JP5532302B2 - 治療化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年7月10日に出願された米国仮出願第60/806,813号の権利を主張する;該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか;或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか;或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子は、SまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1およびJ2は、個々に、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1およびJ2は、個々に、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
さらにまた、本明細書において示す各個々の構造について、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の1種以上のプロドラッグ、および/または上記構造を有する化合物の1種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様を意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の1種以上の製薬上許容し得る塩を含む実施態様も意図する。
また、上記構造を有する化合物、および/または上記構造を有する化合物の1種以上のプロドラッグを含む実施態様を意図する。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。1つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する:CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
もう1つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、または下記である:
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら3つの成分の1つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより1個または2個の炭素原子を置換している下記の1つ等のような成分であり得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は3であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は2であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう1つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、もう1つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターフリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
1つの実施態様においては、U1は、水素である。
1つの実施態様においては、U1は、OHである。
1つの実施態様においては、U1は、Oである。
1つの実施態様においては、U1は、Sである。
1つの実施態様においては、U1は、Fである。
1つの実施態様においては、U1は、Clである。
1つの実施態様においては、U1は、Brである。
1つの実施態様においては、U1は、Iである。
1つの実施態様においては、U1は、CNである。
1つの実施態様においては、U1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、水素である。
1つの実施態様においては、J1は、Fである。
1つの実施態様においては、J1は、Clである。
1つの実施態様においては、J1は、Brである。
1つの実施態様においては、J1は、Iである。
1つの実施態様においては、J1は、Oである。
1つの実施態様においては、J1は、OHである。
1つの実施態様においては、J1は、CNである。
1つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
1つの実施態様においては、J1は、CF3である。
1つの実施態様においては、J2は、水素である。
1つの実施態様においては、J2は、Fである。
1つの実施態様においては、J2は、Clである。
1つの実施態様においては、J2は、Brである。
1つの実施態様においては、J2は、Iである。
1つの実施態様においては、J2は、Oである。
1つの実施態様においては、J2は、OHである。
1つの実施態様においては、J2は、CNである。
1つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである。
1つの実施態様においては、J2は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
1つの実施態様においては、J2は、CF3である。
1つの実施態様においては、Zは、NHである。
1つの実施態様においては、Zは、SOである。
1つの実施態様においては、Zは、SO2である。
1つの実施態様においては、Zは、NCH3である。
1つの実施態様においては、Zは、NC2H5である。
1つの実施態様においては、Zは、NC3H7である。
1つの実施態様においては、Zは、NC4H9である。
1つの実施態様においては、Zは、NC5H11である。
1つの実施態様においては、Zは、NC6H13である。
1つの実施態様においては、Zは、N-フェニルである。
1つの実施態様においては、Zは、NSO2CH3である。
1つの実施態様においては、Zは、NCOCH3である。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、1個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子の部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
もう1つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等;さらにある場合にはアリール;およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである:
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル;
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル;および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリール成分がヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない1個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し、式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり;bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり;そして、cは、0、1、2または3である。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、2個のクロロ置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、1個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、2個のトリフルオロメチル置換基を有する。
もう1つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシル置換基を有する。
1つの実施態様においては、xは5であり、y+zは11である。
もう1つの実施態様においては、xは6であり、y+zは13である。
もう1つの実施態様においては、xは7であり、y+zは15である。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による;適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
緑内障のような眼を侵す疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内、或いは、当該技術において既知の任意の他の有効手段によって投与し得る。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換することができ;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換することができ;
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1およびJ2は、個々に、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
U1は、個々に、水素;OH;O;S;F;Cl;Br;I;CN;または1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルであり;
J1およびJ2は、個々に、水素;F;Cl;Br;I;O;OH;CN;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキル;1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル;またはCF3であり;
Zは、S、SO、SO2、NR、NCORまたはNSO2Rであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
から選ばれる、化合物例1に従う化合物。
化合物例8:Aが、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例9:Aが、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例10:Aが、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例12:Aが、3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例13:Aが、3-メチルフェネチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例14:Aが、4-(2-エチル)フェニルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例16:Aが、4-メトキシブチルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例17:Aが、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例18:Aが、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例19:Aが、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例20:Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例21:Aが、6-ヘキシルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例22:Aが、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例1〜6のいずれか1つに従う化合物。
化合物例32:U1が、Sである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例33:U1が、Fである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例34:U1が、Clである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例35:U1が、Brである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例36:U1が、Iである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例37:U1が、CNである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例38:U1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例40:J1が、Fである、化合物例1〜3および7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例41:J1が、Clである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例42:J1が、Brである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例43:J1が、Iである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例45:J1が、OHである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例46:J1が、CNである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例47:J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例48:J1が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例1〜3、7〜22および29〜36のいずれか1つに従う化合物。
化合物例49:J1がCF3である、化合物例1〜3、7〜22および31〜38のいずれか1つに従う化合物。
化合物例51:J2が、Fである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例52:J2が、Clである、化合物1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例53:J2が、Brである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例54:J2が、Iである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例56:J2が、OHである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに記載の化合物。
化合物例57:J2が、CNである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに記載の化合物。
化合物例58:J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するO-アルキルである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例59:J2が、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例60:J2がCF3である、化合物例1〜3、7〜22および31〜49のいずれか1つに従う化合物。
化合物例62:Bが、置換または非置換チエニルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例63:Bが、置換または非置換ナフチルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例64:Bが、置換または非置換フリルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例66:Bが、置換または非置換ベンゾチエニルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例67:Bが、置換または非置換インダニルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例68:Bが、置換または非置換テトラロニルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例69:Bが、1、2、3、4または5個の置換基を有し;各置換基が、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し;全置換基が、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子;0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子;0、1、2または3個の塩素原子;0、1、2または3個の臭素原子;および0、1、2または3個の酸素原子からなる、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例71:Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例72:Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子および1または2個のヒドロキシ成分を有するヒドロキシアルキル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例73:Bが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1個のアルキル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例74:Bが、1、2、3または4個のハロゲン置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例76:Bが、1個のクロロ置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例77:Bが、2個のクロロ置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例78:Bが、1、2、3または4個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例79:Bが、1、2または3個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例81:Bが、2個のトリフルオロメチル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例82:Bが、1個のヒドロキシル置換基を有する、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例83:Bが、非置換フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例84:Bが、3,5-ジクロロフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1項記載の化合物。
化合物例86:Bが、2-クロロフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例87:Bが、3-クロロフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例88:Bが4-クロロフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例89:Bが、3-(トリフルオロメチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例91:Bが、3-tert-ブチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例92:Bが、3-ヒドロキシフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例93:Bが、3-メトキシフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例94:Bが、3-(ベンゾイルオキシ)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例96:Bが、3,4-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例97:Bが、2,4-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例98:Bが、2,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つの化合物例に従う化合物。
化合物例99:Bが、3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例101:Bが、3-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例102:Bが、3-(1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1項記載の化合物。
化合物例103:Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例104:Bが、2-(ヒドロキシメチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例106:Bが、4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例107:Bが、3-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例108:Bが、4-(1-メトキシブチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例109:Bが、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例111:Bが、3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例112:Bが、2-(2-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例113:Bが、4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例114:Bが、3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例116:Bが、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例117:Bが、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例118:Bが、5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例119:Bが、3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例1〜61のいずれか1つに従う化合物。
化合物例121:Bが、ナフタレン-2-イルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例122:Bが、ナフタレン-1-イルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例123:Bが、4-クロロナフタレン-1-イルである、化合物例1〜60のいずれか1つに従う化合物。
化合物例125:U1が、OHである、化合物例1〜3、7〜22および39〜123のいずれか1つに従う化合物。
化合物例127:Zが、Sである、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例128:Zが、NHである、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例129:ZがNCH3である、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例131:Zが、SO2である、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例132:Zが、NSO2CH3である、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例133:Zが、NCOCH3である、化合物例1〜125のいずれか1つに従う化合物。
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物を含む組成物;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例:
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物の、ヒトの脱毛症(禿頭症)の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物を含む医薬品;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例:
化合物例1〜133のいずれか1つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
H1〜H72は、有用な化合物の推定例である。
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファニルメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(5)
工程1:2を得るための1のメシル化
トリエチルアミン(26μL、0.19ミリモル)と塩化メタンスルホニル(12μL、0.15ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(1.25mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸アリルエステル(1; 2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号(本明細書に参考として合体させる)参照;50mg、0.125ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メシラート2を得、さらに精製することなく使用した。
DMF(3mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(78mg、0.44ミリモル)の溶液を、室温のDMF(1mL)中の水素化ナトリウム(油中60質量%、17mg、0.43ミリモル)の懸濁液に添加した。室温で30分後、THF(1.2mL)中のメシラート2(粗生成物、約0.125ミリモル)の溶液を添加した。1時間後、反応混合物を35℃に加熱した。35℃で18時間後、反応混合物を、HCl水溶液(0.1N、20mL)とEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、有機相をH2O(15mL)と塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、20mg(2工程に亘って29%)のチオール3を得た。
p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPT;1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.35mL)中の3(20mg、0.035ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で1夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、11mg(65%)のアルコール4を得た。
水酸化リチウム(92μLの1.0M 水溶液、0.092ミリモル)を、THF(0.1mL)中のエステル4(11mg、0.023ミリモル)の溶液に添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物をHCl水溶液(0.1N、5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、8mg(79%)の標示化合物(5)を得た。
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-2-{[アセチル-(3,5-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(10)
工程1:6を得るための1の酸化
DMSO(47μL、0.66ミリモル)を、-78℃のCH2Cl2(0.25mL)中の塩化オキサリル(26μL、0.29ミリモル)の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2(0.5mL+0.5mL洗浄液)中のアルコール1(125mg、0.31ミリモル)の溶液を添加した。-78℃で15分後、トリエチルアミン(272μL、1.95ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で1時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(3mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、90mg(72%)のアルデヒド6を得た。
3,5-ジクロロアニリン(57mg、0.35ミリモル)を、室温のCH2Cl2(1.75mL)中のアルデヒド6(90mL、0.23ミリモル)の溶液に添加した。1時間後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(74mg、0.35ミリモル)を添加した。室温で18時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、120mgの所望生成物7と3,5-ジクロロアニリンとの分離し得ない混合物を得、さらに精製することなく使用した。
ピリジン(17μL、0.21ミリモル)と塩化アセチル(14μL、0.20ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(0.1mL)中の不純アミン7(約32mg、約0.059ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(2mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、22mg(64%)のアセテート8を得た。
PPT(1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.38mL)中の8(22mg、0.037ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で1夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、19mg(定量)のアルコール9を得た。
ピロリジン(3μL、0.036ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2mg、0.0017ミリモル)を、CH2Cl2(0.4mL)中のアリルエステル9(19mg、0.038ミリモル)の溶液に添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を、HCl水溶液(1N、5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(2×、10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、5mg(29%)の標示化合物(10)を得た。
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[(3,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(11):
水酸化リチウム(21μLの1.0M 水溶液、0.021ミリモル)を、THF(0.2mL)中のアセテート10(2mg、0.004ミリモル)の溶液に添加した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を、HCl水溶液(0.1N、2mL)とEtOAc(2mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAc(2mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、1mg(55%)の標示化合物(11)を得た。
5-(3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(15):
工程1:13を得るための還元アミノ化
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(132mg、0.62ミリモル)を、3,5-ジクロロアニリン(101mg、0.63ミリモル)に一部添加し、室温のCH2Cl2(3.1mL)中のアルデヒド12(2007年7月3日に出願された米国仮特許出願第60/947,904号(本明細書に参考として合体させる)参照;130mg、0.31ミリモル)の溶液に添加した。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(10mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、100mg(57%)の所望生成物13を得た。
PPT(1mg、0.004ミリモル)を、室温のメタノール(0.5mL)中の13(30mg、0.053ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃に18時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、20mg(78%)のアルコール14を得た。
水酸化リチウム(0.20mLの1.0M 水溶液、0.20ミリモル)を、THF(0.2mL)中のエステル14(20mg、0.042ミリモル)の溶液に添加した。40℃で18時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(0.1N、5mL)とEtOAc(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAc(2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(5mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、4mg(21%)の標示化合物(15)を得た。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(20):
工程1:17を得るための16のメシル化
トリエチルアミン(25μL、0.18ミリモル)と塩化メタンスルホニル(11μL、0.14ミリモル)を、0℃のCH2Cl2(1.2mL)中のアルコール16(2007年6月19日に出願された米国特許出願第11/764,929号(本明細書に参考として合体させる)参照;50mg、0.12ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で3日後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCH2Cl2(5mL)間に分配した。相を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×5mL)。混ぜ合せた抽出物を水(5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗メシラート17を得、さらに精製することなく使用した。
水素化ナトリウム(油中60質量%、17mg、0.42ミリモル)を、室温のDMF(1mL)中DMF(4mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(75mg、0.42ミリモル)の溶液に室温で添加した。室温で30分後、THF(1.2mL)中のメシラート17(粗生成物、約0.12ミリモル)の溶液をシリンジで添加し、反応混合物を60℃で加熱した。60℃で18時間後、反応混合物を冷却し、水(10mL)とEtOAc(20mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、10mg(2工程に亘って14%)のチオール18を得た。
PPT(4.3mg、0.017ミリモル)を、室温のメタノール(0.17mL)中の18(10mg、0.017ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で1夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、8mg(94%)のアルコール19を得た。
合成例4の工程5の手順に従い、エステル19(8mg、0.016ミリモル)を、6mg(77%)の表示化合物(20)に転換した。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルスルフィニル)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(22):
工程1:21を得るための19の酸化
水(0.2 mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(9mg、0.042ミリモル)の溶液を、MeOH(0.2mL)中のチオール19(10mg、0.020ミリモル)の溶液に添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)の調製により精製して、3mg(29%)のスルホキシド21を得た。
水酸化リチウム(0.05mLの1.0M 水溶液、0.05ミリモル)を、1ドラム(1.77g)バイアル内のTHF(0.05mL)中のエステル21(3mg、0.0059ミリモル)の溶液に添加し、バイアルにネジ式キャップを取付けた。室温で5日間撹拌した後、反応混合物をHCl水溶液(1.0N、1mL)で酸性化して、CH2Cl2 (5mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上での薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)の調製により精製して、1mg(34%)の標示化合物(22)を得た。
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(25):
工程1:チオール23を得るための17の反応
水素化ナトリウム(油中60質量%、115mg、2.88ミリモル)を、室温のDMF(20mL)中の3,5-ジクロロベンゼンチオール(421mg、2.88ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、THF(7.2mL)中のメシラート17(合成実施例5の工程1の手順に従って16(300mg、0.72ミリモル)から調製した粗生成物、約0.72ミリモル)の溶液を、シリンジで添加し、反応混合物を40℃で加熱した。40℃で3日後、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(1.0N、10mL)とEtOAc(50mL)間に分配した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(2×10mL)。混ぜ合せた有機相を水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、粗チオール23を得、さらに精製することなく使用した。
PPT(18mg、0.072ミリモル)を、室温のメタノール(24mL)中のチオール23(粗生成物、約0.72ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。溶液を40℃で1夜加熱し、その後冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%ヘキサン→100%EtOAc、勾配)により精製して、7mg(2%)の純粋アルコール24と不純物で汚染された125mgの24を得た。
エステル24(7mg、0.015ミリモル)を、合成例4の工程5の手順に従うが次のように変更して、4mg(59%)の標示化合物(25)に転換した:抽出をEtOAcの代りにCH2Cl2で実施し、クロマトグラフィー勾配はCH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2であった。
各種J1、J2およびU1置換基は、下記の文献において見出される手順を追試するかまたは適応化させることによって得ることができる;これらの文献は、全て、参考として本明細書に明確に合体させる:
米国特許出願第11/764,929号;
2007年4月20日に出願された米国特許出願第11/738,307号;
2007年5月23日に出願された米国特許出願第11/690,678号;
2007年5月1日に出願された米国特許出願第11/742,987号;および、
2007年5月11日に出願された米国特許出願第11/747,478号。
他の芳香族(または複素芳香族)アミンは、相応するアリール(またはヘテロアリール)ハライドまたはスルホネートから、ベンゾフェノンイミンを使用し、Buchwald等によって開示された手順(例えば、J. Org. Chem. 2006, 71, 430-433、およびTetrahedron Lett. 1997, 38, 6367-6370)を追試するかまたは適応化させることによって調製し得る。また、中間体ヒドロキシメチル成分(1およびそのアナログのような化合物における)は、相応する第一級アミンに、例えば、アジドナトリウムと反応するスルホネート中間体を経て、その後、第一級アミンに還元することによって転換し得る。その後、このアミンは、上述したBuchwald手順によりアリール化(またはヘテロアリール化)し得る。
本明細書において開示する化合物は、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症および他の疾患または症状の治療において有用であると信じている。
生体内試験例1:
5-(3-((1R,2R,3R,5R)-5-クロロ-2-((3,5-ジクロロフェニルチオ)メチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(20)を、正常血圧のイヌにおいて、5日間1日1回投与して、0.01%で試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、6時間で839.9Pa (6.3mmHg) (35%)であり;最高眼表面充血(OSH)点数は、52時間で1.7であった。
また、生体内試験例1の組成物および用法を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.01%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1853.2Pa(13.9mmHg)(40%)であった。
生体内試験例3:
生体内例1の組成物および用法は、ヒトのIOPを低下させるのに使用し得る。
Claims (16)
- 下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩:
Yは、CO2R2(R2は、HまたはC1〜C6アルキル)であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mが3であり、oが0であり;
U1は、OHであり;
J1は、水素であり;
J2は、F;Cl;Br;またはIであり;
Zは、S、SO、SO2、NR、またはNCORであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、F、Cl、Br、CF 3 、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから個々に選ばれる1〜4個の置換基を有するフェニルである)。 - 下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩:
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはフェニレン、またはチエニレンであり、mは3であり、oは0であり;
U1は、OHであり;
J1は、水素であり;
J2は、F;Cl;Br;またはIであり;
Zは、S、SO、SO2、NR、またはNCORであり、式中、Rは、HまたはC1-6ヒドロカルビルであり;そして、
Bは、F、Cl、Br、CF 3 、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから個々に選ばれる1〜4個の置換基を有するフェニルである)。 - Bが、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニルまたは3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩。
- Aが、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、(Z)-6-ヘキサ-4-エニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- J2が、Clである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、Sである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、SOである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、NHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、NCOCH3である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- J2が、F、およびClから選ばれ;Zが、S、SO、NHまたはNCORである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項13記載の化合物を含む、眼内圧を降下させるための医薬品。
- 請求項13記載の化合物を含む、緑内障を治療するための医薬品。
- 請求項13記載の化合物の、哺乳類における眼内圧低下用または緑内障治療用の医薬品の製造における使用。
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