JP2009543795A - 抗緑内障薬としてのシクロペンタン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年7月11日に出願された米国仮出願第60/806,947号の権利を主張する;該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか;或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか;或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
本明細書において開示する構造体は、いずれも、単独であれまたは他の構造体と一緒に示すものであれ、個々の実施態様として意図する。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造体については、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の1種以上のプロドラッグ、および/またはその構造を有する化合物の1種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の1種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、その構造を有する化合物、および/またはその構造を有する化合物の1種以上のプロドラッグを含む実施態様も意図する。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。1つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する:CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
もう1つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である:
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら3つの成分の1つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより1個または2個の炭素原子を置換している下記の1つ等のような成分であり得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は3であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は2であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう1つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、もう1つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターフリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
1つの実施態様においては、U1は、水素である。
1つの実施態様においては、U1は、OHである。
1つの実施態様においては、U1は、Oである。
1つの実施態様においては、U1は、Sである。
1つの実施態様においては、U1は、Fである。
1つの実施態様においては、U1は、Clである。
1つの実施態様においては、U1は、Brである。
1つの実施態様においては、U1は、Iである。
1つの実施態様においては、U1は、CNである。
1つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、Fである。
1つの実施態様においては、J1は、Clである。
1つの実施態様においては、J1は、Brである。
1つの実施態様においては、J1は、Iである。
1つの実施態様においては、J1は、Oである。
1つの実施態様においては、J1は、OHである。
1つの実施態様においては、J1は、CNである。
1つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、CF3である。
1つの実施態様においては、J2は、水素である。
1つの実施態様においては、J2は、Fである。
1つの実施態様においては、J2は、Clである。
1つの実施態様においては、J2は、Brである。
1つの実施態様においては、J2は、Iである。
1つの実施態様においては、J2は、CNである。
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3である。
1つの実施態様においては、J1は、水素である。
1つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
1つの実施態様においては、J2は、CF3である。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、1個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等;さらにある場合にはアリール;並びにこれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである:
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル;
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル;および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない1個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
C1-3アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
C1-3ヒドロキシアルキルは、O-メチル、O-エチル、O-プロピルおよびO-イソプロピルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し、各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子;0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子;0、1、2または3個の塩素原子;0、1、2または3個の臭素原子;0、1、2または3個の酸素原子;そして、0、1、2または3個のイオウ原子、0、1、2または3個の窒素原子からなる。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し;各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、全ての置換基は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子;0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子;0、1、2または3個の塩素原子;0、1、2または3個の臭素原子;そして、0、1、2または3個の酸素原子からなる。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
1つの実施態様においては、xは5であり、y+zは11である。
もう1つの実施態様においては、xは6であり、y+zは13である。
もう1つの実施態様においては、xは7であり、y+zは15である。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する:
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による;適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
から選ばれる、化合物例1に従う化合物。
化合物例4:下記の式の、化合物例1または3に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
化合物例8:Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例9:Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例10:Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例11:Aが3-(メトキシメチル)フェニルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例12:Aが3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例13:Aが3-メチルフェネチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例14:Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例15:Aが4-フェネチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例16:Aが4-メトキシブチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例17:Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例18:Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例19:Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例20:Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例21:Aが6-ヘキシルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例22:Aが(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例30:U1がSである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例31:U1がFである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例32:U1がClである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例33:U1がBrである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例34:U1がIである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例35:U1がCNである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例36:U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例38:J1がFである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例39:J1がClである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例40:J1がBrである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例41:J1がIである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例42:J1がOである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例43:J1がOHである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例44:J1がCNである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例45:J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例46:J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例47:J1がCF3である、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例49:J2がFである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例50:J2がClである、化合物1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例51:J2がBrである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例52:J2がIである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例53:J2がCNである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに記載の化合物。
化合物例54:J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例55:J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例56:J2がCF3である、化合物例1〜3、7〜22および29〜47のいずれか1つに従う化合物。
化合物例58:Bが置換または非置換チエニルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例59:Bが置換または非置換ナフチルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例60:Bが置換または非置換フリルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例61:Bが置換または非置換ピリジニルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例62:Bが置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例63:Bが置換または非置換インダニルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例64:Bが置換または非置換テトラロニルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例65:Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し;各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し;全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子;0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子;0、1、2または3個の塩素原子;0、1、2または3個の臭素素原子;そして、0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例66:Bが、式CaHbOcの置換基を有し;aが、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり;bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10,、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり;そして、cが、0、1、2または3である、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例68:Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例69:Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例71:Bが1、2、3または4個のクロロ置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例72:Bが1個のクロロ置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例73:Bが2個のクロロ置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例74:Bが1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例75:Bが1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例76:Bが1個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例77:Bが2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例78:Bが1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例80:Bが3,5-ジクロロフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1項記載の化合物。
化合物例81:Bが3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例82:Bが2-クロロフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例83:Bが3-クロロフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例84:Bが4-クロロフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例85:Bが3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例86:Bが3-イソプロピルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例87:Bが3-tert-ブチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例88:Bが3-ヒドロキシフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例89:Bが3-メトキシフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例90:Bが3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例92:Bが3,4-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例93:Bが2,4-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例94:Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つの化合物例に従う化合物。
化合物例95:Bが3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例96:Bが2,6-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例97:Bが3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例98:Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1項記載の化合物。
化合物例99:Bが3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例100:Bが2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例101:Bが4-(ヒドロキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例102:Bが4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例104:Bが4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例105:Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例106:Bが4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例107:Bが3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例108:Bが2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例109:Bが4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例110:Bが3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例111:Bが3-(アセトキシメチル)-5-クロロフェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例112:Bが1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例113:Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例115:Bが3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例116:Bが4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例1〜57のいずれか1つに従う化合物。
化合物例117:Bがナフタレン-2-イルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例118:Bがナフタレン-1-イルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例119:Bが4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例1〜56のいずれか1つに従う化合物。
化合物例120:U1が水素である、化合物例1〜3、7〜22および37〜119のいずれか1つに従う化合物。
化合物例121:U1がOHである、化合物例1〜3、7〜22および37〜119のいずれか1つに従う化合物。
化合物例1〜121のいずれか1つに従う化合物を含む組成物;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例:
化合物例1〜121のいずれか1つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜121のいずれか1つに従う化合物を含む医薬品;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例:
化合物例1〜121のいずれか1つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例:
化合物例1〜121のいずれか1つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
本明細書において使用する“処置”、“処置する”または任意のこれらの単語の他の形態は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治療、軽減、処置または予防を意味するものとする。
7-{(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-[2-(3,5-ジヒドロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプテン酸(6):
工程1:2を得るための1の酸化
DMSO(94μL、1.21ミリモル)を、−78℃のCH2Cl2(0.5mL)中の塩化オキサリル(51μL、0.58ミリモル)の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2(1.0mL+1.0mL洗浄液)中のアルコール1(250mg、0.485ミリモル)の溶液を添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(541μL、3.88ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で1時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、169mg(68%)のアルデヒド2を得た。
DMF(2mL)中のアルデヒド2(169mg、0.33ミリモル)の溶液を、0℃のDMF(1mL)中の炭酸カルシウム(99.99%、227mg、1.65ミリモル)と3,5-ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(Cullen等の米国特許第5,536,725号参照;129mg、0.66ミリモル)との混合物に添加した。混合物を室温に温めた。18時間後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc(10mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、130mg(73%)のアルケン3を得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、2.5mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン3(130mg、0.24ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(10×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に3時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、110mg(83%)の飽和化合物4を得た。
ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPT;23mg、0.092ミリモル)を、室温のメタノール(2.0mL)中の4(110mg、0.20ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃に18時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、59mg(58%)のアルコール5を得た。
水酸化リチウム(0.46mLの1.0M 水溶液、0.46ミリモル)を、THF(0.5mL)中のエステル5(54mg、0.12ミリモル)の溶液に添加した。溶液を18時間40℃に加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を10%HCl(5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離して、水性相をEtOAcで抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(5mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、44mg(90%)の標示化合物を得た。
工程1:8aを得るための7のウィッティング反応
炭酸カリウム(99.99%;216mg、1.56ミリモル)と3,5-ジクロロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(Cullen等の米国特許第5,536,725号参照;123mg、0.27ミリモル)を、室温のDMF(3.1mL)中のアルデヒド7(2007年7月3日に出願され、本明細書に参考として合体させる米国仮特許出願第60/947,904号参照;130mg、0.31ミリモル)の溶液に添加した。3日後、反応混合物を、水(10mL)とEtOAc(10mL)間に分配した。相を分離し、有機相を水で洗浄し(5×10mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、100mg(67%)のアルケン8aを得た。
炭素上のパラジウム(10質量%、2mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン8a (100mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に18時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、100mg(定量)の飽和化合物9aを得た。
実施例1の工程4の手順に従い、THP-エーテル9a(100mg、0.18ミリモル)を、72mg(85%)のアルコール10aに転換した。
水酸化リチウム(0.25mLの1.0M 水溶液、0.25ミリモル)を、THF(0.32mL)中のエステル10a (30mg、0.063ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、10%HCl(10mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、12mg(40%)の標示化合物(11a)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.40〜1.67(m、3H)、1.65〜1.90(m、5H)、2.18(dd、J=6.74、5.57Hz、2H)、2.53〜2.78(m、2H)、2.80〜2.95(m、2H)、4.05(q、J=6.93Hz、1H)、4.10〜4.22(m、1H)、6.82(d、J=3.81Hz、1H)、7.07(d、J=1.76Hz、2H)、7.19(t、J=1.90Hz、1H)、7.72(d、J=3.81Hz、1H)。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(11b):
工程1:9bを得るための8bの水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、1.4mg)を、EtOAc(3.5mL)中のアルケン8b(米国仮特許出願第60/947,904号参照;78mg、0.14ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)ことによって確立し、反応混合物を水素バルーン下に2日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、71mg(91%)の飽和化合物9bを得た。
実施例1の工程4の手順に従い、THP-エーテル9b (71mg、0.13ミリモル)を、31mg(51%)のアルコール10bに転換した。
水酸化リチウム(0.26mLの1.0M 水溶液、0.26ミリモル)を、THF(0.65mL)中のエステル10b (31mg、0.065ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で3日間撹拌し、室温に冷却し、1.0N HCl(0.5mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、17mg(56%)の標示化合物(11b)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.42〜1.66(m、3H)、1.64〜1.89(m、5H)、2.14〜2.55(m、2H)、2.58〜2.84(m、2H)、2.84〜2.96(m、2H)、4.05(q、J=6.55Hz、1H)、4.18(q、J=5.37Hz、1H)、6.83(d、J=3.81Hz、1H)、7.10(s、2H)、7.72(d、J=3.81Hz、1H)。
工程1:10cを得るための12cの水素化
実施例2の工程2の手順に従い、アルケン12c(米国仮特許出願第60/947,904号参照;12mg、0.0026ミリモル)を、10mg(83%)のアルコール10aに転換した。
水酸化リチウム(85μLの1.0M 水溶液、0.085ミリモル)を、THF(0.1mL)中のエステル10c (10mg、0.021ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃で18時間撹拌して、室温に冷却し、0.5N HCl(2mL)で酸性化し、CH2Cl2で抽出した(2×2mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、3mg(31%)の標示化合物(11c)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.19〜1.37(m、2H)、1.42〜1.65(m、4H)、1.67〜1.88(m、2H)、2.10〜2.23(m、2H)、2.50〜2.78(m、2H)、2.84〜2.93(m、2H)、3.97〜4.09(m、1H)、4.10〜4.20(m、1H)、4.65(s、2H)、6.82(d、J=4.40Hz、1H)、7.08(d、J=5.57Hz、2H)、7.18(s、1H)、7.70(d、J=3.81Hz、1H)。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジフロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(11d):
工程1:10dを得るための12dの水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、24mg)を、EtOAc(5mL)中のアルケン12d (本明細書に参考として合体させるAllergan ROI 2007-011参照;100mg、0.23ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(3×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に3日間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、75mg(75%)の飽和化合物10dを得た。
水酸化リチウム(0.68mLの1.0M 水溶液、0.68ミリモル)を、THF(0.7mL)中のエステル10d (75mg、0.17ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、混合物を1.0N HCl(20mL)とCH2Cl2(50mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (50mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水で洗浄し(20mL)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、4mg(6%)の標示化合物(11d)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.41〜1.67(m、3H)、1.63〜1.89(m、5H)、2.11〜2.26(m、2H)、2.52〜2.83(m、2H)、2.82〜2.94(m、2H)、3.99〜4.11(m、1H)、4.12〜4.27(m、1H)、6.54〜6.76(m、3H)、6.81(d、J=2.93Hz、1H)、7.71(d、J=2.93Hz、1H)。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(11e):
工程1:10eを得るための12eの水素化
実施例2の工程2の手順に従い、アルケン12e (米国仮特許出願第60/947,904号参照;185mg、0.43ミリモル)を、160mg(86%)の飽和化合物10eに転換した。
工程2:11eを得るための10eの鹸化
実施例5の工程2の手順に従い、エステル10e (160mg、0.37ミリモル)を、120mg(75%)の回収10eおよび5mg(3%)の標示化合物(11e)に転換した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.44〜1.65(m、4H)、1.69〜1.87(m、6H)、2.17(s、3H)、2.28(s、3H)、2.47〜2.75(m、2H)、2.86(t、J=7.03Hz、2H)、4.04(q、J=6.84Hz、1H)、4.09〜4.21(m、1H)、6.82(d、J=4.10Hz、4H)、7.71(d、J=3.52Hz、1H)。
水素化リチウムアルミニウム(44μLのEt2O中1.0M 水溶液、0.044ミリモル)を、0℃のTHF(0.15mL)中のエステル10a (21mg、0.044ミリモル)の溶液に添加した。0℃で1時間後、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を、水(0.1mL)と15%NaOH(0.1mL)で失活させた。得られた混合物をセライトパッドにより濾過し、水(0.3mL)とTHF(5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、14mg(71%)の標示化合物(13)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm 1.41〜1.67(m、5H)、1.64〜1.88(m、6H)、2.16(dd、J=6.74、5.57Hz、2H)、2.53〜2.77(m、2H)、2.81(t、J=7.33Hz、2H)、4.05(q、J=6.64Hz、1H)、4.16(q、J=5.28Hz、1H)、4.75(s、2H)、6.63(d、J=3.22Hz、1H)、6.82(d、J=3.22Hz、1H)、7.07(d、J=1.76Hz、1H)、7.20(t、J=1.76Hz、1H)。
工程1:15を得るための14の光延(Mitsunobu)反応
トリフェニルホスフィン(120mg、0.46ミリモル)とジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD;67μL、0.35ミリモル)を、室温のTHF(4mL)中のアルコール14(米国仮特許出願第60/947,904号参照;54mg、0.11ミリモル)と4-ニトロ安息香酸(57mg、0.34ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、70mg(99%)のベンゾエート15を得た。
実施例2の工程2の手順に従い、アルケン15(35mg、0.056ミリモル)を、6mg(17%)の飽和化合物16に転換した。
水酸化リチウム(0.30mLの1.0M 水溶液、0.30ミリモル)を、1ドラム(1.77g)のバイアル内のTHF(0.3mL)中のエステル16(6mg、0.010ミリモル)の溶液に添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を1.5N HCl(3mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、有機相を水(3mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、4mg(90%)の標示化合物(17)を得た。
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU;5.4μL、0.036ミリモル)と2-ヨードプロパン(48μL、0.48ミリモル)を、室温のアセトン(0.3mL)中の酸11c (11mg、0.024ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。室温で3時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を1.0N HCl(5mL)で酸性化し、EtOAcで抽出した(10mL)。有機相を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を3gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、10mg(83%)の標示化合物(18)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δppm 1.21〜1.32(m、6H)、1.32(s、3H)、1.34(s、3H)、1.75〜1.80(m、6H)、2.62(ddd、J=13.91、9.69、6.72Hz、1H)、2.71(td、J=9.35、5.01Hz、1H)、2.84(t、J=7.40Hz、2H)、4.03(q、J=7.09Hz、1H)、4.08〜4.18(m、1H)、4.65(s、2H)、5.17(dt、J=12.47、6.24Hz、1H)、6.77(d、J=3.67Hz、1H)、7.08(d、J=9.54Hz、2H)、7.18(s、1H)、7.60(d、J=3.67Hz、1H)。
2007年4月20日に出願された米国特許出願第11/738,307号;
2007年5月23日に出願された米国特許出願第11/690,678号;
2007年5月1日に出願された米国特許出願第11/742,987号;および、
2007年5月11日に出願された米国特許出願第11/747,478号。
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量においてハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1+[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
EP 1 、EP 2 、EP 4 およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである;10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの1つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター:hDP/Gqs5;hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5;hFP;hIP;hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250μg/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で1夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で2回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM;Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50μlの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々4個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬:レセプターに応じてのBW245C(hDP);PGE2(hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5);PGF2α(hFP);カルバサイクリン(hIP);U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り4種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも3つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
384ウェル薬物プレートを、Biomekステーションを使用して、3複製において、16回連続希釈で6種の試験化合物、PGE2およびcAMPを含有するように準備した。ターゲットPGレセプターサブタイプ(EP2またはEP4)を発現するHEK-EBNA細胞を、刺激緩衝液(HBSS、0.1% BSA、0.5mM IBMXおよび5mM HEPES、pH 7.4)中に104個細胞/5μlの密度で懸濁させた。反応を、ウェル中で5μLの薬物希釈物を5μlのHEK-EBNA細胞と混合することによって開始させ、室温で30分間実施し、その後、Tween-20を含む調整緩衝液(25mM NaCl、0.03% Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)中の5μlの抗-cAMP受容体ビーズを添加した。室温で暗中の30分後、混合物を、溶解/検出緩衝液(0.1% BSA、0.3% Tween-20および5mM HEPES、pH7.4)中の15μlのビオチン化cAMP/ストレプトアビジン供与体ビーズと一緒に室温で45分間インキュベートした。蛍光変化を、Fusion-alpha HTマイクロプレートリーダーを使用して読み取った。
下記の表1に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
米国特許第7,091,231号は、これら生体内試験において使用する方法を記載している。
生体内試験例1
7-{(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(6)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して0.01%で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、102時間で480.0Pa (3.6mmHg) (18%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で0.8であった。
生体内試験例1の組成物は、該組成物をヒトに1日1回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(11a)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して複数の濃度で試験した。0.01%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、28時間で1173.2Pa (8.8mmHg) (47%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、26時間で2.5であった。0.001%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、54時間で826.6Pa (6.2mmHg) (34%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で1.8であった。0.0005%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、54時間で746.6Pa (5.6mmHg) (36%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で1.75であった。0.0001%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、76時間で480.0Pa (3.6mmHg) (24%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で0.8であった。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロフェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(11a)を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2746.3Pa (20.6mmHg) (55%)であった。
生体内試験例3の組成物は、該組成物をヒトに1日1回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(11b)を、正常血圧のイヌにおいて、4日間1日1回投与して0.001%で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、78時間で946.6Pa (7.1mmHg) (36%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、74時間で1.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、単回の投与日量を使用して試験した。0.001%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1679.9Pa (12.6mmHg) (55%)であった。
生体内試験例6の組成物は、該組成物をヒトに1日1回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(11c)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して0.001%で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で293.3Pa (2.2mmHg) (12%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、50時間で0.8であった。
生体内試験例8の組成物は、該組成物をヒトに1日1回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
イソプロピル 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボキシレート(18)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して0.001%で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、4時間で373.3Pa (2.8mmHg) (17%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、26時間で0.9であった。
イソプロピル 5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェネチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン-2-カルボキシレート(18)を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.001%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1226.6Pa (9.2mmHg) (24%)であった。
生体内試験例11の組成物は、該組成物をヒトに1日1回投与することにより、ヒトのIOPを低下させるのに使用することができる。
Claims (20)
- 下記の式を有する化合物、その製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ:
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか;或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか;或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。 - 下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスターである化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1は、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
J2は、水素;F;Cl;Br;I;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。 - Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項3記載の化合物。
- Aが、6-ヘキシルである、請求項3記載の化合物。
- Bが、フェニルまたはピリジニルである、請求項4記載の化合物。
- Bが、F、Cl、C1-3アルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルから個々に選ばれる1〜5個の置換基を有するフェニルである、請求項4記載の化合物。
- J1が、水素である、請求項7記載の化合物。
- U1が、OHである、請求項8記載の化合物。
- J2が、Clである、請求項9記載の化合物。
- U1が、OHである、請求項3記載の化合物。
- U1が、Fである、請求項3記載の化合物。
- U1が、Clである、請求項3記載の化合物。
- J2が、Fである、請求項3記載の化合物。
- J2が、Clである、請求項3記載の化合物。
- J2が、OHである、請求項3記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、眼内圧の降下方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む、緑内障の治療方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む、投与剤形。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の、緑内障治療用または眼内圧降下用の医薬品の製造における使用。
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