらの異性体を意味し、 R2 - 3 2 中の C 2〜4のアルケニル基と は、 ビュル、 プロぺニル、 ブテニルおよびそれらの異性体を意味し、 R2 - 2 が表わす C 1〜4のアルキレン基とは、 メチレン、 ジメチレン、 トリメチレ ン、 テトラメチレンおよびそれらの異 1"生体を意味し、 R2— 2 が表わす C 2〜- 4のアルキレン基とは、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレンおよびそれら の異性体を意味する。 一般式 （1— 2 ) 中、 R2 - 3 が表わす C 2〜8のアル ケニル基とは、 ビュル、 プロぺニル、 プテュル、 ペンテニル、 キセニル、 ヘプテュル、 オタテュルおょぴそれらの異性体を意味し、 R2 - 5 が表わす C 2〜 8のアルキニル基とは、 ェチュル、 プロピニル、 ブチュル、ペンチュル、 へキシェル、ヘプチュル、 オタチェルおょぴそれらの異性体を意味し、 R2 - 5 中の C 3〜 7のシクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル基を意味し、 R2 - 3 お よび R2 - 5 中のハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を意味 する。
さらに、本発明の E P 2作動活性を有する物質として、 EP974580号明細書 に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物として、 一 般式 （1 一 3 )
Figure imgf000016_0001
[式中、 R3 - i はヒドロキシ基、 C l〜6のアルコキシ基、 または NR3- U
R3 - 12 基 （基中、 R3- 11 および R3 - 12 は独立して、 水素原子または C 1 〜 6のアルキル基を表わす。 ) を表わし、
X3 は塩素原子またはフッ素原子を表わし、 ' 、 R3 - 2 は水素原子、 Cl〜8のアルキル基、 C2〜8のァルケ-ル基、 C2 〜 8のアルキニル基、 1〜 3個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されてい る C l〜8のアルキル基、 C2〜8のアルケニル基、 または C 2〜8のアル キニル基を表わし； （1) ハロゲン原子、 （2) C l〜4のアルコキシ基、 (3) C 3〜 7のシクロアルキル基、 (4) フエニル基、 または (5) 1〜- 3個のハロゲン原子、 C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 二 トロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されているフエニル基、 n bは 0または 1〜4の整数を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が 挙げられる。
一般式 （1— 3) 中、 R3 - 2 中の置換基が表わす C 1〜4のアルキル基と は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびそれらの異性体を意味し、 R
3— 11 および R3 - 12 が表わす C 1〜6のアルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシルおよびそれらの異性体を意味し、 R 3— 2 が表わす C 1〜8のアルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびそれらの異性体を意味 し、 R3 - 2 が表わす C 2〜 8のアルケニル基とは、 ビュル、 プロべ-ル、 ブ テニノレ、 ペンテニル、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 オタテニルおよびそれらの 異性体を意味し、 R3 2 が表わす C 2〜 8のアルキニル基とは、 ェチェル、 プロピニノレ、 ブチニノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ およびそれらの異性体を意味し、 R3 - 2 中の置換基が表わす C 1〜4のアル コキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシおよびそれらの 異性体を意味し、 R3 1 が表わす C 1〜6のアルコキ、 基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレォキシおよび それらの異性体を意味し、 R3- 2 中の置換基が表わす C 3〜 7のシクロアル キル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シルおよぴシクロへプチル基を意味し、 R3- 2 中の置換基が表わすハロゲン 原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を意味する。 '
さらに、 本発明の E P 2作動活性を有する物質として、 WO2003/74483号 パンフレットに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合 物として、 一般式 (1-4)
Figure imgf000018_0001
[式中、 T4は酸素原子または硫黄原子を表わし、 ,
X4は一 CH2_基、 — O—基、 または一 S—基を表わし、
A4は A4- 1または A4 - 2 を表わし、
'A4- 1 は 1〜2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 2 〜 8アルキレン基、 1〜2個の。：！〜 4アルキル基で置換されていてもよい 直鎖の C 2〜 8アルケニレン基、 または 1〜2個の C：!〜 4アルキル基で置 換されていてもよい直鎖の C 2〜8アルキニレン基を表わし、
A4 - 2は一 G4 - 1— G4 _ 2— G4 - 3—基を表わし、
G4 - 1 は 1〜2個の C：!〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C 1
〜 4アルキレン基、 1〜2個の〇：！〜 4アルキル基で置換されていてもよい 直鎖の C 2〜4アルケニレン基、 または 1〜2個の C 1〜4アルキル基で置 換されていてもよい直鎖の C 2〜4アルキニレン基を表わし、
G4- 2 は—γ4 _基、 —環 1 _基、 —γ4—環 1—基、 —環 1一 γ4—基、 また は一 Υ4— C 1〜4アルキレン一環 1一基を表わし、
Υ4 は— S—基、 —SO—基、 — S02—基、 —0—基、 または— NR4- 1— 基を表わし、 R4― 1 は水素原子、 C 1~10アルキル基、 または C 2〜 10ァシル基を表 わし、
G4 - 3 は単結合、 1〜 2個の C 1〜4アルキル基で置換されていてもよい直 鎖の C 1〜4アルキレン基、 1〜2個の C：!〜 4アルキル基で置換されてい てもよい直鎖の C 2〜4アルケニレン基、 または 1〜2個の C 1〜4アルキ ル基で置換されていてもよい直鎖の C 2〜 4アルキニレン基を表わし、 D4は D4- 1 または D4- 2 を表わし、
D4- 1 は一 COOH基、 一COOR4-2基、 テトラゾール一 5—ィル基、 ま たは一 CONR4- 3 S02R4— 4基を表わし、
R4-2 は C l〜10アルキル基、 フエ-ル基、 フエニル基で置換された C 1 〜10アルキル基、 またはビフエ二ル基を表わし、
R4— 3は水素原子または C 1〜10アルキル基を表わし、 , '
R4 - 4は C l〜l 0アルキル基またはフエ二ル基を表わし、
D4-2は一 CH2OH基、 —CH20R4- 5基、 水酸基、 —OR4- 5基、 ホル ミル基、 — CONR4- 6 R4- 7基、 一 CONR4-6 S02R4— 8基、 —CO— (NH—アミノ酸残基一 CO) m_OH基、 一 O— （CO—アミノ酸残基一 N H) m— H基、 _COOR4 - 9基、 一 OCO— R4 - 10基、 — COO— Z4- i _Z4— 2— Z4- 3基、
Figure imgf000019_0001
を表わし、
R4 - 5は C 1〜10ァノレキノレ基を表わし、
R4 - 6および R4- 7はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜10アルキ ル基を表わし、
R4- 8はフヱニル基で置換された C 1〜10アルキル基を表わし、
R4— 9 は C l〜10アルキル基、 C 1〜10アルコキシ基おょぴハロゲン原 子から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいビフエニル基で置 換された C 1〜10アルキル基、 または C 1〜10アルキル基、 C l〜10 アルコキシ基およぴハ口ゲン原子から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され たビフエ二ル基を表わし、 '
R4- 10はフエニル基または C 1〜10アルキル基を表わし、 mは 1または 2 の整数を表わし、
Z4- 1 は C 1〜15アルキレン基、 C 2〜15アルケニレン基、 または C2 〜15アルキ-レン基を表わし、
Z4- 2 は一CO—基、 一 OCO—基、 一COO—基、 一 CONR4- zi—基、 - — NR4- Z2CO—基、 一 O—基、 —S—基、 — S02—基、 -S02-NR4
—基、— NR4 S〇2—基、一 NR4- Z3一基、 _NR4- Z4 C O N R4- Z5一基、
— NR4- Z6 COO—基、 一 OCONR4- Z7—基、 または OCOO—基を表 わし、
Z4 - 3 は水素原子、 C 1〜： 15アルキル基、 C 2〜15アルケニル基、 C 2 〜： 15アルキニル基、 環 Z4、 または C 1〜10アルコキシ基、 C l〜10ァ ルキルチオ基、 C 1〜10アルキル一 NR4-Z8—基、 または環 Z4 で置換さ れた C 1〜： L 0アルキル基を表わし、
環 Z4は一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環、 ま たは三環式炭素環ァリール、 または酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から 選択される 1〜4個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていて もよい 3〜15員の単環、 二環、 または三環式へテロ環ァリールを表わし、
R4 - Zl、 R4 - Z2、 R4 - Z3、 R4 - Z4、 R4 - Z5、 R4 - Z6、 R4- Z7 および
R4- Z8はそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜15アルキル基を表わし、 R4 - zi と z4- 3 基はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5〜 7員の単環飽和へテロ環を表わしてもよく、 上記へテロ環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1個のへテ口原子を含んでもよく、 環 Z4および R4- ziと Z4- 3が結合している窒素原子と一緒になって表わす 単環飽和へテロ環は、 C 1〜： L 5アルキル基、 C 2〜 15ァルケ-ル基、 C 2〜 1 5アルキニル基、 C l〜10アルコキシ基、 C l〜10アルキルチオ 基、 および C 1〜10アルキル— NR4- Z9—基で置換された c 1〜10アル キル基から選択される、 1〜3個の基で置換されてもよく、 '
R4 - Z9は水素原子または C l〜l 0アルキル基を表わし、
E4は E4- 1 または E4- 2 を表わし、
Figure imgf000021_0001
R4 - 11は C 1〜 10アルキル基、 C 1〜 10アルキルチオ基、環 2で置換さ れた C 1〜10アルキル基、または一 W4 - 1—W4 - 2—環 2で置換された C 1 〜： L 0アルキル基を表わし、
W4- 1 は、 —〇一基、 —S—基、 —SO—基、 一 S02—基、 —NR4- U - 1 一基、 カルボニル基、 一 NR4- 11 - 1 S〇2—基、 カルボニルァミノ基、 また まァミノカルボ二ル基を表わし、
R4- H - 1 は水素原子、 C l〜10アルキル基、 または C2〜 10ァシル基 を表わし、
W4 -2 は、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 または水酸基で置換されて いてもよい C 1〜8アルキル基を表わし、
E4 - 2 は TJ4- 1— U4- 2一 U4 - 3基または環 4基を表わし、
U4— 1 は C l〜4アルキレン基、 C 2〜4ァルケ-レン基、 C 2~4アルキ 二レン基、 一環 3_基、 C 1〜4アルキレン基一環 3—基、 C 2〜 4ァルケ 二レン基一環 3—基、 または C 2〜4アルキニレン基一環 3 _基を表わし、 U4— 2は単結合、 一CH2—基、 一 CHOH—基、 一 O—基、 一 S—基、 一 S O—基、 — S02—基、 — NR4- 12—基、 カルボニル基、 — NR4- i2 S〇2 一基、 カルボニルァミノ基、 またはァミノカルボ-ル基を表わし、
R4 - 12は水素原子、 C 1〜： L 0アルキル基、 または C 2〜 10ァシル基を表 わし、 u4- 3 は C l〜10アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ァ ルキルチオ基および NR4- is R4— 14 基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよい C 1〜8アルキル基、 C l〜10アルキル基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基おょぴ— NR4— 13R4— 14 基. から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C 2〜 8アルケニル 基、 C l〜10アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基および _NR4- iSR4- " 基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換 されていてもよい C 2〜8アルキニル基、 環 4基で置換されている C：!〜 8 アルキル基、 または環 4基を表わし、 - R4- 13および R4 - 14はそれぞれ独立して、 水素原子または C l〜l 0アル キル基を表わし、
環 1、 環 2、 環 3およぴ環 4は C 1〜10アルキル基、 C 2〜 ' 0アルケニ ル基、 C 2〜10アルキニル基、 C l〜10アルコキシ基、 C l〜10アル キルチオ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 —NR4- 15 R4 - 16 基、 C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 1〜3個のハロ ゲン原子で置換された C 1〜10アルキル基、 1〜3個のハロゲン原子で置 換された C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 —N
R4- 15 R4 - 16 基で置換された C 1〜： I 0アルキル基、 環 5基、 _ O—環 5 基、 環 5基で置換された C 1〜10アルキル基、 環 5基で置換された C 2〜 10アルケニル基、 環 5基で置換された C 2〜10アルキニル基、 環 5基で 置換された C 1〜10アルコキシ基、 —O—環 5基で置換された C 1〜10 アルキル基、 COOR4- 17基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基、 ホルミル基、 ヒ ドロキシ基で置換された C 1〜10アル キル基、 または C 2〜l 0ァシル基から選択される 1〜 5個の置換基で置換 されていてもよく、
R4- 15、 R4 - 16 および R4- 17 はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1 〜 10アルキル基を表わし、 環 5は C 1〜 10アルキル基、 C 2〜10アルケニル基、 C 2〜10アルキ ニル基、 C l〜10アルコキシ基、 C 1〜10アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 1〜3個のハロゲン原子で置 換された C l〜l 0アルキル基、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換され た C l〜l 0アルコキシ基で置換された C 1〜10アルキル基から選択され る 1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
環 1、 環 2、 環 3、 環 4および環 5は各々独立して、 一部または全部が飽和 されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 ま たは 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫- 黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていて もよい 3〜15員の単環、 二環、 または三環式へテロ環ァリールを表わす。 ただし、 E4が E4 - 2を表わし、 E4 - 2が U4— 1— U4- 2—1^-3基を表わ しかつ U4 - 1が C 2アルキレン基、または C 2アルケニレン基を表わすとき、 U4- 2は一 CHOH—基を表わさず、
U4- 3 が少なくともひとつの水酸基によって置換された C 1〜8アルキル基 を表わすとき、 U4— 1— U4— 2 は C 2アルキレン基または C 2アルケニレン 基を表わさず、
A4が A4- 1 を表わしかつ D4が D4- 1 を表わすとき、 E4 は E4- 1 を表わ さず、
T4が酸素原子を表わし、 X4がー CH2—基を表わし、 D4が D4- 1 を表わ し、 D4- 1が COOH基を表わし、 A が A4- 1を表わし、 A4- 1が直鎖の C 2 - 8アルキレン基を表わし、 E4 が E4- 2 を表わし、 E4- 2 が U4- 1— U4 - 2 -U4- 3 を表わし、 U4- 1 が C 1〜4アルキレン基を表わし、 かつ U 4- 3が C 1〜8アルキル基を表わすとき、 U4- 2は単結合、 一CH2—基、 NR4- I2—基、 またはカルボ二ル基を表わさず、
T4 が酸素原子を表わし、 X4が _CH2—基を表わし、 D4が D4- 1 を表わ し、 D4- 1が COOH基を表わし、 A4が A4- 2を表わし、 G4 - 1が C l〜 4アルキレン基を表わし、 G4- 2が一0—基または一 NR4-1—基を表わし、 G4- 3 が単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 E4 が E4- 2 を表わ し、 E4— 2力 u4— 1— U4- 2—U4— 3 を表わし、 U4— 1が Cl〜4ァノレキレ ン基を表わし、 かつ U4- 3が C 1〜8アルキル基を表わすとき、' U4- 2 は単 結合、 —CH2_基、 — NR4- 12—基、 またはカルボ二ル基を表わさず、
T4 が酸素原子を表わし、 X4 がー CH2—基を表わし、 D4 が D4- 1 を表わ し、 E4が E4- 2 を表わし、 E4— 2力 SU4— 1— U4— 2— U4 - 3 を表わし、 U 4- 1 が C 2アルキレン基または C 2アルケニレン基を表わし、 かつ U4 - 2 が
_ CO—基を表わすとき、 A4 は A4- 1 を表わさない。 ] で示される化合物- またはその塩が挙げられる。
一般式 （1—4) 中、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 プチル基およぴそれらの異性体であり、 C 1〜 8アルキル基とは、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチノレ 基おょぴそれらの異性体であり、 C 1〜10アルキル基とは、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチノレ、 ノニノレ、 デシル基およびそれらの異性体であり、 C 2〜 8アルケニル基とは、 ェテ二 ノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ ニル基およびそれらの異性体であり、 C 2〜 10ァルケ-ル基とは、 エテュ ノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 へプテニル、 ォクテ -ル、 ノネニル、 デセ-ル基およびそれらの異性体であり、 C 2〜 8アルキ 二ノレ基とは、 ェチニノレ、 プロピニノレ、 プチ二ノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシニノレ、 ヘプチュル、 ォクチニル基およびそれらの異性体であり、 C2〜10アルキ 二ノレ基とは、 ェチニノレ、 プロピニノレ、 プチ二ノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 ヘプチュル、 ォクチ二ノレ、 ノニニル、 デシニル基およびそれらの異性体であ り、 直鎖の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン およぴテトラメチレン基であり、 直鎖の C 2〜8アルキレン基とは、 ェチレ ン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 へ プタメチレンおよびオタタメチレン基であり、 C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン基およびそれらの異性 体であり、 直鎖の C 2〜4アルケニレン基とは、 エテュレン、 プロぺニレン およびブテ-レン基である。 · 、 一般式 （1—4 ) 中、 直鎖の C 2〜8アルケニレン基とは、 基中に 1個ま たは 2個の二重結合を有する、 エテュレン、 プロべ-レン、 ブテニレン、 ブ タジェニレン.. ペンテ二レン、 ペンタジェニレン、 へキセニレン、 へキサジ ェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レン、 ォクテ二レンおよびォクタジ ェニレン基であり、 C 2〜4ァノレケニレン基とは、 エテュレン、 プロぺニレ ン、 ブテニレン基およびそれらの異性体であり、 直鎖の C 2〜4アルキニレ ン基とは、 ェチニレン、 プロピニレンおよびプチ二レン基であり、 直鎖の C 2〜 8アルキニレン基とは、 基中に 1個または 2個の三重結合,を有する、 ェ チニレン、 プロピニレン、 プチ二レン、 ブタジィニレン、 ペンチ二レン、 ぺ ンタジイエレン、 へキシニレン、 へキサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプタ ジィニレン、 ォクチ二レンおよびォクタジィニレン基であり、 C 2〜 4アル キニレン基とは、 ェチニレン、 プロピニレン、 ブチニレン基おょぴそれらの 異性体であり、 C 1〜1 0アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシノレオキシ、 ヘプチノレオキシ、 オタ チルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ基およびそれらの異性体である。 一般式 ( 1— 4 ) 中、 C 1〜 1 0アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオ、 ブチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシノレチォ、 へプチ ルチオ、 ォクチルチオ、 ノ二ルチオ、 デシルチオ基およぴそれらの異性体で あり、 C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ ク口ペンチノレ、 シク口へキシル、 シク口へプチノレ、 シクロォクチル基であり、 C 2〜 1 0アシノレ基とは、 エタノィル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタ ノィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 オタタノィル、 ノナノィル、 デカノ ィル基およびそれらの異性体であり、 ビフエニル基とは、 2—フエニルフエ 二ノレ基、 3—フエニルフエ-ノレ基、 または 4一フエ二/レフェニル基であり、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子を意味する。
—般式 （1—4 ) 中、 一 C O— (NH—アミノ酸残基一 C O) m— O H基、 または一〇一 （C O—アミノ酸残基 _ NH) m _ H基中のアミノ酸とは、 天然, のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、 例えば、 グリシン、 ァラニン、 バ リン、 ロイシン、 ィソロイシン、 セリン、 トレオニン、 システィン、 メチォ ニン、 プロリン、 ァスパラギン、 グノレタミン、 フエニノレアラニン、 チロシン、 トリプトファン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギニン、 ヒ スチジン、 β—ァラニン、 シスタチォニン、 シスチン、 ホモセリン、 イソ口- ィシン、 ランチォニン、 ノノレロイシン、 ノノレバリン、 才ノレニチン、 サノレコシ ン、 チロニンが含まれる。
また、一C O— (NH—アミノ酸残基一C O) m— O H基、または一 O _ ( C 0 _アミノ酸残基一 NH) m— H基には、 ァミノ基が保護基によって保護され たものも含まれる。
一般式 （1—4 ) 中、 環 1、 環 2、 または環 3によって表わされる一部ま たは全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素 環ァリールとしては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペン タン、 シクロへキサン、 シク口へプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シク口ゥンデカン、 シク口 ドデカン、 シクロ トリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセ ン、 シク口ヘプテン、 シク口才クテン、 シク口ペンタジェン、 シク口へキサ ジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロ ナフタレン、 パーヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒ ドロへプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセ ナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピ 口 [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデ力 ン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2 一ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ ― 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2: 2. 2] ォ クタ一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタンが挙げられる。
一般式 （1—4) 中、 環 1、 環 2、 環 3、 または環 4によって表わされる ：!〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄原 子から選択されるへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよ い 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールのうち、 1〜4偭 の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子から選 択されるヘテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環 ァリールとしては、 例えば、 ピロール、 ィミダゾール、 トリアン "ル、 テト ラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラ ン、 チェピン、 才キサゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ ール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサ ゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チ ァゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 ィソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィソベンゾチォフエ ン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミ ダゾール、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才キサゼピン、 ベンゾ才キ サジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー ノレ、 ベンゾトリアゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 β—力ノレボリン、 アタリジン、 フ ェナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジ ン、 フエナント口リン、 ペリミジン環が挙げられる。
また、 一般式 （1—4 ) 中、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子お よび/または 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む、 一部ま たは全部飽和された 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリール としては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミ ダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピ- ペラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリ ミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダ ジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジ ヒドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ォキ シラン、 才キセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロビラ ン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラ ヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ド 口チェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロォキサ ゾール、 テトラヒ ドロォキサゾーノレ (ォキサゾリジン) 、 ジヒ ドロイソォキ サゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒ ド 口チアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチ ァゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフ ラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒドロ ォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン) 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピ ン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ド 口ォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾー ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テト ラヒ ドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テ トラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 才キサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾ フラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒ ドロ ィソベンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒ ドロベンゾチォフエ ン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ジ- ヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラ ヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒド ロイソキノリン、 パーヒ ドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジンく パーヒ ドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テト ラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テ トラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テト ラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ド 口べンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ビラジノモノレホリン、 ジヒ ドロべンゾ才キサゾ一ノレ、 パ一ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾ チアゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾチアゾール、 ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾィミダゾーノレ、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒ ドロカノレバゾーノレ、 テトラヒ ドロカルバゾール、 パーヒ ド ロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ド ロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 W095/19964号パ ンフレットに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物 として、 一般式 （1— 5— 1)
Figure imgf000030_0001
[式中、 R5 は C 1〜 20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基である力 -または一（CH2) ma R5 - 1であり、 maは 0または 1〜10の整数であり、 R5 - 1 は C 3〜 7の脂環である力、、 または C 4〜 10のァリー もしくはへ テロアリール環 （ヘテロ原子は Ν、 Οおよび Sからなる群から選択する。 ） である。 ] で示される化合物またはその塩、 および一般式 （1— 5— 2)
Figure imgf000030_0002
[式中、 R5- 2 は低級アルキル基を表わす。 ] で示される化合物またはその 塩が挙げられる。
一般式 （1— 5— 1) または （1一 5— 2) 中、 特記しない限り、 アルキ ルとは、 炭素数 1〜10のアルキル基を意味し、 炭素数 1〜5の低級アルキ ル基を包含し、 シクロアルキルとは、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を意 味し、 ァリールとは、 炭素数 4〜10のァリール基を意味する。 飽和または 不飽和非環式炭化水素基は、 炭素数 1〜約 6 (好ましくは 1〜約 4 ) の直鎖 または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。 そのような基は、 適当な鎖長のアルキル、 ァルケ-ルおよびアルキニル基を包含し、 好ましく はアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチルもしくは へキシルまたはそれらの異性体である。 脂環は、 飽和または不飽和であり、 好ましくは炭素数 3〜 7の飽和環である。 芳香環としては R5- 1 は好ましぐ はフエニルであり、複素環はへテロ原子として酸素、窒素または硫黄を有し、
R5 - 1 はチェニル、 フラニル、 ピリジルなどであり得る。
一般式 （1— 5— 1) または （1— 5— 2) で示される化合物のうち、 よ り好ましくは、 例えば、 トランス一2— (4— (1—ヒ ドロキシへキシル) フエ二ル）一 5—ォキソシクロペンタンヘプタン酸（この化合物は、 AH- 13205 (Anthony T、 外 5名、 カルディォバソキユラ一 · ドラッグ · レビュー (Cardiovascular Drug Reviews) ， 1993年， 第 11卷， 第 2号， p.165- 179 参照） とも称される。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 W098/28264号パ ンフレット、 WO99/19300号パンフレツトに記載の化合物および EP0911321 号明細書に記載の化合物が挙げられる。 WO99/19300号パンフレツトに記載 の化合物として、 好ましくは一般式 （1— 6)
A6 Π6
'e (1-6)
、6
[式中、 A6 は、 S02基または CO基であり、
G6 は、 Ar6、 A r 6- 1— V6—A rs- 2基、 A r^- (C l〜6) アルキレ ン基、 Are— CONH— (C l〜6) アルキレン基、 R6- 1 R6- 2—ァミノ 基、 ォキシ （C l〜6) アルキレン基、 Ar6で置換されているアミノ基、 ま たは Are— (C 1-4) アルキレン基と R6 - 11 とで置換されているァミノ 基であり、 R6 - 11 は、 水素原子または C l〜8アルキル基であり、 R6-1 および R6 - 2 は、 それぞれ別々の基であって、 水素原子おょぴ C 1〜8アル キノレ基から独立して選択される基であるか、 あるいは R6 - 1および Re-2 は ァミノ基の窒素原子と一緒になつて 5員または 6員のァザシクロアルキル基 (ここで、 前記ァザシクロアルキル基は、 場合により酸素原子を含有するこ とがあり、 そして場合により 2個以下のォキソ基、 ヒドロキシ基、 C l〜4 アルキル基、 フッ素原子、 または塩素原子によって、 それぞれ独立してモノ- 一、 ジ一、 またはトリー置換されていることがある。 ） を形成し、'
B6は窒素原子または CH基であり、
Q6 は一 （C2〜6) アルキレン _W6 _ (C 1 ~3) アルキレン t基 （前記 のそれぞれのアルキレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1〜4アルキ ル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されていることがある。）、 — (C4〜8) アルキレン一基 （前記アルキレン基は、 場合によりフッ素原 子または C 1〜4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換 されていることがある。 ） 、 _X6— (C l〜5) アルキレン一基 （前記アル キレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1〜4アルキル基から独立して 選択される置換基 4個以下で置換されていることがある。 ） 、 一 （C l〜5) アルキレン一 X6—基 （前記アルキレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1〜4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されている ことがある。 ) 、 ― (C 1〜3ァノレキレン) 一 X6— (C 1〜3) アルキレン —基 （前記のそれぞれのアルキレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1 〜 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されているこ とがある。 ） 、 一 （C l〜4) アルキレン一 W6— X6— (C 0— 3) アルキ レン一基 （前記のそれぞれのアルキレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1〜 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されてい ることがある。 ) 、 ― (C 0 4アルキレン) -X6 -W6 - (C l 3) ァ ルキレン一基 （前記のそれぞれのアルキレン基は、 場合によりフッ素原子ま たは C 1 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換され ていることがある。 ） 一 （じ2 5ァノレキレン） 一we— X6 we— (C 1 3) アルキレン一基 （前記の 2個の W6 は、 それぞれ相互に独立しており、 前記のそれぞれのアルキレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1 4ァ ルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されていることがあ る。 ） 、 一 （C l 4) アルキレン一ェテニレン一 (C 1 4) アルキレン —基 （前記のそれぞれのアルキレン基およぴェテ二レン基は、 場合によりフ- ッ素原子または C 1 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下 で置換されていることがある。 ） 、 一 （C l 4) アルキレン一ェテニレン 一 (C 0 2) アルキレン一 X6— (C 0 5) アルキレン一基: (前記のそれ ぞれのアルキレン基およぴェテ二レン基は、 場合によりフッ素原子または c
1 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されている ことがある。 ) 、 - (C 1 4アルキレン) 一ェテニレン一 (C0 2) ァ ルキレン一 X6— W6— (C 1 3) アルキレン一基 (前記のそれぞれのアル キレン基およぴェテ二レン基は、 場合によりフッ素原子または C 1 4アル キル基から独立して選択される置換基 4個以下で置換されていることがあ る。 ） 、 一 (C 1 4) アルキレン一ェチニレン一 (C 1 4) アルキレン —基 （前記のそれぞれのアルキレン基およぴェチ二レン基は、 場合によりフ ッ素原子または C 1 4アルキル基から独立して選択される置換基 4個以下 で置換されていることがある。 ） 、 または一 （C l 4) アルキレンーェチ 二レン一 X6— (C 0 3) アルキレン一基 (前記のそれぞれのアルキレン基 およびェチニレン基は、 場合によりフッ素原子または C 1 4アルキル基か ら独立して選択される置換基 4個以下で置換されていることがある。 ） であ り、
Z 6 はカルボキシル基、 C 1 6アルコキシカルボニル基、 テトラゾリル基、 1， 2, 4一ォキサジァゾリル基、 5—ォキソー 1， 2, 4一ォキサジァゾ リル基、 5ーォキソ一 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 C 1〜4アルキルス ノレホニルカルバモイル基、 またはフエニルスルホ -ルカルバモイル基であり、 K6 は単結合、 Cl〜9アルキレン基、 チォ （C l〜4) アルキ、レン基、 C 1 〜 4アルキレンチォ (C 1〜4) アルキレン基、 C 1〜4アルキレンォキシ (C l〜4) アルキレン基、 またはォキシ （C l〜4) アルキレン基であり、 前記 C：!〜 9アルキレン基は、場合によりモノ一不飽和であり、そして K6が 結合以外の場合には、 K6は場合により塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、 またはメチル基によって、 それぞれ独立してモノ一、 ジ一、 またはトリー置 換されていることがあり、
M6 は一 Ar6- 3、 — A r 6- 4—V 1— A r 6 - 5 基、 — Ar6_4— S_Ar 6 - 5基、— Are- 4— so— A r6- 5基、 _ A r 6 - 4— s〇2— Ατ 6 - 5基、 または一 A r 6- 4— o— A r 6 - 5基であり、
Ar6は場合により酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立して選択さ れるヘテロ原子 1〜 4個を有することがある部分飽和または完全不飽和の 5 〜 8員の環基であるか、 場合により窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子か ら独立して選択されるへテロ原子 1〜 4個を有することがあり、 それぞれ独 立して部分飽和、 完全飽和、 または完全不飽和の 5または 6員環 2個がそれ ぞれ独立して縮合してなる二環式環基であるか、 あるいは場合により窒素原 子、 硫黄原子、 および酸素原子から独立して選択されるへテロ原子 1〜 4個 を有することがあり、 それぞれ独立して部分飽和、 完全飽和、 または完全不 飽和の 5または 6員環 3個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であ り、 ここで前記の部分飽和または完全飽和の環基、 二環式環基、 または三環 式環基は、 場合により炭素上で置換されているォキソ基 1もしくは 2個、 ま たは硫黄原子上で置換されているォキソ基 1もしくは 2個を有することがあ る力 ；あるいは A r 6は、 酸素原子、 硫黄原子、 および窒素原子から独立して 選択されるへテロ原子 1または 2個を有する完全飽和の 5〜 7員の環基であ り、
A r 6 - iおよび A r 6 - 2はそれぞれ独立して、 場合により酸素原子、 硫黄原 子、 およぴ窒素原子から独立して選択されるへテロ原子 1〜 4個を有するこ とがある部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の 5〜 8員の環基であるか、 場合により窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子から独立して選択されるへ テロ原子 1〜4個を有することがあり、 それぞれ独立して部分飽和、 完全飽 和、 または完全不飽和の 5または 6員環 2個がそれぞれ独立して縮合してな る二環式環基であるか、 あるいは場合により窒素原子、 硫黄原子、 および酸 素原子から独立して選択されるへテロ原子 1〜 4個を有することがある部分 飽和、 完全飽和、 または完全不飽和の 5または 6員環 3個をそれぞれ独立し て縮合してなる三環式環基であり、 ここで前記の部分飽和または完全飽和の 環基、 二環式環基、 または三環式環基は、 場合により炭素上で眞.換されてい るォキソ基 1もしくは 2個、 または硫黄原子上で置換されているォキソ基 1 もしくは 2個を有することがあり、
~前記 A r 6、 Are- i、および A r 6 - 2部分はその部分が単環式環基である場 合には 1個の環上において、 その部分が二環式環基である場合には 1個また は両方の環上において、またはその部分が三環式環基である場合には 1、 2、 または 3個の環上において、 炭素原子または窒素原子上で、 場合により、 部 分ごとに R6 - 3、 R6- 4、 および R6- 5 から独立して選択される置換基 3個 以下で置換されていることがあり、 ここで R6- 3、 R6- 4、および R6- 5は、 それぞれ独立してヒドロキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 カルボキシ基、
C l〜7アルコキシ基、 （C l〜4) アルコキシ (C 1〜4) アルキル基、 C 1〜4アルコキシカルポニル基、 C 1〜 7アルキル基、 C 2〜7アルケニ ル基、 C 2〜 7アルキニル基、 C 3〜 7シクロアルキル基、 (C 3〜 7 ) シ クロアルキル (C 1〜4) アルキル基、 (C 3〜7) シクロアルキル (C 1 〜4) アルカノィル基、 ホルミル基、 C l〜8アルカノィル基、 （C l〜6) アルカノィル (C 1〜6) アルキル基、 C 1〜 4アル力ノィルァミノ基、 C 1〜4アルコキシカルボニルァミノ基、 ヒ ドロキシスルホニル基、 アミノカ ルポニルァミノ基またはモノー N―、 ジー N， N—、 ジ一 N, N'—もしくは トリ一 N， N, Ν'- (C l〜4) アルキル基で置換されているァミノカルボ ニルァミノ基、 スルホンアミド基、 C 1〜4アルキルスルホンアミド基、 了 ミノ基、 モノー N—またはジ一 N， N- (C l〜4) アルキルアミノ基、'力 ルバモイル基、 モノー N—またはジー N， N— (C :！〜 4アルキル） 力ルバ モイル基、 シァノ基、 チオール基、 C l〜6アルキルチオ基、 C l〜6ァノレ キルスルフィニル基、 C 1 ~4アルキルスルホニル基、 あるいはモノー N— またはジー N， N— (C 1〜4) アルキルァミノスルフィニル基であり、 - A r 6 - 3, A r6-4、 および A r6- 5 はそれぞれ独立して、 場合により酸素 原子、 硫黄原子、 および窒素原子から独立して選択されるへテロ原子 1〜4 個を有することがある部分飽和、 完全飽和、 または完全不飽和,の. >5〜 8員の 環基であるか、 場合により窒素原子、 硫黄原子、 および酸素原子から独立し て選択されるヘテロ原子 1〜 4個を有することがあり、 それぞれ独立して部 分飽和、 完全飽和、 または完全不飽和の 5または 6員の環 2個がそれぞれ独 立して縮合してなる二環式環基であるか、 あるいは場合により窒素原子、 硫 黄原子、 および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子 1〜 4個を有す ることがある部分飽和、 完全飽和、 または完全不飽和の 5または 6員の環 3 個がそれぞれ独立して縮合してなる三環式環基であり、 ここで、 前記の部分 飽和または完全飽和の、 環基、 二環式環基、 または三環式環基は、 場合によ り炭素上で置換されているォキソ基 1もしくは 2個、 または硫黄原子上で置 換されているォキソ基 1もしくは 2個を有することがあり、
前記 A r 6- 3、 Are- 4、 および A r6- 5 部分はその部分が単環式環基の場 合には 1個の環上において、 その部分が二環式環基の場合には 1個または両 方の環上において、 またはその部分が三環式環基の場合には 1、 2、 または 3個の環上において、 炭素原子または窒素原子上で、 場合により、 部分ごと に R6- 3i、 R6- 、および R6-5iから独立して選択される置換基 3個以下 で置換されていることがあり、 ここで R6-31、 R6 - 41、 および R6- 51 は、 それぞれ独立してヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 カルボキシ基、
C l〜7アルコキシ基、 C l〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル基、 C 1 〜 4アルコキシカルボニル基、 C 1〜7アルキル基、 C 2〜 7ァゾレケ-ル基、 C 2〜 7アルキニル基、 C 3〜 7シクロアルキル基、 (C 3〜7) シクロア ルキル （C l〜4) アルキル基、 （C 3〜7) シクロアルキル （C l〜4) アルカノィル基、 ホルミル基、 C l〜8アルカノィル基、 （C l〜6) アル カノィル （C l〜6) アルキル基、 C 1〜4アルカノィルァミノ基、 C l〜 4アルコキシカルボニルァミノ基、 ヒドロキシスルホ-ル基、 ァミノカルボ ニルァミノ基またはモノー N—、 ジ一 N, N—、 ジー N, N'—もしくはトリ -N, N, N'— （C l〜4) アルキル基で置換されているァミノカルポニル アミノ基、 スルホンアミ ド基、 C 1〜4アルキルスルホンアミ， K基、 ァミノ 基、 モノ一 N—またはジ _N， N— （C l〜4) アルキルアミノ基、 力ルバ モイル基、 モノ一 N—またはジ一 N， N— (C l〜4) アルキル力ルバモイ ~ル基、 シァノ基、 チオール基、 C l〜6アルキルチオ基、 C l〜6アルキル スルフィニル基、 C 1〜 4アルキルスルホニル基、 あるいはモノー N—また はジ一 N, N— (C 1〜4) アルキルァミノスルフィニル基であり、
W6はォキシ基、 チォ基、 スルフィノ基、 スルホ二ノレ基、 アミノスルホニルー 基、 —モノ一 N— (C 1〜4) アルキレンアミノスルホニルー基、 スルホ二 ルァミノ基、 N— (C 1〜4) ァノレキレンスノレホニルァミノ基、 カルボキサ ミ ド基、 N— (C 1 ~4) アルキレンカルボキサミ ド基、 カルボキサミ ドォ キシ基、 N— (C l〜4) アルキレンカルボキサミ ドォキシ基、 力ルバモイ ル基、 一モノー N— (C 1〜4) アルキレン力ルバモイル基、 力ルバモイル ォキシ基、 または一モノ一 N— (C 1〜4) アルキレン力ルバモイルォキシ 基であり、 ここで前記 W6アルキル基は、場合により炭素上においてフッ素原 子 1〜3個で置換されていることがあり、
X6は場合により、酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子から独立して選択さ れるヘテロ原子 1または 2個を有する 5または 6員の芳香族環基であり、 前 記環基は、 場合によりハロゲン原子、 C l〜3アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 トリフルォロメチルォキシ基、 ジフルォロメチルォキシ基、 ヒ ドロ キシ基、 C l〜4アルコキシ基、 またはカルパモイル基で、 モノー、 ジ一、 またはトリー置換されていることがあり、
R6 -1、 R6 -2、 R6 - 3ヽ R6 - 4、 R6 _ 5、 R6 - 11、 R6 - 31、 R6 - 41、 お ょぴ R6 - 51 は、 アルキル、 アルキレン、 アルケニレン、 またはアルキエレン 部分を含む場合には、 場合により、 炭素原子上において、 ハロゲン原子また はヒドロキシ基によって、 それぞれ独立してモノー、 ジ一、 またはトリ一置- 換されていることがあり ；そして Vおよび VIは、 それぞれ独立して、結合、 チォ (C 1〜4) アルキレン基、 C 1〜 4アルキレンチォ基、 C l〜4ァノレ キレンォキシ基、 ォキシ (C l〜4) アルキレン基、 または場合によりそれ ぞれ独立してヒ ドロキシ基またはフッ素原子によりモノ一またはジ一置換さ れていることのある C：!〜 3アルキレン基である。
ただし、 （a) K6 が C 2〜4アルキレン基であり、 M6 が A r6- 3 であり、 そして A r 6一3 がシクロペント一 1—ィル基、 シクロへキシ一 1—ィル基、 シクロヘプトー 1—ィル基、 またはシクロオタト— 1ーィル基である場合に は、 前記 C 5〜8シクロアルキル置換基は、 1位がヒ ドロキシ基によって置 換されていないものとし、
そして （b) K6が結合であり、 G6がフエ-ル基、 フエ-ルメチル基、 置換 フエニル基、 または置換フエニルメチル基であり、 Q6が C3〜8アルキレン 基であり、 そして M6 力 SA r6- 3 または Are- 4_Ar6- 5 基である場合に は、 Aがスルホ-ル基であるものとする。 ] で示される化合物またはその塩 が挙げられる。
一般式 （1— 6) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 2 一 [3— (4— tert—ブチルベンジル） — N— (ピリジン一 3—ィルスルホニ ル） アミノ一メチル] フエノキシ] 酢酸 （この化合物は、 CP- 533536とも称 される。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 W098/58911 号パ ンフレットに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物 として、 一般式 （1— 7) -
Figure imgf000039_0001
[式中、 は水素原子または水酸基であり、
B7はプロピレン、 プロぺニレン、 またはプロピニレンであり、
Q7 はプロピレン、 一 CH2OCH2—、 チアゾリル、 ピリジン基、.フエ-ル、 またはチェニルであり、 ' '
Z 7はカルボキシル、 C 1〜 6アルコキシカルボニル、テトラゾリル、 1 , 2, 4—ォキサジァゾリル、 または 5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾリル であり、
K7はエチレンまたはエテュレンであり、
L?は単結合または一CO—であり、
M7は一 Ar?、 _Ar?— i—V?— Ar7— 2、 一 A r 7 _ 1— S— A r 7— 2、 ま たは一A r 7 - 1— O— A r 7— 2であり、
Ar^ および Ar7- 1 は （1) それぞれ独立して、 完全に不飽和な 5から 8 員環 （ここで、 これらは、 酸素原子、 硫黄原子並びに窒素原子から独立に選 択される 1から 4個のへテロ原子、 または部分的に飽和な二縮環型、 完全に 飽和もしくは完全に不飽和な 5および Zまたは 6員環からなる二環式環を独 立に任意に有し、
窒素原子、 硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される 1から 4個のへテ 口原子、 または部分的に飽和な三縮環型、 完全に飽和もしくは完全に不飽和 な 5およひブまたは 6員環からなる三環式環を独立に任意に有し、 窒素原子、 硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される 1から 4個のへテ 口原子、 または炭素原子に置換された一個以上のォキソ基を任意に有する部 分的に飽和あるいは完全に飽和な環を独立に任意に有する。 ） 、
(2) それぞれ独立して、 完全に飽和な 5から 8員環であり、 - A r 2は、部分的に飽和な、完全に飽和な、 または完全に不飽和な 5から 8員 環 （ここで、 これらは、 酸素原子、 硫黄原子並びに窒素原子から独立に選択 される 1から 4個のへテロ原子、 または部分的に飽和な二縮環型、 完全に飽 和もしくは完全に不飽和な 5および/または 6員環からなる二環式環を独立 に任意に有し、
窒素原子、 硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される 1から 4個のへテ 口原子、 または部分的に飽和な三縮環型、 完全に飽和もしくは完全に不飽和 な 5およひゾまたは 6員環からなる三環式環を独立に任意に有レ、 , 窒素原子、 硫黄原子並びに酸素原子から独立に選択される 1から 4個のへテ 口原子、 または炭素原子に置換された一個以上のォキソ基を任意に有する部 '分的に飽和あるいは完全に飽和な環を独立に任意に有する。 ） であり、 上記 Ar? および Ar7- 1 部分 （ただし、 これらが完全不飽和な 5から 8員 環、 二員環、 または三員環の場合） 並びに Ar 1部分は、 それぞれ独立に任 意に炭素原子に、 単環の場合は同環に、 または三員環の場合は二環、 または 三環に対して、 R7— R7 - 2および R7 - 3 (ここで、 R7 - 1、 R7 - 2 およ び R7- 3 はそれぞれ、 水酸基、 窒素原子、 ハロゲン原子、 C l〜7アルコキ シ、 (C 1〜4) アルコキシル (C 1〜4) アルキル、 C l〜4アルコキシ カルボニル、 C 1〜 7アルキル、 C 2〜 7アルケニル、 C2〜7アルキニル、 C 3〜 7シクロアルキル、 (C 3〜7) シクロアルキル (C 1〜4) アルキ ル、 (C 3〜 7) シクロアルキル (C 1〜4) アルカノィル、 ホルミル、 C 1〜8アルカノィル、 (C 1〜6) アルカノィル (C 1〜6) アルキル、 了 ミノアルボニルァミノ、 モノー N―、 ジー N， N—、 ジー N， N'―、 または トリー N， N， N— (C 1〜4) アルキル置換ァミノアルボニルァミノ、 C 1〜4アルカノィルァミノ、 C 1〜4アルコキシ力ルポニルァミノ、 スルフ ォナミ ド、 ヒ ドロスルフォニル、 C 1〜4アルキルスルフォナミ ド、 ァミノ、 モノ一 N―、 ジー N， N— (C l〜4) アルキルァミノ、 力ルバモイル、 モ ノ一 N—、 ジ一N, N— （C l〜4) アルキル力ルバモイル、 シァノ、 チォ、 C 1〜 6アルキルチオ、 C 1〜 6アルキルスルフィニル、 C 1〜 4ァノレキノレ スルフィエル、 モノ一 N—、 ジ一 N, N- (C l〜4) アルキルアミノスル フィニルであり、 R7 - i、 R7 - 2 および R7 - 3 がアルキル、 アルケニル、 ァ ルキレン、 またはアルケニレン部分を含む場合は、 任意に直鎖状、 または分 枝状であって、 任意に炭素原子をハロあるいは水酸基で一、 二、 または三置 換される。 ） から選択される 3個までの置換体によって置換され、 ·
Vは単結合、 一 C〇一、 または任意に水酸基もしくはフッ素原子によって独 立に一または二置換された C 1〜3アルキレンであり、 （1) L?.,がー CO— であって、 A7が水酸基であり、 および （2) L7が単結合であって、 M7が フエニルの場合、 当該フエニルは、 R7- 1、 R7- 2および R7 - 3から選択さ —れる 1から 3個の置換体により置換される。 ] で示される化合物またはその 塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 US5, 698,598号明 細書に記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （1— 8— 1) 、 （1—8— 2) 、 および （1— 8— 3)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
[それぞれの式中、 R8は、水素原子、 C 1〜 20の飽和もしくは非飽和の環 状炭化水素基、 または一 （CH2) mbR8である。 ここで mbは 0または 1〜 10の整数であり、 R8は、 C 3〜 7の脂肪族環、 ァリル基、 C 4〜 10のへ テロアリル環である。 また、 ヘテロ原子は、 窒素原子、 酸素原子および硫黄- 原子からなる原子団から選択される。 ] で示される化合物またはその塩が挙 げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 US6，37 ,533号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （1一 9)
Figure imgf000042_0002
[式中、 R9-3はへテロァリルあるいは置換されてもヘテロァリル基であり、 R9- 1 と R9 - 2は、それぞれ水素原子、炭素原子 6個までの低級アルキル基、 または炭素原子 6個までの低級アシノレ基からなる分子群から選択され、 R9は、 — C02R9— 4、 一CONR9- 42、 一 CH2OR9- 4、 -CONR9"4 S 02
N-N
R9 - 4、 一 P (O) (OR9- 4) および ^\N'N からなる分子群から選 択される。 ここで R9— 4 は、 水素原子、 フエニル基おょぴ C 1〜6のアルキ ル基からなる分子群から選択される。 n cは 0または 1〜4の整数を表わ す。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 US4，132，738 号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （1— 21) -
Figure imgf000043_0001
[式中、 R21- 1 および R21- 2 は水素原子であり、 R21- 3 は水素原子、 あ るいは R2i- 4 と一緒になつて 6の炭素原子を含むシクロアルキルを形成す るような 4の炭素原子のメチレン鎖であり、あるいは R2i- 4 と一緒になつて 式
Figure imgf000043_0002
(式中、 pAは 0または 1であり、 q Aは 2または 3であり、 そしてそのよ うなビシクロアルケニルの二重結合は q A橋にある。 ) をもつビシクロアル ケニル、 またはビシクロアルキル部分であり、 R21- 4 は R21 - 3 と一緒にな つて上で定義したようにシクロアルキル、 ビシクロアルキル、 またはビシク ロアルケニルである力、、あるいは R2i- 5 と一緒になつて 4個の炭素原子を含 むシク口アルキルを形成するような 3個の炭素原子のメチレン鎖であり、 R 21一5は水素原子、 あるいは R2i- 4 と一緒になつて上で定義したようにシク 口アルキルを形成し、そして R2i- 6は水素原子あるいは 8の炭素原子の直鎖 アルキルである。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 （1— 21) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば [1 R [1 α, 2 j3 (I E, 4R*) ， 3 α] ] — 3—ヒドロキシ一 2— [4—ヒ ドロキシ— 4— ( 1—プロピルシクロブチル） 一 1—ブテュル] —5—ォキ ソシクロペンタン一ヘプタン酸 メチルエステル （この化合物は、 ブタプロ スト （Butaprost) とも称される。 )、 ( 2 R, 3 R， 4 R) — 4—ヒ ドロキ シ一 2— （7—ヒ ドロキシヘプチル） 一3— [ (E) ― (4RS) — （4一 ヒ ドロキシ一 4ーメチルー 1一オタテュル） ] シクロペンタノン （この化合 物は、 ライォプロスチル （Rioprostil) とも称される。 ） またはそれらの塩が 挙げられる。
さらに、 本発明の EP 2作動活性を有する物質として、 US3，965，143 号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （1— 23)
Figure imgf000044_0001
[式中、 R23 - 1、 R23 - 2、 および R23 - 3は水素原子または C 1〜7のアル -.キル基であり、 R23 - 4は C 1〜7のアルキル基であり、 R23 - 5は水素原子、
C 1〜7のアルキル基、 または C 1〜7のアルカノィル基であり、 R23 - 6は C 2〜4のアルキル基または C 5〜 7のシクロアルキル基であり、 X23 は力 ルポニル、 ヒ ドロキシメチレン、 またはアルカノィルォキシメチレン基 （た だし、 アルカノィル部は 1〜 7個の炭素原子を含む。 ） であり、 V23 はメチ レン、 ヒ ドロキシメチレンまたはアル力ノィルォキシメチレン基 (ただし、 アルカノィル部は 1〜 7個の炭素原子を含む。 ） であり、 Y23 はエチレンま たはビニレン基であり、 Y23，はビ-レン、 ェチニレンまたほ以下の基
Figure imgf000044_0002
(基中、 n jは 0または 1であり、 R23 - 7および R23 - 8 は水素原子または
C 1〜7のァ キノレ基である。 ） 、 Ζ23 はエチレン、 ビ-レン、 またはェチ 二レン基である。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。 一般式 （1一 23) で示される化合物のうち、 より好ましくは、例えば （+ /一） 一 1 5—デォキシ一 1 6— α, ]3—ヒドロキシ一 1 6—メチル PG E 1メチルエステル （この化合物は、 Misoprostolとも称される。 ） またはそ の塩が挙げられる。 - その他、 本発明の EP 2作動活性を有する物質のうち、 好ましい化合物と して （一） 一 （S) — 1 5—ヒドロキシ一 9—ォキソ一プロスタン酸 （この 化合物は、 AY23626とも称される。 ） またはその塩が挙げられる。
一方、 本発明中の EP 3作動活性を有する物質として、 W098/34916号パ ンフレッ トに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物- として、 一般式 （2— 1 0)
Figure imgf000045_0001
- [式中、 R10はォキソ基、 またはハロゲン原子を表わし、
Rio-iおよび Rio- 2はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、 R10一3 は C 1〜1 0アルキル基、 C 2〜 1 0アルケニレン基、 C 2〜 1 0ァ ノレキニレン基、 フエ-ノレ、 フエノキシ、 C 3〜 7シクロアルキル、 または C 3〜 7シクロアルキルォキシで置換されている C 1〜 1 0アルキル基、 C 2 〜 1 0アルケ-レン基、 または C 2〜 1 0アルキニレン基を表わす。 フエ二 ルおよびシクロアルキル基は、 1〜3個の C 1〜4アルキル、 C 1〜4アル コキシ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ニトロで置換されていてもよい。 ] で 示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 （2— 1 0) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば 1 1 a, 1 5ひージメ トキシー 9一ォキソプロスター 5 Z， 1 3 E—ジェン酸 (この化合物は、 0N0- AE-248とも称される （W098/34916号パンフレツト 参照） 。 ） またはその塩が挙げられる 一般式 （2— 10) 中、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、 C l〜4アルコキシ基 とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシおよびこれらの分枝型異 性体を意味し、 C 1〜10アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルおよびこ れらの分枝型異性体を意味し、 C 2〜10アルケニル基とは、 ビエル、 プロ ぺニル、 ブテュル、 ペンテュル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノ ネニル、 デセニルおよびこれらの分枝型異性体を意味し、 C2〜10アルキ 二ノレ基とは、 ェチニノレ、 プロピニノレ、 プチ二ノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシニノレ、 - ヘプチュル、 ォクチニル、 ノニニル、 デシニルおよびこれらの分枝型異性体 を意味し、 C 3 ~ 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シク口プチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 シク口へプチルを意味する。 r般式 (2 — 10) 中、 ハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 特開平 7 - 215929 '号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2— 1 1) 1)
Figure imgf000046_0001
L式中、 R11- 1 は—COOR11- 4 基 （基中、 R11- 4 は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 —CONR11- 5 R11 - 6基 （基中、 R11- 5 および RU- 6 はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4のアルキル基、 また は水酸基が 1個置換している C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 または一C H2OHを表わし、
Figure imgf000047_0001
(基中、 Aは単結合または C 1〜4のアルキレン基を表わす。 ）、、 または
Figure imgf000047_0002
(基中、 mf nm«- それぞれ 0または 1〜4の整数を表わす。 ただし、 m f +nmは.2〜4の整 数である。 ） で示される基を表わし、 Bn は一 NR11 - 3 S02—、 または一 SOaNRH-s- (基中、 Rii- 3は水素原子、 C l~4のアルキ /レ基、 また は一CH2COORii- 7 (基中、 R11 - 7 は水素原子または R11 - " (基中、
4aはじ 1〜4のアルキル基を表わす。）を表わす。 )を表わし、 R11 - 2 は （1) C l〜6アルキル基、 C 2〜6のアルケニル基、 または〇2〜6ァ ルキニル基、 （2) 1〜 3個のフエニル基、 C 4〜 7のシクロアルキル基、 あるいは C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 またはハロゲン原子 から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたフヱニル基によって置換されて レヽる C 1〜6アルキル基、 C 2〜6のアルケニル基、 または C 2〜6アルキ -ル基、 または （3) ナフチル基を表わし、 は、 単結合または二重結合を表わす。 ] で示される化
Figure imgf000047_0003
合物またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 特開平 8-239356 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 (2-12)
Figure imgf000048_0001
[式中、 Ri2- l は水素原子、 C 1〜4アルキル基、式（C 1〜4アルキレン）. 一 COORi2- io基 （式中、 Ri2- ioは水素原子または c 1〜4アルキル基 を表わす。 ） で示される基、 （C l〜4アルキレン） 一OH基、 式 （C l〜 4アルキレン） 一 CONR12- 4R12- 5 (式中、 R12- 4および R12- 5 はそ れぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で示される 基、 式 （C l〜4アルキレン） 一 CONR12— 6— （C l〜4アルキレン） 一' OH (式中、 Ri2- 6は水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） で 示される基、 式 （C l〜4アルキレン） 一 NR12- 4 R12 - 5 (式中、 R12- 4 および R12- 5は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基、 （Cl〜4アル キレン） 一CN基、 または （C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基を表わ し、
A12は単結合、 C：!〜 6アルキレン基、 C 2〜6ァルケ-レン基、 一 S— （C ：!〜 6アルキレン） 基、 または一◦— (C l〜6アルキレン） 基を表わし、 B12 は式 NR12- 3COまたは CONR12- 3 (式中、 Ri2- 3 は水素原子ま たは C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、
R12— 2は （1) C l〜6アルキル基、 （2) C2〜6アルケニル基、 （3) フエニル基、 C4〜 7シクロアルキル基、 ナフチル基および窒素原子 1個を 含有する 4〜 7員のへテロ環から任意に選択された 1〜 3個の置換基で置換 された C 1〜6のアルキル基、 (4) フエ二ノレ基、 C 4〜 7シクロアノレキノレ 基、 ナフチル基および窒素原子 1個を含有する 4〜 7員のへテロ環から任意 に選択された 1〜 3個の置換基で置換された C 2〜 6のアルケニル基、 (5) 式 R12- 7 R12 - 8 (式中、 R12- 7 および R12- 8 は独立して、 フエ二ノレ基、
C4〜 7シクロアルキル基、 ナフチル基、 または窒素原子 1個を含有する 4 〜 7員のへテロ環を表わす。 ） で示される基、 または （6) 式 （C l〜6ァ ルキレン） 一 NR12- 7 R12- 8 (式中、 R12- 7および R12- 8は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される基を表わす。 ただし、 Ri2- 2中の環は、 1〜3 個の C 1〜4ァノレキル基、 C 1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい。 ] で示される化合物 またはその塩が挙げられる。
一般式 （2— 12) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 2― [5 - [2- [N— (ジフエニルメチル) カルパモイル] ェチル] ナフ タレン一 1一ィルォキシ]酢酸（この化合物は、 ONO-AP - 324とも称される。） またはその塩が挙げられる。 - さらに、 本発明の EP 3作動活性を^する物質として、 WO97/05091号パ ンフレットに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物 として、 一般式 （2— 13) ,
Figure imgf000049_0001
[式中、 A13 は、 水素原子、 一 （C l〜4アルキレン） 一COOR13- 1 基 (基中、 Ri3- 1は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 一 （C
1〜4アルキレン） -CONR13- 2 R13 - 3基（基中、 R13-2および R13 - 3 はそれぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) , - (C 1〜4アルキレン） 一OH基、 ― (C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基、 または一 （C l〜4アルキレン） 一 CN基を表わし、
El3は、 単結合または C 1〜6アルキレン基を表わし、
G13は、 一S—、 一 SO—、 一S02_、 一O—、 または一 NRi3- 4—基（基 中、 Ri3- 4は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) を表わし、 Lisは、 C 1〜6ァノレキレン基、 一 (CH2) mc-CH=CH- (CH2) nd 一基 （基中、 mcは 0または 1〜3の整数、 n dは 0または 1〜3の整数を 表わす。 ) 、 または— （CH2) xa-CH (OH) 一 (CH2) ya—基 （基中、 &は1〜3の整数、 y aは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、 Mi 3は、
Figure imgf000050_0001
(Mi 3 基
Figure imgf000050_0002
中の各フエ
コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、 は単結合または二重結合を表わす。
Figure imgf000050_0003
ただし、 （1) G13がー so—または _S02—基の場合、 M!3 は、
Figure imgf000050_0004
(Mi 3 基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 Cl〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わさず、 （2) Lis 中の mcが 0の場合、 G13 は一 SO—、 または一 SO2—基を表わし、 （3) Lis 中の n d力 0の場合、 M13 は、
Figure imgf000051_0001
(M!3 基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、 （4) Lis 中の y aが 0の場合、 Mi 3は、
Figure imgf000051_0002
(M13 基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、 （5) Ai 3が水素原子の場合、 Lisは一 （C - H2) mc-CH=CH- (CH2) nd—基 （基中、 mcおよび n dは前記と同 じ意味を表わす。 ） 、 または一 （CH2) Xa-CH (OH) ― (CH2) ya— 基 （基中、 X aおよび y aは前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 （6)
A13 中のテトラゾリノレ基は、 を表わす。 ] で示される化合物または
Figure imgf000051_0003
その薬剤学的に許容することのできる塩が挙げられる。
一般式 （2— 1 3) 中、 R13 - 1、 R13 - 2、 R13 - 3および R13 - 4によつ て表わされる C 1〜4アルキル基、 または Mi3 中の、 フエ-ル基の置換基と しての C 1〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよび これらの異性体基を意味し、 Ai 3 中の C：!〜 4アルキレン基とは、メチレン、 エチレン、 トリメチレン、テトラメチレンおょぴこれらの異性体基を意味し、 E13 および Li3 が表わす C 1〜6アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびこ れらの異性体基を意味し、 M13 中の C 1〜4アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシおよびこれらの異性体基を意味し、 Mi3 中 のハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 またはヨウ素を意味し、 一〇一 A13 で示される側鎖の結合位置は 1〜4位のどこでもよレ、が、 好ましくは 1 位であり、一Eis—G — Lis—Misで示される側鎖の位置は 5〜 8位のど こでもよいが、 好ましくは 5位もしくは 6位である。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 W099/25358号パ ンフレッ トに記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物 として、 一般式 （2— 14) -
Figure imgf000052_0001
[式中、 Ri4 は、 少なくとも 2個のペンダント置換基を有する置換へテロア " リール基であり、 該ペンダント置換基は、 C l〜6アルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 CORi4-i、 COCF3、 SO2NR14- ι、 NO2および CNからなる群から選択し、 あるいは R" は、 少なくとも 1個のシァノ基を 有する置換へテロアリール基であり、 Ri4- 1は水素原子または炭素数 6まで の低級アルキル基であり、 X14は一 OR14- 1および一 N (R14-1) 2から なる群から選択する基であり、 Υΐ4 は =0または 2個の水素原子である。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の ΕΡ 3作動活性を有する物質として、 特開平 11-012249 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2— 15) [式中、 Ai5 C l〜4のァ
Figure imgf000053_0001
ルキル基またはハロゲン原子を表わす。 ) で示される基または式 H"CH2^~ (式中、 pは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 B は式 (式中、 RI5-4 は前記と同意義である。 ） で示される基ま
Figure imgf000053_0002
たは式 H"CH2^~ (式中 qは 1〜4の整数を表わす。 ） で示される基を表 わし、 Xはメチレン基、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ris-iは C l〜 4のアルキル基、 フエニル基または [C l〜4のアルキル基、 C l〜4のァ -ルコキシ基、 ハロゲン原子、 または C 2〜 5のアルカノィル基] で置換され たフエ二ル基を示し、 R15 - 2は水素原子または C 1〜4のアルキル基を示し、 R15"3は C l〜4のアルキル基、 フエニル基またはベンジル基を表わし、 n eおよび mdはそれぞれ 0または 1を表わす。 ] で示される化合物またはそ の塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 特開平 10 - 168056 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2— 16)
Figure imgf000053_0003
[式中、 A16はエチレン基、 ビニレン基、 またはェチ-レン基を表わし、 R16 は式 (式中、 R16 - 1 は C l〜4のアルキル基、 または C 3
Figure imgf000054_0001
〜 8のシクロアルキル基を表わす。）で示される基、または式 ~ e-R16"3 (式 中、 R16 - 2および R16 - 3は同一、 または異なって、 水素原子または C l〜
4のアルキル基を表わし、 R e- 4は c 1〜4のアルキル基、 C3〜8のシク ロアルキノレ基、 C 1〜4のァノレコキシ基、 C 3〜8のシクロアノレコキシ基、 ヒドロキシ基、 C 1〜4のヒドロキシアルキル基、 C 2〜8のァシルォキシ 基、 C 1〜 4のアルキルチオ基、 C 1〜 4のアルキルスルフィニル基、 ニト 口基、 またはァセチルァミノ基を表わす。 ） で示される基を示し、 η Π¾0 または 1を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の ΕΡ 3作動活性を有する物質として、 特開平 7 - 233145 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2— 1 7)
Figure imgf000054_0002
[式中、 R17-1および R1?- 2は同一もしくは異なって水素原子、 c i〜6 のアルキル基、 C 3〜 8のシクロアノレキノレ基、 C 3〜8のシクロアノレキノレ基 で置換されたメチル基、 C 7〜 12の架橋環式炭化水素の 1価基、 C 1〜 6 のアルキルスルホニル基もしくはメ トキシカルボニルメチル基を表わすか、 または R1? - 1 と R17 - 2は一緒になつて隣接する窒素原子と共に複素環式ィ匕 合物の 1価基を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。 さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する物質として、 US4，692，464号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （2— 18)
Figure imgf000055_0001
[式中、 Ri8 - iは水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、
A18はトランス一 CH=CH_を表わし、
Wi 8 は遊離またはテトラヒドロビラニル基によつて保護されたヒドロキシメ チル基を表わし、
Dis は炭素原子 1〜 5個を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を表わし、
E18は一 C≡C—結合を表わし、
R18- 2 は C 1〜2のアルキル基を表わし、
R18-3 は遊離またはテトラヒドロピラエル基によって保護されたヒドロキ シ基を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
^ 一般式 （2— 18) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 (I S, 5 S, 6 R, 7 R) —5— [7—ヒ ドロキシ一 6— [3 (S) —ヒ ドロキシ一 3—メチルー 1 (E) —ォクテニル] ビシクロ [3. 3. 0] ォ クトー 2—ェン一 3—ィル] ペンタン酸 （この化合物は、 TEI- 3356とも称さ れる。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 特表昭 51-125255 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2—19)
Figure imgf000055_0002
L式中、 R19— 1は水素原子または C 1〜12の直鎖状または分枝状アルキル を表わし、 R19- 2はァリール基または複素環式基を表わし、 これらはハロゲン原子、 C ：!〜 4の直鎖状または分枝状アルキル基、 トリハロメチル基、 C2〜4のァ ルケニル基、 フエニル基、 C l〜4のアルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 カルボキシ基、 アルコキシ部分が C 1〜4のアルコカルボニル基、 ヒドロキシメチレン基、 アルコキシ部分が C 1〜4のアルコキシメチレン基、 スルフィノ基、 アルキル部分が C 1〜4のアルキルスルホニル基およぴスル ファモイル、 力ルバモイル、 N—ァミノ力ルバモイル、 アミジノ、 ァミノお よびヒドロキシィミノ基 （それぞれの上記窒素含有基は場合により C 1〜4 の 1個またはそれ以上のアルキル基により置換されている。 ） から選択され- る 1個またはそれ以上の置換基により置換され、
n gは 5〜 8の整数を表わし、
(1) A19 は、 C 1〜12の直鎖状または分枝状アルキレン基,を表わし、 X
19はエチレン基、 またはトランス一ビニレン基を表わし、 Y19はカルボニル 基または一 CH (OR17- 3) —基 （基中、 R19 - 3 は水素原子、 またはカル 'ポキシル性ァシル基を表わす。 ) を表わし、 Zi9 は直接結合、 酸素原子また は硫黄原子を表わすか、 あるいは
(2) A19および は、 共に直接結合を表わし、 X19および Y19はそれ ぞれ同時にエチレンとカルボニル、 トランス一ビニレンとカルボ二ノレ、 また はエチレンと一 CH (OR19- 3) 一基 （基中、 R19 - 3 は前述の定義を有す る。 ） を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 (2- 19) で示される化合物のうち、 より好ましくは、例えば (+ /-)一 15 α—ヒドロキシ一 9一ォキソ一16—フエノキシ _17, 18， 19， 20—テトラノルプロスト _13_トランス一ェン酸（この化合物は、 Μ&Β28767とも称される。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の Ε Ρ 3作動活性を有する物質として、 特開昭 61 - 249951 号公報に記載の化合物が挙げられ、 さらに、 そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （2— 20) (CH2)nhX20(CH2)meCO2R:
(2-20)
[式中、 nhは 1または 2であり、 '
meは 2〜 5の整数であって、 X20 はシスまたはトランス一 CH= CH—も しくは一 CH2— CH2—であり、 あるいは
meは 1〜4の整数であって、 X20は _CH=C = CH—であり、
R20— 1 は （1) フエニル基 （C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルカノィル基、 メチルチオ基、 メチルスルフィニル基、 メチルス ルホニル基、 ハロゲン原子、 — CO2R20— 2基 （基中、 R2Q-2は水素原子、 C 1〜4アルキル基、またはフエ-ル基である。）、一 NHCOR20-2基（基 中、 R20- 2は上記定義通りであるかまたはヒ ドロキシ基、 CH3CONH―、 またはべンゾィルァミノ基で任意に置換されてフエニル基である。 ） 、 一 C
ONR20- 3 R20 - 4基 （基中、 R2。- 3、 または R 20 _ 4は同一かまたは異な り、 それぞれ水素原子、 または C 1〜4アルキル基である。 ） 、 ― NHCO NH2、 ― CH2CH (CONH2) NHCOCH3、 または式
Figure imgf000057_0001
で任意に置換されたもの） 、 または （2) 2—ナフチル基であり、
Y20は式
Figure imgf000057_0002
[式中、 R20-5、 R20- 6 および R20-7 はそれぞれ水素原子またはメチル 基であるが、 これらのうち少なくとも 1個は水素原子であって、 Ar20 はフ ェニル基（1個、 または 2個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C l〜4アルキルチオ基、 C 1〜 4アルキルスルフィニル基、 C 1〜4アル キルスルホニル基、 ハロゲン原子、 またはトリフルオルメチル基で任意に置 換されたもの） ] ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式（2— 20)で示される化合物のうち、 より好ましくは、例えば（-) - [1 (R) - [1 α (Ζ) , 2 β (R*) , 3 α ] ] — 7— [-3—ヒ ドロキ シー 2— （2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロポキシ） 一 5—ォキソシク 口ペンチル] 一 4一ヘプテン酸 4— (ベンゾィルァミノ） フエニルエステ ル（この化合物は、 GR63799Xとも称される。） またはその塩が挙げられる。 さらに、 本発明の ΕΡ 3作動活性を有する物質として、 US4,863，961 号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 - 一般式 （ 2— 22 )
Figure imgf000058_0001
[式中、 R22は、 水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、
R22"1 は、 水素原子、 ビエル、 または C 1〜4のアルキル基を表わし、 波線 は、 Rまたは S立体化学を表わし、
R22-2、 R22- 3、 および R22- 4は水素原子、 または C 1〜 4のアルキル基 であり、 または
R22- 2および R22- 3は炭素原子 Yとともに C 4〜 6個のシクロアルケニル 基を形成し、 または
R22- 2および R22- 4は炭素原子 Xおよび Yとともに C 4〜 6個のシクロア ルケ二ル基を形成する。 ] で示される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 （2— 2 2) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 メチル一 7— (2 β— (6— （ 1ーシクロペンチノレ一ィノレ） 一 4 R—ヒ ドロ キシ一 4ーメチルー 1 Ε, 5 Ε—へキサジェニノレ) 一 3 α—ヒ ドロキシー 5 一ォキソ一 1 R， 1 α—シクロペンチル） 一 4 Ζ—ヘプテン酸 （この化合物 は、 SC - 46275とも称される。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する物質として、 US3, 985,791 号明 細書に記載の化合物が挙げられ、 さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （2— 24) -
Figure imgf000059_0001
[式中、 R24は水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、 - R24— 1は水素原子、 メチノレ基、 またはェチノレ基を表わし、
R24- 2は水素原子、 オルト、 メタもしくはパラーハロゲン （フッ素原子、 塩 素原子、 または臭素原子） 、 オルト、 メタもしくはパラ一トリフ. /レオロメチ ル、 オルト、 メタもしくはパラーアルキル、 またはオルト、 メタもしくはパ ラ一アルコキシを表わす。
'ただし、 R24- 1が 配置の時、 同じ炭素原子に結合している水酸基は 一 配置をとり、 R24- 1が ]3—配置の時は、 同水酸基は α—配置をとる。 ] で示 される化合物またはその塩が挙げられる。
一般式 （2— 24) で示される化合物のうち、 より好ましくは、 例えば、 9一ォキソ一 11 α, 15 α—ジヒ ドロキシー 16—フエノキシ一 17， 1 8, 19, 20—テトラノルプロスター 4, 5， 13—トランス一トリェン 酸メチルエステル （この化合物は、 ェンプロスチル （Enprostil) とも称され る。 ） またはその塩が挙げられる。
さらに、 本発明中の EP 3作動活性を有する物質のより好ましい化合物と して、 16—フエノキシ一 ω— 17, 18, 19, 20—テトラノル一 PG Ε 2 メチルスルフォナミド (この化合物は、サルプロストン (Sulprostone) とも称される。 ） またはその塩が挙げられる。
[本発明に用いられる化合物の製造方法] 一般式 （1— 1) に示される本発明の化合物おょぴその塩は、 EP860430 号明細書に記載されている方法により製造することができる。 さらに、 より 好ましい化合物である （5 Z， 9 ]3, 1 1 α, 1 3 Ε) — 1 7， 1 7—プロ パノ一 1 1， 1 6—ジヒ ドロキシ一 9—クロ口一 20—ノノレプロスター 5， 1 3—ジェン酸およびその薬理学的に許容される塩は、 特開平 11- 193268号 公報に記載の方法により、 （5 Ζ， 9 β , 1 1 α, 1 3 Ε) — 1 7, 1 7- プロパノ一 1 1, i 6—ジヒ ドロキシ _ 9—クロ口プロスタ一 5, 1 3, 1 9一トリェン酸おょぴその塩は、 特開 2000-128858号公報に記載の方法によ り製造することができる。
一般式（1— 2) に示される本発明の化合物およびその塩は、 W099/33794 号パンフレツトに記載されている方法により製造することができる。
一般式 （1— 3) に示される本発明の化合物およびその塩は,、 ΕΡ974580 号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式 （ 1 一 4 ) に示される本発明の化合物およびその塩は、 "WO2003/74483号パンフレツトに記載の方法により製造することができる。
一般式 （1 _ 5— 1) および （1— 5— 2) に示される本発明の化合物、 より好ましレ、化合物であるトランス一 2— （4— (1—ヒ ドロキシへキシル） フエニル） 一 5—ォキソシクロペンタンヘプタン酸、 およびそれらの塩は、 W095/19964号パンフレツトに記載の方法により製造することができる。 一般式 (1 -6) に示される化合物、 より好ましい化合物である 2 - [3 一 （4— tert—ブチルベンジル） 一 N— （ピリジン一 3—ィルス/レホニル） ァ ミノ一メチル] フエノキシ] 酢酸、 およびそれらの塩は、 W098/28264号パ ンフレツト、 WO99/19300号パンフレツト、および EP0911321号明細書に記 載の方法により製造することができる。
一般式 （1— 7) に示される化合物およびその塩は、 W098/58911 号パン フレットに記載の方法により製造することができる。
一般式 （1— 8— 1) 、 (1 - 8 - 2) N および （1— 8— 3) に示され る化合物、 およびそれらの塩は、 US5，698，598号明細書に記載の方法により 製造することができる。
一般式 （1— 9) に示される化合物およびはその塩は、 US6，376，533 号明 細書に記載の方法により製造することができる。 - 一般式 （1一 2 1) に示される化合物、 より好ましい化合物である [1 R
[1 a, 2 β (I E, 4R*) ， 3 α] ] — 3—ヒ ドロキシ一 2— [4—ヒ ド 口キシ一 4一 ( 1—プロピルシクロブチル) — 1ーブテュル] — 5—ォキソ シクロペンタン一ヘプタン酸 メチルエステル、 （2R， 3 R, 4 R) 一 4 ーヒ ドロキシー2— (7—ヒ ドロキシヘプチル) 一 3— [ (E) - (4RS)- 一 （4—ヒ ドロキシ一 4—メチノレ一 1一ォクテ二ノレ） ] シクロペンタノン、 およびそれらの塩は、 US4，132,738号明細書に記載の方法により製造するこ とができる。 ， >
一般式 （1— 2 3) に示される化合物、 より好ましい化合物である （+ Z 一） 一 1 5—デォキシ一 1 6— a, )3—ヒドロキシ一 1 6—メチノレ PGE ' 1メチルエステル、 およびそれらの塩は、 US3,965，143号明細書に記載の方 法により製造することができる。
一般式 （2 _ 1 0) に示される本発明の化合物、 より好ましい化合物であ る 1 1 α， 1 5 α—ジメトキシ _ 9—ォキソプロスター 5 Z， 1 3 E—ジェ ン酸、 およびそれらの塩は、 W098/34916号パンフレットに記載のの方法に より製造することができる。
一般式 （2— 1 1) に示される化合物およびその塩は、 特開平 7 - 215929 号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 2) に示される本発明の化合物、 より好ましい化合物であ る 2— [5— [2— [Ν- (ジフエニルメチル) 力ルバモイル] ェチル] ナ フタレン一 1—ィルォキシ]酢酸おょぴその塩は、特開平 8- 239356号公報に 記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 3) に示される化合物おょぴその塩は、 WO97/05091 号パ ンフレッ トに記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 14) に示される化合物およびその塩は、 W099/25358号パ ンフレツトに記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 5) に示される化合物おょぴその塩は、 特開平 11-012249 号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 6) に示される化合物およびその塩は、 特開平 10-168056 号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 7) に示される化合物おょぴその塩は、 特開平 7-233145 号公報に記載の方法により製造することができる。 - 一般式（2— 1 8)に示される化合物、より好ましい化合物である 5— [ (1 S, 5 S, 6 R, 7 R) — 7—ヒ ドロキシ一 6_ [ (E) 一 (S) —4—ヒ ドロキシ一 4—メチルー 1—ォクテュル] ビシクロ [3. 3. ,0.] ォク 卜一 2—ェンー 3—ィル] ペンタン酸、 およびそれらの塩は、 US4,692，464号明 細書に記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 1 9) に示される化合物、 より好ましい化合物である （+ / 一） 一 1 5 α—ヒ ドロキシ一 9ーォキソ一 1 6—フエノキシ一 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロスト一 1 3—トランス一ェン酸、 およびそれら の塩は、特表昭 51-125255号公報に記載の方法により製造することができる。 一般式 （2— 20) に示される化合物、 より好ましい化合物である [1 R - [1 α (Ζ) ， 2 β (R*) , 3 α] ] —4— (ベンゾイノレアミノ） フエ- ルー 7— [3—ヒ ドロキシ一 2— (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロボ キシ） _ 5—ォキソシクロペンチル] 一 4一ヘプテン酸、 およびそれらの塩 は、 特開昭 61-249951号公報に記載の方法により製造することができる。 一般式 (2- 2 2) に示される化合物、 より好ましい化合物であるメチル - 7- (2 β - (6 - (1—シクロペンチル一ィル） 一 4 R—ヒドロキシ一 4ーメチノレ一 1 Ε， 5 Ε—へキサジェニノレ） _ 3 α—ヒ ドロキシ一 5—ォキ ソー 1 R， 1 α—シクロペンチル） 一 4 Ζ—ヘプテン酸、 およびそれらの塩 W
は、 US4，863，961号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式 （2— 24) に示される化合物、 より好ましい化合物である 9ーォ キソ一 11 α, 15 α—ジヒドロキシー 16—フエノキシ一 17， 18, 1 9, 20—テトラノルプロスター 4， 5， 13—トランス一トリェン酸メチ ルエステル、 およびそれらの塩は、 US3，985,791 号明細書に記載の方法によ り製造することができる。
[本発明の物質のスクリーニング方法]
本発明は、 軟骨生成促進、 軟骨細胞増殖促進、 軟骨細胞分化促進、 軟骨石 灰化抑制、 または軟骨分解抑制作用さらには軟骨障害治療効果を有する E P- 2および Zまたは EP 3作動活性を有する物質のスクリーニング方法を提供 する。
本発明の EP 2および Zまたは EP 3作動活性を有する物質による一連の 作用は、 作用発現に必須あるいは作用発現と共に制御される遺伝子群と関連 している。 特に、 少なくともインテグリン （integrin) mRNA発現、 フアイ ブロネクチン （fibronectin) mRNA発現、 サイクリン D 1 (cyclin Dl) m RNA 現、 myc- associated zinc linger protein (MAZ) mRNA宪現、 A P 2 amRNA発現もしくは 14一 3— 3 γ mRNA発現の亢進、 またはォ ステオボンチン （osteopontin) mRNA発現の抑制は、 EP 2ぉょびZまた は E P 3作動活性を有する物質による上記作用と強く相関しており、 これら 作用はこれらの mRNAの発現制御を介してあるいはともに発生する。 した がって、 被験物質による軟骨細胞または細胞株での m R N A発現誘導または 抑制を測定することことにより、 軟骨生成促進、 軟骨細胞増殖促進、 軟骨細 胞分化促進、 軟骨石灰化抑制、 または軟骨分解抑制作用さらには軟骨障害治 療効果を有する EP 2および Zまたは EP 3作動活性物質をスクリーニング することができる。 その測定方法は、 レポーター遺伝子アツセィ （例えば、 ルシフェラーゼアツセィ、 β一ガラクトシダーゼアツセィ、 GFPアツセィ、 SEAPアツセィ） 、 DNAマイクロアレイ法、 RT— PCR法もしくはノ 一ザンブロッティング法またはそれに準じる方法に従って行なうことができ る。 DNAマイクロアレイ法は、 市販されている c DNAチップを使用して '行なうことができるが、 好ましくは、 任意に選択した軟骨組織関連遺伝子の cDNAから作成したものを使用することができる。 または、 発現誘導され るタンパク質、 例えば、 細胞内タンパク質、 細胞表面タンパク質、 または分 泌タンパク質の産生量を公知の方法、 例えば、 免疫学的検出法、 クロマトグ ラフィーを用いる方法などによつて測定することによつても行なうことがで さる。
本発明の E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質による軟骨細- 胞増殖促進作用は、 EP 2および/または EP 3作動活性を有する物質によ る軟骨細胞またはその細胞株の増殖活性の増強を測定する方法で評価するこ とができる。 その測定は、 例えば、 血球計算盤を用いる方法、 ルカウンタ 一もしくは FACSを用いる方法、 Hチミジンなどの放射性同位体を用レ、る 方法、 プロモウラシル （以下、 B rUと記載する。 ） 取込による方法、 LD ' H (乳酸脱水素酵素） 法、 ニュートラルレッ ドもしくはクリスタルバイオレ ットで染色する方法、 またはテトラゾリゥム塩 （例えば、 WST— 8、 MT T、 または ΧΤΤ) を用いる方法によって行なうことができる。 それぞれの 測定法は、 公知あるいは販売される測定キットに添付された使用説明に従つ て実施することができる。
本発明の ΕΡ 2および/または ΕΡ 3作動活性を有する物質による軟骨生 成促進作用は、 骨端部の関節軟骨組織の組織学的解析によって評価すること ができる。 具体的には、 人為的にあるいは軟骨障害により、 骨端部関節軟骨 の一部を欠損させたあるいは損傷した哺乳類動物モデルにおいて、 ΕΡ 2お よび Ζまたは ΕΡ 3作動活性を有する物質を同欠損あるいは損傷部位に局所 的に投与することによって、 それら物質の作用を評価することができる。 こ のときの評価対象は、 再生した軟骨組織の組織学的所見あるいはその面積比 である。 なお、 人為的な軟骨欠損には、 軟骨下骨には損傷を与えず、 軟骨層 のみを部分的に欠失させることができる装置を使用することができる。
本発明の E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質による軟骨石 灰化抑制作用は、 軟骨組織の石灰化速度の測定によつて評価することができ る。 具体的には、 沈着ミネラルの主成分であるカルシウムをキレートする力 ルセインを投与して骨標識を行ない、 力ルセインの投与間隔間での石灰イ 速 度を算出する。
[本発明の軟骨移植体]
本明細書において軟骨移植体とは、 初代培養軟骨細胞もしくは軟骨細胞株 または体外で再生された軟骨を意味する。 これらは軟骨障害に起因する種々 - の疾患として知られる、 例えば、 慢性関節リウマチ、 骨粗鬆症、 変形性関節 症、骨，軟骨欠損、軟骨損傷、 関節円板損傷、 半月板損傷、軟骨形成異常症、 骨折の修復 ·治癒不全、 再骨折、 軟骨骨形成不全、 軟骨無形成痺 骨変形 · 変形脊椎症、 軟骨発育不全、 軟骨異栄養症、 関節軟骨石灰化症、 急性化膿性 関節炎、 結核性関節炎、 梅毒性関節炎、 全身性エリテマトーデス、 変形性脊 '椎症、 椎間板ヘルニア、 スポーツによる外傷、 キーパンチヤー病、 骨肉腫、 骨髄腫、 骨軟化症、 くる病、 線維性骨炎、 腎性骨異栄養症、 または骨ペーチ エツト病に対する安全な軟骨移植体として使用することができる。 さらに、 E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質を有効成分として含有す る軟骨関連疾患治療剤は、 軟骨細胞培養剤として軟骨移植体の製造に使用す ることもできる。 これは E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質 の軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟骨 石灰化抑制作用、 および軟骨分解抑制作用を、 体外での軟骨移植体の製造に 利用するものである。
本発明の初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、 軟骨細胞移植のみに使用 することも可能である。
具体的には、 患者から採取した軟骨組織あるいは患者の骨髄等から採取し た間葉系幹細胞を培養して、 これを上記疾患患部組織に移植することで、 軟 骨再生を促すことができる。 この時、 採取できる軟骨組織あるいは骨髄に含 まれる間葉系幹細胞数は限られているため、 体外培養で効率良く分化あるい は増殖させるかが課題となる。 本発明の物質は、 移植可能な軟骨組織あるい は軟骨細胞を調製するため、 同組織の再生あるいは同細胞の分化および増殖 促進に使用することができる。
本発明で使用される初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、 軟骨細胞に分 ィ匕しうる細胞であれば、 クローナルあるいはポリクローナルな細胞のいずれ でも良い。 例えば、 骨髄由来細胞、 関節軟骨由来細胞、 皮膚由来細胞、 胚細 胞、胎児由来細胞などを用いることができ、具体的には、 ヒト間葉系幹細胞、 - 脱分化したヒト軟骨細胞、 より具体的には、 本発明の国際受託番号 FERM BP- 10029 で認識される細胞株である。 同細胞株は、 2 0 0 3年 6月 1 2日 付で、 日本国茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 s 郵便番号 305-8566) 、 独立行政法人産業技術研究所特許生物寄託センターに寄託され (受託番号 FERM P-19393) 、 2 0 0 4年 5月 2 7日付で、 国際寄託に移管 " されたものである （国際受託番号 FERM BP- 10029) 。
本発明の初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、 軟骨生成促進、 軟骨細胞 増殖促進、 軟骨分解抑制もしくは軟骨細胞分化促進または軟骨障害に起因す る種々の疾患に関わる新たな遺伝子の探索などに使用できる。 この目的に使 用できる初代培養軟骨細胞または軟骨細胞株は、 モルモット、 ラット、 マウ ス、 ニヮトリ、 ゥサギ、 ブタ、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 サルまたはヒトを含む 霊長類の組織から単離および作製することができる。
[医薬品としての適用]
本発明に用いられる化合物は、 公知の方法で製造される塩も当然含まれる。 薬理学的に許容される塩が好ましいが、 本明細書および特許請求の範囲に特 記された化合物は、 薬理学的に許容し得る程度に低毒性であり、 医薬品とし て使用するために十分安全であることが確認されている。
ここでいう薬理学的に許容される塩とは、 親化合物が酸性化合物である場 合はアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 アミン塩等で あり、親化合物が塩基性化合物である場合は有機、無機の酸付加塩等である。 ' 薬理学的に許容される塩は、 水溶性のものが好ましい。 好ましい塩として は、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （力 ルシゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有 機ァミンやアミノ酸 （例えば、 テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルアミ ン、 メチルァミン、 ジメチノレアミン、 シク口ペンチルアミン、 ベンジノレアミ ン、 フエネチノレアミン、 ピペリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノール ァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチル) ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一 D―グルカミン等) の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 好ましい酸付加塩としては、 例 えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸^:、 >硝酸塩の ような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト "/レエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のよ うな有機酸塩が挙げられる。
また、 本発明に用いられる化合物またはその塩は溶媒和物であってもよい。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性であるものが好ましい。 好ましい溶媒和物と しては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 (例えば、 エタノール等) のような 溶媒和物が挙げられる。
また、 本発明に用いられる化合物は、 公知の方法で製造されるプロドラッ グであってもよい。
本発明に用いられる化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸 等による反応により本発明に用いられる化合物に変換する化合物をいう。 本 発明に用いられる化合物のプロドラッグとしては、 本発明に用いられる化合 物が水酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホ ゥ酸化された化合物（例、本発明に用いられる化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル 化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など) ； '本発明に用レ、られる化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がェ ステル化、 アミド化された化合物 （例、 本発明に用いられる化合物のカルボ キシ基がェチノレエステノレ化、 フエ二ノレエステノレ化、 カノレボキシメチノレエステ ルイ匕、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル 化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、
( 5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエス テル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルェステル化、 メチルアミ ド- 化された化合物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法に よって製造することができる。 また、 本発明に用いられる化合物のプロドラ ッグは溶媒和物およぴ非溶媒和物のレ、ずれであってもよい。 ， .>
本発明に用いられる化合物またはそのエステルは、 α—、 ]3—あるいは、 γ—シクロデキストリンあるいは、 これらの混合物を用いて、 GB1351238号 "明細書、 または同 1419221号明細書記載の方法を用いることにより、 シクロ デキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデキストリン包接 化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性が大きくなるた め、 薬剤として使用する際好都合である。
本発明の治療剤は、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形 で投与される。
投与量は、本発明に用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、 治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、経口投与の場合は、通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 /Ζ gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回か ら数回投与される。 非経口投与の場合は、 成人一人あたり、 1回につき、 0.1 n gから 1 O m gの範囲で、 1日 1回から数回投与され、 その非経口投与形 態は、 好ましくは、 静脈内投与であり、 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための 内服用固形剤、 内服用液剤おょぴ、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、'坐 剤、 吸入剤、 経鼻剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル 、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壊錠などが含- まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力 、 または賦形剤 （ラタ トース、 マンニトール、 ダル,コ ス、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 ~維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解捕助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等) 、 結合剤 (ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等) 、 崩壊剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 13彭潤剤 （ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 カーボポーノレ、 力 ルポキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 膨潤捕助剤 （グルコース、 フルク トース、 マン- 'トール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等) 安定剤、 溶解捕 助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァ スパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ス トロベリー、 ミント、 レモン、 バ ユラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要に- よりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用.される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内貼 付錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質に賦形剤 （ラタ トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セルロー ス、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 (ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩 壊剤 （デンプン、 L—ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセ ノレロース、 クロスカノレメロースナトリウム、 繊維素グリコーノレ酸カノレシゥム 等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポーノレ、 力ノレ ボキシメチノレセノレロース、 ポリビニノレアノレコーノレ、 キサンタンガム、 グァー ガム等） 、 付着補助剤 （グルコース、 フルク トース、 マン-トール、 キシリ トーノレ、 エリスリ トール、 マルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸 塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 安定剤、 溶解補助 剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニ ラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によ りコーティング斉 [j (白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピ^/セ/レロース、 ヒ ド
'口キシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常-用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壌錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当 なコーティング剤 （ェチルセルロース、 ヒ ドキシプロピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピルメチルセルロース、 ァクリル酸メタクリル酸コポリマー等） 、 - 可塑剤 （ポリエチレングリコール、 クェン酸トリェチル等） を甩いて被覆を 施した活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶 セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロ >キシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 等） 、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシ メチルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸力 ルシゥム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散補助剤 （ダル コース、 フノレク トース、 マンニトーノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マ ルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グ ルタミン酸、 アルギニン等）安定剤、溶解補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （ォレ ンジ、 ス トロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従 つて製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラ チン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレ口一 スフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していて もよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤 等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ル、 またはそれらの混液等） に溶解、 懸濁、 または乳化される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤； 保存剤、 緩 衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造- される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融さ^て製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸、 高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン 酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸エステ ル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキシェチレ ンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール (セタノール、 ス テアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等) 、 シリコン油 （ジメチ ルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラ ノリン、 流動パラフィン等) 、 グリコール類 (エチレンダリコール、 ジェチ レングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロ ゴール等） 、 植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動 物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ レ、。 ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール (エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳ィ匕,させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1 , 3—プチレングリコール等） 、 高級アルコ ール （2 —へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等） 、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ- エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んで てもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え 'ば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば US2, 868,691号明細 書および同第 3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴ それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水、 または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または '吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 - これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩ィ匕ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （力リボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 - 吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等) 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
持続性製剤としては、 疾患の部位へ直接、 本発明記載の化合物を持続的に 供給できればよく、 その投与形態としては埋め込み製剤が挙げられる。
本発明の治療剤の持続性フィルム状製剤のフィルム基材で使用する生体内 吸収性高分子としては、 脂肪酸エステル重合体、 またはその共重合体、 ポリ アクリル酸エステル類、 ポリヒドロキシ酪酸類、 ポリアルキレンォキサレー ト類、 ポリオルソエステル、 ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げ られ、 これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。 脂肪 酸エステル重合体またはその共重合体とは、 ポリ乳酸、 ポリダリコール酸、 ポリクェン酸、 ポリリンゴ酸、 ポリ一 ε—力プロラタトン、 ポリジォキサノ ン、ポリフォスファゼンなど、およびこれらの 2成分以上からなるグラフト、 ブロック、 交互、 ランダム共重合体が挙げられ、 これらは 1種類またはそれ 以上混合して使用することができる。 その他に、 ポリひ_シァソアクリル酸 エステル、 ポリ /3—ヒ ドロキシ酪酸、 ポリ トリメチレンォキサート、 ポリオ ノレソエステル、 ポリオルソカーボネート、 ポリエチレンカーボネート、 ポリ 7一べンジル一L—グルタミン酸およびポリ Lーァラニンなどがあり、 これ らの 2成分以上または上述材料との共重合体など、 あるいは 1種類またはそ れ以上混合も使用することができる。 好ましくは、 ポリ乳酸、 ポリダルコ一 ル酸、 または乳酸ーグリコール酸共重合体である。
ポリ乳酸あるいは乳酸一ダリコール酸共重合体で使用される乳酸としては、
L一乳酸または D L—乳酸が挙げられる。 ， >
本発明に使用される前記生体内吸収性高分子重合物の平均分子量は約
2,000〜約 800,000のものが好ましく、約 5，000〜約 200,000がより好ましい。 例えば、 ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約 5,000〜約 100,000もの が好ましく、 さらに約 6,000〜約 50，000が好ましい。 ポリ乳酸は、 それ自体 公知の製造方法に従つて合成できる。
乳酸一ダリコール酸共重合物においては、 その乳酸とグリコール酸との組 成比は約 1 0 0 / 0〜約 0 Ζ 1 0 0 (W/W) までのもの、 より好ましくは 約 9 0 Ζ 1 0〜約 3 0ノ 7 0 (W/W) のものを目的に応じて用いることが できる。使用する乳酸—グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約 5，000〜 約 100,000が好ましく、 さらに約 10,000〜約 80,000が好ましい。乳酸一グリ コール酸共重合物は、 それ自体公知の製造方法に従って合成できる。
フィルム状製剤の製造方法は、 特に制限されないが、 例えば前記の生体内 吸収性高分子と本発明の有効化合物を有機溶媒に溶解した後、 蒸留乾固、 風 乾、 または凍結乾燥してフィルム状とする方法、 生体内吸収性高分子を有機 溶媒に溶解し、 本発明で用いる化合物を水あるいは前者有機溶媒と混和しな レ、溶媒に溶解した後に乳化混合して凍結乾燥する方法、 あるいは生体内吸収 性高分子と本発明で用いる化合物を適当な溶剤に溶かした後、 増粘剤 （セル ロース類、 ポリカーボネート類等） を加えて、 ゲル化する方法により製造す ることができる。 - 本発明の治療剤は、 本発明記載の化合物の作用が徐放性を有し、 生体内吸 収性高分子の種類、 配合量などによりその徐放期間は異なるが、 通常 1週か ら 3力月の徐放期間を有するので、 軟骨障害に起因する疾患等に用いること ができる。 これらの中で特に当該患者の場合、 患部を固定しギプスなどで覆 うことが多いため、 頻回投与を避け 1回の投与で持続的に治癒促進すること- が望まれるため、 本発明の治療剤には特に有効である。
本発明の治療剤の投与量は、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物などによ り異なるが、 本発明で用いる化合物の有効量であればよい。 例えばフィルム 状製剤として関節部位に使用する場合、 1回当りの投与量として、 成人 （体 重 5 0 k g ) 当たり、 有効成分として約 O.OOlm gから 5 0 O m gを、 好まし ^くは約 0.01m gから 5 O m gを 1週間ないし 3力月に 1回投与すればよい。
本発明の治療剤は、 その予防および zまたは治療効果の補完およぴ Zまた は増強のため、 動態 ·吸収改善、 投与量の低減のため、 および/または、 副 作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよレ、。 特には、 他の骨疾患治療剤と共に用いることもできる。 例えば、 組み合さ れる薬剤としては、例えば、抗炎症ステロイド剤 （例えば、 プレドニゾロン、 ヒ ドロコルチゾン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン、 ベタメタゾン 等） 、 非ステロイ ド性消炎鎮痛剤 （例えば、 インドメタシン、 ジクロフェナ ク、 ロキソプロフェン、 ィププロフェン、 ァスピリン、 ピロキシカム、 スリ ンダク） 、 ヒアルロン酸製剤 （例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム） 、 または 軟骨細胞の増殖促進因子 （例えば、 トランスフォーミング増殖因子一 i3 (T G F - i3 ) 、 インスリン様増殖因子 （I G F— I ) 、 塩基性線維芽細胞増殖 因子 （b F G F ) 、 上皮増殖因子 （E G F ) とインシュリンの組み合わせ、 成長ホルモン （G H) 、 または血小板由来増殖因子 （P D G F ) が挙げられ る。 ここでいう他の薬物は、 それ自体任意の 2種以上を組み合わせて投与し てもよい。
また、 本発明の治療剤は、 軟骨移植体または移植用軟骨細胞と共に投与す ることができる。 この時の投与法としては、 持続性製剤、 例えば、 持続 ¾^フ イルム製剤として投与することが好ましい。
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した 配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつ てもよレ、。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差- による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明の薬剤を先に投 与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本発明の 薬剤を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じで,も異なってい てもよい。
本発明の治療剤と他の薬物の使用量は特に限定されず、 安全に使用される '量ならいかなる量でもよい。 また、 本発明の薬剤の治療効果を補完および/ または増強する他の薬物には、 既知および Zまたは新規ィヒ合物も含まれる。 さらにここでいう他の薬物は、 一般的に使用されるいかなる剤形であって もよい。 例えば、 固形剤 （例えば、 錠剤、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等） 、 液剤 （TR剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等） 等 が挙げられる。
[発明の効果]
本発明は E P 2および/または E P 3作動活性を有する物質を有効成分と して含有する軟骨関連疾患治療剤を提供したものである。 E P 2および/ま たは E P 3作動活性を有する物質は、 軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進 作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟骨石灰化抑制作用および軟骨分解抑制作用 から選択される一種以上の作用を有しており、 軟骨関連疾患治療剤として有 用である。 図面の簡単な説明
' 図 1は、 軟骨組織または細胞での各 EP発現を示す。 （a) は、 新生マウ ス脛骨骨端部軟骨での各 E P発現の in situハイプリダイゼーション像であり (b) は、 RT— PCRの結果を示し、 1はヒト関節軟骨組織、 2はヒト関 節軟骨初代培養細胞、 3は各 E P発現陽性組織についての結果である。
図 2は、 p 53欠損マウス関節軟骨由来細胞における軟骨関連遺伝子発現 を示す。 （a) は軟骨関連遺伝子、 （b) は各 EP発現の RT— PCRの結 果を示す。
図 3は、 MM 2軟骨細胞株の軟骨基質を伴う細胞塊染色像である。 （I) は培養 2日後、 （II) は培養 21日後の細胞像であり、 （III) は同細胞の三 次元培養での軟骨基質形成へマトキシリン—ェォジン染色像、 ，（IV) は同ァ ルシアンブルー染色像である。
図 4は、 MM 2軟骨細胞株における各 E Pァゴニストによる細胞内 cAM P濃度に対する作用を示すグラフである。 （a) は各 EPァゴニストの作用 を示し、 Pく 0.05 は、 統計的有意差を示す。 （b) は EP 2ァゴ-ストの濃 度依存的作用を示す。
図 5は、 MM 2軟骨細胞株における EP 2または EP 3ァゴニストによる 遺伝子発現変動の RT— PC Rの結果を示す。 （a) は発現促進遺伝子群、 (b) は発現抑制遺伝子群。
図 6は、 ヒ ト関節軟骨初代培養細胞における E P 2または E P 3ァゴニス トによる遺伝子発現変動の RT— PCRの結果を示す。 （a) は発現促進遺 伝子群、 （b) は発現抑制遺伝子群。
図 7は、 ヒト関節軟骨初代培養細胞に対する各 EPァゴニストの増殖促進 効果を示すグラフである。
図 8は、 ラット大腿骨外顆関節軟骨損傷器官培養系での EP 2ァゴニスト の関節軟骨修復能を示すグラフである。 図 9は、 ラット大腿骨外顆関節軟骨損傷に対する E P 2ァゴエストの作用 を示す。 （a) および （c) は損傷直後、 （b) および （d) は損傷 21日 後の像、 （a) および （b) はへマトキシリンーェォジン染色像、 （b) お よび （d) はアルシアンブルー染色像である。 - 図 10は、 ラット大腿骨頭関節軟骨器官培養 7日後の PCNA染色像であ る。 （a) はコントロール、 （b) は EP 2ァゴニス ト （1 μΜ) 処置、 （c) は EP 3ァゴニス ト （1 //M) 処置像である。
図 11は、 ラット大腿骨軟骨損傷モデルを用いた軟骨再生能に対する E P ァゴニス トの評価方法を示す。 - 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および製剤例によって本発明を詳述するが、 本 朋はこれら に限定されるものではない。 なお、 以下の実施例では、 本発明化合物評価の 測定精度および測定感度の向上を図るため、 種々の改良を加えた方法で測定 を行なった。 実施例 1 ：
4週齢 p 53欠損マウス （Tukada, T, オンコジーン （Oncogene) , 1992 年， 第 8卷， p.3313-3322) から採取した大腿骨および脛骨の軟骨組織を細 かく刻み、 0.1%コラゲナーゼで処理した後、 DMEM H a m* s F 12 (1 ： 1) 培地 （10%ゥシ胎児血清 （FBS) 、 抗生物質含 （以下、 DMEMZ H a m' s F 12培地と略記する。 ) )にて培養（培養条件； 5 % C 02、 37 °C、 加湿下、 以下、 同様の条件で行なった。 ） した。 80〜 90%コンフルェン ト状態の同細胞群から希釈継代培養を行ない、 国際受託番号 FERM BP- 10029 で認識される軟骨細胞株 MM A 2を単離した。 同軟骨細胞株は、 RT— PCR法による発現解析により II型コラーゲン、 ァグリカン等の関節 軟骨関連遺伝子を発現していた （図 2 (a) ) 。 また、 長期間培養しても石 灰化結節を形成せず、 三次元培養では、 軟骨基質を伴う細胞塊を形成するな ど、関節軟骨細胞としての形質を有した細胞であった（図 3 (III)、 (IV) )。 また、 EP 2および EP 3、 特に E P 3のァイソフォームに関しては γフォ ームを発現していることが確認された （図 2 (b) ) 。 - ヒト初代培養軟骨細胞は、 大腿骨骨肉腫のため、 膝上切断を行なった 3名 の患者の膝関節軟骨から単離した。 さらに、 他のヒト初代培養軟骨細胞につ いては、 人工股関節再置を行なったリウマチ関節炎患者より取得した。 これ ら細胞についても上記方法により、 単離作業を行なった。 実施例 2 ：
各軟骨細胞を 3 X 1 05 個 1 0 Omm培養ディッシュの細胞密度で培養 (5 μΜインドメタシン含) した。 選択的 ΕΡ 1ァゴニストとレて (1 7 S) ー2， 5—ェタノ一 6—ォキソ一 1 7, 20_ジメチルー PGEi、 選択的 Ε P 2ァゴニストとして （5 Z， 9 β, 1 1 α, 1 3 Ε) — 1 7, 1 7—プロ パノ一 1 1， 1 6—ジヒ ドロキシ一 9—クロ口プロスター 5， 1 3， 1 9— トリェン酸、 選択的 Ε Ρ 3ァゴニストとして 1 1 ο;， 1 5ひージメ トキシ一 9—ォキソプロスター 5 Ζ, 1 3 Ε—ジェン酸および選択的 Ε Ρ 4ァゴニス トとして 1 1 α， 1 5 α—ジヒ ドロキシ一 9一ォキソ _ 1 6— (3—メ トキ シメチルフエニル） 一 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノノレー 3， 7—ジチ ァプロスト一 1 3 Ε—ェン酸 （小野薬品工業より入手） をそれぞれ添加し、 72時間後の各作用を評価した。 実施例 3 ：
各軟骨細胞を 5 Omg/m 1ァスコルビン酸含有 DMEM/H a m' s F 1 2培地にて単層培養を開始した。 培養開始後最初の 6日間は培地交換を行な わず、 その後は一日おきに交換し、 2 1日目に回収した培養細胞ペレツトを 20%ホルムアルデヒドで固定し、 パラフィン包理した。 この 6 ^um厚切片 をへマトキシリンーェォジン （0.1N) 塩酸溶液あるいは 0.1%アルシアンプ ルー （0.1N) 塩酸溶液にて染色し、 光学顕微にて撮影した。 実施例 4 ： - 新生マゥス脛骨を切開し、 O C T (optium cutting tempetature) compound (サクラ精機製） に包理して、 4 t m厚で低温切片を作製した。 その切片を 4%パラホルムアルデヒド · リン酸緩衝液で固定し、 風乾後、 2 0 g/m 1 proteinase K (Dako Cytomation製） で消化した。 作製したスライ ドを、 1 β g / 1 5 '— F I T C標識ォリゴヌクレオチド含有ハイプリダイゼー - シヨン緩衝液 （Dako Cytomation製） に浸漬し、 6時間、 3 7 °C下で湿室に てィンキュベートした。 以下に使用した標識ォリゴヌクレオチドプローブの 配列を示す。 , -
E P 1アンチセンス ；
5 ' 一.
CTTGG- 3 ' (配列番号 1)
E P 2アンチセンス ；
5 ' -
AAGGT- 3 ' (配列番号 2)
E P 3アンチセンス ；
5 ' -
TTCAG— 3， （配列番号 3)
E P 4アンチセンス ；
5 ' -
GTTCT— 3， （配列番号 4)
ハイブリダイゼーション後、 Stringent Wash Solution (Dako Cytomation 製） にて洗浄し、続いて、 ゥサギ抗 F I TCZHRP抗体（Dako Cytomation 製） に対して 1時間反応させた。 さらに、 Streptoavidin/HRP ( Dako Cytomation製） に反応させた後、 基質である DAB choromogen solution (Dako Cytomation製） を使用して、 シグナルを検出した。
その結果、 新生マウス脛骨の関節軟骨を含む骨端軟骨で EP 2および E P 3が発現していることが判明した （図 1 (a) ) 。 実施例 5 ：
各軟骨細胞を 3 X 1 05 個 /1 0 Omm培養ディッシュの細胞密度で培養 を開始し、 2日後および 2 1日後に、 それぞれのトータル RNAを Trizol Reagent (Life Technologies製） を使用し、添付の使用説明に従い調製した。 - RT反応は、 調製したトータル RNA 1 μ gを使用し、 RT-PCR kit (Life Technologies製） に添付の使用説明に従い行なった。 PCR反応は、 RT反 応液 1 μ 1を含む 2 5 μ 1反応液 （20 pmo 1センスプライ,マ i一、 20 p mo 1アンチセンスプライマー、 2 5mM Mg C 12、 0.2mM dNTP、 lunit rTaq polymerase (東洋紡製） ) 中で行なった。 PCR反応 （反応は、 開始反応を 94 °C下で 5分間行ない、以下の反応を 35回（変性反応を 94 °C 下で 1分間、 アニーリング反応を 72 °C下で 1分間および伸長反応を 72°C 下で 7分間） 行なう。 ） は、 Gene Amp 9700 (PE Applied Biosystem製） を 使用して行なった。 以上の R T-PCRに使用したプライマーの配列を以下 に示す。
EP 1プライマー；
5， — ACCTGGTGTTTTATTAGCCTT— 3， (配列番号 5) 5， —GGCCGCTGCAGGGAGTTAGAG— 3， （配列番号 6) E P 2プライマー；
5， 一 CGTGTACCTATTTCGCTTTC— 3， （配列番号 7) 5， -GAGGTCCCACTTTTCCTTTA- 3 ' (配列番号 8) EP 4プライマー；
5， — CATCGACTGGACCACCAACGT— 3， （配列番号 9) 5， -TCTCCTTTAACTCCCGGGCGA- 3' (配列番号 10) E P 3ひおよび EP 3 βプライマー ；
5， -CCTGGGTTTATCTGCTGCTAAG- 3 ' (配列番号 1 1)
5 ' -CTCGGTGTGTTTAATGGCAAGG- 3 ' (配列番号 1 2)
ΕΡ 3 γプライマー；
5 ' — CCTGGGTTTATCTGCTGCTAAG— 3 ' (配列番号 1 3)
5， -CTCTGGCAAAGACTCAAAATGC- 3 ' (配列番号 1 4)
]3—ァクチンプライマー； , >
5， — AAGAGAGGTATCCTGACCCT— 3， （配列番号 15) 5， -TACATGGCTGGGGTGTTGAA- 3 ' (配列番号 16 ) 続いて、 P CR産物をァガロースゲル電気泳動で分離後、 ェチジゥムブ口 マイド染色によって検出した。
その結果、 ヒト軟骨 ,袓織および初代培養軟骨細胞では、 Ε Ρ 2および Ε Ρ 3の発現が確認された （図 1 (b) ) 。 実施例 6 ：
各軟骨細胞を 1 X 104 個 /24ゥエル培養ディッシュの細胞密度で培養 を開始し、 2時間後に、 実施例 2に示したそれぞれの選択的 EPァゴ-ス ト を添加して、 さらに 12時間培養した。 細胞内 cAM P濃度は、 細胞溶解液 (O.lmM T r i sZHC l緩衝液、 H7.2) で溶解した同細胞溶解上清を 試料として、 c AM Pアツセィキット （Cayman Chemical Company製） を 使用し、 同キット添付説明書に従い測定した。
MMA 2軟骨細胞株に実施例 2記載の各 E Pァゴニス トを添加し、 細胞内 c AMP濃度を測定した結果、 EP 2ァゴニストにより濃度依存的に細胞内 c AMPが増加することが判明した （図 4 (a) 、 （b) ) 。 実施例 7： - 軟骨細胞の遺伝子発現プロファイルをカスタムメード c DNAマイクロア レイシステムで解析した。 同システムは 78種の骨おょぴ軟骨関連マウス遺 伝子および 900種類のマウス遺伝子 （InteliGene Mouse CHIP ver.l) (タ カラバイオ製） をガラススライドにスポットして作製した。
実施例 2に示したそれぞれの選択的 E Pァゴニス ト （Ι μΜ) 存在下ある- いは非存在下の DMEM/F 12培地 （ 5 μ Μインドメタシン含有） 中で軟 骨細胞を 72時間培養し、 それぞれのトータル RNAを抽出した。 それらト 一タル RNA20 ^ gを铸型として、 400U M— ML V逆転写酵素およ び Cy 3あるいは Cy 5_dUTP (Amersham Biosciences製） を用レ、て、 蛍光 cDNAプローブを合成した。
反応緩衝液 (6 X S S C/0.2% S D S、 5 XDenhardt's溶液、 0.1m g / m 1変性サケ精子 DNA) に溶解した各 c DNAプローブをガラススライド 上のスポットに対して、 65 °C下でー晚ハイブリダィズさせた。 同スライド を 55°C下で 5分間、 2回、 さらに、 65 °C下で 5分間、 1回、 洗浄液 （2 X S S C/0.2% SDS) で洗浄し、 最後に、 室温下で 1分間、 0.05 X S S C 溶液で洗浄した。 ハイブリダイゼーションシグナルは、 Affymetrix418 Array Scanner (Afi metrix製)でネ兄覚ィ匕し、 ImaGene software (BioDiscovery≠) にて解析した。 変動が確認された発現遺伝子については、 RT— PCR法に より再確認を行なった。
解析の結果、 EP 2ァゴュストまたは EP 3ァゴニストの添加により軟骨 細胞株で発現が亢進される遺伝子としてファイブロネクチン、 インテグリン、 サイクリン D l、 MAZ、 AP 2 aおよび 14一 3— 3 γが確認された （図 5 (a) ) 。 一方、 発現が低下する遺伝子としてォステオボンチンおよび M GPが確認された （図 5 (b) ) 。 また、 ヒ ト関節軟骨初代培養細胞におい ても同様の結果が得られた （図 6 (a) 、 （b) ) 。 実施例 8 ： - 細月包増殖活个生は、 BrU labeling^ detection kit (Boehringer Mannheim GmbH製） を使用した B r d U取込ァッセィで測定した。
各軟骨細胞を 2 X 103 個 Z96ゥヱル培養ディッシュの細胞密度で培養 を開始し、 細胞付着後、 実施例 2記載の選択的 EPァゴニスト （l fM) を 添加して、 37°C下でー晚培養した。 さらに、 B r dU (最終濃度 1 10 μ- Μ) とともに 8時間培養し、 同キットの添付説明書の方法により、 標識され た核を検出した。
解析に結果、 ヒ ト初代培養軟骨細胞に対して、 実施例 2記載,の特異的 ΕΡ 2ァゴニストが、 DN Α合成促進効果を有することが判明した （図 7 ；図中 〇は正常軟骨、 口は RA関節軟骨由来細胞を示す。 ) 。 実施例 9 ：
軟骨欠損モデルは、 5週齢ラットから採取した大腿骨外顆関節軟骨に対し、 軟骨下骨に損傷を与えないように、 関節層のみを切除することによって作製 した。 同大腿骨を DMEM/Ham'sFl2培地（ 5 μ Mインドメタシン含有） に浸 漬して、 実施例 2記載の選択的 Ε Ρァゴニスト （10 μΜまたは 1 iM) 存 在下 （処置群） あるいは非存在下 （対象群） で 21日間培養した。 新生され た軟骨組織面積を Image- Pro Plus software (Planetron製）によつて測定し、 無処置の側面関節面との面積比として算出した。
対象群では、 全く組織再生像は認められなかったのに対し （図 9 (a) ) 、 処置群では残存する既存の軟骨 （右側） と同程度の染色性をもつ組織の再生 像が認められ、 その再生組織の比率は経日的に増加し、 かつ、 濃度依存的で あった （図 8 ；図中、 白抜きグラフは無処置領域、 灰色グラフは EP 2ァゴ 二スト （Ι μΜ) 処置群、 黒色グラフは EP 2ァゴ-スト （Ι Ο μΜ) 処置 群の結果を示す。 ） 。 実施例 10 : - ホルマリン固定切片は、実施例 8記載の組織培養開始から 0日目、 7日目、 14日目おょぴ 21日目に調製した。 各切片は、 EDTA ( 10 %W/V) にて 7日間脱石灰し、 4 μΐη厚切片にスライスした。 へマトキシリンーェォ ジンおよびァルシアンブルー染色は前記方法によつて行なつた。
P C NA免疫組織染色は、 作製したスライドを 3 %過酸化水素で処理した- 後、 ブロッキング溶液 （Dako Cytomation製） でブロッキング処置を行なつ た。 続いて、 抗 PCNA抗体 （最終濃度； S ii gZml) とともに 4°C下で —晚ィンキュベートし、さらに、二次抗体として、ゥサギ ENVISION Polymer Reagent (Dako Cytomation製） を添加して、 室温下で 1時間反応させた。 ¾¾净後、 3, 3'-diaminobenzidme tetrahydrochloride (Dako Cvtomation ^) 'を基質とする反応を検出した。 同切片はへマトキシリン、 無水アルコールに て対比染色した。
解析の結果、 実施例 2記載の選択的 EP 2ァゴニストまたは EP 3ァゴニ スト処置群においては、 明らかに染色性が増加しており、 特に同 EP 2ァゴ ェスト処置群における効果が顕著であった （図 10 (b) ) 。 実施例 11 ：
麻酔下で、 6週令ラットの膝関節を切開し、 大腿骨関節軟骨の膝蓋関節面 に深さ 300 μπιの軟骨欠損を作成する。 同欠損部分に、 Ε Ρ 2ァゴニスト または ΕΡ 3ァゴエストを含浸させた高分子ビーズを留置させ、 関節を閉鎖 する （図 11) 。 その後、 1、 2、 4および 8週後に、 同関節を組織学的に 評価する。 同評価では、 サフラニン Ο陽性領域の定量、 II型コラーゲン、 ァ ダレカン等の軟骨基質の定量、 P CNA染色および TUNNE L染色によつ て、 E P 2ァゴニス トまたは E P 3ァゴ-ス トによる軟骨再生能に対する効 果を評価することができる。 製剤例 1 ： '
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に 0.5m gの活 性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• (5 Z, 9 β , 1 1 a, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1， 1 6— ジヒ ドロキシ一 9 —クロロ ー 2 0—ノノレプロスター 5， 1 3 —ジェン 酸 5 g -
'カノレポキシメチノレセノレロース 力/レシゥム 2 0 g
• ステアリン酸マグネシウム 1 0 g
•微結晶セルロース · · · ： ， 9 2 0 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合したのち、 除塵フィルターでろ過し、 l m 1ずつバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2m gの活 性成分を含有するバイアル 1万本を得た。
• (5 Z, 9 β , 1 1 a, 1 3 E) — 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1 , 1 6— ジヒ ドロキシ一 9 —ク ロロー 2 0 —ノノレプロスタ一 5， 1 3 —ジェン 酸 2 g
.マンニッ ト 5 0 0 g
.蒸留水 1 0 L 製剤例 3 ：
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に 0.5m gの活 性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• 1 1 α, 1 5 α—ジメ トキシー 9—ォキソプロスタ一 5 Ζ, 1 3 Ε—ジェ ン酸 5 g
•カノレボキシメチノレセルロース カルシウム 2 0 g
•ステアリン酸マグネシウム 1 0 g
•微結晶セルロース · · · ·' · 9 2 0 g 製剤例 4 ：
以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 l m 1ずつバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2m gの活 性成分を含有するバイアル 1万本を得た。
' 1 1 a , 1 5 α—ジメ トキシー 9一ォキソプロスター 5 Z , 1 3 E—ジェ ン酸 2 g
•マンニット · · · ·， ·' 5 0 0 g •蒸留水 1 0 L 産業上の利用可能性
本発明の治療剤は、 優れた軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖作用、 軟骨細 胞分化誘導促進作用、 軟骨石灰化抑制、 および または軟骨分解抑制作用を 有するので、 軟骨障害に起因する各種骨疾患の予防おょぴ Zまたは治療、 あ るレヽは軟骨移植体製造に用いることができる。
例えば、 当該疾患として知られている慢性関節リウマチ、 骨粗鬆症、 変形 性関節症、 骨 ·軟骨欠損、 軟骨損傷、 関節円板損傷、 半月板損傷、 軟骨形成 異常症、 骨折の修復 ·治癒不全、 再骨折、 軟骨骨形成不全、 軟骨無形成症、 骨変形 ·変形脊椎症、 軟骨発育不全、 軟骨異栄養症、 関節軟骨石灰化症、 急 性化膿性関節炎、 結核性関節炎、 梅毒性関節炎、 全身性エリテマトーデス、 変形性脊椎症、 椎間板ヘルニア、 スポーツによる外傷、 キーパンチヤー病、 骨肉腫、 骨髄腫、 骨軟化症、 くる病、 線維性骨炎、 腎性骨異栄養症、 または 骨べーチエツト病の予防および または治療あるいは疾患に伴う機能障害を 改善することが期待できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. EP 2および Zまたは EP 3作動活性を有する物質を有効成分として 含有する軟骨関連疾患治療剤。 -
2. 軟骨障害治療剤である請求の範囲 1に記載の軟骨関連疾患治療剤。
3. 軟骨移植体製造用剤である請求の範囲 1に記載の軟骨関連疾患治療剤。
4. 軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟骨石灰化抑制作用およぴ軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用を 有する請求の範囲 2または 3記載の軟骨関連疾患治療剤。
5. 軟骨細胞培養用剤である請求の範囲 3記載の軟骨関連疾患治療剤。
6. インテグリン mRN A発現促進作用、 フアイプロネクチン mRNA発 現促進作用、 サイクリン D 1 mRN A発現促進作用およぴォステオボンチン mRNA発現抑制作用から選択される一以上の作用を有する請求の範囲 2ま たは 3記載の軟骨関連疾患治療剤。
7. 軟骨生成促進作用、 軟骨細胞増殖促進作用、 軟骨細胞分化促進作用、 軟骨石灰化抑制作用、 および軟骨分解抑制作用から選択される一以上の作用 ί 軟骨細胞または軟骨組織でのインテグリン mRN Α発現促進、 ファイブ ロネクチン mRN A発現促進、 サイクリン D 1 mRNA発現促進、 およびォ ステオボンチン mRN A発現抑制から選択される一以上に基づく作用である 請求の範囲 4記載の軟骨関連疾患治療剤。
8. 軟骨細胞増殖促進作用がサイクリン DlmRN A発現促進に基づく作 用である請求の範囲 7記載の軟骨関連疾患治療剤。
9. 軟骨石灰化抑制作用がォステオボンチン mRN A発現抑制に基づく作 用である請求の範囲 7記載の軟骨関連疾患治療剤。
10. トランスフォーミング増殖因子一 、 インスリン様増殖因子、 塩基 性線維芽細胞増殖因子、 上皮増殖因子、 成長ホルモン、 および血小板由来増 殖因子から選択される一以上の物質と請求の範囲 1記載の E P 2および/ま- たは EP 3作動活性を有する物質との組み合わせからなる軟骨関連疾患治療 剤。
1 1. EP 2および/または EP 3作動活性を有する物質を投与すること を特徴とする軟骨障害治療方法。
12. EP 2および Zまたは EP 3作動活性を有する物質を添加すること を特徴とする軟骨移植体製造方法。
13. 軟骨障害治療剤製造のため、 または軟骨移植体製造用剤製造のため の E P 2および Zまたは E P 3作動活性を有する物質の使用。
14. EP 2作動活性を有する物質が、 EP860430号明細書に記載された化 合物、 W099/33794号パンフレットに記載の化合物、 EP974580号明細書に 記載の化合物、 WO2003/74483号パンフレツトに記載の化合物、 W095/19964 号パンフレッ トに記載の化合物、 W098/28264号パンフレッ トに記載の化合 物、 WO99/19300号パンフレットに記載の化合物、 EP0911321号明細書に記 載の化合物、 US4，132，738号明細書に記載の化合物おょぴ US3，965，143号明 細書に記載の化合物から選択される一以上の化合物である請求の範囲 1記載 の軟骨関連疾患治療剤。
1 5. (1) ( 5 Z , 9 ]3, 1 1 α, 1 3 Ε) — 1 7, 1 7—プロソ、。ノ一 1 1， 1 6—ジヒドロキシ一 9—クロ口一 20—ノノレプロスター 5, 1 3—ジェン 酸、
(2) ( 5 Ζ , 9 β, 1 1 ひ， 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノー 1 1， 1 6— ジヒドロキシ一 9一クロ口プロスター 5， 1 3， 1 9—トリェン酸、
(3)トランス一 2— (4 - (1—ヒ ドロキシへキシル) フエニル) - 5ーォキ ソシクロペンタンヘプタン酸、
(4) 2- [3 - (4— tert—ブチルベンジル） 一N— (ピリジン一 3—イノレスノレ ホニル） アミノ―メチル] フヱノキシ] 酢酸、 ， .>
(5) [ 1 R [ 1 α , 2 β (1 Ε， 4 R*) , 3 ] — 3—ヒ ドロキシ _ 2— [4 —ヒドロキシ一 4— ( 1 _プロビルシクロブチノレ） 一 1—ブテニノレ] - 5 - ォキソシク口ペンタン一ヘプタン酸 メチノレエステノレ、
(6) (2 R, 3 R, 4R) —4—ヒ ドロキシ一 2_ (7—ヒ ドロキシへプチノレ) - 3 - [ (Ε) - (4RS) - (4ーヒ ドロキシ一 4—メチル _ 1—ォクテ 二ノレ） ] シク口ペンタノン、 および .
(7) (+/-) 一 1 5—デォキシ一 1 6—ひ， ]3—ヒドロキシ一 1 6 _メチル PGE 1メチルエステルから選択される一以上の化合物である請求の範囲 1
4記載の軟骨関連疾患治療剤。
1 6. ΕΡ 3作動活性を有する物質が、 W098/34916号パンフレットに記 載の化合物、 特開平 8-239356号公報に記載の化合物、 US4,692，464号明細 書に記載の化合物、 特開昭 6卜 249951号公報に記載の化合物、 US4，863，961 号明細書に記載の化合物おょぴ US3, 985,791号明細書に記載の化合物から選 択される一以上の化合物である請求の範囲 1記載の軟骨関連疾患治療剤。
17. (1) 11 α , 1 5 α—ジメ トキシー 9—ォキソプロスタ一 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸、
(2) 2- [5— [2 - [Ν— （ジフエニルメチル） 力ルバモイル] ェチル] ナ フタレン一 1—ィルォキシ] 酢酸、
(3) (1 S, 5 S, 6 R, 7 R) —5— [7—ヒドロキシ一 6— [3 (S) — ヒドロキシー 3—メチル一 1 (Ε) —オタテュル] ビシクロ [3. 3. 0] オタト一 2—ェン一 3—^ ル] ペンタン酸、
(4) (-) - [1 (R) - [1 α (Ζ) , 2 β (R*) , 3 α] ] - 7 - [3 -- ヒ ドロキシ一 2_ (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロポキシ） 一5—ォ キソシク口ペンチル] 一 4—ヘプテン酸 4 - (ベンゾィルァミノ） フエ二 ノレエステルゝ , .)
(5)メチル一7— (2 j3 - (6— （1—シクロペンチル一ィル） 一 4R—ヒ ド 口キシ一 4—メチル一 1 E， 5 E—へキサジェニル） _ 3 α—ヒドロキシ一 5_ォキソ _1R， 1 α—シクロペンチル） 一 4 Z—ヘプテン酸、 および
(6) 9—ォキソ一 1 1 α， 1 5 α—ジヒドロキシー 16—フエノキシ一 1 7, 18， 1 9， 20—テトラノルプロスター 4， 5， 13—トランス一トリエ ン酸メチルエステルから選択される一以上の化合物である請求の範囲 16記 載の軟骨関連疾患治療剤。
18. ΕΡ 3作動活性を有する物質が、 16—フエノキシ一 ω_ 1 7， 1 8， 19, 20—テトラノル一 PGE2メチルスルフォナミ ドまたはその塩で ある請求の範囲 1記載の軟骨関連疾患治療剤。
19. 請求の範囲 1記載の軟骨関連疾患治療剤のスクリ一二ング方法。
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