JP2001527063A - ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 - Google Patents
ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体Info
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- JP2001527063A JP2001527063A JP2000526478A JP2000526478A JP2001527063A JP 2001527063 A JP2001527063 A JP 2001527063A JP 2000526478 A JP2000526478 A JP 2000526478A JP 2000526478 A JP2000526478 A JP 2000526478A JP 2001527063 A JP2001527063 A JP 2001527063A
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）で示されるω−シクロアルキル−ＰＧＥ2誘導体、その非毒性塩、そのプロドラッグおよびそのシクロデキストリン包接化合物（式中の記号は明細書記載通りの意味を表わす。）。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導体、その製造方 法およびそれを有効成分として含有する薬剤に関する。さらに詳しくは、本発明
は （１）一般式（Ｉ）
は （１）一般式（Ｉ）
【化１７】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導体、その非毒性塩 、そのプロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物、 （２）それらの製造方法、および （３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カス
ケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下
作用、利尿作用等を有していることが知られている。 近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、それぞれ生理学的に役割の異なった サブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは
、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれてい
る（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (199
5)）。 本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出すべ
く研究を行なった結果、本発明化合物がＥＰ２に強く結合することを見出し、本
発明を完成した。
ケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下
作用、利尿作用等を有していることが知られている。 近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、それぞれ生理学的に役割の異なった サブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは
、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれてい
る（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (199
5)）。 本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出すべ
く研究を行なった結果、本発明化合物がＥＰ２に強く結合することを見出し、本
発明を完成した。
【０００３】 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＥＰ２サブタイプに対する結合が強
いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細
胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／
または治療に有用である。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタイプやそれ以外
のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、プロスタグ
ランジンＩ2受容体等）に対し、結合が弱いものは、他の作用を発現しないため 、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。 一方、ＰＧ誘導体の特許出願は数多く知られており、例えば、以下の特許出願
が挙げられる。
いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細
胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／
または治療に有用である。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタイプやそれ以外
のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、プロスタグ
ランジンＩ2受容体等）に対し、結合が弱いものは、他の作用を発現しないため 、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。 一方、ＰＧ誘導体の特許出願は数多く知られており、例えば、以下の特許出願
が挙げられる。
【０００４】 特開昭54-115351号明細書（米国特許第4,132,738号）には、一般式（Ａ）
【化１８】 ［式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは水素であり、Ｒ3Aは水素、あるいはＲ4Aと一緒になっ
て６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン
鎖であり、あるいはＲ4Aと一緒になって式
て６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン
鎖であり、あるいはＲ4Aと一緒になって式
【化１９】 （式中、ｐＡは０〜１の値を有する整数であり、ｑＡは２〜３の値を有する整数
であり、そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。） をもつビシクロアルケニルまたはビシクロアルキル部分であり、Ｒ4AはＲ3Aと一
緒になって上で定義したようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビ
シクロアルケニルであるか、あるいはＲ5Aと一緒になって４個の炭素原子を含む
シクロアルキルを形成するような３個の炭素原子のメチレン鎖であり、Ｒ5Aは水
素、あるいはＲ4Aと一緒になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、
そしてＲ6 Aは水素あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルである。］ で示される化合物がプロスタグランジン様活性を有することが記載されている。
であり、そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。） をもつビシクロアルケニルまたはビシクロアルキル部分であり、Ｒ4AはＲ3Aと一
緒になって上で定義したようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビ
シクロアルケニルであるか、あるいはＲ5Aと一緒になって４個の炭素原子を含む
シクロアルキルを形成するような３個の炭素原子のメチレン鎖であり、Ｒ5Aは水
素、あるいはＲ4Aと一緒になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、
そしてＲ6 Aは水素あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルである。］ で示される化合物がプロスタグランジン様活性を有することが記載されている。
【０００５】
（１）本発明は、一般式（Ｉ）
【化２０】 ［式中、Ａはベンゼン、チオフェンまたはフラン環を表わし、 Ｒ1は水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、または式
【化２１】 ＮＲ10Ｒ11 （式中、Ｒ10およびＲ11は、独立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし、 Ｒ2はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４の アルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基またはＣ１〜４のアルキレン−
Ｓ−基を表わし、 Ｒ3はオキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、または式
わす。）で示される基を表わし、 Ｒ2はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４の アルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基またはＣ１〜４のアルキレン−
Ｓ−基を表わし、 Ｒ3はオキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、または式
【化２２】 Ｒ32−ＣＯＯ− （式中、Ｒ32はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、
フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基または
Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（式中、Ｒ33は水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）を表わす。） で示される基を表わし、 Ｒ4は水素原子、水酸基またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、 Ｒ5はＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル 基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル
基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし： （１）ハロゲン原子、 （２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、 （３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、または （５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ
基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、 ｎは０〜４を表わし、
フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基または
Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（式中、Ｒ33は水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）を表わす。） で示される基を表わし、 Ｒ4は水素原子、水酸基またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、 Ｒ5はＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル 基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル
基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし： （１）ハロゲン原子、 （２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、 （３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、または （５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ
基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、 ｎは０〜４を表わし、
【化２３】 は、単結合または二重結合を表わす。 ただし、８−９位が二重結合を表わす場合は、Ｒ3は式
【化２４】 Ｒ32−ＣＯＯ− （基中、Ｒ32は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、Ｒ1はＣ１〜 ６のアルコキシを表わす。］ で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導体、その非毒性塩 またはそのシクロデキストリン包接化合物、 （２）それらの製造方法、および （３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００６】 一般式（Ｉ）中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、Ｒ33、およびＲ5中のＣ１〜４のアルキ ル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体を意味する
。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、 プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異
性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ32、Ｒ4、およびＲ5が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体を意味する
。 一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜６のアルコキシ基とは、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびそれらの
異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ32中のＣ２〜４のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル
、ブテニルおよびそれらの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ2が表わすＣ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、ジメ チレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびそれらの異性体を意味する。
。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、 プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異
性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ32、Ｒ4、およびＲ5が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体を意味する
。 一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜６のアルコキシ基とは、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびそれらの
異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ32中のＣ２〜４のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル
、ブテニルおよびそれらの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ2が表わすＣ１〜４のアルキレン基とは、メチレン、ジメ チレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびそれらの異性体を意味する。
【０００７】 一般式（Ｉ）中、Ｒ2が表わすＣ２〜４のアルキレン基とは、ビニレン、プロ ペニレン、ブテニレンおよびそれらの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペ ニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれ
らの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロ ピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニルおよびそ
れらの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意
味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ3およびＲ5中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を意味する。
らの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロ ピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニルおよびそ
れらの異性体を意味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意
味する。 一般式（Ｉ）中、Ｒ3およびＲ5中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を意味する。
【０００８】 本発明において、記号
【化２５】 は、当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前に結合して
いることを表わし、記号
いることを表わし、記号
【化２６】 は、特に断わらない限り紙面の向こう側に結合していることを表わし、記号
【化２７】 は、紙面の手前または向こう側に結合しているか、あるいはそれらの混合物であ
ることを表わす。
ることを表わす。
【０００９】 本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例え
ば、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖のも
のが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるもの
を含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在によ
り生ずる異性体も含まれる。 本発明中、７位が硫黄原子である化合物、８α化合物は、当業者にとって明ら
かなように、８β化合物（８−エピ体）と平衡関係にある。そのため、相当する
式は、８α化合物とそのアイソマーである８β体の混合物を示している。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に
記載した化合物および以下の表１〜表２０に示す化合物が挙げられる。
ば、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖のも
のが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるもの
を含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在によ
り生ずる異性体も含まれる。 本発明中、７位が硫黄原子である化合物、８α化合物は、当業者にとって明ら
かなように、８β化合物（８−エピ体）と平衡関係にある。そのため、相当する
式は、８α化合物とそのアイソマーである８β体の混合物を示している。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に
記載した化合物および以下の表１〜表２０に示す化合物が挙げられる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】
【表３】
【００１３】
【表４】
【００１４】
【表５】
【００１５】
【表６】
【００１６】
【表７】
【００１７】
【表８】
【００１８】
【表９】
【００１９】
【表１０】
【００２０】
【表１１】
【００２１】
【表１２】
【００２２】
【表１３】
【００２３】
【表１４】
【００２４】
【表１５】
【００２５】
【表１６】
【００２６】
【表１７】
【００２７】
【表１８】
【００２８】
【表１９】
【００２９】
【表２０】
【００３０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法により相当する塩に変換
される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカ
リ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメ
チルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、
リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカ
リ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグ
ネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメ
チルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロ
ペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、
リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示されるプロスタン酸誘導体は、α−、β−あるいはγ−シクロデ
キストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3363号または同52-31
404号（英国特許第1,351,238号または同第1,419,221号）明細書記載の方法を用 いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロ
デキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が
大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
キストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3363号または同52-31
404号（英国特許第1,351,238号または同第1,419,221号）明細書記載の方法を用 いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロ
デキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が
大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００３２】
（１） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ3がオキソ基、メチレ ン基またはハロゲン原子であり、Ｒ1が水酸基である一般式（IA）
【化２８】 （式中、Ｒ30はオキソ基、メチレン基、またはハロゲン原子を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IB）
記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IB）
【化２９】 （式中、Ｒ12はＣ１〜６のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。） で示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、またはアルカリ性条件
下での加水分解反応に付すことにより製造することができる。
を表わす。） で示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、またはアルカリ性条件
下での加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【００３３】 酵素を用いた加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（エタ
ノール、ジメチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または
非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０
℃で行なわれる。 アルカリ性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有
機溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて
、−１０〜９０℃で行なわれる。
ノール、ジメチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または
非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０
℃で行なわれる。 アルカリ性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有
機溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて
、−１０〜９０℃で行なわれる。
【００３４】 （２） 一般式（Ｉ）中、Ｒ3がオキソ基、メチレン基またはハロゲン原子であ り、Ｒ1が式
【化３０】 ＮＲ10Ｒ11 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で表わされる基である一般式（IC）
【化３１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IA）
【化３２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と一般式（II）
【化３３】 ＨＮＲ10Ｒ11 （II） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【００３５】 アミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン
、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三級ア
ミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下また
は非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）
等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三級ア
ミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下また
は非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）
等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００３６】 （３） 一般式（IB）で示される化合物のうち、Ｒ4が水素原子または水酸基で ある化合物、すなわち一般式（IB-1）
【化３４】 （式中、Ｒ40は水素原子、または水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。） で示される化合物は、一般式（III）
味を表わす。） で示される化合物は、一般式（III）
【化３５】 （式中、Ｒ41は水素原子、または酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸
基を表わし、Ｒ60は酸性条件下で脱離する水酸基の保護基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより製造することがで
きる。
基を表わし、Ｒ60は酸性条件下で脱離する水酸基の保護基を表わし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより製造することがで
きる。
【００３７】 酸性条件で脱離する水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられる。 酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化水素
酸、フッ化水素−ピリジン等）、または有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢
酸）を用いて０〜５０℃の温度で行なわれる。
リル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられる。 酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化水素
酸、フッ化水素−ピリジン等）、または有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢
酸）を用いて０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００３８】 （４） 一般式（IB）中、Ｒ40がＣ１〜４のアルコキシ基である化合物、すなわ
ち一般式（IB-2）
ち一般式（IB-2）
【化３６】 （式中、Ｒ42はＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IB）のうち、Ｒ4が水酸基である化合物、すなわ ち一般式（IB-3）
味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IB）のうち、Ｒ4が水酸基である化合物、すなわ ち一般式（IB-3）
【化３７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより製造することができる
。
。
【００３９】 Ｏ−アルキル化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチ
ルエーテル等）中、ジアゾアルカンを用いて−３０〜４０℃で行なわれるか、ま
たは不活性有機溶媒中（アセトニトリル等）中、酸化銀の存在下、ヨウ化アルキ
ルを用いて０〜４０℃で行なわれる。
ルエーテル等）中、ジアゾアルカンを用いて−３０〜４０℃で行なわれるか、ま
たは不活性有機溶媒中（アセトニトリル等）中、酸化銀の存在下、ヨウ化アルキ
ルを用いて０〜４０℃で行なわれる。
【００４０】 （５） 一般式（Ｉ）中、Ｒ3が式
【化３８】 Ｒ32−ＣＯＯ− （式中、Ｒ32は前記と同じ意味を表わす。）で表わされる基であり、Ｒ1がＣ１ 〜６のアルコキシである一般式（ID）
【化３９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、一般式（IV）
【化４０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより製造することがで
きる。
きる。
【００４１】 脱保護反応は、前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式（IV）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ｇ）または（Ｋ）に示
される工程により製造することができる。 一般式（III）で示される化合物は、Ｒ30およびＲ41の種類によって以下の６ 種の化合物に分けることができる。すなわち
される工程により製造することができる。 一般式（III）で示される化合物は、Ｒ30およびＲ41の種類によって以下の６ 種の化合物に分けることができる。すなわち
【００４２】 １） Ｒ30がオキソ基であり、Ｒ41が酸性条件下で脱離する保護基で保護された
水酸基である一般式（IIIA）
水酸基である一般式（IIIA）
【化４１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物。
【００４３】 ２）Ｒ30がメチレン基であり、Ｒ41が酸性条件下で脱離する保護基で保護された
水酸基である一般式（IIIB）
水酸基である一般式（IIIB）
【化４２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物。
【００４４】 ３） Ｒ30がハロゲン原子であり、Ｒ41が酸性条件下で脱離する保護基で保護さ
れた水酸基である一般式（IIIC）
れた水酸基である一般式（IIIC）
【化４３】 （式中、Ｒ31はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす
。） で示される化合物。
。） で示される化合物。
【００４５】 ４） Ｒ30がオキソ基であり、Ｒ41が水素原子である一般式（IIID）
【化４４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物。
【００４６】 ５） Ｒ30がメチレン基であり、Ｒ41が水素原子である一般式（IIIE）
【化４５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物。
【００４７】 ６） Ｒ30がハロゲン原子であり、Ｒ41が水素原子である一般式（IIIF）
【化４６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物。
【００４８】 上記の一般式（IIIB）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物
から次の反応工程式（Ａ）に従って製造することができる。 上記の一般式（IIIC）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物
から次の反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）に従って製造することができる
。 上記の一般式（IIID）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物
から次の反応工程式（Ｅ）に従って製造することができる。 上記の一般式（IIIE）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物
から次の反応工程式（Ａ）と同様の操作により製造することができる。 上記の一般式（IIIF）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物
から反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）と同様の操作により製造することが
できる。 一般式（IIIA）で示される化合物は、反応工程式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）また
は（Ｊ）に従って製造することができる。
から次の反応工程式（Ａ）に従って製造することができる。 上記の一般式（IIIC）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物
から次の反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）に従って製造することができる
。 上記の一般式（IIID）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物
から次の反応工程式（Ｅ）に従って製造することができる。 上記の一般式（IIIE）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物
から次の反応工程式（Ａ）と同様の操作により製造することができる。 上記の一般式（IIIF）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物
から反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）と同様の操作により製造することが
できる。 一般式（IIIA）で示される化合物は、反応工程式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）また
は（Ｊ）に従って製造することができる。
【００４９】 各反応工程式中の記号は、以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表
わす。 Ｒ21：Ｃ１〜３のアルキレン基またはＣ２〜３のアルケニレン基、 Ｒ22：Ｃ１〜３のアルキレン基、 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル基、 Ｅｔ：エチル基、 ＥＥ：エトキシエチル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ｍｓ：メタンスルホニル基、 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド。
わす。 Ｒ21：Ｃ１〜３のアルキレン基またはＣ２〜３のアルケニレン基、 Ｒ22：Ｃ１〜３のアルキレン基、 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル基、 Ｅｔ：エチル基、 ＥＥ：エトキシエチル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ｍｓ：メタンスルホニル基、 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド。
【００５０】
【化４７】
【００５１】
【化４８】
【００５２】
【化４９】
【００５３】
【化５０】
【００５４】
【化５１】
【００５５】
【化５２】
【００５６】
【化５３】
【００５７】
【化５４】
【００５８】
【化５５】
【００５９】
【化５６】
【００６０】
【化５７】
【００６１】 前記反応工程式の各反応は公知の方法により行なわれる。前記反応工程式にお
いて、出発物質として用いる一般式（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ ）、（XII）、（XIII）、（XIV）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あ
るいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物の内、（４ＲＳ）−５，５−プロパノ
オクタ−１−イン−４−オールは特開昭54-115351号明細書に記載された公知化
合物である。 一般式（Ｘ）で示される化合物の内、（４Ｒ）−２−（ジエチルアミノメチル
）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンはJ.
Org. Chem., 53, 5590 - 5592(1988)に記載された公知化合物である。 一般式（VIII）で示される化合物の内、（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンはJ. Am. Chem. Soc., Vol. 110, N
o. 14, 4718 - 4726 (1988)に記載された公知化合物である。
いて、出発物質として用いる一般式（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ ）、（XII）、（XIII）、（XIV）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あ
るいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物の内、（４ＲＳ）−５，５−プロパノ
オクタ−１−イン−４−オールは特開昭54-115351号明細書に記載された公知化
合物である。 一般式（Ｘ）で示される化合物の内、（４Ｒ）−２−（ジエチルアミノメチル
）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンはJ.
Org. Chem., 53, 5590 - 5592(1988)に記載された公知化合物である。 一般式（VIII）で示される化合物の内、（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンはJ. Am. Chem. Soc., Vol. 110, N
o. 14, 4718 - 4726 (1988)に記載された公知化合物である。
【００６２】 また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかま
たは公知の方法により製造することができる。 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま
たは減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液
体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応
ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
たは公知の方法により製造することができる。 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま
たは減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液
体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応
ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００６３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプである ＥＰ２受容体に強く結合し、作用する。 本発明化合物の作用効果は、例えば、プロスタノイドレセプターサブタイプ発
現細胞を用いた受容体結合実験により確認した。
現細胞を用いた受容体結合実験により確認した。
【００６４】 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]に準
じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３α
、ＥＰ４）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。 調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止
し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）
にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３α
、ＥＰ４）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。 調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止
し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）
にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
【００６５】 Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51,
660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での 結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3 Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。な
お、反応にはすべて次のバッファーを用いた。 バッファー：リン酸カリウム（ｐＨ6.0，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），
ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。 すべての数値は、各実施例化合物のうち、高極性体のものを示した。各化合物
の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での 結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3 Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。な
お、反応にはすべて次のバッファーを用いた。 バッファー：リン酸カリウム（ｐＨ6.0，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），
ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。 すべての数値は、各実施例化合物のうち、高極性体のものを示した。各化合物
の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
【数１】 結果を表２１に示す。
【００６６】
【表２１】
【００６７】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。
分安全であることが確認された。
【００６８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、作用を示 すため有用である。とりわけ、ＥＰ２サブタイプに対する結合が強いため、免疫
疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害
、流産、早産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／または治療に
有用である。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＥＰ２以外のサブタイプやそれ
以外のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、ＰＧＩ 2 受容体等）に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の 少ない薬剤となる可能性がある。
疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害
、流産、早産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／または治療に
有用である。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＥＰ２以外のサブタイプやそれ
以外のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、ＰＧＩ 2 受容体等）に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の 少ない薬剤となる可能性がある。
【００６９】 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはそのシクロデキ
ストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、
経口または非経口の形で投与される。 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一
回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇか ら１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）さ
れるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん、前記したように投与量は種々の条件により変動するので、上記投与
量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もあ
る。 本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤
および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。
ストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、
経口または非経口の形で投与される。 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一
回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇか ら１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）さ
れるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん、前記したように投与量は種々の条件により変動するので、上記投与
量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もあ
る。 本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤
および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。
【００７０】 経口投与のための内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶
セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコ
ール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化
して用いられる。また、錠剤や丸剤は必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート等）で被覆していてもよいし、また１以上の層で被覆していてもよい。さ
らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそ
れらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していても
よい。
はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶
セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコ
ール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解
補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化
して用いられる。また、錠剤や丸剤は必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート等）で被覆していてもよいし、また１以上の層で被覆していてもよい。さ
らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそ
れらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸
濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していても
よい。
【００７１】 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に
溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として
、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ
が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アス
パラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化
剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する
か無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造
し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使
用することもできる。 非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤
、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 スプレー剤は、亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような
緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような
等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,86
8,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として
、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ
が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アス
パラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化
剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する
か無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造
し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使
用することもできる。 非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤
、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 スプレー剤は、亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような
緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような
等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,86
8,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【００７２】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒
は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。ＮＭＲの箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。以下の
実施例で用いられている記号、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。
定されるものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒
は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。ＮＭＲの箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。以下の
実施例で用いられている記号、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。
【００７３】 参考例１ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−
１−イン
１−イン
【化５８】 （４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オール（4.0ｇ）およ びイミダゾール（4.9ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にｔ−ブチ ルジメチルシリルクロリド（5.4ｇ）を氷冷下で加え、６０℃で７時間撹拌した 。反応混合溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し
、下記物性値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 3.75(1H, t, J=5.8Hz), 2.28(1H, ddd, J=17, 5.0, 2.5Hz),
2.16(1H, ddd, J=17, 6.0, 2.5Hz), 2.10-1.94(1H, m), 1.92(1H, t, J=2.5Hz)
, 1.90-1.20(9H, m), 0.90(3H, t, J=6.0Hz), 0.89(9H, s), 0.12(3H, s), 0.07
(3H, s)。
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し
、下記物性値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 3.75(1H, t, J=5.8Hz), 2.28(1H, ddd, J=17, 5.0, 2.5Hz),
2.16(1H, ddd, J=17, 6.0, 2.5Hz), 2.10-1.94(1H, m), 1.92(1H, t, J=2.5Hz)
, 1.90-1.20(9H, m), 0.90(3H, t, J=6.0Hz), 0.89(9H, s), 0.12(3H, s), 0.07
(3H, s)。
【００７４】 参考例２ （１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５
−プロパノオクタ−１−エン
−プロパノオクタ−１−エン
【化５９】 参考例１で製造した化合物（3.0ｇ）およびトリブチルスズヒドリド（3.7ｍｌ
）の混合物にアゾビスイソブチロニトリル（３５ｍｇ）を加え、８０℃で1.5時 間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、ヨウ素（4.1ｇ）の塩化メチレン （７０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え撹拌し、ろ過、分液後、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77（ヘキサン）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.49(1H, dt, J=14.5, 7.5Hz), 5.97(1H, d, J=14.5Hz), 3.
58(1H, t, J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=6.0Hz), 0.91(9H, s)
, 0.06(3H, s), 0.05(3H, s)。
）の混合物にアゾビスイソブチロニトリル（３５ｍｇ）を加え、８０℃で1.5時 間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、ヨウ素（4.1ｇ）の塩化メチレン （７０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え撹拌し、ろ過、分液後、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77（ヘキサン）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.49(1H, dt, J=14.5, 7.5Hz), 5.97(1H, d, J=14.5Hz), 3.
58(1H, t, J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=6.0Hz), 0.91(9H, s)
, 0.06(3H, s), 0.05(3H, s)。
【００７５】 参考例３ （３Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチレン−３−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクト−１−エニル）シク
ロペンタン−１−オン
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクト−１−エニル）シク
ロペンタン−１−オン
【化６０】 アルゴン気流下、（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン（３０２ｍｇ，参考例２で製造
した。）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃で撹拌しているところに
、ｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液（0.87ｍｌ，1.64Ｍ）を滴下し、４５分間
撹拌した。次に２−チエニルリチウムシアノキュープレート／ＴＨＦ溶液（3.6 ｍｌ，0.25Ｍ）を滴下し、２０分間撹拌した。ここにジエチルエーテル（３ｍｌ
）に溶かした（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ジエチルア
ミノメチルシクロペント−２−エン−１−オン（２００ｍｇ）を滴下し、−７８
℃から０℃に昇温しながら１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム
を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia BW-300 ４０ｍｌ，酢酸エチ
ル／ヘキサン＝０／１→１／５０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（ ２３５ｍｇ）を褐色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）。
リルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン（３０２ｍｇ，参考例２で製造
した。）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃で撹拌しているところに
、ｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液（0.87ｍｌ，1.64Ｍ）を滴下し、４５分間
撹拌した。次に２−チエニルリチウムシアノキュープレート／ＴＨＦ溶液（3.6 ｍｌ，0.25Ｍ）を滴下し、２０分間撹拌した。ここにジエチルエーテル（３ｍｌ
）に溶かした（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ジエチルア
ミノメチルシクロペント−２−エン−１−オン（２００ｍｇ）を滴下し、−７８
℃から０℃に昇温しながら１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム
を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia BW-300 ４０ｍｌ，酢酸エチ
ル／ヘキサン＝０／１→１／５０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（ ２３５ｍｇ）を褐色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）。
【００７６】 参考例４ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化６１】 Ａ．レフォルマトスキー（Reformatosky）試薬の調製 アルゴン雰囲気下、室温で撹拌している亜鉛末（６５４ｍｇ）のＴＨＦ（0.5 ｍｌ）懸濁液に、ジブロモエタン（１５ｍｌ）を滴下し、６０℃で２分間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、トリメチルシリルクロライド（２２μｌ）を
滴下し、０℃で撹拌した。ここにベンジルブロミド（1.146ｇ）のＴＨＦ（4.5ｍ
ｌ）溶液を滴下し、１０℃で３時間撹拌した。 Ｂ．銅試薬の調製 アルゴン雰囲気下、シアン化銅（８９６ｍｇ）と塩化リチウム（８９０ｍｇ）
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、３時間撹拌した。 Ｃ ．マイケル（Michael）付加反応 アルゴン雰囲気下、Refomatosky試薬（0.58ｍｌ）を−７８℃で撹拌している ところに、銅試薬（0.72ｍｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し
た後、トリメチルシリルクロライド（６６μｌ）および参考例３で製造した化合
物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を順次滴下した。反応液を−７８℃で
１時間撹拌した後、−２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回
、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮した。これを、メタノール／エーテル（２
ｍｌ＋１ｍｌ）混合溶媒に溶かし、室温で撹拌した。ここにピリジニウム ｐ−
トルエンスルフォネート（４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後
、飽和重曹水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Merck 7734 ２０ｍｌ，酢酸エチル/ヘキサン＝１／２０→１／５）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5 Hz), 5.80-5.
50(1H, m), 5.40-5.20(1H, m), 4.96(1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 3.70(3H, s), 3.
57(1H, t, J=5.0Hz), 2.90-1.10(20H, m), 1.00-0.75(21H, m), 0.10-0.00(6H,
m)。
た。反応液を室温まで冷却した後、トリメチルシリルクロライド（２２μｌ）を
滴下し、０℃で撹拌した。ここにベンジルブロミド（1.146ｇ）のＴＨＦ（4.5ｍ
ｌ）溶液を滴下し、１０℃で３時間撹拌した。 Ｂ．銅試薬の調製 アルゴン雰囲気下、シアン化銅（８９６ｍｇ）と塩化リチウム（８９０ｍｇ）
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、３時間撹拌した。 Ｃ ．マイケル（Michael）付加反応 アルゴン雰囲気下、Refomatosky試薬（0.58ｍｌ）を−７８℃で撹拌している ところに、銅試薬（0.72ｍｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し
た後、トリメチルシリルクロライド（６６μｌ）および参考例３で製造した化合
物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を順次滴下した。反応液を−７８℃で
１時間撹拌した後、−２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回
、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮した。これを、メタノール／エーテル（２
ｍｌ＋１ｍｌ）混合溶媒に溶かし、室温で撹拌した。ここにピリジニウム ｐ−
トルエンスルフォネート（４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後
、飽和重曹水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Merck 7734 ２０ｍｌ，酢酸エチル/ヘキサン＝１／２０→１／５）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5 Hz), 5.80-5.
50(1H, m), 5.40-5.20(1H, m), 4.96(1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 3.70(3H, s), 3.
57(1H, t, J=5.0Hz), 2.90-1.10(20H, m), 1.00-0.75(21H, m), 0.10-0.00(6H,
m)。
【００７７】 実施例１ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３−エン酸メチルエステル
【化６２】 アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化合物（５３ｍｇ）のアセトニトリル
（２ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、フッ化水素酸水溶液（0.2ｍｌ ，４８％）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Lobar prepacked column s
ize A，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、下記物性値を有する標題化 合物、低極性体（１２ｍｇ）および高極性体（11.5ｍｇ）をそれぞれ無色オイル
として得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.74(1H,
dt, J=15.5, 7.0Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=9.0Hz),
3.90(3H, s), 3.58(1H, dd, J=9.5, 3.0Hz), 3.00-2.80(3H, m), 2.50-1.20(19H
, m), 0.95(3H, t, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15.0, 9.0, 5.0Hz), 5.37(1H, dd, J=15.0, 9.5Hz), 4.03(1H, q, J=8.
0Hz), 3.90(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1
.20(19H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz)。
（２ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、フッ化水素酸水溶液（0.2ｍｌ ，４８％）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Lobar prepacked column s
ize A，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、下記物性値を有する標題化 合物、低極性体（１２ｍｇ）および高極性体（11.5ｍｇ）をそれぞれ無色オイル
として得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.74(1H,
dt, J=15.5, 7.0Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=9.0Hz),
3.90(3H, s), 3.58(1H, dd, J=9.5, 3.0Hz), 3.00-2.80(3H, m), 2.50-1.20(19H
, m), 0.95(3H, t, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15.0, 9.0, 5.0Hz), 5.37(1H, dd, J=15.0, 9.5Hz), 4.03(1H, q, J=8.
0Hz), 3.90(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1
.20(19H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz)。
【００７８】 実施例１（ａ）〜１（ｄ） 参考例１、２、３、４および実施例１と同様の操作により、下記物性値を有す
る以下の化合物を得た。
る以下の化合物を得た。
【００７９】 実施例１（ａ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３，１９−ジエン酸メチルエステル
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３，１９−ジエン酸メチルエステル
【化６３】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン:酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.25(2H, d, J=8.2Hz), 5.96(1H,
ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.74(1H, dt, J=15.4, 6.8Hz), 5.42(1H, dd, J=
15.4, 8.6Hz), 5.20-5.05(2H, m), 4.15-3.98(1H, m), 3.90(3H, s), 3.59(1H,
dd, J=9.5, 2.7Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.60-1.60(17H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 5.95(1H,
ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.4Hz), 5.37(1H,
dd, J=15.0, 8.6Hz), 5.20-5.05 (2H, m), 4.10-3.95(1H, m), 3.90(3H, s), 3.
57(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.45-1.55(17H, m)。
ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.74(1H, dt, J=15.4, 6.8Hz), 5.42(1H, dd, J=
15.4, 8.6Hz), 5.20-5.05(2H, m), 4.15-3.98(1H, m), 3.90(3H, s), 3.59(1H,
dd, J=9.5, 2.7Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.60-1.60(17H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 5.95(1H,
ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.4Hz), 5.37(1H,
dd, J=15.0, 8.6Hz), 5.20-5.05 (2H, m), 4.10-3.95(1H, m), 3.90(3H, s), 3.
57(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.45-1.55(17H, m)。
【００８０】 実施例１（ｂ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化６４】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15, 9.1, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.02(1H, m), 3.90(3H
, s), 3.69(1H, dd, J=10, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.56-1.63(13H, m), 1.51(1H
, dd, J=14, 6.6Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.2Hz), 0.77(1H, m), 0.50(2H, m),
0.11(2H, m)。
ddd, J=15, 9.1, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.02(1H, m), 3.90(3H
, s), 3.69(1H, dd, J=10, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.56-1.63(13H, m), 1.51(1H
, dd, J=14, 6.6Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.2Hz), 0.77(1H, m), 0.50(2H, m),
0.11(2H, m)。
【００８１】 実施例１（ｃ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラ
ノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラ
ノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化６５】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15, 9.4, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.03(1H, m), 3.90(3H
, s), 3.64(1H, dd, J=10, 1.5Hz), 2.77(3H, m), 2.58-1.63(14H, m), 1.55(1H
, dd, J=14, 6.6Hz), 1.34(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.92(6H, d, J=6.4Hz)。
ddd, J=15, 9.4, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.03(1H, m), 3.90(3H
, s), 3.64(1H, dd, J=10, 1.5Hz), 2.77(3H, m), 2.58-1.63(14H, m), 1.55(1H
, dd, J=14, 6.6Hz), 1.34(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.92(6H, d, J=6.4Hz)。
【００８２】 実施例１（ｄ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロ
スト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロ
スト−１３−エン酸メチルエステル
【化６６】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 5.73(1H,
dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=8.0Hz),
3.90(3H, s), 3.59(1H, dd, J=9.5, 2.5Hz), 3.00-2.60(4H, m), 2.50-1.30(14H
, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル:ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15.0, 9.0, 5.5Hz), 5.37(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.03(1H, q, J=8.
5Hz), 3.90(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.95-2.60(3H, m), 2.50-1
.30(15H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。
dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=8.0Hz),
3.90(3H, s), 3.59(1H, dd, J=9.5, 2.5Hz), 3.00-2.60(4H, m), 2.50-1.30(14H
, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル:ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 5.69(1H,
ddd, J=15.0, 9.0, 5.5Hz), 5.37(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.03(1H, q, J=8.
5Hz), 3.90(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.95-2.60(3H, m), 2.50-1
.30(15H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。
【００８３】 実施例２ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３−エン酸
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３−エン酸
【化６７】 実施例１で製造した化合物（１０ｍｇ，低極性体）のDMSO−リン酸バッファー
（１ｍｌ＋１ｍｌ）懸濁液を室温で撹拌しているところに、ＰＬＥ（ブタ肝臓エ
ステラーゼ，１００μｌ）を添加して、室温で９時間撹拌した。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水／１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wako C-200 ５ｍｌ，酢 酸エチル／ヘキサン＝１／１→１／０）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物、低極性体（７ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）; ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J =8.0Hz), 7.26(2H, d, J =8.0Hz), 5.75(1
H, dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.45(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.08(1H, q, J=9.0Hz)
, 3.61(1H, dd, J=10, 3.0Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1.20(19H, m), 0.95(3
H, t, J=7.0Hz)。 実施例１で製造した化合物（高極性体）を用いて、上記と同様の操作により、
下記物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 5.71(1H,
ddd, J=15.4, 8.4, 5.2Hz), 5.40(1H, dd, 15.4, 8.6Hz), 4.15-3.95(1H, m),
3.59(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.00-1.50(3H, br), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-1
.20(17H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz)。
（１ｍｌ＋１ｍｌ）懸濁液を室温で撹拌しているところに、ＰＬＥ（ブタ肝臓エ
ステラーゼ，１００μｌ）を添加して、室温で９時間撹拌した。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水／１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wako C-200 ５ｍｌ，酢 酸エチル／ヘキサン＝１／１→１／０）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物、低極性体（７ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）; ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J =8.0Hz), 7.26(2H, d, J =8.0Hz), 5.75(1
H, dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.45(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.08(1H, q, J=9.0Hz)
, 3.61(1H, dd, J=10, 3.0Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1.20(19H, m), 0.95(3
H, t, J=7.0Hz)。 実施例１で製造した化合物（高極性体）を用いて、上記と同様の操作により、
下記物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 5.71(1H,
ddd, J=15.4, 8.4, 5.2Hz), 5.40(1H, dd, 15.4, 8.6Hz), 4.15-3.95(1H, m),
3.59(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.00-1.50(3H, br), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-1
.20(17H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz)。
【００８４】 実施例２（ａ）〜２（ｄ） 実施例１（ａ）〜１（ｄ）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作
により、下記物性値を有する以下の化合物を得た。
により、下記物性値を有する以下の化合物を得た。
【００８５】 実施例２（ａ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３，１９−ジエン酸
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−
１３，１９−ジエン酸
【化６８】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 5.95(1H,
ddt, J=17.0, 10.0, 7.4Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.2Hz), 5.38(1H,
dd, J=15.0, 9.0Hz), 5.20-5.05 (2H, m), 5.00-3.00(3H, br), 4.15-3.95(1H,
m), 3.59(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.95-2.65(3H, m), 2.50-1.65(15H, m)。
ddt, J=17.0, 10.0, 7.4Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.2Hz), 5.38(1H,
dd, J=15.0, 9.0Hz), 5.20-5.05 (2H, m), 5.00-3.00(3H, br), 4.15-3.95(1H,
m), 3.59(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.95-2.65(3H, m), 2.50-1.65(15H, m)。
【００８６】 実施例２（ｂ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸
ロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸
【化６９】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(2H, d, J=8.3Hz), 5.71(1H,
ddd, J=15, 9.1, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.19(3H, br), 4.05(1
H, m), 3.71(1H, dd, J=9.4, 1.5Hz), 2.78(3H, m), 2.31(3H, m), 2.17-1.61(1
0H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m
), 0.51(2H, m), 0.11(2H, m) 。
ddd, J=15, 9.1, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.19(3H, br), 4.05(1
H, m), 3.71(1H, dd, J=9.4, 1.5Hz), 2.78(3H, m), 2.31(3H, m), 2.17-1.61(1
0H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m
), 0.51(2H, m), 0.11(2H, m) 。
【００８７】 実施例２（ｃ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラ
ノルプロスト−１３−エン酸
ロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラ
ノルプロスト−１３−エン酸
【化７０】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 5.71(1H,
ddd, J=15, 9.4, 5.4Hz), 5.40(1H, dd, J=15, 9.0Hz), 4.48(3H, br), 4.06(1
H, m), 3.69(1H, dd, J=9.0, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.50-1.62(14H, m), 1.56(
1H, dd, J=14, 6.7Hz), 1.35(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.92(6H, d, J=6.2Hz)。
ddd, J=15, 9.4, 5.4Hz), 5.40(1H, dd, J=15, 9.0Hz), 4.48(3H, br), 4.06(1
H, m), 3.69(1H, dd, J=9.0, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.50-1.62(14H, m), 1.56(
1H, dd, J=14, 6.7Hz), 1.35(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.92(6H, d, J=6.2Hz)。
【００８８】 実施例２（ｄ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロ
スト−１３−エン酸
ロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロ
スト−１３−エン酸
【化７１】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝９：３：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 5.70(1H,
ddd, J=14.0, 8.5, 5.0Hz), 5.39(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 4.05(1H, q, J=8.
0Hz), 3.60(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.1
5-1.30(14H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。
ddd, J=14.0, 8.5, 5.0Hz), 5.39(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 4.05(1H, q, J=8.
0Hz), 3.60(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.1
5-1.30(14H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz)。
【００８９】 参考例５ （４Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルメチルチオ）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシシクロペント−２−エン−１−オン
ルジメチルシリルオキシシクロペント−２−エン−１−オン
【化７２】 ４−（ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペント−２−エン−１−オン （４６６ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、過酸化水素水（1.00ｍ
ｌ，３１％）を滴下し、１５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液にアルミ
ナ（５ｇ）、４−メルカプトメチル安息香酸メチル（3.43ｇ）を加えて１５時間
撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（６１１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H,
d, J=3.0 Hz), 4.87(1H, m), 4.15(1H, d, J=13.0Hz), 4.07(1H, d, J=13.0Hz)
, 3.90(3H, s), 2.81(1H, dd, J=19.0, 6.0Hz), 2.33(1H, dd, J=19.0, 2.0Hz),
0.90(9H, s), 0.06(6H, s)。
ｌ，３１％）を滴下し、１５分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液にアルミ
ナ（５ｇ）、４−メルカプトメチル安息香酸メチル（3.43ｇ）を加えて１５時間
撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（６１１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H,
d, J=3.0 Hz), 4.87(1H, m), 4.15(1H, d, J=13.0Hz), 4.07(1H, d, J=13.0Hz)
, 3.90(3H, s), 2.81(1H, dd, J=19.0, 6.0Hz), 2.33(1H, dd, J=19.0, 2.0Hz),
0.90(9H, s), 0.06(6H, s)。
【００９０】 参考例６ （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−
フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロスト−８，１３−ジエン
酸メチルエステル
ルジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−
フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロスト−８，１３−ジエン
酸メチルエステル
【化７３】 アルゴン雰囲気下、１−イオド−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，
５−プロパノ−１−ヘプテン（４００ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶
液を−７８℃で撹拌しているところに、ｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液（1.
24ｍｌ，1.64Ｍ）をゆっくり滴下し、そのまま４５分間撹拌した。ここにリチウ
ムシアノチオフェニルキュープレート／ＴＨＦ溶液（4.8ｍｌ，0.25Ｍ）を加え 、２０分間撹拌した。次に参考例５で製造した化合物（３６２ｍｇ）のジエチル
エーテル（６ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃から−１０℃に昇温しなが
ら１時間３０分間撹拌した。反応溶液に無水酢酸（0.13ｍｌ）を滴下し、−１０
℃から０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kiesel gel 7734，５０ｍｌ，酢 酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４
２２ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.5
0(1H, m), 5.30-5.10(1H, m), 4.10-4.00(1H, m), 3.89(3H, s), 3.85-3.78(2H,
m), 3.57(1H, t, J=5.0Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.95-2.80(1H, m), 2.42-2.30
(1H, m), 2.20-2.10(2H, m), 2.07(3H, s), 2.00-1.30(5H, m), 1.00-0.90(3H,
s), 0.89(9H, s), 0.84(9H, s), 0.10-0.00(6H, m), 0.00(6H, s)。
５−プロパノ−１−ヘプテン（４００ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶
液を−７８℃で撹拌しているところに、ｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液（1.
24ｍｌ，1.64Ｍ）をゆっくり滴下し、そのまま４５分間撹拌した。ここにリチウ
ムシアノチオフェニルキュープレート／ＴＨＦ溶液（4.8ｍｌ，0.25Ｍ）を加え 、２０分間撹拌した。次に参考例５で製造した化合物（３６２ｍｇ）のジエチル
エーテル（６ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃から−１０℃に昇温しなが
ら１時間３０分間撹拌した。反応溶液に無水酢酸（0.13ｍｌ）を滴下し、−１０
℃から０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kiesel gel 7734，５０ｍｌ，酢 酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４
２２ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.5
0(1H, m), 5.30-5.10(1H, m), 4.10-4.00(1H, m), 3.89(3H, s), 3.85-3.78(2H,
m), 3.57(1H, t, J=5.0Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.95-2.80(1H, m), 2.42-2.30
(1H, m), 2.20-2.10(2H, m), 2.07(3H, s), 2.00-1.30(5H, m), 1.00-0.90(3H,
s), 0.89(9H, s), 0.84(9H, s), 0.10-0.00(6H, m), 0.00(6H, s)。
【００９１】 実施例３ （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５，２０−ペンタノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５，２０−ペンタノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
【化７４】 参考例６で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記の物
性値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 5.55(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m
), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 12.5, 1.0Hz)
, 2.30-1.30(12H, m), 2.15(3H, s), 0.92(3H, t, J=7.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.61(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 7.0Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.54(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 3.08(1H, dd, J=8
.5, 3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.0, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, ddd, J=16.0, 4.0
, 1.5Hz), 2.30-2.10(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H, t,
J=7.5Hz)。
性値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 5.55(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m
), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 12.5, 1.0Hz)
, 2.30-1.30(12H, m), 2.15(3H, s), 0.92(3H, t, J=7.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.61(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 7.0Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.54(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 3.08(1H, dd, J=8
.5, 3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.0, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, ddd, J=16.0, 4.0
, 1.5Hz), 2.30-2.10(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H, t,
J=7.5Hz)。
【００９２】 実施例３（ａ）〜３（ｄ） 参考例１、２、３、４および実施例３と同様の操作により、下記物性値を有す
る以下の化合物を得た。
る以下の化合物を得た。
【００９３】 実施例３（ａ） （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
【化７５】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.55(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 5.5Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.07(1H, dd, J=
9.0, 4.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 4.
0, 2.0Hz), 2.40-1.20(15H, m), 2.15(3H, s), 0.94(3H, t, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.56(1H,
ddd, J=15.5, 8.0, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m),
3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.09(1H, dd, J=8
.5, 3.5Hz), 2.90(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 3.00-2.60(1H, brs), 2.46(
1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz), 2.25-2.15(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.20(1
3H, m), 0.94(3H, t, J = 6.5 Hz)。
ddd, J=15.0, 8.5, 5.5Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.07(1H, dd, J=
9.0, 4.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 4.
0, 2.0Hz), 2.40-1.20(15H, m), 2.15(3H, s), 0.94(3H, t, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.56(1H,
ddd, J=15.5, 8.0, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m),
3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.09(1H, dd, J=8
.5, 3.5Hz), 2.90(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 3.00-2.60(1H, brs), 2.46(
1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz), 2.25-2.15(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.20(1
3H, m), 0.94(3H, t, J = 6.5 Hz)。
【００９４】 実施例３（ｂ） （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−８，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−８，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
【化７６】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 6.06-5.8
2(1H, m), 5.54(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz)
, 5.18-5.04(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.50(1H,
dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz)
, 2.60-1.30(13H, m), 2.15(3H, s)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 6.06-5.8
2(1H, m), 5.62(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 5.5Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz)
, 5.20-4.94(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.53(1H,
dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.08(1H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 2.91(1H, ddd, J=16.5, 7
.0, 2.0Hz), 2.55-1.30(13H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz)。
2(1H, m), 5.54(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz)
, 5.18-5.04(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.50(1H,
dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz)
, 2.60-1.30(13H, m), 2.15(3H, s)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 6.06-5.8
2(1H, m), 5.62(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 5.5Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz)
, 5.20-4.94(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.53(1H,
dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.08(1H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 2.91(1H, ddd, J=16.5, 7
.0, 2.0Hz), 2.55-1.30(13H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz)。
【００９５】 実施例３（ｃ） （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１９−メチル−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）
−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
１９−メチル−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）
−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル
【化７７】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 5.56(1H,
ddd, J=14.5, 8.5, 6.0Hz), 5.27(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.88(2H, s), 3.58(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.14-3.00(1H, m
), 2.92(1H, ddd, J=16.0, 6.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz),
2.35-2.20(1H, m), 2.20-1.50(10H, m) , 2.15(3H, s), 1.33(1H, dd, J=14.0,
6.0Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.75-5.5
5(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.
88(2H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz), 3.09(1H, d, J=8.5Hz), 2.93(1H, ddd, J=
16.5, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, dd, J=16.5, 3.5Hz), 2.40-2.20(2H, m), 2.16(3
H, s), 2.15-1.50(9H, m), 1.55(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.33(1H, dd, J=14.
5, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz)。
ddd, J=14.5, 8.5, 6.0Hz), 5.27(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.91(3H, s), 3.88(2H, s), 3.58(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.14-3.00(1H, m
), 2.92(1H, ddd, J=16.0, 6.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz),
2.35-2.20(1H, m), 2.20-1.50(10H, m) , 2.15(3H, s), 1.33(1H, dd, J=14.0,
6.0Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.75-5.5
5(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.
88(2H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz), 3.09(1H, d, J=8.5Hz), 2.93(1H, ddd, J=
16.5, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, dd, J=16.5, 3.5Hz), 2.40-2.20(2H, m), 2.16(3
H, s), 2.15-1.50(9H, m), 1.55(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.33(1H, dd, J=14.
5, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz)。
【００９６】 実施例３（ｄ） （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニ
レン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエス
テル
１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニ
レン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエス
テル
【化７８】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.57(1H,
ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.15(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.86(2H, s), 3.64(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.06(1H, dd, J=
8.5, 3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 4.
0, 1.5Hz), 2.35-2.20(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.50(8H, m), 1.55(1H, dd,
J=14.0, 6.5Hz), 1.33(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.55-0.4
5(1H, m), 0.15-0.05(1H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.70-5.5
0(1H, m), 5.35(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.
88(2H, s), 3.67(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.15-3.05(1H, m), 2.92(1H, dd, J=
16.0, 6.5Hz), 2.55-1.60(7H, m), 1.51(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.35(1H, dd
, J=14.5, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.15-0.05(2H, m)。
ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.15(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.86(2H, s), 3.64(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.06(1H, dd, J=
8.5, 3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 4.
0, 1.5Hz), 2.35-2.20(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.50(8H, m), 1.55(1H, dd,
J=14.0, 6.5Hz), 1.33(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.55-0.4
5(1H, m), 0.15-0.05(1H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.70-5.5
0(1H, m), 5.35(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.
88(2H, s), 3.67(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.15-3.05(1H, m), 2.92(1H, dd, J=
16.0, 6.5Hz), 2.55-1.60(7H, m), 1.51(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.35(1H, dd
, J=14.5, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.15-0.05(2H, m)。
【００９７】 実施例４ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペン
タノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペン
タノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化７９】 実施例３で製造した化合物（１１２ｍｇ，高極性体）のＤＭＳＯ／リン酸バッ
ファー（３ｍｌ＋３ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、リパーゼ（２０
０ｍｇ，Amano-PS）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和亡硝水で
反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回
洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Merck Kiesel gel 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２ ／１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を淡黄色オイルと
して得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36，0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.70(4H, m), 3.91(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0,
2.0Hz), 3.24-2.64(3H, m), 2.50-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=7.0Hz)。 実施例３で製造した化合物（低極性体）を用いて、上記と同様の操作により、
下記物性値を有する化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.75-5.22(2H, m), 4.52-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.0,
2.5Hz), 3.30-2.68(3H, m), 2.50-2.10(3H, m), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H,
t, J=7.5Hz)。
ファー（３ｍｌ＋３ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、リパーゼ（２０
０ｍｇ，Amano-PS）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和亡硝水で
反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回
洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Merck Kiesel gel 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２ ／１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を淡黄色オイルと
して得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36，0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.70(4H, m), 3.91(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0,
2.0Hz), 3.24-2.64(3H, m), 2.50-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=7.0Hz)。 実施例３で製造した化合物（低極性体）を用いて、上記と同様の操作により、
下記物性値を有する化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.75-5.22(2H, m), 4.52-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.0,
2.5Hz), 3.30-2.68(3H, m), 2.50-2.10(3H, m), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H,
t, J=7.5Hz)。
【００９８】 実施例４（ａ）〜４（ｄ） 実施例３（ａ）〜３（ｄ）で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作
により、下記物性値を有する化合物を得た。
により、下記物性値を有する化合物を得た。
【００９９】 実施例４（ａ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化８０】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 5.75-5.2
3(2H, m), 4.50-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.50(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.
30-2.55(3H, m), 2.55-2.10(3H, m), 2.10-1.20(12H, m), 0.94(3H, t, J=6.0Hz
)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42，0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.75-5.18(2H, m), 4.50-3.62(3H, m), 3.90(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0,
2.0Hz), 3.22-2.65(3H, m), 2.55-1.20(15H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz)。
3(2H, m), 4.50-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.50(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.
30-2.55(3H, m), 2.55-2.10(3H, m), 2.10-1.20(12H, m), 0.94(3H, t, J=6.0Hz
)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42，0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.75-5.18(2H, m), 4.50-3.62(3H, m), 3.90(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0,
2.0Hz), 3.22-2.65(3H, m), 2.55-1.20(15H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz)。
【０１００】 実施例４（ｂ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３，１９−ジエン酸メチルエステル
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３，１９−ジエン酸メチルエステル
【化８１】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 6.16-5.80(1H, m), 5.75-5.22(2H, m), 5.18-5.02(2H, m), 4.50-3.70(3H, m
), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.30-2.67(2H, m), 2.60-1.50(
13H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36，0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.41(2H, each-d, J=8.0Hz
), 6.50-5.80(1H, m), 5.70-5.20(2H, m), 5.20-5.00(2H, m), 4.50-3.68(4H, m
), 3.91(3H, s), 3.51(1H, d, J=10.0Hz), 3.22-2.65(2H, m), 2.50-1.60(12H,
m)。
), 6.16-5.80(1H, m), 5.75-5.22(2H, m), 5.18-5.02(2H, m), 4.50-3.70(3H, m
), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.30-2.67(2H, m), 2.60-1.50(
13H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36，0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.41(2H, each-d, J=8.0Hz
), 6.50-5.80(1H, m), 5.70-5.20(2H, m), 5.20-5.00(2H, m), 4.50-3.68(4H, m
), 3.91(3H, s), 3.51(1H, d, J=10.0Hz), 3.22-2.65(2H, m), 2.50-1.60(12H,
m)。
【０１０１】 実施例４（ｃ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１９−メチル−
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化８２】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.25(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.64-3.52(1H, m), 3.
30-2.70(2H, m), 2.60-1.40(14H, m), 1.40-1.20(1H, m), 0.93, 0.92(6H, each
-d, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52，0.58（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.20(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz
), 3.24-2.68(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.20-1.60(10H, m), 1.54(1H, dd, J
=14.0, 6.5Hz), 1.32(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 0.91, 0.90(6H, each-d, J=6.5
Hz)。
), 5.80-5.25(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.64-3.52(1H, m), 3.
30-2.70(2H, m), 2.60-1.40(14H, m), 1.40-1.20(1H, m), 0.93, 0.92(6H, each
-d, J=6.5Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52，0.58（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.20(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz
), 3.24-2.68(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.20-1.60(10H, m), 1.54(1H, dd, J
=14.0, 6.5Hz), 1.32(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 0.91, 0.90(6H, each-d, J=6.5
Hz)。
【０１０２】 実施例４（ｄ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化８３】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.24(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.70-3.60(1H, m), 3.
30-2.70(2H, m), 2.60-2.15(4H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.52(1H, dd, J=14.0,
6.5Hz), 1.34(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 1.00-0.65 (1H, m), 0.60-0.45(2H, m
), 0.16-0.05(2H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43，0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.76(3H, m), 3.91(3H, s), 3.66(1H, dd, J=10.5,
2.0Hz), 3.22-2.66(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.60-1.30
(2H, m), 0.85-0.68(1H, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.18-0.04(2H, m)。
), 5.80-5.24(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.70-3.60(1H, m), 3.
30-2.70(2H, m), 2.60-2.15(4H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.52(1H, dd, J=14.0,
6.5Hz), 1.34(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 1.00-0.65 (1H, m), 0.60-0.45(2H, m
), 0.16-0.05(2H, m)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43，0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.76(3H, m), 3.91(3H, s), 3.66(1H, dd, J=10.5,
2.0Hz), 3.22-2.66(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.60-1.30
(2H, m), 0.85-0.68(1H, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.18-0.04(2H, m)。
【０１０３】 実施例５ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペン
タノルプロスト−１３−エン酸
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペン
タノルプロスト−１３−エン酸
【化８４】 実施例４で製造した化合物（高極性体）を用いて、実施例２と同様の操作によ
り、下記物性値を有する標題化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32，0.37（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：４：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.2
0(2H, m), 4.54-3.70 (3H, m), 3.56(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.25-1.30(16H,
m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz)。
り、下記物性値を有する標題化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32，0.37（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：４：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.2
0(2H, m), 4.54-3.70 (3H, m), 3.56(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.25-1.30(16H,
m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz)。
【０１０４】 実施例５（ａ）〜５（ｄ） 実施例４（ａ）〜４（ｄ）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作
により、下記物性値を有する化合物を得た。
により、下記物性値を有する化合物を得た。
【０１０５】 実施例５（ａ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸
【化８５】 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝２００：１００：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 5.80-5.2
5(2H, m), 4.55-3.66 (4H, m), 4.25(3H, brs), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz),
3.30-2.10(5H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29，0.34（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝２００：１００：１ ）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 5.80-5.2
0(2H, m), 4.55-3.70(4H, m), 3.55(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.40-2.65(2H, m
), 3.20(3H, brs), 2.60-2.20(3H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.94(3H, t, J=6.5
Hz)。
5(2H, m), 4.55-3.66 (4H, m), 4.25(3H, brs), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz),
3.30-2.10(5H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29，0.34（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝２００：１００：１ ）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 5.80-5.2
0(2H, m), 4.55-3.70(4H, m), 3.55(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.40-2.65(2H, m
), 3.20(3H, brs), 2.60-2.20(3H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.94(3H, t, J=6.5
Hz)。
【０１０６】 実施例５（ｂ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３，１９−ジエン酸
ロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３，１９−ジエン酸
【化８６】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33，0.39（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：４：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.05-5.8
0(1H, m), 5.70-5.50(1H, m), 5.36-5.20(1H, m), 5.20-5.04(2H, m), 4.20-3.7
0(3H, m), 3.54(1H, dd, J=10.0, 3.0Hz), 2.85-2.60(2H, m), 2.60-1.60(14H,
m)。
0(1H, m), 5.70-5.50(1H, m), 5.36-5.20(1H, m), 5.20-5.04(2H, m), 4.20-3.7
0(3H, m), 3.54(1H, dd, J=10.0, 3.0Hz), 2.85-2.60(2H, m), 2.60-1.60(14H,
m)。
【０１０７】 実施例５（ｃ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１９−メチル−
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，
５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
【化８７】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32，0.37（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：３：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.46, 7.45(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.80-5.20(2H, m), 4.52-3.95(2H, m), 3.95-3.60(2H, m), 3.30-2.70(3H, m
), 2.65-2.20(3H, m), 2.15-1.60(9H, m), 1.54(1H, dd, J=14.0, 7.0Hz), 1.33
(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz)。
), 5.80-5.20(2H, m), 4.52-3.95(2H, m), 3.95-3.60(2H, m), 3.30-2.70(3H, m
), 2.65-2.20(3H, m), 2.15-1.60(9H, m), 1.54(1H, dd, J=14.0, 7.0Hz), 1.33
(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz)。
【０１０８】 実施例５（ｄ） （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
ロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
【化８８】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25，0.31（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：３：0.1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.46, 7.45(2H, each-d, J=8.0Hz
), 5.70-5.16(2H, m), 4.52-3.62(5H, m), 3.30-2.70(3H, m), 2.65-2.20(3H, m
), 2.10-1.60(7H, m), 1.50(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.0
Hz), 0.85-0.70(1H, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.16-0.05(2H, m)。
), 5.70-5.16(2H, m), 4.52-3.62(5H, m), 3.30-2.70(3H, m), 2.65-2.20(3H, m
), 2.10-1.60(7H, m), 1.50(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.0
Hz), 0.85-0.70(1H, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.16-0.05(2H, m)。
【０１０９】 参考例７ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−１７，１７−プロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−
２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
ルオキシ）−１７，１７−プロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−
２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化８９】 アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１０２ｍｇ）のメタノール（
２ｍｌ）溶液に−７８℃で、４−メルカプト安息香酸メチル（３２ｍｇ）とピペ
リジン（１０μｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（７７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
２ｍｌ）溶液に−７８℃で、４−メルカプト安息香酸メチル（３２ｍｇ）とピペ
リジン（１０μｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（７７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０１１０】 実施例６ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸メチルエステル
ロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化９０】 参考例７で製造した化合物（７６ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に
氷冷下でフッ化水素酸水溶液（１ｍｌ；４７％）を加え、室温で１時間半撹拌し
た。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、よく撹拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮した。得られた化合物をローバーカラムにより分離精製し（ロ
ーバーカラムサイズＡ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）、下記物性値を有する
標題化合物、低極性体（１８ｍｇ）および高極性体（１６ｍｇ）を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.64(1H,
ddd, J=15.0, 8.2, 5.6Hz), 5.47(1H, dd, J=15.0, 8.2Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.3, 4.1Hz),
3.14(1H, dd, J=13.3, 6.7Hz), 2.81(1H, ddd, J=18.6, 7.8, 1.0Hz), 2.61(1H
, dt, J=11.6, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.29(1H, dd, J=18.6, 9.2Hz), 2.1
0-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.7Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン:酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 5.62(1H,
ddd, J=15.2, 7.8, 5.4Hz), 5.42(1H, dd, J=15.2, 8.2Hz), 4.15-4.00(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=9.8, 2.6Hz), 3.35(1H, dd, J=13.4, 4.6Hz),
3.19(1H, dd, J=13.4, 5.7Hz), 2.79(1H, ddd, J=18.8, 7.6, 1.0Hz), 2.60(1H,
dt, J=12.2, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.28(1H, dd, J=18.8, 9.4Hz), 2.10
-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz) 。
氷冷下でフッ化水素酸水溶液（１ｍｌ；４７％）を加え、室温で１時間半撹拌し
た。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、よく撹拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮した。得られた化合物をローバーカラムにより分離精製し（ロ
ーバーカラムサイズＡ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）、下記物性値を有する
標題化合物、低極性体（１８ｍｇ）および高極性体（１６ｍｇ）を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.64(1H,
ddd, J=15.0, 8.2, 5.6Hz), 5.47(1H, dd, J=15.0, 8.2Hz), 4.20-4.05(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.3, 4.1Hz),
3.14(1H, dd, J=13.3, 6.7Hz), 2.81(1H, ddd, J=18.6, 7.8, 1.0Hz), 2.61(1H
, dt, J=11.6, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.29(1H, dd, J=18.6, 9.2Hz), 2.1
0-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.7Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン:酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 5.62(1H,
ddd, J=15.2, 7.8, 5.4Hz), 5.42(1H, dd, J=15.2, 8.2Hz), 4.15-4.00(1H, m)
, 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=9.8, 2.6Hz), 3.35(1H, dd, J=13.4, 4.6Hz),
3.19(1H, dd, J=13.4, 5.7Hz), 2.79(1H, ddd, J=18.8, 7.6, 1.0Hz), 2.60(1H,
dt, J=12.2, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.28(1H, dd, J=18.8, 9.4Hz), 2.10
-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz) 。
【０１１１】 実施例７ （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プ
ロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸
ロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノル
プロスト−１３−エン酸
【化９１】 実施例６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作により、下記物性
値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.66(1H,
ddd, J=15.4, 7.8, 5.4Hz), 5.49(1H, dd, J=15.4Hz, 7.8Hz), 4.20-4.05(1H,
m), 4.00-2.50(3H, br), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.4,
4.0Hz), 3.16(1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 2.82(1H, ddd, J=18.8, 7.2, 1.0Hz),
2.62(1H, dt, J=12.0, 8.4Hz), 2.50-2.20(2H, m), 2.30(1H, dd, J=18.8, 9.2
Hz), 2.15-1.20(11H, m), 0.94(3H, t, J=6.7Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 5.70-5.3
5(2H, m), 4.20-4.00(1H, m), 4.00-2.50(3H, br), 3.58(1H, d, J=10.0Hz), 3.
35(1H, dd, J=13.8, 4.4Hz), 3.20(1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J=1
8.8, 7.2Hz), 2.73-2.55(1H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.15-1.20(11H, m), 0.94
(3H, t, J=6.9Hz)。
値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.66(1H,
ddd, J=15.4, 7.8, 5.4Hz), 5.49(1H, dd, J=15.4Hz, 7.8Hz), 4.20-4.05(1H,
m), 4.00-2.50(3H, br), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.4,
4.0Hz), 3.16(1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 2.82(1H, ddd, J=18.8, 7.2, 1.0Hz),
2.62(1H, dt, J=12.0, 8.4Hz), 2.50-2.20(2H, m), 2.30(1H, dd, J=18.8, 9.2
Hz), 2.15-1.20(11H, m), 0.94(3H, t, J=6.7Hz)。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 5.70-5.3
5(2H, m), 4.20-4.00(1H, m), 4.00-2.50(3H, br), 3.58(1H, d, J=10.0Hz), 3.
35(1H, dd, J=13.8, 4.4Hz), 3.20(1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J=1
8.8, 7.2Hz), 2.73-2.55(1H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.15-1.20(11H, m), 0.94
(3H, t, J=6.9Hz)。
【０１１２】 参考例８ （９α，１１α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−
（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチ
ルエステル
メチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−
（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチ
ルエステル
【化９２】 アルゴン雰囲気下、（１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ
−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−
エン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，実施例１（ｂ）の中間体；参考例１、２、
３および４と同様の操作により製造した。）の無水ＴＨＦ（2.5ｍｌ）溶液に− ７８℃でリチウム トリ−ｓ−ブチルボロハイドライド（1.0Ｍ，２７９μｌ） を滴下し、そのまま１時間半撹拌した。そこに過酸化水素水（0.5ｍｌ）を滴下 し、０℃まで昇温した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を酸性に戻した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Merck 7734，１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１
→１５／１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 5.41(1H,
m), 5.17(1H, m), 4.17(1H, m), 4.04(1H, m), 3.90(3H, s), 3.64(1H, t, J=5
.1Hz), 3.00-2.50(3H, m), 2.31-1.41(14H, m), 1.22(2H, m), 0.86(19H, m), 0
.47(2H, m), 0.05(14H, m)。
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ
−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−
エン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，実施例１（ｂ）の中間体；参考例１、２、
３および４と同様の操作により製造した。）の無水ＴＨＦ（2.5ｍｌ）溶液に− ７８℃でリチウム トリ−ｓ−ブチルボロハイドライド（1.0Ｍ，２７９μｌ） を滴下し、そのまま１時間半撹拌した。そこに過酸化水素水（0.5ｍｌ）を滴下 し、０℃まで昇温した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を酸性に戻した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Merck 7734，１０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１
→１５／１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 5.41(1H,
m), 5.17(1H, m), 4.17(1H, m), 4.04(1H, m), 3.90(3H, s), 3.64(1H, t, J=5
.1Hz), 3.00-2.50(3H, m), 2.31-1.41(14H, m), 1.22(2H, m), 0.86(19H, m), 0
.47(2H, m), 0.05(14H, m)。
【０１１３】 参考例９ （９α，１１α，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−
１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２
，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２
，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化９３】 参考例８で製造した化合物（８０ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（５ｍ
ｇ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に０℃で無水酢酸（１１２ｍｌ）を滴下し、室温
で２時間半撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した
。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物のアセトニ
トリル（７ｍｌ）溶液に０℃でフッ化水素酸水溶液（0.35ｍｌ，４７％）を滴下
し、室温で１時間半撹拌した。反応混合物を冷やした酢酸エチル／飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Lobar si
ze A，ヘキサン／酢酸エチル＝３／２→１／１）で精製することにより下記物性
値を有する標題化合物、低極性体（２５ｍｇ）および高極性体（２４ｍｇ）を得
た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 5.66(1H,
m), 5.32(1H, dd, J=14, 8.8Hz), 5.22(1H, m), 3.90(3H, s), 3.87(1H, m), 3
.68(1H, dd, J=9.8, 1.9Hz), 2.79-1.43(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd,
J=14, 6.2Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m). 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 5.61(1H,
ddd, J=15, 8.9, 5.9Hz), 5.25(2H, m), 3.90(3H, s), 3.82(1H, m), 3.66(1H,
dd, J=10, 2.4Hz), 2.80-1.42(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd, J=14, 5.
9Hz), 0.77(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m)。
ｇ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に０℃で無水酢酸（１１２ｍｌ）を滴下し、室温
で２時間半撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した
。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物のアセトニ
トリル（７ｍｌ）溶液に０℃でフッ化水素酸水溶液（0.35ｍｌ，４７％）を滴下
し、室温で１時間半撹拌した。反応混合物を冷やした酢酸エチル／飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Lobar si
ze A，ヘキサン／酢酸エチル＝３／２→１／１）で精製することにより下記物性
値を有する標題化合物、低極性体（２５ｍｇ）および高極性体（２４ｍｇ）を得
た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 5.66(1H,
m), 5.32(1H, dd, J=14, 8.8Hz), 5.22(1H, m), 3.90(3H, s), 3.87(1H, m), 3
.68(1H, dd, J=9.8, 1.9Hz), 2.79-1.43(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd,
J=14, 6.2Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m). 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 5.61(1H,
ddd, J=15, 8.9, 5.9Hz), 5.25(2H, m), 3.90(3H, s), 3.82(1H, m), 3.66(1H,
dd, J=10, 2.4Hz), 2.80-1.42(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd, J=14, 5.
9Hz), 0.77(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m)。
【０１１４】 参考例１０ （９α，１１α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−
（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチ
ルエステル
メチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−
（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチ
ルエステル
【化９４】 アルゴン雰囲気下、参考例９で製造した化合物（２２ｍｇ，高極性体）の無水
塩化メチレン（0.5ｍｌ）溶液に０℃で２，６−ルチジン（１６μｌ）およびト
リフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（２５μｌ）を
滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。 粗生成物の無水メタノール（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８ｍｇ）を加え、
１５時間撹拌した。０℃で１Ｎ塩酸を加え酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Merck 7734，２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１→１５／１
）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 5.45(1H,
dt, J=15, 7.4Hz), 5.17(1H, dd, J=15, 8.6Hz), 4.17(1H, m), 3.99(1H, m),
3.89(3H, s), 3.64(1H, t, J=7.3Hz), 2.96-2.52(3H, m), 2.29-1.41(14H, m),
1.21(1H, dd, J=14, 6.7Hz), 0.88(19H, m), 0.47(2H, m), 0.05(14H, m)。
塩化メチレン（0.5ｍｌ）溶液に０℃で２，６−ルチジン（１６μｌ）およびト
リフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（２５μｌ）を
滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。 粗生成物の無水メタノール（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８ｍｇ）を加え、
１５時間撹拌した。０℃で１Ｎ塩酸を加え酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Merck 7734，２ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１→１５／１
）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 5.45(1H,
dt, J=15, 7.4Hz), 5.17(1H, dd, J=15, 8.6Hz), 4.17(1H, m), 3.99(1H, m),
3.89(3H, s), 3.64(1H, t, J=7.3Hz), 2.96-2.52(3H, m), 2.29-1.41(14H, m),
1.21(1H, dd, J=14, 6.7Hz), 0.88(19H, m), 0.47(2H, m), 0.05(14H, m)。
【０１１５】 参考例１１ （９α，１１α，１３Ｅ）−９−トシルオキシ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６
−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メ
チルエステル
ジメチルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６
−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メ
チルエステル
【化９５】 アルゴン雰囲気下、参考例１０で製造した化合物（２８ｍｇ）の無水ピリジン
（1.5ｍｌ）溶液に０℃でトシルクロライド（８０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹 拌した。反応液に水（0.5ｍｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出 した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（
３４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82（トルエン：イソプロピルアルコール＝３０：１）。
（1.5ｍｌ）溶液に０℃でトシルクロライド（８０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹 拌した。反応液に水（0.5ｍｌ）を加え、５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出 した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（
３４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82（トルエン：イソプロピルアルコール＝３０：１）。
【０１１６】 参考例１２ （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ
−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエ
ステル
ルシリルオキシ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ
−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエ
ステル
【化９６】 アルゴン雰囲気下、参考例１１で製造した化合物（３４ｍｇ）の無水トルエン
（２ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムクロライド（１１６ｍｇ）をすばや
く加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.88（トルエン：イソプロピルアルコール＝３０：１）。
（２ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムクロライド（１１６ｍｇ）をすばや
く加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.88（トルエン：イソプロピルアルコール＝３０：１）。
【０１１７】 実施例８ （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化９７】 参考例１２で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により下記物性
値を有する標題化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 5.59(1H,
ddd, J=15, 8.6, 5.4Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.0Hz), 4.09(2H, m), 3.90(3H
, s), 3.66(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 3.08(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.4
0-1.62(14H, m), 1.50(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.
77(1H, m), 0.50(2H, m), 0.10(2H, m)。
値を有する標題化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 5.59(1H,
ddd, J=15, 8.6, 5.4Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.0Hz), 4.09(2H, m), 3.90(3H
, s), 3.66(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 3.08(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.4
0-1.62(14H, m), 1.50(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.
77(1H, m), 0.50(2H, m), 0.10(2H, m)。
【０１１８】 実施例８（ａ）〜８（ｃ） 参考例８、９、１０、１１および１２および実施例１と同様の操作により、下
記物性値を有する化合物を得た。
記物性値を有する化合物を得た。
【０１１９】 実施例８（ａ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化９８】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 5.60(1H,
ddd, J=15, 8.6, 5.2Hz), 5.40(1H, dd, J=15, 7.7Hz), 4.09(2H, m), 3.90(3H
, s), 3.61(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.86(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.3
8-1.62(15H, m), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.
92(3H, d, J=6.2Hz), 0.91(3H, d, J=6.1Hz)。
ddd, J=15, 8.6, 5.2Hz), 5.40(1H, dd, J=15, 7.7Hz), 4.09(2H, m), 3.90(3H
, s), 3.61(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.86(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.3
8-1.62(15H, m), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.
92(3H, d, J=6.2Hz), 0.91(3H, d, J=6.1Hz)。
【０１２０】 実施例８（ｂ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノ
ルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノ
ルプロスト−１３−エン酸メチルエステル
【化９９】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（トルエン：イソプロピルアルコール＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 5.58(1H,
ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 4.16-4.02(2H, m)
, 3.90(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.37-1
.32(18H, m), 0.91(3H, t, J=7.4Hz)。
ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 4.16-4.02(2H, m)
, 3.90(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.37-1
.32(18H, m), 0.91(3H, t, J=7.4Hz)。
【０１２１】 実施例８（ｃ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロ
スト−１３，１９−ジエン酸メチルエステル
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロ
スト−１３，１９−ジエン酸メチルエステル
【化１００】 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（トルエン：イソプロピルアルコール＝９：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 5.93(1H,
ddt, J=17.2, 9.8, 7.4Hz), 5.56(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.37(1H, d
d, J=15.4, 8.0Hz), 5.15-5.06(2H, m), 4.15-4.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.52
(1H, dd, J=10.2, 2.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 2.42-1.60(18H, m)。
ddt, J=17.2, 9.8, 7.4Hz), 5.56(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.37(1H, d
d, J=15.4, 8.0Hz), 5.15-5.06(2H, m), 4.15-4.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.52
(1H, dd, J=10.2, 2.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 2.42-1.60(18H, m)。
【０１２２】 実施例９ （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸
【化１０１】 実施例８で製造した化合物（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に０℃で
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.5ｍｌ）を加え室温で４時間撹拌した。０℃で １Ｎ塩酸を加え酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel C-
200，１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（9.3ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.01(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 5.57(1H,
m), 5.39(1H, m), 4.38(3H, br), 4.10(2H, m), 3.70(1H, bd, J=8.4Hz), 2.79
(2H, t, J=7.6Hz), 2.40-1.62(14H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H,
dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m)。
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.5ｍｌ）を加え室温で４時間撹拌した。０℃で １Ｎ塩酸を加え酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel C-
200，１ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（9.3ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.01(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 5.57(1H,
m), 5.39(1H, m), 4.38(3H, br), 4.10(2H, m), 3.70(1H, bd, J=8.4Hz), 2.79
(2H, t, J=7.6Hz), 2.40-1.62(14H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H,
dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m)。
【０１２３】 実施例９（ａ）〜実施例９（ｃ） 実施例８（ａ）〜８（ｃ）で製造した化合物を用いて、実施例９と同様の操作
により、下記の物性値を有する化合物を得た。
により、下記の物性値を有する化合物を得た。
【０１２４】 実施例９（ａ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸
７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸
【化１０２】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.00(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 5.60(1H,
ddd, J=15, 8.8, 5.2Hz), 5.42(1H, dd, J=15, 7.8Hz), 4.12(2H, m), 3.69(3H
, br), 3.63(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.79(2H, t, J=7.9Hz), 2.38-1.62(15H, m
), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.91(3H, d, J=6
.6Hz), 0.90(3H, d, J=6.2Hz)。
ddd, J=15, 8.8, 5.2Hz), 5.42(1H, dd, J=15, 7.8Hz), 4.12(2H, m), 3.69(3H
, br), 3.63(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.79(2H, t, J=7.9Hz), 2.38-1.62(15H, m
), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.91(3H, d, J=6
.6Hz), 0.90(3H, d, J=6.2Hz)。
【０１２５】 実施例９（ｂ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノ
ルプロスト−１３−エン酸
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノ
ルプロスト−１３−エン酸
【化１０３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=18.0Hz), 5.58(1H
, ddd, J=15.4, 8.4, 6.6Hz), 5.40(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 4.40-3.00(3H, b
r), 4.18-4.03(2H, m), 3.56(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.79(2H, t, 7.6Hz), 2
.38-1.30(16H, m), 0.91(3H, t, J=7.8Hz)。
, ddd, J=15.4, 8.4, 6.6Hz), 5.40(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 4.40-3.00(3H, b
r), 4.18-4.03(2H, m), 3.56(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.79(2H, t, 7.6Hz), 2
.38-1.30(16H, m), 0.91(3H, t, J=7.8Hz)。
【０１２６】 実施例９（ｃ） （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロ
スト−１３，１９−ジエン酸
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロ
スト−１３，１９−ジエン酸
【化１０４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=18.0Hz), 5.93(1H
, ddt, J=17.4, 10.0, 7.2Hz), 5.65-5.50(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.4H
z), 5.15-5.06(2H, m), 4.80-3.60(3H, br), 4.18-4.00(2H, m), 3.55(1H, bd,
J=8.4Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 2.41-1.60(16H, m)。
, ddt, J=17.4, 10.0, 7.2Hz), 5.65-5.50(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.4H
z), 5.15-5.06(2H, m), 4.80-3.60(3H, br), 4.18-4.00(2H, m), 3.55(1H, bd,
J=8.4Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 2.41-1.60(16H, m)。
【０１２７】 製剤例１ 以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロースを加え、全量を
１０ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０
μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−
プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト −１３−エン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液 ・・・１０ｍｌ ・ステアリン酸マグネシウム ・・１００ｍｇ ・二酸化珪素 ・・・２０ｍｇ ・タルク ・・・１０ｍｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・２００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・ 5.0ｇ
１０ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０
μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−
プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト −１３−エン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液 ・・・１０ｍｌ ・ステアリン酸マグネシウム ・・１００ｍｇ ・二酸化珪素 ・・・２０ｍｇ ・タルク ・・・１０ｍｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・２００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・ 5.0ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０４ Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０４Ｍ ５０６ ５０６Ａ ５０６Ｌ Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 31/5578 31/5578 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 11/06 11/06 15/06 15/06 19/08 19/08 25/28 25/28 27/06 27/06 37/06 37/06 43/00 １１２ 43/00 １１２ Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 AA04 DA02 DA03 DA04 NA14 ZA33 ZA59 ZA75 ZA81 ZA96 ZB07 ZB08 ZB21 ZC41 4H006 AA01 AB20 UE16 UE18 UE31 UE32 UE52
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａはベンゼン、チオフェンまたはフラン環を表わし、 Ｒ1は水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、または式 【化２】 ＮＲ10Ｒ11 （式中、Ｒ10およびＲ11は、独立して水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし、 Ｒ2はＣ１〜４のアルキレン基、Ｃ２〜４のアルケニレン基、−Ｓ−Ｃ１〜４の アルキレン基、−Ｓ−Ｃ２〜４のアルケニレン基またはＣ１〜４のアルキレン−
Ｓ−基を表わし、 Ｒ3はオキソ基、メチレン基、ハロゲン原子、または式 【化３】 Ｒ32−ＣＯＯ− （式中、Ｒ32はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、
フェニル−Ｃ１〜４のアルキル基、Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ１〜４のアルキル基または
Ｒ33−ＯＯＣ−Ｃ２〜４のアルケニル基（式中、Ｒ33は水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わす。）を表わす。） で示される基を表わし、 Ｒ4は水素原子、水酸基またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、 Ｒ5はＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル 基、１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル
基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし： （１）ハロゲン原子、 （２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、 （３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、 （４）フェニル基、または （５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ
基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基、 ｎは０〜４を表わし、 【化４】 は、単結合または二重結合を表わす。 ただし、８−９位が二重結合を表わす場合は、Ｒ3は式 【化５】 Ｒ32−ＣＯＯ− （基中、Ｒ32は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、Ｒ1はＣ１〜 ６のアルコキシを表わす。］ で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導体、それらの非毒 性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物。 - 【請求項２】 Ａがベンゼン環である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ2がＣ１〜４のアルキレン、Ｃ２〜４のアルケニレン基で ある請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ2が−Ｓ−Ｃ１〜４のアルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜４のアル ケニレン基である請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ2がＣ１〜４のアルキレン−Ｓ−である請求項１または２ 記載の化合物。
- 【請求項６】 (1) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒド
ロキシ−１７，１７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５
−テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (2) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロ
スト−１３，１９−ジエン酸、 (3) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (4) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−
テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (5) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノ
ルプロスト−１３−エン酸、 (6) （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１
７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，
３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (7) （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１
７，１７−プロパノ−１９−メチル−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４
，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (8) （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１
７，１７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５，２０−ペ
ンタノルプロスト−１３−エン酸、 (9) （９β，１１α，１３Ｅ）−９−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−１
７，１７−プロパノ−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テトラノ
ルプロスト−１３，１９−ジエン酸 またはこれらのメチルエステルである請求項３記載の化合物。 - 【請求項７】 (1) （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１
，１６−ジヒドロキシ−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェ
ニレン）−２，３，４，５，２０−ペンタノルプロスト−８，１３−ジエン酸メ
チルエステル、 (2) （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロ
キシ−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエステル、 (3) （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロ
キシ−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−８，１３，１９−トリエン酸メチルエステル、 (4) （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロ
キシ−１９−メチル−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニ
レン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチルエス
テルまたは (5) （１１α，８Ｚ，１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−１１，１６−ジヒドロ
キシ−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−
フェニレン）−２，３，４，５−テトラノルプロスト−８，１３−ジエン酸メチ
ルエステル である請求項４記載の化合物。 - 【請求項８】 (1) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒド
ロキシ−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，
３，４，５，２０−ペンタノルプロスト−１３−エン酸、 (2) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テト
ラノルプロスト−１３−エン酸、 (3) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３，４，５−テト
ラノルプロスト−１３，１９−ジエン酸、 (4) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１９−メ
チル−１７，１７−プロパノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，３
，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸、 (5) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒドロキシ−１７，１
７−プロパノ−１９，２０−メタノ−７−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−
２，３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸 またはこれらのメチルエステルである請求項４記載の化合物。 - 【請求項９】 (1) （１１α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１６−ジヒド
ロキシ−１７，１７−プロパノ−６−チア−１，６−（ｐ−フェニレン）−２，
３，４，５−テトラノルプロスト−１３−エン酸 またはこのメチルエステルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式（IB） 【化６】 （式中、Ｒ12はＣ１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ30はオキソ基、メチレン基、
またはハロゲン原子を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、またはアルカリ性条件
下での加水分解反応に付すことを特徴とする一般式（IA） 【化７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式（IA） 【化８】 （式中、Ｒ30は請求項１０と同じ意味を表わし、その他の記号は請求項１と同じ
意味を表わす。） で示される化合物と一般式（II） 【化９】 ＨＲ10Ｒ11 （II） （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とする一般式（IC） 【化１０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１２】 一般式（III） 【化１１】 （式中、Ｒ12およびＲ30は請求項１０と同じ意味を表わし、Ｒ41は、水素原子ま
たは酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基を表わし、 Ｒ60は、酸性条件下で脱離する水酸基の保護基を表わし、その他の記号は請求項
１と同じ意味を表わす。） で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことを特徴とする一般式（IB
-1） 【化１２】 （式中、Ｒ40は水素原子または水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１３】 一般式（IB-3） 【化１３】 （式中、Ｒ12およびＲ30は請求項１０と同じ意味を表わし、その他の記号は請求
項１と同じ意味を表わす。） で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことを特徴とする一般式（IB-2） 【化１４】 （式中、Ｒ42はＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１４】 一般式（IV） 【化１５】 （式中、Ｒ12は請求項１０と同じ意味を表わし、Ｒ32は請求項１と同じ意味を表
わし、Ｒ43は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基または
Ｃ１〜４のアルコキシを表わし、Ｒ60は請求項１２と同じ意味を表わし、その他
の記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸性条件下、脱保
護反応に付すことを特徴とする一般式（ID） 【化１６】 （式中、Ｒ4は請求項１と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）で示される化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000526478A Pending JP2001527063A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2001527063A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009468A1 (ja) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 軟骨関連疾患治療剤 |
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| JP2009504802A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | アラーガン インコーポレイテッド | 新規なスルホンアミド |
| JP2009535418A (ja) * | 2006-05-04 | 2009-10-01 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療化合物 |
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| JP2009543792A (ja) * | 2006-07-11 | 2009-12-10 | アラーガン インコーポレイテッド | 抗緑内障薬としてのシクロペンタン誘導体 |
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| JPWO2017014315A1 (ja) * | 2015-07-23 | 2018-05-10 | 小野薬品工業株式会社 | Ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物 |
-
1998
- 1998-12-24 JP JP2000526478A patent/JP2001527063A/ja active Pending
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