PL212658B1 - Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub> - Google Patents

Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub> Download PDF

Info

Publication number
PL212658B1
PL212658B1 PL374461A PL37446105A PL212658B1 PL 212658 B1 PL212658 B1 PL 212658B1 PL 374461 A PL374461 A PL 374461A PL 37446105 A PL37446105 A PL 37446105A PL 212658 B1 PL212658 B1 PL 212658B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
general formula
Prior art date
Application number
PL374461A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374461A1 (pl
Inventor
Jacek Martynow
Julita Szyc
Wiesław Szelejewski
Osman Achmatowicz
Andrzej Kutner
Krzysztof Wiśniewski
Jerzy Winiarski
Oliwia Zegrocka-Stendel
Piotr Gołębiewski
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL374461A priority Critical patent/PL212658B1/pl
Priority to EP06733186A priority patent/EP1891005A2/en
Priority to US11/911,813 priority patent/US20090093651A1/en
Priority to PCT/PL2006/000023 priority patent/WO2006112742A2/en
Publication of PL374461A1 publication Critical patent/PL374461A1/pl
Priority to US11/874,218 priority patent/US7897793B2/en
Publication of PL212658B1 publication Critical patent/PL212658B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/10—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms two oxygen atoms and one sulfur atom, e.g. cyclic sulfates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF2a, o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową w łańcuchu omega, stanowiących substancje biologicznie czynne lub związki pośrednie do ich wytwarzania. Wynalazek dotyczy w szczególności sposobu otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-15(R)-17-podstawionych-18,19,20-trinor-PGF2a, znajdujących zastosowanie w lecznictwie jako środki obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe i przeciwjaskrowe.
Stan techniki
W organizmie ludzkim prostaglandyny (PG) są obecne w bardzo małym stężeniu w prawie wszystkich tkankach i płynach ustrojowych i odgrywają ważną rolę w stanach organizmu takich jak ciąża, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, choroba wrzodowa, astma czy odczuwanie bólu. Niektóre z prostaglandyn uczestniczą w procesach i stanach zapalnych związanych z zawałami mięśnia sercowego, w artretyzmie lub ogrywają pewną rolę w powstawaniu negatywnych skutków chemioterapii przeciwnowotworowej.
Analogi prostaglandyny F2a (kwasu 7-[3,5-dihydroksy-2-(3-hydroksy-1-oktenylo)cyklopentylo]-5-heptenowego; inaczej PGF2a, charakteryzują się obecnością dwu grup hydroksylowych w położeniu cis w stosunku do pierścienia cyklopentylu i dwóch łańcuchów bocznych - alfa i omega - o konfiguracji wzajemnej trans, które mogą zawierać różne podstawniki i wiązania nienasycone.
Analogi prostaglandyny F2a i ich zastosowanie w leczeniu nadciśnienia w gałce ocznej i jaskry opisano m.in. w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 170 258, 0 253 094 i 0 364 417. Przeglądu znanych leków stosowanych do leczenia jaskry, w tym związków pochodnych prostaglandyny F2a dokonał M. F. Sugrue (J. Med. Chem. 40 (1997), 2793-2809). Wśród analogów PGF2a ważne znaczenie terapeutyczne posiada opisany w patencie europejskim EP 0364417 latanoprost (ester izopropylowy 13,14-dihydro-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a; ester 2-propylowy kwasu (Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-[(R)-5-fenylo-3-hydroksypentylo]cyklopentylo}-hept-5-enowego) (C.B. Toris i wsp., Ophthalmology 100 (1993), 1297-1304).
Zagadnienia ogólne związane z chemią prostaglandyn, w tym prostaglandyny F2a, omówiono na przykład w monografiach z zakresu chemii organicznej: R. Noyori „Asymmetric Catalysis In Organic Chemistry John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994; rozdział VI; E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI oraz J.-H. Fuhrhop, G. Li „Organic Synthesis - Concepts and Methods Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, 2003; Rozdział II.
Numerację szkieletu węglowego prostaglandyn, stosowaną w niniejszym opisie, omówiono w monografii J.H. Fuhrhop, G. Li „Organic Synthesis - Concepts and Methods Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, 2003; Rozdział II.
W syntezie pochodnych prostaglandyn wykorzystywane są generalnie trzy rodzaje strategii:
(a) sposób Corey'a, tzw. ogólna metoda syntezy prostaglandyn (E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI. E.J. Corey, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 30, (1991), 455), (b) metoda addycji-1,4 (S. Okamoto et al. J. Org. Chem. 53 (1988), 5590; E.J. Corey et al. Tetrahedron Lett. 27 (1986), 2199; C.J. Sih et al. J. Am. Chem. Soc. 97 (1975), 865), oraz (c) metoda trójskładnikowa, polegająca na addycji-1,4 z przechwyceniem enolanu (R. Noyori „Asymmetric Catalysis In Organic Chemistry John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994; rozdział VI).
Strategie te przedstawia w sposób uproszczony Schemat 1.
Spośród wymienionych sposobów najważniejsze znaczenie praktyczne ma metoda Corey'a, polegająca na dołączaniu łańcucha omega, a następnie łańcucha alfa do odpowiednio funkcjonalizowanego syntonu centralnego pierścienia cyklopentanowego, który otrzymuje się na drodze nieskomplikowanych modyfikacji (-)-Iaktonu Corey'a ((2S,3R,4S,5R)-4,5-dihydroksy-heksahydrocyklopenta[b]furan-2'-onu).
Przykładowo synteza analogu PGF2a latanoprostu metodą Corey'a obejmuje sekwencję następujących po sobie reakcji:
(a) przyłączenia do syntonu pierścienia cyklopentanowego łańcucha omega w formie enonu, np. w reakcji Wittiga;
(b) redukcji ugrupowania 13,14-en-15-onu do 13,14-en-15-olu;
PL 212 658 B1 (c) uwodornienia wiązania nienasyconego w pozycji 13,14;
(d) przyłączenia łańcucha alfa; i (e) dalszych transformacji łańcuchów bocznych.
Zgodnie z powyższą metodyką, opisaną m.in. w patencie EP 0364417 i publikacji: B. Resul at al., J. Med. Chem. 36 (1993), str. 243-248 i 2242, z estru kwasu p-fenylobenzoesowego (-)-Iaktonu Corey'a), otrzymuje się na drodze kolejnych reakcji mieszaninę diastereoizomeryczną latanoprostu i jego epimeru 15S, która to mieszanina wymaga rozdzielenia metodą chromatograficzną.
Wymagania odnośnie czystości substancji aktywnych leków, zwłaszcza leków do oczu, stwarzają konieczność opracowania metody syntezy właściwego diastereoizomeru pochodnej PGF2a pozbawionego nie tylko pozostałości związków pośrednich i odczynników stosowanych w poszczególnych stadiach wieloetapowej syntezy, ale także diastereoizomerycznych pochodnych prostaglandyn o potencjalnie silnej aktywności biologicznej, mogących wykazywać własny efekt terapeutyczny.
W publikacji WO 93/00329 (patent polski nr 170728), jako rozwiązanie problemu czystości diastereoizmerycznej latanoprostu zaproponowane zostało po części regioselektywne uwodornienie grupy karbonylowej w łańcuchu omega przy użyciu wodorku i wydzielenie pożądanego diastereoizomeru 15R pośredniego alkoholu przez wytrącanie w wyniku krystalizacji w określonym rozpuszczalniku (eter diizopropylowy). Selektywnej krystalizacji sprzyja obecność w cząsteczce grupy zabezpieczającej p-fenylobenzoesowej.
W literaturze patentowej proponowane są dalsze usprawnienia takiej metody syntezy analogów PGF2a polegające na zastosowaniu bardziej korzystnych i/lub dodatkowych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe albo innej kolejności ich wprowadzania i/lub usuwania (WO 01/55101, WO 92/02496, WO 02/96898), innych, w znacznym stopniu selektywnych, sposobów redukowania grupy karbonylowej (WO 02/96868) albo redukowania wiązania podwójnego w łańcuchu omega (WO 03/037857, US 6689901).
Mimo opracowania stereoselektywnych metod generowania centrum asymetrii odpowiadającego swym położeniem atomowi węgla grupy karbonylowej sprzężonego enonu, opisanych na przykład w monografii E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989, rozdział XI; opisie patentowym US 6,689,901 i publikacjach J. Hutton, Synthetic Commun. 9 (1979), 483 oraz M. Node et al. J. Am. Chem. Soc. 122 (2000), 1927-1936, redukcja zawsze prowadzi do ubocznego powstawania diastereoizomeru o konfiguracji przeciwnej. W praktyce oznacza to konieczność oczyszczania otrzymanego surowego związku od niepożądanego izomeru, co jest żmudne, i tym trudniejsze, im większa jest jego ilość w mieszaninie.
W przypadku latanoprostu trudność ta jest tym większa, że zgodnie z ujawnieniem WO 02/0968989, izomer (15S, 5,6Z) jest trudny do wykrycia nawet przy zastosowaniu analizy HPLC, ze względu na zbliżone czasy retencji obu izomerów (względna wartość RF(15S) = 0,95 x RF(15R). W praktyce oznacza to trudności przy preparatywnym oddzieleniu izomeru (15S, 5,6Z) od latanoprostu zarówno metodami chromatografii kolumnowej, jak i znanymi metodami preparatywnej chromatografii HPLC.
Dwa inne zanieczyszczenia latanoprostu mogą stanowić izomer 15S, 5,6E oraz izomer 15R, 5,6E.
Próby dołączania do laktonu Corey'a najpierw łańcucha omega posiadającego w swej strukturze gotowe centrum asymetryczne odpowiadające konfiguracji (15R), a dopiero w następnej kolejności przyłączenia syntonu łańcucha alfa, opisano, na przykładzie analogów PGE3 i PGF3a, w publikacji E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93 (1971), 1490. Z uwagi na niską wydajność całkowitą są to jednak sposoby o niewielkiej użyteczności praktycznej.
Strategię wprowadzania w pierwszej kolejności łańcucha omega do pochodnej (fenylosulfonylo)metylowej (-)-Iaktolu Corey'a w reakcji z optycznie czynnymi α-hydroksy-aldehydami, zastosowano również do otrzymywania racemicznej i nieracemicznej prostaglandyny PGF2a. Z otrzymanych 14,15-dihydroksy-13-sulfonów reduktywnie usuwano grupę sulfonianową i 14-hydroksylową, otrzymując 13,14-alkeny, do których następnie przyłączano łańcuch alfa (B. Achmatowicz et al., Tetrahedron 44 (1988), 4989-98).
Prekursory prostaglandyn posiadające ugrupowanie β-hydroksysulfonu w przyłączanym najpierw łańcuchu omega otrzymuje się także w reakcji pochodnej (fenylosulfonylo)metylowej (-)-Iaktolu Corey'a z zasadami i epoksydami. Zgodnie z polskim opisem patentowym nr 149389, grupę hydroksylową w łańcuchu omega utlenia się następnie do ketonu, zaś w wyniku eliminacji sulfonu otrzymuje się syntony prostaglandynowe posiadające łańcuch omega w formie 13,14-en-15-onu. Wykorzystanie takiej strategii do syntezy pochodnych prostaglandyn F2a nie wykazuje praktycznej przewagi nad ana4
PL 212 658 B1 logicznymi sposobami wprowadzania ugrupowania 13,14-en-15-onu w reakcji Wittiga, gdyż wymaga stereoselektywnej redukcji grupy karbonylowej i, w następnej kolejności, wprowadzenia łańcucha alfa, co wiąże się z uprzednio omówionymi trudnościami.
Odwrotną kolejność przyłączania łańcuchów bocznych (najpierw łańcuch alfa, następnie łańcuch omega) zastosowano w syntezie PGF1a oraz PGD2 z pochodnych (-)-Iaktonu Corey'a (T.K. Schaaf, E.J. Corey, J. Org. Chem. 37 (1972), 2921; E.J. Corey et al., J. Am Chem. Soc. 93 (1971), 4326; E.J. Corey, K. Shimoji, J. Am. Chem. Soc. 105 (1983), 1662). W ten sposób, w przypadku syntezy pochodnych PGF, otrzymywano związki 5,6-nasycone, o strukturze 13,14-en-15-onu, wymagające redukcji grupy ketonowej enonu do alkoholu allilowego o konfiguracji 15R. Powyższy sposób, w przypadku zaadoptowania do syntezy analogów PGF2a, byłby obarczony znacznymi trudnościami związanymi z występowaniem izomeru 15S oraz koniecznością przeprowadzenia regioselektywnej redukcji 13,14-alkenu w obecności 5,6-alkenu.
Istota wynalazku
Poszukiwania stereoselektywnego i nadającego się do wykorzystania w praktyce sposobu wytwarzania pochodnych 13,14-dihydro-PGF2a, skłoniły Twórców niniejszego zgłoszenia do podjęcia próby wprowadzenia do (-)-Iaktonu Corey'a łańcucha omega docelowej prostaglandyny, posiadającego uprzednio wygenerowane centrum asymetrii na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową, który to sposób umożliwiłby wyeliminowanie konieczności regioselektywnej redukcji ugrupowania enonu i oddzielania niepożądanych regioizomerów od produktu końcowego.
Zamierzenie to zrealizowano w sposobie według wynalazku, w którym do wyjściowej pochodnej (-)-Iaktonu Corey'a najpierw przyłącza się łańcuch alfa, a w dalszej kolejności łańcuch omega docelowej pochodnej prostaglandyny F2a, posiadający centrum chiralne na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową. Sposób według wynalazku umożliwia uzyskanie pochodnych 13,14-dihydro-PGF2a o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym odpowiednio izomeru o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową. W szczególności sposób umożliwia otrzymywanie pochodnych 13,14-dihydro-15(R)-17-podstawionych-18,19,20-trinor-PGF2a o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym izomeru 15R.
Sposób otrzymywania pochodnych prostaglandyny F2a o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla w łańcuchu omega podstawionym grupą hydroksylową, o znaczącym nadmiarze diastereoizomerycznym, przedstawionych wzorem ogólnym (VIII),
w którym:
R oznacza grupę COOY, gdzie Y stanowi H lub grupę C1-6-alkilową; Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6, polega na tym, że (a) sulfon o wzorze (V)
w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy sililowe zabezpieczające grupę hydroksylową, Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową,
PL 212 658 B1
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο-'-Χ^δ
(Va) lub
R4 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie
R5 oznacza H, podstawioną lub nie podstawioną grupę C1-C6-alkilową, poddaje się reakcji z silną zasadą organiczną, w niewodnym rozpuszczalniku, generując, w pozycji α do grupy sulfonylowej, karboanion, (b) karboanion in situ poddaje się reakcji alkilowania związkiem alkilującym o wzorze ogólnym (VI),
(CH2)rK or3 (VI) w którym:
LG oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub grupa alkilo-, arylo- lub alkiloarylosulfonyloksylowa; a R3 oznacza grupę sililową zabezpieczającą grupę hydroksylową, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil; a n i Z mają znaczenie jak we wzorze (VIII), o konfiguracji na atomie wę gla podstawionym przez grupę hydroksylową odpowiadającej konfiguracji pochodnej docelowej prostaglandyny, otrzymując mieszaninę epimerów przedstawionych wzorem ogólnym (VII):
(CH2)rK (VII) w którym:
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va), (Va) lub
PL 212 658 B1
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5;
gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6; a
Ar, R1-R3, R5, n i Z mają wyżej zdefiniowane znaczenie;
(c) z mieszaniny epimerów (VII) usuwa się metodą reduktywnej eliminacji w obecności metalu alkalicznego grupy arylosulfonylowe, otrzymując po oczyszczaniu chromatograficznym związek przedstawiony wzorem ogólnym (VIIa):
w którym R1-R3, R7, n i Z mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII);
(d) usuwa się grupy sililowe zabezpieczające grupy hydroksylowe, otrzymując związek o wzorze (VIIa):
w którym:
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο--\^R5
(Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-OR5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6; a n i Z maj ą znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII);
(e) ewentualnie, związek o wzorze (VIIa) hydrolizuje się w warunkach zasadowych, w których grupa R7 ulega hydrolizie do grupy R, otrzymując związek o wzorze (VIII),
PL 212 658 B1
w którym R stanowi COOH, a n i Z mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII); i (f) w razie potrzeby, związek o wzorze (VIII), otrzymany w etapie (e), poddaje się w znany sposób estryfikacji, prowadzącej do otrzymania związku o wzorze (VIII), w którym R oznacza grupę COOY, gdzie Y stanowi grupę C1-6-alkilową; Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6.
Przedmiotem wynalazku są również związki wyjściowe stosowane w powyższym sposobie
w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο--^R5
(Va) w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową.
Wynalazek obejmuje ponadto sposób otrzymywania związków wyjściowych o wzorze (V). Sposób otrzymywania związku o wzorze (V)
PL 212 658 B1 w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową;
Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
0-^\/R5
(Va) w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, polega na tym, że (a) pochodną (-)-Iaktonu Corey'a o wzorze (I)
w którym R1 ma znaczenie jak dla wzoru (V), poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tiolem o wzorze Ar-SH, gdzie Ar ma wyżej zdefiniowane znaczenie, otrzymując siarczek o wzorze (II),
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V), (b) siarczek z etapu (a) o wzorze (II) utlenia się do sulfonu o wzorze (III);
PL 212 658 B1 w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(c) w sulfonie o wzorze (III) redukuje się grupę karbonylową za pomocą glinowodorku alkilowego i wyodrębnia się odpowiednią pochodną laktolu o wzorze (IV),
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(d) pochodną laktolu o wzorze (IV) poddaje się reakcji olefinowania za pomocą ylidu generowanego z soli fosfoniowej związku stanowiącego prekursor łańcucha bocznego alfa docelowej prostaglandyny przedstawionego wzorem (IVa)
(IVa) w którym R4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V), a Y oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Wittiga, otrzymując związek o wzorze (V), w którym R2 oznacza H, R1, R4 i Ar mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V); i
(e) wyodrębnia się produkt reakcji.
Zgodnie z wynalazkiem, stosowane są związki będące prekursorami syntonu łańcucha bocznego omega pochodnych prostaglandyny F2a, o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym przez grupę hydroksylową, przedstawione wzorem ogólnym (VI)
w którym:
LG oznacza atom chlorowca lub grupę alkilo-, arylo- lub alkiloarylosulfonyloksyIową;
PL 212 658 B1
R3 oznacza grupę sililową zabezpieczającą grupę hydroksylową, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil;
Z oznacza H lub grupę fenylową ; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6, o czystoś ci enancjomerycznej powyż ej 99%.
Korzystne nowe związki wyjściowe o wzorze (VI) stanowią te, w których LG oznacza atom jodu lub bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, a R3 oznacza grupę zabezpieczającą, posiadające konfigurację S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową.
Kolejny aspekt wynalazku stanowią związki pośrednie otrzymywane w kolejnych etapach syntezy pochodnych 13,14-dihydroksy-pochodnych prostaglandyn F2a sposobem według wynalazku.
Jedną grupę nowych związków stanowią te przedstawione wzorem ogólnym (VII)
w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają sililowe grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil,
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va)
O--\^R5
(Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6, R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową;
Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6.
Inną grupę nowych związków stanowią te przedstawione wzorem ogólnym (VIIa)
PL 212 658 B1 w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają sililowe grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil,
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va)
Ο--^R5
(Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6, R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową;
Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
Z oznacza H lub grupę fenylową ; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z wynalazkiem, jako związek wyjściowy w sposobie otrzymywania pochodnych prostaglandyn 13,14-dihydro-F2a, stosuje się sulfon o wzorze ogólnym (V)
w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va)
O--\^R5
(Va) w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową.
Stosowane niniejszym w odniesieniu do grupy Ar określenie „aryl oznacza grupę fenylową, naftylową lub 9,10-metanoantracen-(10H)-ylową, z których każda jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej z następujących podstawników: chlorowiec, grupa C1-4-alkilowa lub alkoksylowa.
Stosowane niniejszym w odniesieniu do grupy Ar określenie „heteroaryl oznacza aromatyczną grupę pięcio- lub sześcioczłonową, zawierającą przynajmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej tlen, azot, fosfor i siarkę, taką jak tienyl, furanyl, pirolil, pirydynyl, pirydazyl, chinolinyl, indolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, benzofuranyl, benzo[b]tienyl i podobne.
PL 212 658 B1
Stosowane niniejszym określenie „grupa alkilowa, o ile nie powiedziano inaczej, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową, zawierającą wyszczególnioną ilość atomów węgla.
O ile nie powiedziano inaczej, każda grupa alkilowa, arylowa lub heteroarylowa moż e być ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej z następujących podstawników: fluorowiec, grupa C1-4-alkilowa, grupa C1-4-alkoksylowa lub grupa nitrowa.
Grupy hydroksylowe w związku wyjściowym (V) zabezpiecza się wprowadzając grupy zabezpieczające, które mogą być takie same lub różne.
Wprowadzanie i usuwanie grup zabezpieczających grupę hydroksylową alkoholi jest dobrze znane w praktyce syntezy organicznej (T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; P.J. Kocienski „Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY, 1982).
Jako grupy zabezpieczające w rozwiązaniu według wynalazku stosuje się niezależnie typowe grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową, o wystarczającej trwałości w obecności zasad i kwasów, takie jak grupy alkilo- Iub arylosililowe; grupy alkilo- i arylokarbonylowe (estrowe); acylowe; alkiloaminokarbonylowe (karbaminianowe); alkilowe; alkoksylowe i inne.
Odpowiednie grupy sililowe stanowią grupy trialkilosililowe, dialkiloarylosiliłowe, alkilodiarylosililowe, triarylosililowe, jak na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenylosililowa, trifenylosililowa. Grupy acylowe obejmują grupy alkanoilowe oraz karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa octanowa. Typowe grupy alkoksyalkilowe stanowią na przykład grupy metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa.
Grupę karboksylową w związku wyjściowym (V) zabezpiecza się na przykład w postaci grupy ortoestrowej lub oksabicyklo[2.2.2]oktanowej (OBO).
Zastosowanie ortoestrów oraz grupy oksabicyklo[2.2.2]oktanowej, jako grup zabezpieczających grupę karboksylową omówiono w monografii T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; rozdział V, oraz w publikacji U. Pindur; J. Mueller, C. Flo, H. Witzell Chem. Soc. Rev. 1987, 75. Istnieją tylko nieliczne przykłady zastosowania grupy oksabicyklooktanowej w dziedzinie syntezy prostaglandyn (G. H. Verdoorn et al.
South African Journal of Chemistry 40 (1987), 134-8; E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical
Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI), z uwagi na ograniczoną trwałość ugrupowania oksabicyklooktanu w warunkach kwaśnych. Związki o strukturze 4-metylo-2,6,7-trioksabicyclo[2.2.2]oktanu łatwo hydrolizują do odpowiednich estrów 2,2-bis(hydroksymetylo)-1-propylu, które następnie można przeprowadzać w inne estry, na przykład estry alkilowe, w sole odpowiedniego kwasu albo w odpowiednie kwasy karboksylowe (P.J. Kocienski „Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; T.W. Greene, P.G.M. Wuts ,,Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; J. March „Advanced Organic Chemistry John Wiley and Sons, New York, NY, 1992). W odpowiednio dobranych warunkach, grupy 4-alkilo-2,6,7-trioksabicyclo[2.2.2]oktanowe oraz inne ortoestry są bardzo użytecznymi grupami zabezpieczającymi grupę karboksylową, zwłaszcza w obecności zasad.
Sposoby alkilowania związków zawierających tzw. aktywne grupy metylenowe, takie jak grupa (arylosulfonylo)metylowa, za pomocą sulfonianów alkilu albo halogenków alkilu, zostały omówione na przykład w monografii H.O. House „Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972; Rozdział 9. Aktywacja takiej grupy (wytworzenie z niej stabilizowanego karboanionu -CH-SO2-Ar) jest znana i zachodzi pod wpływem zasad: P.E. Magnus, Tetrahedron 33 (1977), 2019; B. M. Trost Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 107; N.S. Simpkins Tetrahedron 46 (1990), 6951. Zasady często stosowane w celu wytwarzania karboanionów stabilizowanych grupą (arylosulfonylo)metylową stanowią na przykład butylolit albo heksametylodisilazydek litu (LiHMDS, bis(trimetylosililo)amidek litu: Me3-Si-N(Li)-Si-Me3) cytowany na przykład w publikacji I.R. Baldwin, R.J. Whitby Chem. Commun. (2003), 2786-2787.
Zgodnie z powyższym, w rozwiązaniu zgodnie z wynalazkiem, anion sulfonu o wzorze (V) w etapie (b) generuje się in situ, za pomocą silnej zasady organicznej, na przykład bis(trimetylosililo)amidku metalu, korzystnie litu, w niewodnym rozpuszczalniku.
Aktywacja sulfonu w etapie (b) umożliwia jego skuteczne alkilowanie przy użyciu odczynnika alkilującego o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową, o wzorze ogólnym (VI)
PL 212 658 B1
(CH2)nx or3 (VI) w którym:
LG oznacza atom chlorowca lub grupę alkilo-, arylo- lub alkiloarylosulfonyloksyIową;
R3 oznacza grupę sililową zabezpieczającą grupę hydroksylową, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil;
Z oznacza H lub grupę fenylową ; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6.
Odpowiednią grupę opuszczającą LG w związku (VI) może stanowić atom chlorowca, taki jak jod, brom, chlor, fluor; grupa alkilo-, alkiloarylo- lub arylosulfonylowa, taka jak benzenosulfonylowa, p-toluenosulfonylowa, metanosulfonylowa, trifluorometanosulfonylowa, alkilosulfonylowa, podstawiona alkilosulfonylowa, naftylosulfonylowa, podstawiona fenylosulfonylowa, chlorosulfonylowa, podstawiona naftylosulfonylowa albo inna grupa mająca dużą łatwość odchodzenia z parą elektronową, na przykład taka jak atom tlenu pierścienia epoksy.
W reakcji alkilowania stosuje się zwią zek (VI) o konfiguracji R lub S na atomie wę gla podstawionym przez grupę hydroksylową odpowiadającej konfiguracji pochodnej docelowej prostaglandyny o wzorze (VIII), o wysokim nadmiarze enancjomerycznym (okreś lanym zgodnie z definicją w monografii: E. L. Eliel; S.H. Wilen; L. N. Mander „Stereochemistry of Organic Compounds John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994). Korzystnie, stosuje się związek (VI) o nadmiarze enancjomerycznym wynoszącym powyżej 99%, jeszcze bardziej korzystnie powyżej 99,5%.
Korzystne odczynniki alkilujące w przedmiotowym rozwiązaniu stanowią te, w których LG oznacza atom jodu, bromu lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, a R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
Korzystne związki (VI) jako grupę R3 zawierają grupę sililową Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe.
W wyniku reakcji alkilowania w etapie (b) otrzymuje się zwią zek o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową, przedstawiony wzorem ogólnym (VII)
(CH2)rK (VII) w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają sililowe grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil,
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va) (Va)
PL 212 658 B1 lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6, R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową;
Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
Z oznacza H lub grupę fenylową ; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6.
Związki takie nie zostały dotychczas opisane w literaturze i jako takie są objęte niniejszym wynalazkiem.
W etapie (c), zwią zek o wzorze (VII) poddaje się reakcji reduktywnej eliminacji do zwią zku o wzorze ogólnym (VIIa)
w którym:
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο--\^R5
(Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-OR5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6; a n i Z maj ą znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII);
Z oznacza H lub grupę fenylową ; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6.
Grupę arylosulfonianową w podstawionych (arylosulfonylo)alkanach można usuwać reduktywnie w różnych warunkach, zależnie od struktury substratu (Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33 (2001), 372). Spośród metod o znaczeniu bardziej ogólnym, należy wymienić redukcję za pomocą metali rozpuszczonych w ciekłym amoniaku (np. J.R. Hwu at al., J. Org. Chem. 61 (1996), 1493-1499); redukcję za pomocą Mg/MeOH albo Mg/EtOH+HgCl2 (G.H. Lee at al., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 4541-2; A.C. Brown, L.A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985), 1749-50), oraz redukcję za pomocą amalgamatu sodu w MeOH, w warunkach buforowania Na2HPO4 (B.M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8). W reakcjach reduktywnego desulfonianowania mogą powstawać produkty uboczne o strukturze alkenu, stanowiącego produkt eliminacji ArS(O)OH (B.M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8).
W rozwią zaniu wedł ug wynalazku, reduktywne desulfonianowanie prowadzi się na przykł ad przy użyciu amalgamatu sodu (Na/Hg).
Związek (VIII), otrzymany w wyniku desulfonianowania, nie został dotychczas opisany w literaturze i jest objęty zakresem niniejszego wynalazku.
PL 212 658 B1
Następnie, w etapie (d), ze związku (VIII) otrzymanego w etapie (c) usuwa się w znany sposób grupy zabezpieczające funkcje hydroksylowe, otrzymując związek o wzorze (VIIa)
w którym R1-R3 stanowią H, a znaczenie grup R7, Z i n został o zdefiniowane powyż ej dla zwią zku (VII).
Odbezpieczanie grup hydroksylowych przeprowadza się, w zależności od rodzaju zastosowanych grup ochronnych, w warunkach kwaśnych lub zasadowych. Najczęściej stosowane grupy sililowe usuwa się na przykład w warunkach kwaśnych, przez działanie roztworami kwasów protonowych albo ich soli z zasadami organicznymi, w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak THF lub aceton, często w obecności wody.
Usuwaniu zabezpieczeń grup hydroksylowych w warunkach kwaśnych w sposobie według wynalazku towarzyszy hydroliza grupy ortoestrowej albo estrowej (R7) do grupy karboksylowej.
W razie potrzeby, grupę zabezpieczającą funkcję karboksylową można usunąć w etapie (e) przez działanie roztworem mocnej zasady, na przykład wodorotlenku litu w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, THF, dioksan lub woda.
W wyniku przeprowadzonych reakcji, w rozwią zaniu wedł ug wynalazku otrzymuje się pochodną
13,14-dihydro-PGF2a przedstawioną wzorem (VIII)
w którym R stanowi COOH, a pozostałe grupy mają wyżej zdefiniowane znaczenie, charakteryzującą się znaczącym nadmiarze diastereoizomerycznym (określanym zgodnie z definicją w monografii: E.L. Eliel; S.H. Wilen; L.N. Mander „Stereochemistry of Organic Compounds John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994), przekraczającym 99%, korzystnie ponad 99,5%.
Następnie grupę karboksylową COOH poddaje się reakcji estryfikacji, aby otrzymać związek (VIII), w którym Y stanowi grupę C1-6-alkilową, alkilofenylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną grupami C1-3-alkilowymi; Z oznacza H, grupę metylową lub fenylową, ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi lub C1-3-alkoksylowymi lub co najmniej jednym atomem chlorowca; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6.
Etapy (e) i (f) zgodnie z wynalazkiem mogą zostać przeprowadzone jednocześnie, jeśli do reakcji z odczynnikiem estryfikującym zostanie użyta bezpośrednio sól kwasu o wzorze (VIII), gdzie Y oznacza kation metalu albo czwartorzędowy kation amoniowy.
Reakcję estryfikacji przeprowadza się w sposób znany w chemii pochodnych prostaglandyny F2a, na przykład metodą opisaną w publikacji B. Resul et al., J. Med. Chem. 36 (1993), 243-248 lub zgłoszeniach patentowych PCT WO 93/00329; WO 92/02496; WO 01/55101; WO 01/87816; WO
PL 212 658 B1
02/096868. Typowe odczynniki estryfikujące stanowią halogenki lub sulfoniany alkilu lub fenylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach niewodnych, korzystnie w rozpuszczalnikach niewodnych aprotycznych.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie pochodnych prostaglandyn F2a o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym odpowiedniego izomeru o konfiguracji R lub S na węglu podstawionym grupą hydroksylową w łańcuchu omega, na drodze obejmującej przyłączenie do syntonu pochodnego (-)-Iaktonu Corey'a najpierw syntonu łańcucha alfa, a następnie syntonu łańcucha omega. Czystość optyczna produktu zależy od czystości optycznej zastosowanego związku o wzorze (VI). Zastosowanie nowych związków o wzorze (V) ma znaczenie ogólne i umożliwia syntezę wielu pochodnych prostaglandyn o rozmaitej budowie łańcucha omega.
W korzystnym przykładzie realizacji rozwiązania według wynalazku, sposób wykorzystuje się do otrzymywania latanoprostu o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym i korzystnym profilu zanieczyszczeń. W przeciwieństwie do sposobów znanych ze stanu techniki, oczyszczanie latanoprostu otrzymanego sposobem według wynalazku jest stosunkowo proste, z uwagi na bardzo niewielką zawartość niepożądanego diastereoizomeru 15S, 5,6Z latanoprostu, zależną od łatwo kontrolowanego stopnia czystości optycznej związków o wzorze (VI). Unika się w ten sposób trudności związanych ze stosowaniem do oczyszczania preparatywnej chromatografii HPLC.
W rozwiązaniu według wynalazku związki wyjściowe o wzorze (V)
ORi (V) w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy sililowe zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va), (Va) w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, polega na tym, że (a) pochodną (-)-Iaktonu Corey'a o wzorze (I)
OH
ÓR-i (O
PL 212 658 B1 w którym R1 ma znaczenie jak dla wzoru (V), poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tiolem o wzorze Ar-SH, gdzie Ar ma wyżej zdefiniowane znaczenie, otrzymując siarczek o wzorze (II),
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V), (b) siarczek z etapu (a) o wzorze (II) utlenia się do sulfonu o wzorze (III);
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(c) w sulfonie o wzorze (III) redukuje się grupę karbonylową za pomocą glinowodorku alkilowego i wyodrębnia się odpowiednią pochodną laktolu o wzorze (IV),
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(d) pochodną laktolu o wzorze (IV) poddaje się reakcji olefinowania za pomocą ylidu generowanego z soli fosfoniowej związku stanowiącego prekursor łańcucha bocznego alfa docelowej prostaglandyny przedstawionego wzorem (IVa)
(IVa)
PL 212 658 B1 w którym R4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V), a Y oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Wittiga, otrzymując związek o wzorze (V), w którym R2 oznacza H, R1, R4 i Ar mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V); i
(e) wyodrębnia się produkt reakcji.
Wyjściowe pochodne (-)-Iaktonu Corey'a o wzorze ogólnym (I),
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V), są dostępne w handlu lub można je otrzymać w sposób omówiony w monografii E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI, oraz w publikacji E.J. Corey, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 30, (1991), 455.
Związki te można przeprowadzić w siarczki o wzorze (II)
w którym R1 i Ar mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, w reakcji typu podstawienia nukleofilowego, pozwalającej na wymianę pierwszorzędowej grupy hydroksylowej związku (I) w grupę opuszczającą LG. Dogodnie reakcję tę prowadzi się w warunkach reakcji Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1), gdzie grupę hydroksylową aktywuje się diazokarboksylanem dialkilowym w obecności PPh3 albo Bu3P. W tych warunkach, dodatek odpowiedniego tiofenolu prowadzi do utworzenia siarczku (D.J. Cundy et al. Org. Prep. Proc. Intl. 32 (2000), 461, P.R. Blakemore et al. Synlett 1998, 26). W celu dokonania przemiany pierwszorzędowego alkoholu w siarczek arylowy stosuje się też warunki
PL 212 658 B1 nie wymagające udziału diazokarboksylanu, np. PhSSPh/Bu3P/C5H5N (H. Miyaoka et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001), 9233).
Utlenianie siarczków do sulfonów (K.R. Guertin, A.S. Kende Tetrahedron Lett. 34 (1993), 5369 i odnośniki literaturowe tam cytowane) jest przemianą często stosowaną w syntezie organicznej, z uwagi na dużą przydatność grupy sulfonowej w syntezie (P.E. Magnus, Tetrahedron 33 (1977), 2019; B. M. Trost Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 107; N.S. Simpkins Tetrahedron 46 (1990), 6951). Odpowiednie czynniki utleniające stanowią na przykład nadkwasy organiczne (J. Lamsa, FR 2604707; V. Meladinis, et al. Zeitschrift fur Naturforschung, B: Chemical Sciences 44 (1989),1453; M.- Y.Chen et al. Journal of Organic Chemistry 69 (2004) 2884; M. Therien, Synthesis 2001, 1778). W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku etap utleniania prowadzi się w układzie dwufazowym: rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą - woda, stosując monoperoksyftalan magnezu w postaci bezwodnej albo hydratu.
Korzystnie reakcję utleniania zgodnie z wynalazkiem prowadzi się w środowisku woda - chlorek metylenu, w zakresie temperatur 0-40°C.
Takie warunki reakcji utleniania eliminują konieczność stosowania katalizatorów oraz umożliwiają łatwe wyodrębnienie produktu przez proste rozdzielenie faz po reakcji.
Redukcję laktonów do laktoli (cyklicznych hemiacetali aldehydów) można przeprowadzić na przykład za pomocą glinowodorków alkilowych, takich jak glinowodorek diizobutylu (i-Bu)2AlH (DIBAL, DIBAL-H). Zastosowanie tego odczynnika do redukcji laktonów zostało szeroko udokumentowane w dziedzinie chemii prostaglandyn, szczególnie w metodzie Corey'a (E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The
Logic of Chemical Synthesis John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI).
Właściwości związków (II) oraz zastosowane warunki reakcji umożliwiają otrzymanie laktoli o wzorze ogólnym (IV)
do których wprowadza się łańcuch alfa docelowej pochodnej prostaglandyny F2a w reakcji olefinowania, na przykład w typowej reakcji typu Wittiga, przy użyciu np. czwartorzędowych soli fosfoniowych.
Czwartorzędowe sole fosfoniowe stosowane jako reagenty w reakcji Wittiga stanowią odpowiednie halogenki alkilofosfoniowe, takie jak bromek, jodek lub chlorek. Mechanizm i związki stosowane w reakcji Wittiga są generalnie znane. Na przykład reakcja bromku [4'-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)butylo]trifenylofosfoniowego z aldehydami jest opisana w publikacji G. H. Verdoorn et al., South African Journal of Chemistry 40 (1987), 134-8. Jodek [4'-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)butylo]trifenylofosfoniowy nie został dotychczas opisany w literaturze. Synteza substratu potencjalnie przydatnego do syntezy tej soli Wittiga, 1-(4'-jodobutylo)-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu, jest opisana w patencie US 5,538,995. Otrzymywanie czwartorzędowych soli fosfoniowych użytecznych w reakcji Wittiga najczęściej opiera się na reakcji trifenylofosfiny z halogenkiem alkilu (A. Maeycker, Organic Reactions, Wiley, New York, NY, 1965, Vol. 14, str. 270). Reakcja jodków alkilu o skomplikowanej budowie z trifenylofosfiną, prowadząca do czwartorzędowych soli fosfoniowych, zachodzi szczególnie łatwo w obecności sulfolanu (J.A. Secrist III, S.R. Wu J. Org. Chem. 44 (1979) 1434).
Reakcja Wittiga aldehydów i ylidów niesprzężonych z grupami elektronoakceptorowymi, prowadzona bez nadmiaru soli litu, magnezu lub soli innego metalu o charakterze kwasu Lewisa, prowadzi wyłącznie lub ze znacznym nadmiarem do alkenów o konfiguracji Z (E.L. Eliel; S.H. Wilen; L.N. Man20
PL 212 658 B1 der „Stereochemistry of Organic Compounds John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994; Rozdział 9 i Rozdział 12). Reakcję Wittiga soli fosfoniowych z γ-hydroksy-aldehydami albo ich odpowiednikami, jakimi są pięcioczłonowe laktole, opisano między innymi w przypadku prostaglandyn (H.O. House „Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972; E.J.Corey, Χ.-M.Cheng „The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI). W reakcjach takich, do generowania anionu (ylidu) stosuje się zasady takie jak t-butanolan potasu (t-BuOK), butylolit (BuLi), heksametylosilazydek litu (LiHMDS), anion dimsylowy, aminy trzeciorzędowe.
W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku reakcję Wittiga prowadzi się w obecności związków glinu, korzystnie w obecności Al(t-BuO)3.
Zastosowanie soli glinowych, takich jak Al(t-BuO)3 w tego typu reakcjach nie zostało do tej pory opisane. Znane jest jednak wysokie powinowactwo chemiczne wielu soli glinu (III) do atomów tlenu obecnych w cząsteczkach związków organicznych (H. Yamamoto „Organoaluminum Compounds, w: M. Schlosser, Wyd.: „Organometallics in Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 1994; Rozdział 7), a także silny charakter zasadowy jonu tert-BuO- (H.O. House „Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972; J. March „Advanced Organic Chemistry John Wiley and Sons, New York, NY, 1992), na których oparto koncepcję ich zastosowania w syntezie według wynalazku.
Istotne znaczenie dla przebiegu otrzymywania pochodnych prostaglandyn F2a, a zwłaszcza oczyszczania produktu końcowego, ma zastosowanie w reakcji z (-)-Iaktonem Corey'a związku (VI) o wysokiej czystości enancjomerycznej.
Związki te, o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową, przedstawione wzorem ogólnym
w którym:
LG oznacza atom chlorowca, grupę alkilo-, alkiloarylo- lub arylosulfonyloksyIową; lub
LG i R3 stanowią wiązania i razem z przyłączoną do nich grupą -S(O) - lub -SO2- tworzą pierścień siarczynu lub siarczanu;
lub
LG i R3 tworzą wiązanie i razem z atomem tlenu grupy OR3 stanowią pierścień epoksydu; a
R3 oznacza H lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, można otrzymać sposobem polegającym na tym, że (a) pierwszorzędową grupę hydroksylową (2S)- lub (2R)-4-fenylo-1,2-alkilodiolu o wzorze OH-CH-CH(OH)-(CH2)n-Z, w którym n i Z mają znaczenie jak dla wzoru (VI), przekształca się selektywnie w grupę ArSO2O-, gdzie Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, otrzymując związek o wzorze (VI), w którym LG oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, (b) drugorzędową grupę hydroksylową w związku otrzymanym w etapie (a) zabezpiecza się przez wprowadzenie grupy zabezpieczającej R3, (c) grupę ArSO2O- podstawia się atomem chlorowca, otrzymując związek (VI), w którym LG stanowi atom chlorowca, (d) związek (VI), w którym LG oznacza atom chlorowca lub grupę ArSO2O-, a R3 oznacza grupę zabezpieczającą, przekształca się w związek (VI), w którym LG i OR3 tworzą razem cykliczny układ epoksydu, lub alternatywnie
PL 212 658 B1 (e) (2S)- lub (2R)-4-fenylo-1,2-alkilodiol o wzorze OH-CH-CH(OH)-(CH2)n-Z, w którym n i Z mają znaczenie jak dla wzoru (VI), przekształca się w związek (VI), w którym LG i R3 tworzą pierścień siarczynu (-S(O)-), a następnie, ewentualnie, (f) związek (VI) z etapu (e) utlenia się do związku (VI), w którym LG i R3 tworzą pierścień siarczanu (-S(O2)-), (g) ewentualnie zabezpiecza się grupę hydroksylową.
Utlenianie można przeprowadzić za pomocą silnego utleniacza nieorganicznego, takiego jak
NaIO4/RuCl3.
Alternatywnie, cykliczny siarczan można otrzymać bezpośrednio w reakcji (2S)- lub (2R)-4-fenylo-1,2-alkilodiolu z chlorkiem sulfurylu.
Alternatywny sposób wytwarzania związku o konfiguracji R lub S na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową, o wzorze ogólnym (VI)
polega na tym, że (a) aldehyd D- lub L-glicerynowy lub jego pochodną o wzorze R1O-CH-CH(OR2)-CHO, gdzie R1 i R2 oznaczają grupy zabezpieczają ce grupę hydroksylową albo razem stanowią fragment pierścienia dioksolanu, poddaje się reakcji Wittiga z czwartorzędową solą fosfoniową o wzorze (+)PPh3-CH2-(CH2)n-2-ZX(-), w którym Z i n mają znaczenie jak dla wzoru (VI), a X(-) oznacza anion bromkowy, jodkowy lub chlorkowy, (b) tak otrzymany alken poddaje się uwodornieniu, (c) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, otrzymując pochodną 1,2-diolu, (d) pierwszorzędową grupę hydroksylową (2S)- lub (2R)-4-fenylo-1,2-alkilodiolu o wzorze OH-CH-CH(OH)-(CH2)n-Z, w którym n i Z mają znaczenie jak dla wzoru (VI), otrzymanego w etapie (b) lub (c) przekształca się w grupę ArSO2O-, Cl-SO-O- Iub Cl-SO2-O-, gdzie Ar oznacza grupę arylową lub heteroarylową, (e) zabezpiecza się drugorzędową grupę hydroksylową związku otrzymanego w etapie (d), i (f) ewentualnie, grupę ArSO2O- podstawia się atomem chlorowca.
Metodykę wytwarzania korzystnego związku o konfiguracji S, o wzorze (VI), w którym n=2, a Z stanowi fenyl, stanowiącego cenny związek wyjściowy w sposobie otrzymywania latanoprostu zgodnie z wynalazkiem, ilustruje załączony schemat 2.
Stosując w sposobach otrzymywania związków (VI) według wynalazku wyjściowy (2S)-4-fenylo-1,2-butanodiol o nadmiarze enancjomerycznym powyżej 99%, korzystnie powyżej 99,5%, można otrzymać związek wyjściowy (VI) przydatny do wytwarzania latanoprostu.
W stanie techniki, pochodne terminalnych 1,2-dioli o wysokim stopniu czystoś ci optycznej otrzymywano na przykład na drodze reakcji asymetrycznego dihydroksylowania terminalnych alkenów (H. Becker, K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35 (1996), 448-450; T.J. Hodgkinson, M. Shipman, Synthesis 1998, 1141-1144; H.C. Kolb at al., Chem. Rev. 94 (1994)). Syntezę (2R)-1,2-dihydroksy-4-fenylobutanu o nadmiarze enancjomerycznym ee=84%, z zastosowaniem katalizatora (DHQD)2PHAL, opisano np. w publikacji Z.-M. Wang at al., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 2267-2270. Otrzymywanie nieracemicznego (2S)-1,2-dihydroksy-4-fenylobutanu opisano także w publikacjach: J. Hasegawa at al., Agric. Biol. Chem. 54 (1990), 1819-1827; T. Tsujigami at al., Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001), 2543-2549; B.P. Branchaud, H.S. Blanchette, Tetrahedron Lett. 43 (2002), 351-353; T. Ishida at al., Adv. Synth. Catal. 345 (2003), 576-579; M. Rezaei at al., Tetrahedron Lett. 44 (2003), 7513-7516.
Optycznie czynny aldehyd 2,3-O-izopropylideno-D-glicerynowy, stanowiący związek wyjściowy w jednym z wariantów syntezy związków (VI), można otrzymać sposobem opisanym w publikacji C.R. Schmid at al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 9 (1998), 450, z łatwo dostępnego D-mannitolu, który najpierw przeprowadza się w bis-acetonid, a następnie w aldehyd 2,3-O-izopropylideno-D-glicerynowy
PL 212 658 B1 przez działanie nadjodanem sodu. Aldehyd 2,3-O-izopropylideno-D-glicerynowy może być stosowany jako chiralny synton 1,2-diolu w reakcjach przedłużania łańcucha. Jednym ze sposobów przedłużania łańcucha alkilowego o określonej funkcjonalizacji i stereochemii jest reakcja Wittiga funkcjonalizowanych aldehydów alifatycznych z ylidami wytwarzanymi z soli alkilotrifenylofosfoniowych. Prowadzi to do alkenu, często w postaci mieszaniny izomerów E i Z, który następnie można poddawać dalszym reakcjom, na przykład uwodornieniu na katalizatorze palladowym (H.O. House „Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972), otrzymując alkany o dłuższym łańcuchu węglowym z zachowaniem podstawników pierwotnie przyłączonych do alkilowego łańcucha wyjściowego aldehydu. Zastosowanie takiego sposobu postępowania do syntezy nieracemicznego (2S)-1,2-dihydroksy-4-fenylobutanu opisano w publikacjach J. Hasegawa at al., Agric. Biol. Chem. 54 (1990); M. Rezaei at al., Tetrahedron Lett. 44 (2003), 7513-7516. Pochodne 1,2-O-izopropylidenowe łatwo hydrolizują, na przykład w obecności kwasów protonowych (T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999), co z dobrą wydajnością prowadzi do 1,2-dioli.
Tak otrzymany 1,2-diol poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu albo z chlorkiem sulfurylu z utworzeniem, odpowiednio, cyklicznego siarczynu albo siarczanu (H.C. Kolb at al., Chem. Rev. 94 (1994) i literatura tam cytowana). Alternatywnie, cykliczny siarczan otrzymuje się na drodze utleniania cyklicznego siarczynu.
1,2-Diol o wysokim nadmiarze enancjomerycznym przekształca się następnie, zgodnie ze sposobem według wynalazku, w związek alkilujący o wzorze (VI), w którym LG stanowi dobrą grupę opuszczającą. Dobre grupy opuszczające stanowią na przykład grupy sulfonianowe i atomy chlorowca (J. March „Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; H.O. House „Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972), zwłaszcza jeśli są dołączone bezpośrednio do grupy metylenowej CH2 o małej zawadzie sterycznej. W związku z tym, zarówno pierwszorzędowe halogenki jak i pierwszorzędowe sulfoniany alkilu łatwo ulegają reakcjom podstawienia nukleofilowego. W tej samej literaturze źródłowej opisane są sposoby przekształcania sulfonianów w odpowiednie jodki albo bromki.
Otrzymywanie 4-metylobenzenosulfonianu (S)-2-hydroksy-4-fenylobutylu z (2S)-1,2-epoksy-3-p-toluenosulfonyloksypropanu na drodze podstawienia anionem benzylowym, opisane przez J.M. Klunder at al., J. Org. Chem. 54 (1989), 1295-1304), prowadzi jednak z reguły do związków o niskim nadmiarze enancjomerycznym (ee=94%, 3% izomeru (3R)).
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie (3S)-1-fenylo-3-hydroksy-4-p-toluenosulfonyloksybutanu o bardzo wysokim nadmiarze enancjomerycznym przy wykorzystaniu wyjściowego (2S)-4-fenylo-1,2-butanodiolu o wysokiej czystości optycznej (ee> 99%).
Przekształceniu 2-hydroksy-1-sulfonyloksyalkanów w pierwszorzędowe halogenki alkilu w obecności zasady towarzyszy reakcja powstawania 1,2-epoksydów, które również mogą być wykorzystane jako odczynniki alkilujące (H.C. Kolb at al., Chem. Rev. 94 (1994); B. Achmatowicz at al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), 1226-8). Reakcji tej można jednak uniknąć po uprzednim wprowadzeniu grupy zabezpieczającej grupę 2-hydroksylową, np. grupy O-sililowej.
Ogólny sposób realizacji obecnego wynalazku przedstawiono na Schemacie 3, na przykładzie latanoprostu, estru izopropylowego 13,14-dihydro-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a.
Z kolei na Schemacie 4 przedstawiono syntezę latanoprostu z zastosowaniem związku wyjściowego o wzorze (V), w którym R4 stanowi grupę ortoestrową (OBO).
Jednakże, opisany powyżej i przedstawiony w załączonych przykładach realizacji wynalazek, nie ogranicza się wyłącznie do otrzymywania latanoprostu.
Wynalazek zostanie dalej zilustrowany w następujących, nie stanowiących jego ograniczenia przykładach.
P r z y k ł a d y
Jako związek wyjściowy stosowano zabezpieczony (-)-lakton Corey'a, (3aR,4S,5R,6aS)-4-hydroksymetylo-5-trietylosililoksy-heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on, dostępny z firmy Pharma Tech International Inc.: [a]D= (-)47.5° (CHCl3, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.59 (6H, q, 8Hz), 0.95 (9H, t, 8Hz), 2.00 (3H, m), 2.28 (1H, m), 2.54 (1H, dd: 16.7, 1.8Hz), 2.74 (2H, m), 3.60 (2H, bd: 5.8 Hz), 4.13 (1H, q, 5.7 Hz), 4.93 (1H, ddd: 7.0, 7.0, 2.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.7 (3C), 6.7 (3C), 35.4, 38.8, 41.0, 56.2, 62.7, 74.6, 83.5, 177.1.
PL 212 658 B1
P r z y k ł a d 1 (3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylotio)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on
(3aR,4S,5R,6aS)-4-Hydroksymetylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on (11.45 g, 40.0 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (40 ml). Następnie dodano bezwodny tetrahydrofuran (20 ml) oraz Ph3P (13.1 g, 50 mmoli) i mieszano w temp. pokojowej. Po rozpuszczeniu, roztwór ochłodzono do +15°C i dodano PhSH (5.51 g, 5.15 ml, 50 mmoli). Po 5 minutach mieszania, powoli, w ciągu 5 minut, dodano ze strzykawki roztwór diazokarboksylanu diizopropylu (DIAD, 95%-owy; 10.4 ml, 50 mmoli) w bezw. THF (20 ml). Mieszano pod argonem, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny do +25°C. Po 15 godz. dodano THF (25 ml) i ogrzewano mieszaninę w +40°C, pod argonem, przez 9 godz., a następnie mieszano w temp. pokojowej przez 16 godz. Mieszaninę zatężono pod próżnią do masy 41 g (olej), który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (440 g). Produkt eluowano mieszaniną rozpuszczalników heksan (75%) - EtOAc (12.5%) -CH2Cl2 (12.5%). Otrzymano (3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylotio)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[P]furan-2-on (10.84 g, 71.6%), bezbarwny, gęsty olej; [a]D= (-)31.0° (CHCl3, 25°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.56 (6H, q: 8.0 Hz), 0.92 (9H, t: 8.0 Hz), 2.00 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.45-2.85 (4H, m), 3.02 (1H, dd: 13.2, 5.9 Hz), 4.08 (1H, q: 5.0 Hz), 4.95 (1H, ddd: 7.0, 6.8,2.8 Hz), 7.31 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.6 (3C), 6.7 (3C), 35.8, 36.1, 40.6, 41.8, 54.0, 76.3, 83.1, 126.2, 129.0 (2C), 129.1 (2C), 135.4, 176.9; EI MS m/z 379 (M+H, 2%); Analiza elem.: dla C20H30O3SSi oblicz. %C: 63.45, %H: 7.99, %S: 8.47; znal. %C: 63.37, %H: 8.03, %S: 8.46.
P r z y k ł a d 2 (3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylosulfonylo)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on
O
C20H30O3SS1 Mol. Wt.: 378,60
C20H30O5SSi Mol. Wt.: 410,60 (3aR,4R,5R,6aS)-4-(Fenylotio)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on (9.55 g, 25.2 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (150 ml). Roztwór chłodzono w łaźni wodnej (17°C). Intensywnie mieszając, w ciągu 2 minut dodano zawiesinę heksahydratu monoperoksyftalanu magnezu (MMPP x 6H2O (89.7 g, 80%-owy, około 145 mmoli, około 5.7 równoważnika) w H2O (230 ml). Mieszanie kontynuowano przez 65 minut, dodano CH2Cl2 (100 ml) i przy silnym mieszaniu i chłodzeniu (17°C) wkroplono w ciągu 20 min. nasycony wodny roztwór NaHCO3 (350 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszano jeszcze przez 15 min., następnie warstwy rozdzielono, warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (40 ml), warstwy organiczne połączono i ponownie ekstrahowano za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (300 ml). Fazy rozdzielono, fazę wodną przemyto CH2Cl2 (40 ml). Połączone fazy organiczne ekstrahowano 10%-owym wodnym roztworem Na2S2O3 (500 ml), fazy rozdzielono, fazę
PL 212 658 B1 wodną przemyto CH2Cl2 (40 ml). Połączone fazy organiczne ekstrahowano roztworem NaHCO3 (300 ml), osuszono nad MgSO4 (50 g), środek suszący odsączono i przemyto CH2Cl2 (50 ml). Przesącze połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 30°C, 30 min.). Otrzymano bezbarwny olej (11.86 g). Tę próbkę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (350 g), eluent: 40% EtOAc w heksanie. Otrzymane czyste frakcje zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 30°C, 60 min.). Otrzymano (3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylosulfonylo)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on, bezbarwny krzepnący olej (9.81 g, 94.8%); [a]D= (-)24.9°(CHCl3, 25°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.53 (6H, q: 8.0 Hz), 0.89 (9H, t: 8.0 Hz), 1.98 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.62-2.98 (4H, m), 3.18 (1H, dd: 13.9, 4.4 Hz), 4.01 (1H, q: 5.1 Hz), 4.98 (1H, ddd: 7.1, 6.8, 3.5 Hz); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.6 (3C), 6.7 (3C), 35.8, 40.4, 41.9, 49.4, 58.5, 76.7, 82.6, 127.7 (2C), 129.4 (2C), 133.9, 139.0, 176.6.; ESI HRMS m/z 433.1497 (M+Na+); 411.1676 (M+H+), dla C20H31O5SSi obliczono 411.1662, dla C20H30O5SSiNa obliczono 433.1481; analiza elem.: dla C20H30O5SSi oblicz. %C: 58.50, %H: 7.36, %S: 7.81; znal. %C: 58.36, %H: 7.22, %S: 8.01.
P r z y k ł a d 3 (2R/S,3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylosulfonyIo)metyIo-5-(trietylosililoksy)heksahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol
(3aR,4R,5R,6aS)-4-(Fenylosulfonylo)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydrocyklopenta[b]furan-2-on (9.26 g, 22.55 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (120 ml). Roztwór ochłodzono pod argonem do -75°C. Powoli, w ciągu 5 minut dodano roztwór DIBALH (1.4 M w toluenie; 35.4 ml, 49.6 mmola). Roztwór mieszano pod argonem w -75°C. Po 2 godz., kontynuując silne mieszanie i chłodzenie w łaźni CO2-MeOH, powoli wkroplono MeOH (9.5 ml, 234 mmole). Następnie łaźnię chłodzącą usunięto i kontynuowano mieszanie, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny do -5°C. Wkroplono kolejno H2O (130 ml) i 2M wodny roztwór NaHSO4 (100 ml) i kontynuowano mieszanie przez 5 min. Dodano EtOAc (100 ml), po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano EtOAc (2 x 80 ml). Warstwy organiczne połączono i dwukrotnie ekstrahowano nasyconą solanką (2 x 200 ml), następnie osuszono nad bezw. Na2SO4 (50 g), środek suszący odsączono, przemyto EtOAc (40 ml), połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią (5 mm Hg, 30°C, 30 min.), następnie suszono pod próżnią (1 mm Hg, 30°C, 1 godz.). Otrzymano gęsty, bezbarwny olej (10.1 g). Tę próbkę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (200 g), eluent: 42% EtOAc w heksanie + 0.02% C5H5N. W trakcie rozdziału gradientowo zwiększono stężenie EtOAc do 50%. Produkt osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 30°C, 90 min.). Otrzymano (2R/S,3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenyIosulfonyIo)metyIo-5-(trietylosililoksy)heksahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol (mieszanina około 3:1 dwóch epimerów), bezbarwny gęsty olej (8.50 g, 91.3%); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.52 (6H, 2 x q), 0.89 (9H, 2 x t), 1.62 (0.75H, m), 1.98-2.37 (4H, m), 2.62 (1.25H, m), 2.90-3.04 (1.75H, m), 3.23 (0.25H, dd: 14.1, 4.4 Hz), 3.36 (0.75H, dd: 14.0, 3.1 Hz), 3.78 (0.75H, ddd: 8.8, 8.6, 5.8 Hz), 3.98 (0.25H, bq: 5.1 Hz), 4.60 (1.25H, m), 5.48 (0.25H, ddd: 6.4, 4.5, 1.7 Hz), 5.62 (0.75H, dd: 3.7, 3.5 Hz), 7.91 (2H, m), 7.61 (3H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.45,4.73, 6.63, 6.73, 40.36, 40.68, 40.99, 42.54, 44.18, 46.43, 48.45, 49.08, 59.04, 59.80, 77.39, 78.46, 79.90, 83.62, 100.42 i 101.22 (hemiacetal), 127.61, 127.80, 129.19, 129.23, 133.54, 133.66, 139.28, 139.58; Analiza elem.: dla C20H32O5SSi oblicz. %C: 58.22, %H: 7.82, %S: 7.77; znal. %C: 57.98, %H: 7.78, %S: 8.05.
PL 212 658 B1
P r z y k ł a d 4
Jodek [4-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)butylo]trifenylofosfoniowy
W kolbie 250 ml umieszczono pod argonem 1-(4-jodobutylo)-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan, otrzymany według przepisu w patencie US 5,538,995 (15.8 g, 50.6 mmola), trifenylofosfinę (14.6 g 55.66 mmola), sulfolan (20 ml) oraz C5H5N (0.10 ml). Zawartość kolby mieszano i ogrzewano pod argonem w temp. 80°C. Po 70 min. mieszanin ę ochł odzono do 40°C i dodano CHCl3 zawierający 0.3% pirydyny (70 ml). Ten roztwór wkroplono w ciągu 10 min. do silnie mieszanej pod argonem mieszaniny Et2O (1.5 L) i EtOAc (0.6 L). Intensywnie mieszano (600 obr/min) przez 15 min. w temp. pokojowej, następnie mieszano wolniej (150 obr/min) przez 15 min., po czym roztwór zdekantowano znad osadu. Tak otrzymany osad rozpuszczono w CHCl3 zawierającym 0.2% C5H5N (75 ml). Ten roztwór wkroplono do silnie mieszanej mieszaniny Et2O (1.2 L) i EtOAc (0.5 L). Mieszano pod argonem w temp. pokojowej. Po 20 min. mieszanie przerwano. Po 10 min. roztwór zdekantowano znad osadu, osad przemyto Et2O (100 ml) i ponownie zdekantowano warstwę Et2O. Otrzymany osad osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 25°C, 1.5 godz.). Otrzymano surowy produkt (28.95 g, 100%). Tę próbkę rozpuszczono w MeOH zawierającym 0.04% C5H5N (35 ml), dodano EtOAc zawierający 0.04% C5H5N (65 ml) i pozostawiono do krystalizacji w +4°C. Po 1.5 godz. osad odsączono i osuszono (1 mm Hg, 25°C, 1 godz.). Otrzymano jodek [4-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)butylo]trifenylofosfoniowy (14.01 g, 48.3%), bezbarwne, grube pryzmy, t.t.= 130-134°C; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ; 0.78 (3H, s), 1.58-1.80 (6H, m), 3.45 (2H, m), 3.79 (6H, s), 7.70-7.88 (15H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 14.5, 21.7 (d: 4.0 Hz), 22.7 (d: 50.8 Hz), 24.0 (d: 16.8 Hz), 30.2, 34.7, 72.3 (3 x C), 108.5, 117.8 (3 x C, d: 86 Hz), 130.5 (6 x C, d: 12.4 Hz), 133.5 (6 x C, d: 10.0 Hz), 135.1 (3 x C, d: 2.8 Hz).
P r z y k ł a d 5 (1R,3S,4R,5R)-4-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-5-[(fenylosulfonylo)metylo]cyklopentano-1,3-diol i mieszanina (1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu i (1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-3-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu.
PL 212 658 B1
Jodek [4-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)butylo]trifenylofosfoniowy (7.98 g, 13.9 mmola) i bezwodny THF mieszano pod argonem w temp. pokojowej przez 30 min. Następnie mieszaninę ochłodzono pod argonem do 0°C i w kilku porcjach dodano t-BuOK (Fluka > 97%; razem 3.85 g, około 34 mmole). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 5 min., po czym łaźnię chłodząca usunięto, dodano bezw. THF (10 ml) i mieszano w ciągu 20 min., pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do około 20°C. Następnie mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i w ciągu 3 min., przy silnym mieszaniu, wkroplono roztwór (2R/S,3aR,4R,5R,6aS)-4-(fenylosulfonylo)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-olu (mieszanina epimerów) (2.70 g, 6.54 mmola) w bezwodnym THF (10 ml). Mieszanie w 0°C kontynuowano przez 15 minut, po czym łaźnię chłodzącą usunięto i silnie mieszano pod argonem, zezwalając na ogrzanie się mieszaniny do 20°C. Po 80 min. od momentu wkroplenia laktolu dodano Al(t-BuO)3 (420 mg, około 1.7 mmola) i kontynuowano mieszanie w 20°C pod argonem. Dokładnie po upływie 5 godz. od początku reakcji, mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i bardzo powoli dodano 3%-owy roztwór pirydyny w H2O (10 ml). Mieszano przez 5 min., po czym mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego EtOAc (70 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (70 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano EtOAc (50 ml, 30 ml), następnie warstwy organiczne połączono i ekstrahowano dwukrotnie nasyconą solanką (50 ml, 50 ml). Do warstwy organicznej dodano 3 krople pirydyny, całość osuszono nad bezw. Na2SO4 (25 g) w +4°C, przez noc. Następnie środek suszący odsączono, przemyto EtOAc (30 ml), połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano gęsty olej (8.2 g), który rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i naniesiono na kolumnę chromatograficzną „flash” z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (250 g), uprzednio przygotowaną w mieszaninie 70% EtOAc- 30% heksan + 0.15% C5H5N (faza I). Po zebraniu 2.0 L eluatu wymywanego fazą I, fazę ruchomą zamieniono na fazę II: 84% EtOAc - 16% heksanu + 0.15% C5H5N. Frakcje otrzymane przy wymywaniu fazą I połączono na podstawie chromatogramów TLC, zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano mieszaninę (1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-6-(4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-2-[(fenylosulfonylo)metyIo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu (ca. 65%) i (1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-3-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu (ca. 35%) (584 mg mieszaniny, wyd. 15.4%), bezbarwne szkliwo; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.57 (6H, 2 x q), 0.79 (1.95H, s), 0.80 (1.05H, s), 0.93 (9H, 2 x t), 1.34-1.54 (3.5H, m), 1.56-1.78 (3H, m), 1.82-2.20 (6.6H, m), 3.01 (0.65H, dd: 14.4, 11.2 Hz), 3.32 (0.65H, dd: 14.4, 2.6 Hz), 3.56 (0.65H, m), 3.88 (3.9H, s), 3.89 (2.1H, s), 3.90 (0.35H, m), 4.13 (1.30H, m), 5.15-5.38 (2H, m), 7.54-7.74 (3H, m), 7.93-7.99 (2H, m); frakcje otrzymane po wymywaniu fazą II połączono na podstawie chromatogramów TLC, zatężono i osuszono pod próż nią. Otrzymano szkliwo (3.597 g) zawierające niewielką ilość tlenku trifenylofosfiny, który usuwano za pomocą dwukrotnej maceracji z Et2O (8 ml, 4 ml). W wyniku otrzymano (1R,3S,4R,5R)-4-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-5-[(fenylosulfonylo)metylo]cyklopentano-1,3-diolu (2.0 g, 65.5%); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.80 (3H, s), 1.36-1.52 (3H, m), 1.61 (2H, m), 1.8-2.29 (8H, m), 3.05 (1H, dd: 14.3, 11.2 Hz), 3.33 (1H, dd: 14.3, 2.6 Hz), 3.53 (1H, bs, OH), 3.88 (6H, s), 4.09 (1H, m), 4.31 (1H, m), 5.17-5.39 (2H, m), 7.47-7.74 (3H, m), 7.93-7.99 (2H, m).
P r z y k ł a d 5a (2R/S,3aR,4R,5R,6aS)-4-(Fenylosulfonylo)metylo-5-(trietylosililoksy)heksahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-ol (mieszanina dwóch epimerów) (1.74 g, 3.03 mmola) poddano reakcji Wittiga w warunkach jak opisano powyżej, z tą różnicą, że nie zastosowano dodatku Al(t-BuO)3. Po przerobie i oczyszczeniu chromatograficznym (jak wyżej) otrzymano: (a) mieszaninę (1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu (ca. 65%) i (1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-3-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu (ca. 35%) (140 mg mieszaniny, wyd. 5.7%), (b) (1R,3S,4R,5R)-4-[(Z)-6-(4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-5-[(fenylosulfonylo)metylo]cyklopentano-1,3-diolu (499 mg, 25.4%); i (c) (2R/S,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(fenylosulfonylo)metylo]heksahydro-2H-cyklopenta[b]furano-2,5-diol
PL 212 658 B1
(mieszanina izomerów około 1:1) (127 mg, 10.1%), bezbarwne szkliwo; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 1.78-2.42 (5H, m), 2.48-2.75 (2H, m), 3.07 (1H, dd: 14.2, 7.5 Hz), 3.26 (1H, dd: 14.2, 6.8 Hz), 3.61 (1H, bs, OH), 3.99 (1H, m, Wh/2= 14Hz), 4.61 (1H, m, ddd: 13.5, 6.8, 4.2 Hz), 5.53 (0.5H, d: 5.1 Hz), 5.62 (0.5H, bd: 4.0 Hz), 7.41-7.72 (3H, m), 7.91-7.96 (2H, m); EI MS m/z 298 (M+, 3%); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 39.65, 39.81, 40.09, 42.38, 46.34, 47.04, 48.43, 48.51, 59.79, 60.43, 78.35, 78.46, 80.49, 83.86, 99.87, 100.8, 127.99 (2C), 129.46, 129.50, 134.01, 134.08, 138.99, 139.14; Analiza elem.: dla C14H18O5S oblicz. %C: 56.36, %H: 6.08, %S: 10.75; znal. %C: 56.43, %H: 6.09, %S: 10.57.
P r z y k ł a d 6
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metyIo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan.
(1R,3S,4R,5R)-4-[(Z)-6-(4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-5-[(fenylosulfonylo)metylo]cyklopentano-1,3-diol (279 mg, 0.58 mmola) rozpuszczono w bezw. DMF (10 ml). Roztwór ochłodzono pod argonem do 0°C. Dodano imidazol (160 mg, 2.34 mmola), a następnie Et3N (300 μ^ 218 mg, 2.15 mmola). Całość mieszano w 0°C pod argonem i dodano TES-Cl (420 μ^ 377 mg,
2.5 mmola). Po 2 godz. 20 min. dodano pirydynę (0.50 ml) i mieszaninę reakcyjną przeniesiono ilościowo do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NaHCO3 (60 ml). Ekstrahowano mieszaniną EtOAc-heksan (1:1; 60 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę wodną ekstrahowano heksanem (40 ml). Warstwy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (60 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną osuszono nad bezw. Na2SO4 (12 g). Środek suszący odsączono, przemyto na sączku heksanem (15 ml), połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (60 g), eluent 18% EtOAc w heksanie + 0.07% C5H5N. Frakcje czyste na TLC połączono, zatężono pod próżnią i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 25°C, 3 godz.). Otrzymano 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (361 mg, 87%), jasno-żółtawy, gęsty olej; [a]D= (+)9.3°(CHCl3, 22°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.55 (12H, 2 x q: 8.0 Hz), 0.80 (3H, s), 0.92 (18H, t: 8.0 Hz), 1.39-1.72 (6H, m), 1.84 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.16 (4H, m), 3.19 (2H, bd: 5.3 Hz, CH2SO2Ph), 3.89 (6H, s), 4.14 (2H, m), 5.33 (2H, m, Wh/2= 10.6 Hz), 7.50-7.68 (3H, m), 7.89-7.95 (2H, m). 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.69 (3C), 4.82 (3C), 6.77 (3C), 6.82 (3C), 14.49, 23.15, 25.18, 26.94, 30.12, 36.16, 43.65, 46.73, 47.15, 57.40, 71.40, 72.47 (3C), 74.74, 108.95, 127.95 (2C), 128.54, 129.08 (2C), 130.28, 133.38, 140.27; Analiza elem.: dla C36H62O7SSi2 oblicz. %C: 62.20, %H: 8.99; znal. %C: 62.04, %H: 8.68.
PL 212 658 B1
P r z y k ł a d 7
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan i ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enowego
W kolbie 100 ml umieszczono (1R,3S,4R,5R)-4-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-5-[(fenylosulfonylo)metylo]cyklopentano-1,3-diol (2.0 g, 4.28 mmola) oraz mieszaninę (1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu i (1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-6-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan-1-ylo)heks-2-enylo]-3-[(fenylosulfonylo)metylo]-4-(trietylosililoksy)cyklopentanolu (0.558 g, 0.961 mmola). Dodano bezw. DMF (35 ml). Po rozpuszczeniu dodano imidazol (2.396 g), mieszaninę ochłodzono pod argonem do 0°C, dodano Et3N (4.20 ml), po czym dodano TES-Cl (5.05 ml). Po 4 godz. dokonano przerobu. Surowy produkt (około 7 g) przechowywano do następnego dnia w +4°C. Następnie wykonano oczyszczenie chromatograficzne, analogicznie do Przykładu 6 (kolumna chromatograficzna „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (250 g), eluent 18% EtOAc w heksanie + 0.07% C5H5N). Polarny produkt uboczny wymywano mieszanina rozpuszczalników EtOAc-heksan (1:1). Po osuszeniu frakcji czystych na TLC, otrzymano: (a) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (2.422 g, 66.5%), jasno-żółtawy, gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) identyczny z opisanym w Przykładzie 6, oraz (b) ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enowego (1.18 g, 31.5%), bezbarwne szkliwo; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.55 (12H, 2 x q: 8.0 Hz), 0.84 (3H, s), 0.93 (18H, t: 8.0 Hz), 1.42-1.82 (6H, m), 1.86-2.40 (7H, m), 3.19 (3H, m), 3.55 (4H, bs), 3.89 (1H, d: 1.4 Hz), 4.12 (3H, m), 5.39 (2H, m, Wh/2= 34 Hz), 7.51-7.68 (3H, m), 7.89-7.94 (2H, m).
P r z y k ł a d 8
Otrzymywanie syntonów łańcucha omega o wzorze ogólnym (VI), o wysokim nadmiarze enancjomerycznym
PL 212 658 B1
P r z y k ł a d 8a (2S)-4-fenylobutano-1,2-diol
W kolbie trójszyjnej 2 l umieszczono t-butanol (450 ml), wodę destylowan ą (450 ml), (DHQ)2AQN (Aldrich, 95%; 990 mg, 1.10 mmola), K3Fe(CN)6 (93.1 g, 280 mmoli), K2CO3 (38.7 g, 280 mmoli) i K2OsO2(OH)4 (133 mg, 0.36 mmola). Mieszano (mieszadło mechaniczne) w temp. pokojowej w ciągu 1.5 godz. po czym ochłodzono do 0°C (łaźnia lodowo-wodna). Następnie dodano 4-fenylo-1-buten (11.90 g, 13.52 ml, 90.0 mmola) i kontynuowano mieszanie w 0°C. Po 17 godzinach, kontynuując mieszanie i chłodzenie w 0°C, dodano Na2S2O5 (130 g, 680 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i kontynuowano mieszanie, pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do temp. pokojowej. Po 1 godz. dodano EtOAc (400 ml), intensywnie mieszano przez 10 min., po czym fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano EtOAc (100 ml), fazy organiczne połączono i osuszono nad Na2SO4 (100 g). Następnie środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (100 ml). Połączone przesącze zatężono pod próżnią, prawie zupełnie usuwając rozpuszczalniki. Tak otrzymany żółty olej oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym (350 g), jako eluent zastosowano EtOAc. Frakcje czyste na TLC zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 30°C, 1 godz.). W wyniku otrzymano (2S)-4-fenylo-1,2-butanodiol (14.70 g, 98%), jasno-żółtawy, gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 1.72 (2H, m, Wh/2= 23 Hz), 2.70 (2H, m, Wh/2= 42 Hz), 3.31 (2H, bs, 2 x OH), 3.42 (1H, dd: 11.2, 7.7 Hz), 3.61 (1H, dd: 11.2, 2.9 Hz), 3.69 (1H, m, Wh/2= 18 Hz), 7.13-7.31 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 31.8, 34.6, 66.6, 71.5, 125.8, 128.2 (2C), 128.3 (2C), 141.5. Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 μm, eluent: heksan (80% obj.) - 2-propanol (20% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 8.47 min. (17.2%), Rt 11.06 min. (81.9%),
PL 212 658 B1 nadmiar enancjomeryczny ee=65.3%. Jako standard do kalibracji pomiaru HPLC zastosowano racemiczny 4-fenylobutano-1,2-diol otrzymany z 4-fenylo-1-butenu w reakcji dihydroksylowania według powyższej procedury, w której zastosowano DABCO zamiast (DHQ)2AQN.
P r z y k ł a d 8b
4-Metylobenzenosulfonian (S)-2-hydroksy-4-fenylobytylu
(2S)-4-Fenylo-1,2-butanodiol (13.58 g, 81.7 mmola) rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 (190 ml). Do tego roztworu, mieszanego pod argonem, dodano Bu2SnO (720 mg, 2.89 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 5 min., po czym dodano Et3N (11.40 ml, 8.276 g, 81.79 mmola) i, kontynuując mieszanie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, po czym dodano chlorek p-toluenosulfonylu (16.03 g, 84.08 mmola). Całość mieszano w 0°C jeszcze przez 5 min., po czym łaźnię chłodzącą usunięto i kontynuowano mieszanie pod argonem, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny do temp. pokojowej. Po 1.5 godz. mieszaninę odstawiono w +4°C na 18 godz. Następnie mieszaninę zatężono do obj. 100 ml i naniesiono na kolumnę chromatograficzną „flash z żelem 230-400 mesh (500 g). Jako fazę ruchomą użyto roztwór 25% EtOAc w heksanie. Na podstawie analizy TLC czyste frakcje połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 min Hg, 30°C, 2 godz.) Otrzymano częściowo racemiczny (3S)-1-fenylo-3-hydroksy-4-p-toluenosulfonyloksybutan (20.10 g, 76.8%), bezbarwny, gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 1.73 (2H, m), 2.19 (1H, d: 4.6 Hz, OH), 2.45 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.02 (1H, dd: 9.5, 2.9 Hz), 7.11-7.37 (7H, m), 7.79 (2H, ddd: 8.4, 2.0, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 21.6, 31.3, 34.1, 68.5, 73.8, 125.9, 127.8 (2C), 128.2 (2C), 128.3 (2C), 129.8 (2C), 132.4, 140.9, 144.9. Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 um, eluent: heksan (80% obj.) - 2-propanol (20% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 13.10 min. (83.7%), Rt 15.53 min. (16.14%), nadmiar enancjomeryczny ee=67.7%.
Tę próbkę tosylanu (ee=67.7%; 19.85 g) krystalizowano z Et2O (60 ml). Otrzymany krystaliczny produkt (10.51 g) poddano dwukrotnej krystalizacji z Et2O w analogicznych warunkach. W wyniku tych operacji otrzymano optycznie czysty (ee=99.26%) (3S)-1-fenylo-3-hydroksy-4-p-toluenosulfonyloksybutan (4.77 g, 18.45%), bezbarwne igły, t.t.= 68-69°C; [a]D= (+) 0.70°(CHCl3, 25°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) widmo identyczne z opisanym powyżej; Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 um, eluent: heksan (80% obj.) - 2-propanol (20% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 13.28 min. (99.59%), Rt 15.88 min. (0.37%), nadmiar enancjomeryczny ee=99.26%; Analiza elem.: dla C17H20O4S oblicz. %C: 63.73, %H: 6.29, %S: 10.01; znal. %C: 63.79, %H: 6.19, %S: 10.16.
P r z y k ł a d 8c
4-Metylobenzenosulfonian (S)-2-(trietylosililoksy)butylu
(3S)-1-Feny1o-3-hydroksy-4-p-toluenosulfonyloksybutan (ee=99.26%; 4.537 g, 14.16 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (38 ml). Roztwór ochłodzono pod argonem do 0°C, dodano imidazol (1.069 g) oraz Et3N (2.00 ml). Intensywnie mieszano pod argonem w temp. 0°C i wkroplono TES-Cl (2.52 ml). Mieszano w 0°C przez 1 godz., następnie w temp. pokojowej przez 20 min., po czym dodaPL 212 658 B1 no heksan (100 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (90 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę wodną ponownie dwukrotnie ekstrahowano heksanem (2 x 40 ml). Połączone warstwy wodne ekstrahowano wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku heksanem (20 ml). Połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano olej (7.0 g), który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (185 g), eluent: 10% EtOAc w heksanie. Frakcje czyste na TLC połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 27°C; 2 godz.). Otrzymano (3S)-1-fenylo-4-p-toluenosulfonyloksy-3-trietylosililoksybutan (6.127 g,
99.5%), bezbarwny, gęsty olej; [a]D= (+)4.9° (CHCl3, 25°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.56 (6H, q: 8.0 Hz), 0.91 (9H, t: 8.0 Hz), 1.74 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.60 (2H, m), 3.90 (3H, bs), 7.09-7.36 (7H, m), 7.78 (2H, ddd: 8.4, 2.0, 1.8 Hz); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 4.8 (3C), 6.8 (3C), 21.6, 31.0, 35.8, 69.4, 72.8, 125.8, 127.8 (2C), 128.1 (2C), 128.3 (2C), 129.7 (2C), 132.7, 141.4, 14 4.7;
Analiza elem.: dla C23H34O4SSi oblicz. %C: 63.55, %H: 7.88, %S: 7.38; znal. %C: 63.62, %H: 7.72, %S: 7.40.
P r z y k ł a d 8d (3S)-1-Fenylo-4-jodo-3-trietylosiliioksybutan
P r z y k ł a d 8d.1 (3S)-1-Fenylo-4-p-toluenosulfonyloksy-3-trietylosililoksybutan (ee=99.26%; 3.145 g; 7.23 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (30 ml). Roztwór mieszano intensywnie w temp. pokojowej pod argonem i dodano jodek sodu (4.60 g, 30.7 mmola). Przy silnym mieszaniu, zawartość kolby ogrzewano w +80°C pod argonem. Po 2 godz. całość ochłodzono do temp. pokojowej, dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (70 ml) oraz heksan (70 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono. Fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano heksanem (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodnym roztworem NaHCO3 (70 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 (16 g), środek suszący odsączono, przemyto na sączku heksanem (15 ml), połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano jasno-żółty olej (2.88 g), który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash wypełnionej żelem krzemionkowym 230-400 mesh (100 g), eluent: 3-10% EtOAc w heksanie. Po osuszeniu (1 mm Hg, 25°C, 2 godz.) frakcji czystych na TLC otrzymano: (a) (3S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutan (ee=99.2%; 2.423 g, 85.8%), bezbarwny olej; [a]D= (-)9.1° (CHCl3, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.62 (6H, q: 7.6 Hz), 0.98 (9H, t: 7.6 Hz), 1.78 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.23 (2H, dd: 5.1, 0.6 Hz), 3.66 (1H, m), 7.14-7.33 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 5.05 (3C), 6.90 (3C), 13.25, 31.26, 38.61, 71.01, 125.73, 128.16 (2C), 128.25 (2C), 141.58.; HR ESI MS dla C16H27IOSiNa oblicz. (M+Na+) m/z 413.07736, znal. 413.0764, oraz (b) (3S)-1-fenylo-4-p-toluenosulfonyloksy-3-trietylosililoksybutan (odzyskany substrat; 317 mg, 10.1%); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) identyczny z cytowanym powyżej dla tego związku.
P r z y k ł a d 8d.2 (3S)-1-Fenylo-4-p-toluenosulfonyIoksy-3-trietylosililoksybutan (ee=99.26%; 5.90 g; 13.57 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (60 ml). Roztwór mieszano intensywnie w temp. pokojowej pod argonem i dodano jodek sodu (8.8 g, 58.7 mmola). Przy silnym mieszaniu, zawartość kolby ogrzewano w +85°C pod argonem. Po 3 godz. za pomocą TLC stwierdzono brak substratu i obecność nieoczekiwanego polarnego produktu, w ilości około 50%. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. pokojowej, dodano eter diizopropylowy (70 ml) oraz H2O (120 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano eterem diizopropylowym (2 x 50 ml). Fazy organiczne połączono i ekstrahowano H2O (80 ml), fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (22 g). Środek suszący odsączo32
PL 212 658 B1 no i przemyto na sączku eterem diizopropylowym (25 ml). Przesącze połączono, zatężono i osuszono pod próżnią do masy 5.51 g (krystalizujący olej).
Tę próbkę rozpuszczono w bezw. DMF (40 ml). Roztwór ochłodzono pod argonem do 0°C, po czym dodano imidazol (1.63 g; 23.9 mmola). Mieszano do rozpuszczenia, po czym dodano TES-Cl (2.0 ml, 11.9 mmola). Roztwór mieszano pod argonem w 0°C. Po 30 min. łaźnię chłodzącą usunięto i kontynuowano mieszanie zezwalają c na ogrzanie się próbki do temp. pokojowej. Po cał kowitym czasie reakcji 1 godz. dodano eter diizopropylowy (100 ml), następnie dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (150 ml). Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano eterem diizopropylowym (2 x 50 ml). Fazy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml). Fazę organiczną osuszono nad bezwodnym Na2SO4 (25 g), środek suszący odsączono i przemyto na sączku eterem diizopropylowym. Przesącze połączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash wypełnionej żelem krzemionkowym 230-400 mesh (200 g), eluent: 2% EtOAc w heksanie. Po osuszeniu (1 mm Hg, 25°C, 2 godz.) frakcji czystych na TLC, otrzymano: (a) (3S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutan (ee=99.2%; 5.09 g, 96%), bezbarwny olej; [a]D= (-)9.1°; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz): widmo identyczne z opisanym w Przykładzie 8d.1.
P r z y k ł a d 8e (3S)-1-Fenylo-4-p-toluenosulfonyIoksy-3-trietylosililoksybutan i (3S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosi-
2,3-O-Izopropylidenową pochodną aldehydu (R)-glicerynowego otrzymano z D-mannitolu według procedury opisanej w publikacji: C.R. Schmid at al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 9 (1998), 450.
PL 212 658 B1
Otrzymany aldehyd destylowano tuż przed użyciem w reakcji opisanej w Przykładzie 8e.1 (temp. wrzenia: 47-51°C/20 mm Hg).
P r z y k ł a d 8e.1 (E/Z,4S)-2,2-Dimetylo-4-styrylo-[1,3]dioksolan
W kolbie trójszyjnej 2 l, wyposaż onej w mieszadł o magnetyczne, termometr, wkraplacz z wyrównaniem ciśnienia i doprowadzenie argonu, umieszczono tetrahydrofuran (1.21), i bromek benzylotrifenylofosfoniowy (189.4 g, 0.437 mola). Zawiesinę intensywnie mieszano w atmosferze argonu i ozię biono do 0°C. Nastę pnie wkroplono 2.5 M roztwór heksylolitu w heksanie (170 ml, 0.425 mola), utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 5°C. W ciągu 1 godz. mieszaninę ogrzano do 15°C, mieszano przez 30 minut w tej temperaturze, po czym oziębiono do 0°C. Następnie wkroplono schłodzony poniżej 5°C roztwór świeżo przedestylowanej 2,3-O-izopropylidenowej pochodnej aldehydu (R)-glicerynowego (52.3 g, 0.402 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzano do 20°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym powoli dodano metanol (10 ml). Powstałą zawiesinę przesączono przez Celit (100 g), zawartość sączka dwukrotnie przemyto mieszaniną heksan-EtOAc (2:1; 2 x 200 ml). Połączone przesącze zatężono pod próżnią do lepkiego oleju, który następnie oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (500 g). Eluent: heksan-EtOAc (1:1). Po zatężeniu czystych frakcji i osuszeniu pod próżnią otrzymano (E/Z,4S)-2,2-dimetylo-4-styrylo-[1,3]dioksolany (mieszanina izomerów; 50.9 g, 62%); bezbarwny, gęsty olej); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 1.39 (2.3H, s, CH3), 1.43 (0.7H, s, CH3), 1.47 (3H, bs, CH3), 3.68 (1H, m), 4.08 (0.3H, m), 4.16 (0.7H, m), 4.67 (0.3H, m), 4.92 (0.7H, m), 5.70 (0.7H, dd: 11.6, 9.0 Hz), 6.16 (0.3H, dd: 15.8, 7.6 Hz), 6.70 (1H, m), 7.23-7.42 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 25.89, 25.94, 26.75, 26.86, 69.51, 69.70, 72.41, 77.24, 109.37, 109.43, 126.61, 126.71, 127.52, 127.98, 128.29, 128.57, 128.70, 129.20, 133.38, 133.97, 136.13, 136.24.
P r z y k ł a d 8e.2
Mieszaninę (E)/(Z) (4S)-2,2-dimetylo-4-styrylo-[1,3]dioksolanów (50.0 g) rozpuszczono w metanolu (0.50 l). Roztwór umieszczono w autoklawie f-my Parr (1.6 l), dodano katalizator 10% Pd/C (5.0 g). Uwodornienie prowadzono pod ciśnieniem 10 bar, w temp. 30°C, w czasie 24 godzin. Katalizator odsączono i trzykrotnie przemyto na sączku metanolem (3 x 50 ml). Przesącze połączono i zatężono pod próżnią, następnie osuszono pod próżnią. Otrzymano (4S)-2,2-dimetylo-4-fenetylo-[1,3]dioksolan (49.9 g, 98.8%), bezbarwny olej; [α]ο= (+) 3.8° (CHCls, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCb; 200 MHz) δ 1.36 (3H, bs), 1.43 (3H, bs), 1.88 (2H, m, W= 66 Hz), 2.70 (2H, m, W= 57 Hz), 3.52 (1H, dd: 7.5, 7.0 Hz),
4.05 (2H, m, W= 39 Hz), 7.14-7.33 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 25.73 (CH3), 26.99 (CH3),
PL 212 658 B1
32.02 (CH2), 35.33 (CH2), 69.31 (CH2), 75.35 (CH), 108.71(quat. C), 125.95 (CH), 128.35 (2 x CH), 125.41(2 x CH), 141.53 (quat. C).
P r z y k ł a d 8e.3 (S)-4-Fenylobutano-1,2-diol
(4S)-2,2-dimetylo-4-fenetylo-[1,3]dioksolan otrzymany według Przykładu 8e.2 (49.8 g, 0.241 mola) rozpuszczono w metanolu (0.60 L), dodano kwas p-toluenosulfonowy (0.50 g) i mieszano w temp. 40°C, w ciągu 4 godzin. Następnie do mieszaniny dodano Et3N (2 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym (500 g), jako eluent zastosowano EtOAc. W wyniku otrzymano (S)-4-fenylobutano-1,2-diolu (40.0 g, 99%), bezbarwny, gęsty olej, krzepnący w +4°C; t.t.= 34-36°C; [u]d= (-)13.6°(CHCl3, 20°C, c=1); [a]D= (-)33.1° (EtOH, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz): widmo identyczne z opisanym dla (3S)-1-fenylo-3,4-butanodiolu w Przykładzie 8a.
Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 gm, eluent: heksan (80% obj.) - 2-propanol (20% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 8.5 min. (0.33%), Rt 11.1 min. (98.86%), nadmiar enancjomeryczny ee=99.3%. W celu kalibracji pomiaru HPLC zastosowano racemiczny 4-fenylo-1,2-butanodiol, jak w Przykładzie 8a powyżej.
P r z y k ł a d 8e.4
4-Metylobenzenosulfonian (S)-2-hydroksy-4-fenylobutylu
Otrzymany według procedury opisanej w Przykładzie 8e.3 (S)-4-fenylo-3,4-butano-1,2-diol o nadmiarze enancjomerycznym ee=99.3% (40 g) poddano reakcji monotosylowania, jak w Przykładzie 8b. Po przerobie, mieszaninę zatężono do obj. 200 ml i naniesiono na kolumnę chromatograficzną „flash z żelem 230-400 mesh (1000 g). Jako fazę ruchomą użyto roztwór 25% EtOAc w heksanie. Otrzymano (3S)-1-fenylo-3-hydroksy-4-p-toluenosulfonyloksybutan (60 g, 77.8%), bezbarwny, gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz): widmo identyczne z opisanym w Przykładzie 8.b. Tę próbkę tosylanu (ee=99.7%) krystalizowano z Et2O (VEt2O: m = 3.5). Otrzymano krystaliczny 4-metylobenzenosulfonian (S)-2-hydroksy-4-fenylobutylu (52 g, 67.4%), bezbarwne igły; [a]D= (+)1.0° (CHCl3, 20°C, c=1). Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 gm, eluent: heksan (80% obj.) - 2-propanol (20% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 13.2 min. (98.37%), Rt 15.9 min. (0.039%); nadmiar enancjomeryczny ee=99.92%.
PL 212 658 B1
P r z y k ł a d 8e.5
4-Metylobenzenosulfonian (S)-2-(trietylosililoksy)-4-fenylobutylu i (S)-1-fenylo-4-jodo-3-(trietylosililoksy)butanu
Krystaliczny 4-metylobenzenosulfonianu (S)-2-hydroksy-4-fenylobutylu (ee=99.92%, 10.0 g) poddano reakcji sililowania za pomocą chlorotrietylosilanu, według procedury opisanej w Przykładzie 8c. W wyniku otrzymano 4-metylobenzenosulfonianu (S )-2-(trietylosililoksy)-4-fenylobutylu (13.43 g, 99%);
1 ee=99.92%; widmo 1H-NMR identyczne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 8c. Tę próbkę (3S)-1-fenylo-4-p-toluenosulfonyloksy-3-trietylosililoksybutanu (13.2 g) poddano reakcji z Nal/DMF według procedury opisanej w Przykładzie 8d.1, przy czym ogrzewanie w temp. 75-80°C prowadzono w czasie 2.5 godz. Po przerobie i oczyszczeniu chromatograficznym, jak w Przykładzie 8d.1, otrzymano (S)-1-fenylo-4-jodo-3-(trietylosililoksy)butanu (10.55 g, 89%); ee=99.92%; widmo 1H-NMR identyczne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 8d.
P r z y k ł a d 8.f (2R/S,4S)-2-Tlenek 4-fenetylo-[1,3,2]dioksatiolanu
Ci0H14O2 C10H12O3S
Mol. Wt.: 166,22 Mol. Wt.: 212,27
Do kolby okrągłodennej o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, termometr, doprowadzenie argonu i wkraplacz z wyrównaniem ciśnień, wprowadzono 13.4 g (S)-4-fenylobutano-1,2-diolu (ee=99.92%) i 600 ml dichlorometanu, mieszano 5 minut. Dodano 28.2 ml N,N-diizopropyloetyloaminy, roztwór schłodzono do temperatury 5°C. Następnie, w ciągu 10 min. kroplami pod powierzchnię roztworu wprowadzano chlorek tionylu (6.20 ml), tak aby utrzymać temperaturę w zakresie 0-5°C. Mieszanie kontynuowano w tej temperaturze jeszcze przez godzinę. Roztwór reakcyjny wylano
PL 212 658 B1 do 500 ml 0.1M buforu fosforanowego o pH 7.2, o temperaturze 0°C. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 500 ml 2% roztworu NaCl. Wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, zatężono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano cykliczny siarczyn [(2R/S,4S)-2-tlenku 4-fenetylo-[1,3,2]dioksatiolan] w postaci oleju (16,5 g, 96% wydajności), dwa diastereoizomery (około 1:1); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.83-2.38 (2H, m), 2.62-2.97 (2H, m), 3.90 (0.5H, dd: 8.1, 6.8 Hz), 4.24-4.52 (1H, m), 4.62 (0.5H, dd: 8.5, 6.4 Hz), 4.87-5.00 (0.5H, m), 7.16-7.35 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ: 31.58, 31.99, 34.09, 35.13, 70.20, 71.50, 79.41 (CH), 82.98 (CH), 126.45, 126.49, 128.42, 128.46, 128.6, 128.70, 140.06, 140.16.
P r z y k ł a d 8.g (S)-2,2-Ditlenek 4-fenetylo-[1,3,2]dioksatiolanu
Ci0H12O3S Mol. Wt.: 212,27
C10H12O4S Mol. Wt.: 228,27
Do intensywnie mieszanego za pomocą mieszadła magnetycznego, roztworu (2R/S,4S)-2-tlenku 4-fenetylo-[1,3,2]dioksatiolanu otrzymanego według procedury opisanej w Przykładzie 8.f (7.8 g) w 100 ml acetonitrylu dodano 11,0 g nadjodanu sodu, 81 mg wodzianu chlorku rutenu RuCl3 x 3H2O i 20 ml wody. Mieszanina reakcyjna ogrzał a się od 20° do okoł o 40°C w ciągu 10 min, po tym czasie stwierdzono całkowite utlenienie siarczynu do siarczanu na podstawie TLC (heksan/AcOEt 2:1). Po schłodzeniu do temperatury 20°C, dodano 100 ml eteru dietylowego i 80 ml wody. Warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano 2 x 100 ml Et2O. Połączone roztwory eterowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7.9 g ciemnego osadu, który przekrystalizowano z 20 ml Et2O. Otrzymano (S)-2,2-ditlenek 4-fenetylo-[1,3,2]dioksatiolanu (3,5 g, 42%); białe kryształy, t.t.= 50- 51°C; [a]D= (-)42.9° (MeOH, 20°C, c=1); IR (KBr) 651, 702, 757, 783, 853 (s), 965 (s), 1013, 1038, 1210 (s), 1381 (s), 1602 cm-1; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.11 (1H, m), 2.19- 2.37 (1H, m), 2.65-2.94 (2H, m), 4.28 (1H, t: 8.1Hz), 4.60 (1H, dd: 9.0, 6.0 Hz), 4.85-4.98 (1H, m), 7.16-7.38 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ: 30.73, 33.86, 72.68, 81.99 (CH), 126.68, 128.31, 128.76, 139.07. Analiza elem.: dla C10H12O4S oblicz. %C: 52.62, %H: 5.30; %S: 14.05; znal. %C: 52.66, %H: 5.34, %S: 14.09.
Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 μΐ^, eluent: heksan (85% obj.) - 2-propanol (15% obj.), przepływ
1.0 ml/min.: Rt 41.0 min. (100%), piku drugiego izomeru nie znaleziono; a także na kolumnie Chiralcel
AD (250+20) x 4.6 mm, 10 μΐ^, eluent: heksan (85% obj.) - 2-propanol (15% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 10.5 mm. (100%), piku drugiego izomeru nie znaleziono; nadmiar enancjomeryczny ee= ok. 100%.
P r z y k ł a d 8.h (S)-1,2-Epoksy-4-fenylobutan
P r z y k l a d 8.h.1 (S)-4-Fenylo-1-jodobutan-2-ol
PL 212 658 B1 (S)-1-Fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutan o nadmiarze enencjomerycznym ee=99.2% (3.52 g, 9.0 mmola) rozpuszczono w acetonie (20 ml). Dodano H2O (2 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. 20°C pod argonem i dodano p-toluenosulfonian pirydyniowy (200 mg). Po 20 godzinach mieszaninę wylano na 3%-owy wodny roztwór NaHCO3 (150 ml), dodano mieszaninę Et2O-EtOAc (1:1, 100 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę organiczna osuszono nad Na2SO4 (15 g), środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (20 ml). Przesącze połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash (żel 230-400 mesh, 120 g, eluent: 15% EtOAc/heksan). Otrzymane frakcje czyste na TLC zatężono do objętości 10 ml i odstawiono w 0°C na 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono i osuszono. Otrzymano (S)-4-fenylo-1-jodobutan-2-olu (1.80 g, 72.3%) białe igły, t.t.= °C; [a]D= (-)15,8° (CHCl3, 20°C, c=1); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.87 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.24 (1H, dd: 10.2, 6.8 Hz), 3.38 (1H, dd: 10.1, 3.5 Hz), 3.52 (1H, m, W= 28 Hz), 7.15-7.34 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ: 16.59, 31.91, 38.14, 70.12, 126.07, 128.42 (2C), 128.50 (2C), 141.26. Analiza elem.: dla C10H13IO3 oblicz. %C: 43.50, %H: 4.75, %l: 45.96; znal. %C: 43,49, %H: 4,61, %I: 46,00.
Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 um, eluent: heksan (85% obj.) - 2-propanol (15% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 8.20 min. (99.867%), Rt 11.1 (0.073%); nadmiar enancjomeryczny ee=99.85%.
P r z y k ł a d 8.h.2 (S)-1,2-Epoksy-4-fenylobutan
Krystaliczny (S)-4-fenylo-1-jodobutan-2-olu (ee=99.85%) (1.61 g, 5.84 mmola) rozpuszczono w THF (12 ml). Dodano H2O (1.5 ml) oraz stały KOH (1.95 g). Mieszano w 20°C pod argonem. Po 7 godz. mieszaninę ilościowo przeniesiono do rozdzielacza, w którym uprzednio umieszczono solankę (50 ml), wodę (100 ml) i Et2O (120 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę organiczną ekstrahowano H2O (150 ml), fazę organiczną osuszono nad bezw. Na2SO4 (20 g, 0°C, 16 godz.), środek suszący odsączono i przemyto Et2O (20 ml), przesącze połączono i zatężono w 0°C, następnie osuszono (10°C, 5 mm Hg, 15 min.). Otrzymano (S)-1,2-epoksy-4-fenylobutan (jasno-żółtawy olej); [a]D= (-)19,9° (CHCl3, 20°C, c=1); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.92 (2H, m), 2.47 (1H, dd: 4.9, 2.6 Hz), 2.662.87 (3H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 7.15-7.34 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) δ: 32.25, 34.29, 47.25 (CH2), 51.79 (CH), 126.02, 128.38 (2C), 128.45 (2C), 141.26. Analiza elem.: dla C10H12O oblicz. %C: 81.04, %H: 8.16; znal. %C: 80,25, %H: 8,20.
Analizę tej próbki za pomocą chiralnej chromatografii HPLC przeprowadzono na kolumnie Chiralcel OD (250+20) x 4.6 mm, 10 um, eluent: heksan (85% obj.) - 2-propanol (15% obj.), przepływ 1.0 ml/min.: Rt 8,86 min. (97,34%), Rt 10,6 min (1,48%); nadmiar enancjomeryczny ee=97,00%.
P r z y k ł a d 9
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1 S,3S)-3-Trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan i (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu.
PL 212 658 B1
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((FenylosulfonyIo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (2.29 g, 3.29 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (Aldrich, „z inhibitorem); 15 ml). Roztwór ochłodzono do -78°C pod argonem. Przy silnym mieszaniu dodano w ciągu 3 minut 1.0 M roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (HMDS) w THF (14 ml, 14 mmoli). Mieszano w -78°C pod argonem (20 min.), następnie ogrzano roztwór do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 10 minut, po czym mieszaninę ponownie ochł odzono do -78°C. Po 5 min. mieszania w tej temperaturze, powoli wkroplono roztwór (S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutanu (ee=99.2%; 4.96 g, 12.7 mmola) w bezwodnym THF (4 ml). Mieszano pod argonem w -78°C przez 10 min., następnie w 0°C przez 80 min. Łaźnię chłodzącą usunięto i kontynuowano mieszanie, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do +20°C. Po całkowitym czasie reakcji 5 godz. 10 min., mieszaninę ponownie schłodzono pod argonem do -78°C, i wkroplono 1%-owy roztwór C5H5N w mieszaninie solanka - nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1:1) (4 ml), po czym dodano mieszaninę EtOAc-CH2Cl2 (6:1; 50 ml) i łaźnię chłodzącą zamieniono na łaźnię wodną (+10°C). Mieszając zawartość kolby dodano 1%-owy roztwór C5H5N w mieszaninie solanka - nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1:1) (20 ml). Następnie mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 1%-owy roztwór C5H5N w mieszaninie solanka - nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1:1) (30 ml) oraz mieszaninę EtOAc CH2Cl2 (6:1; 60 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano mieszaninę EtOAc-CH2Cl2 (6:1; 30 ml). Fazy organiczne połączono i ekstrahowano 1%-owym roztworem C5H5N w mieszaninie solanka - nasycony wodny roztwór NaHCO3 (1.1) (50 ml). Fazy rozdzielono, fazę organiczną osuszono nad bezwodnym Na2SO4 (15 g). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (20 ml). Przesącze połączono, zatężono i osuszono (6.92 g, olej). Tę próbkę rozdzielono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem 230-400 mesh (250 g). Jako eluent stosowano kolejno następujące mieszaniny rozpuszczalników (fazy), I: 5% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N, II: 10% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N, III: 16.3% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N, IV: 20% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N, V: 50% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N oraz VI: 100% EtOAe + 0.1% C5H5N. Zatężenie i osuszenie czystych na TLC frakcji otrzymanych w fazie I dało w wyniku (S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutan (ee=99.2%; 3.757 g), 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) identyczny z opisanym w Przykładzie 8d.1; zatężenie i osuszenie czystych na TLC frakcji otrzymanych w fazie III dało w wyPL 212 658 B1 niku (a) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5:2, różniących się konfiguracją na atomie węgla, do którego dołączona jest grupa fenylosulfonylowa) (1.456 g, 46.2%); Analiza elem.: dla C52H88O8SSi3 oblicz. %C: 65.22, %H: 9.26, %S: 3.35; znal. %C: 65.58, %H: 9.37, %S: 3.55. Zawartość każdego z izomerów w tej mieszaninie wyznaczono na podstawie integracji sygnałów olefinowych w widmie 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz); oraz (b) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (odzyskany substrat; 165 mg, 7.2%), bezbarwne szkliwo; widmo 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) identyczne z opisanym w Przykładzie 6; zatężenie i osuszenie czystych na TLC frakcji otrzymanych w fazie VI pozwoliło na otrzymanie estru 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowego kwasu (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)-cyklopentylo]hept-5-enowego (mieszanina dwóch izomerów w proporcji około 5:2, różniących się konfiguracją na atomie węgla, do którego dołączona jest grupa fenylosulfonylowa) (435 mg, 13.5%), jasno-żółtawy, gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5D5N; 200 MHz) δ 0.57 (18H, m), 0.83 (3H, s, CH3), 0.94 (27H, m), 1.40-1.82 (5H, m), 1.90 (2H, m), 1.98-2.45 (10H, m), 3.10 (1H, bs, OH), 3.22 (0.29H, m), 3.47 (0.71H, m), 3.55 (4H, bs), 3.87 (1H, m), 3.89 (1H, bs), 4.18 (4H, m), 4.41 (0.29H, m), 4.53 (0.71H, m), 5.26- 5.53 (2H, m), 7.08-7.33 (5H, m), 7.46-7.72 (3H, m), 7.84-7.94 (2H, m).
Próbkę 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch izomerów w proporcji 5:2, 90 mg) rozdzielono dwukrotnie powtarzając chromatografię kolumnową „flash na żelu krzemionkowym LiChroprep (25-40 μm, 7 g), stosując jako eluent 10% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N. W wyniku otrzymano: (a) izomer główny 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (27.6 mg), bezbarwny gęsty olej; 1H-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 500 MHz) δ 0.572 (18 H, m), 0.798 (3H, s), 0.940 (27H, m), 1.560 (4H, m), 1.654 (3H, m), 1.730 (2H, m), 1.992 (1H, m), 2.074-2.238 (5H, m), 2.362 (1H, ddd: 10.1, 8.2, 1.9 Hz), 2.494 (1H, ddd: 13.6, 11.0, 5.2 Hz), 2.584 (1H, ddd: 13.6, 11.0, 6.1 Hz), 3.471 (1H, ddd: 7.2, 5.2, 2.0 Hz; CHSO2Ph), 3.898 (6H, s), 3.92 (1H, m, W= 7.7 Hz), 4.168 (1H, m, W= 8.2 Hz), 4.582 (1H, m, W= 6.8 Hz), 5.402 (2H, m, W= 15.7 Hz), 7.132 (2H, bd: 7.1 Hz), 7.181 (1H, bt: 7.3 Hz), 7.276 (2H, bt: 7.6 Hz), 7.532 (2H, bt: 7.8 Hz), 7.594 (1H, ddd: 7.4, 2.0, 1.6 Hz), 7.886 (2H, bdd: 7.2, 1.5 Hz). 13C-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 125 MHz) δ 4.96 (3C), 5.04 (3C), 5.22 (3C), 6.87 (6C), 6.93 (3C), 14.51, 23.21, 25.69, 27.24, 30.16, 31.11, 34.35, 36.30, 39.07, 44.14, 45.78, 50.44, 60.74, 69.04, 71.09, 72.52 (3C), 73.03, 109.02, 125.67, 128.22 (2C), 128.28 (2C), 128.37 (2C), 128.54, 128.91 (2C), 130.20, 133.10, 140.13, 142.17; oraz (b) izomer drugorzędny 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (17.9 mg), bezbarwny gęsty olej;
1H-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 500 MHz) δ 0.580 (18H, m), 0.783 (3H, s, CH3), 0.950 (27H, m), 1.420-1.609 (6H, m), 1.677 (3H, m), 1.805 (1H, quintet 7.1 Hz), 1.924-2.374 (7H, m), 2.475 (1H, ddd: 13.8, 11.4, 4.8 Hz), 3.240 (1H, ddd: 7.0, 4.8, 1.9 Hz; CHSO2Ph), 3.882 (6H, s), 3.896 (1H, m, W= 24 Hz), 4.183 (1H, dd: 9.9, 5.1 Hz), 4.484 (1H, ddd: 12.6, 7.8, 5.9 Hz), 5.265 (2H, bdd: 5.0, 4.4 Hz), 7.027 (2H, dddd: 7.0, 2.2, 1.8, 1.4 Hz), 7.161 (1H, dd: 7.4, 1.4 Hz), 7.239 (2H, dddd: 7.4, 7.0, 2.2, 1.6 Hz), 7.494 (2H, dddd: 7.6, 7.1, 1.6, 1.2 Hz), 7.550 (1H, dd: 7.5, 1.3 Hz), 7.912 (2H, dddd: 7.1, 2.0, 1.5, 1.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 125 MHz) δ 4.97 (3C), 4.99 (3C), 5.05 (3C), 6.86 (3C), 6.92 (3C), 6.94 (3C), 14.53, 23.17, 25.70, 26.18, 27.07, 29.65, 30.16, 30.37 (quaternary C), 34.93, 36.29, 37.74, 43.57, 46.32, 51.51, 61.23, 69.49, 71.86, 72.53, 73.64, 109.05, 125.61, 128.13, 128.16 (2C), 128.19 (2C), 128.90 (2C), 128.92 (2C), 130.48, 133.31, 139.44, 142.10.
P r z y k ł a d 9.a
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((Fenylosulfonylo)metylo)-3-hydroksy-5-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4- metyIo-2,6,7-trioksabicykio[2.2.2]oktan
PL 212 658 B1
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((Fenylosulfonylo)metylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (345 mg) rozpuszczono w bezwodnym THF (2 ml), Roztwór schłodzono do -78°C i dodano roztwór n-BuLi w heksanie (2.4M, 0.42 ml, 1.0 mmola). Po 1 godzinie mieszania w tej temperaturze wkroplono roztwór (S)-1-fenylo-4-jodo-3-trietylosililoksybutanu (ee=99.2%; 0.50 ml, około 0.62 g, 1.58 mmola) w THF (0.50 ml). Mieszano i powoli ogrzano do temp. pokojowej w ciągu 2 godzin. Po przerobie jak w Przykładzie 9 powyżej surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (100 g), eluent gradient 10%-90% EtOAc w heksanie + 0.15% C5H5N. W wyniku otrzymano (a) nieprzereagowany jodek alkilu (532 mg) oraz (b) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((fenylosulfonylo)metylo)-3-hydroksy-5-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (139 mg, 48.2%), bezbarwne szkliwo; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.60 (6H, q: 8.0 Hz), 0.80 (3H, s), 0.93 (9H, t: 8.0 Hz), 1.42 (3H, m), 1.60 (2H, m), 1.82 (4H, m), 1.97-2.23 (4H, m), 3.02 (1H, dd: 14.5, 11.0 Hz; CHSO2Ph), 3.33 (1H, dd: 14.5, 2.6 Hz; CHSO2Ph), 3.89 (6H, s), 4.12 (2H, m), 5.23 (2H, m), 7.60 (3H, m), 7.96 (2H, m). Nie wyizolowano drugiego regioizomeru (5-OH cyklopentanu) tego związku.
P r z y k ł a d 10
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentyIo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan i (Z)-1-((1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu
PL 212 658 B1
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-Trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5:2, różniących się konfiguracją na atomie węgla C-1 łańcucha ω) (770 mg, 0.80 mmola) rozpuszczono w bezwodnym MeOH (30 ml) i dodano Na2HPO4 (1.00 g, 7.0 mmola). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temp. pokojowej. Po 10 min. mieszaninę ochłodzono pod argonem do 0°C i dodano 10%-owy amalgamat Na/Hg (2.86 g). Mieszano w 0°C przez 1 godz., po czym łaźnię chłodzącą usunięto i mieszano pod argonem, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny do 20°C. Po całkowitym czasie reakcji 110 minut, mieszaninę ponownie schłodzono do 0°C i przy silnym mieszaniu wkroplono nasycony wodny roztwór NH4Cl (2.0 ml). Natychmiast po zakończeniu wkraplania dodano 1%-owy roztwór C5H5N w EtOAc (25 ml) oraz nasycony wodny roztwór NH4Cl (25 ml). Silnie mieszano przez 15 minut, dodano H2O (5 ml) i mieszano jeszcze przez 10 minut. Następnie mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (40 ml) oraz 1%-owy roztwór C5H5N w EtOAc (30 ml). Rtęć usunięto i zabezpieczono. Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano EtOAc (30 ml), fazy organiczne połączono i osuszono nad bezwodnym Na2SO4 (15 g, +4°C, przez noc). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (15 ml). Połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią (5 mm Hg, 30 min, 25°C). Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym LiChroprep (25-40 um; 70 g), eluent: gradient 7% - 70% EtOAc w heksanie + 0.12% C5H5N. Po zatężeniu i osuszeniu frakcji jednorodnych na TLC otrzymano: (a) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (420 mg, 69.6%), bezbarwne szkliwo; [a]D= (+)10°(CHCl3 + 0.1% Et3N, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3+ 0.1% C5H5N; 200 MHz) δ 0.60 (18H, m), 0.79 (3H, s), 0.96 (27H, m), 1.30-1.61 (8H, m), 1.65-1.82 (5H, m), 2.01-2.32 (5H, m), 2.68 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.09 (1H, bdd: 11.5, 5.8 Hz), 5.39 (2H, m, W= 40 Hz), 7.20 (3H, m), 7.28 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 50 MHz) δ 4.87 (3C), 4.90 (3C), 5.09 (3C), 6.85 (3C), 6.86 (3C), 6.97 (3C), 14.49, 23.22, 25.74, 27.00, 27.93, 30.11, 31.66, 34.35, 36.21, 39.08, 44.19, 48.15, 50.10, 71.72, 72.34, 72.47 (3C), 76.23, 108.96, 125.51; 128.23 (2C), 128.26 (2C), 129.32, 129.71, 142.73; Analiza elem.: dla C46H84O6Si3 oblicz. %C: 67.59, %H: 10.36; znal. %C: 67.62, %H: 10.40; oraz (b) (Z)-1-((1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu (68 mg, 10.1%), jasno-żółtawe szkliwo; TLC (płytki Merck No. 1.05549; 25% EtOAc/heksan + 0.1% C5H5N) Rf=0.07; 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 200 MHz) δ 0.58 (18H, 9 x 2H, q), 0.92 (30H, m: 9 x 3H, t+1 x 3H, s), 1.25-1.42 (2H, m), 1.43-1.90 (12H, m), 2.06-2.40 (6H, m), 2.64 (2H, m, W= 60 Hz), 3.03 (1H, bs, OH), 3.54 (3H, m), 3.88 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.18 (2H, m), 5.40 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.27 (2H, m).
P r z y k ł a d 11
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan
P r z y k ł a d 11a
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan
PL 212 658 B1
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-Trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5:2) (116 mg, 0.121 mmola) rozpuszczono pod argonem w bezwodnym MeOH (5.0 ml) i dodano Na2HPO4 (150 mg, 1.06 mmola). Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temp. pokojowej. Po 20 min. mieszaninę ochłodzono pod argonem do 0°C i dodano 10%-owy amalgamat Na/Hg (360 mg, około 1.5 mmola Na). Mieszano w 0°C przez 1 godz., po czym łaźnię chłodzącą usunięto i mieszano pod argonem, zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny do 20°C. Po całkowitym czasie reakcji 100 minut (licząc od momentu dodania amalgamatu), mieszaninę ponownie schłodzono do 0°C i przy silnym mieszaniu wkroplono nasycony wodny roztwór NH4Cl (3.0 ml). Mieszano przez 10 min., po czym dodano H2O (3 ml) i mieszano pod argonem przez 15 minut. Następnie mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (40 ml) oraz 1%-owy roztwór C5H5N w EtOAc (40 ml). Rtęć usunięto i zabezpieczono. Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano EtOAc (30 ml), fazy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (30 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę wodną osuszono nad bezwodnym Na2SO4 (10 g, +4°C, przez noc). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (10 ml). Połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 40 min, 25°C). Otrzymano 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (106 mg, 99%), jasno-żółtawe szkliwo; [a]D= (+)9.9° (CHCl3 + 0.1% Et3N, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 200 MHz): widmo identyczne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 10.
P r z y k ł a d 11b
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu
W kolbie trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną na suchy lód i umieszczonej w łaźni chłodzącej suchy lód-metanol w atmosferze argonu skroplono bezwodny NH3 (Fluka; 50 ml). Następnie dodano metaliczny wapń (220 mg, 5.5 mmola), mieszano 25 min. pod argonem, po czym dodano roztwór 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1 R/1 S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5:2) (80 mg, 0.0835 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszano w -78°C przez 5 godzin, po czym dodano THF (5 ml), usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez noc, zezwalając na powolne odparowanie amoniaku. Po 16 godz. dodano THF (20 ml), mieszaninę ochłodzono do 0°C i powoli wkroplono nasycony wodny roztwór NH4Cl (5 ml). Dodano EtOAc (30 ml) i NH4Cl (30 ml), po ekstrakcji fazy rozdzielono. Fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (10 ml), fazy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (25 ml). Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (7 g), środek suszący odsączono, przesącz zatężono pod próżnią. (1 mm Hg, 50°C, 1 godz.). Otrzymano jasno-żółtawe szkliwo (64 mg), które oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym (10 g), eluent: gradient 5-50% EtOAc w heksanie + 0.1% C5H5N. W wyniku otrzymano 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (35.8 mg, 52.4%), bezbarwne szkliwo; 1H-NMR (CDCl3+ 0.1% C5H5N; 200 MHz): widmo zgodne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 10, jednak w widmie zaobserwowano dodatkowe sygnały wskazujące na obecność nieznanego zanieczyszczenia olefinowego (około 25% mol.): δ 5.71 (bs), 3.89 (s, OBO-CH2), 0.79 (s, OBO-CH3).
P r z y k ł a d 11c
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan
W kolbie trójszyjnej 100 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotna na suchy lód i umieszczonej w łaźni chłodzącej suchy lód-metanol w atmosferze argonu skroplono bezwodny NH3 (Fluka; 50 ml). Następnie dodano metaliczny lit (71 mg, 10.2 mmola), mieszano 20 min. pod argonem, po czym dodano roztwór 1-{(Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5:2) (92 mg, 0.095 mmola) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszano w -78°C przez 1 godz., po czym usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano, zezwalając na powolne odparowanie amoniaku. Po 3 godz. dodano THF (5.5 ml), i powoli wkroplono bezwodny MeOH (0.90 ml). Pozostawiono przez noc w celu powolnego odparowania amoniaku. Następnie dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl (30 ml) oraz EtOAc (40 ml), po ekstrakcji fazy rozdzielono. Fazę wodną ponowPL 212 658 B1 nie ekstrahowano EtOAc (10 ml), fazy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (25 ml). Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (6 g), środek suszący odsączono, przesącz zatężono pod próżnią. (1 mm Hg, 30°C, 30 min.). Otrzymano 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan, bezbarwny, gęsty olej (73 mg); 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 200 MHz): widmo zgodne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 10; w widmie zaobserwowano dodatkowe sygnały wskazujące na obecność nieznanego zanieczyszczenia olefinowego (ok. 20% mol.): δ 5.71 (bs), 3.89 (s, OBO-CH2), 0.79 (s, OBO-CH3).
P r z y k ł a d 11d
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-Trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan
W kolbie 100 ml, umieszczonej w ł aź ni chł odzą cej lód-woda, w atmosferze argonu umieszczono n-propyloaminę (Fluka, 20 ml). Następnie dodano metaliczny lit (90 mg, 13 mmoli), mieszano 30 min. pod argonem, po czym dodano roztwór 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu (mieszanina dwóch epimerów w proporcji 5.2) (77 mg, 0.08 mmola) w bezwodnym THF (3 ml). Mieszano w 0°C przez 4 godz., po czym usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano przez 1 godz. Dodano THF (5.5 ml), i bardzo wolno wkroplono bezwodny MeOH (1 ml). Mieszano 0.5 godz., następnie mieszaninę zatężono pod próżnią do około 7 ml, dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl (30 ml) oraz EtOAc (40 ml), po ekstrakcji fazy rozdzielono. Fazę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (10 ml), fazy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (25 ml). Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (6 g), środek suszący odsączono, przesącz zatężono pod próżnią. (1 mm Hg, 30°C, 2 godz.). Otrzymano 1-{(Z)-S-[(1R,2R,3R,5S)-2-((R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu, jasno-żółty, gęsty olej (59 mg); 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 200 MHz): widmo zgodne z opisanym dla tego związku w Przykładzie 10; w widmie zaobserwowano dodatkowe sygnały wskazujące na obecność nieznanego zanieczyszczenia olefinowego (ok. 27% mol.): δ 5.71 (bs), 3.89 (s, OBO-CH2), 0.79 (s, OBO-CH3).
P r z y k ł a d 12
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (mieszanina dwóch epimerów w proporcji około 5:2) (82 mg, 0.856 mmola) rozpuszczono pod argonem w bezwodnym EtOH (0.50 ml). Dodano Mg (proszek, 50 mesh; 12.7 mg, 0.52 mmola) oraz HgCl2 (3.1 mg). Mieszano w szczelnie zmkniętej kolbie przez 48 godzin. Następnie dodano C5H5N (0.3 ml) i mieszaninę zatężono pod próżnią prawie do sucha, następnie oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem 230-400 mesh, eluent: gradient 7%-18% EtOAc w heksanie. W wyniku otrzymano: (a) ester etylowy kwasu (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enowego mieszanina 5:2, epimery na C-1 łańcucha ω (30.3 mg, 39.2%), bezbarwny gęsty olej; TLC (płytki Merck No. 1.05549; 10% EtOAc/heksan + 0.1% C5H5N) Rf= 0.38; 1H-NMR (CDCl3 + 0.1% C5H5N; 200 MHz) δ 0.58 (18H, 9 x 2H, q), 0.92 (27H, m: 9 x 3H, t), 1.25 (3H, t: 7.3 Hz), 1.43-1.78 (5H, m), 1.90-2.36 (11H, m), 2.50 (2H, m, W= 62 Hz),
PL 212 658 B1
3.23 (0.29H, m), 3.45 (0.71H, m), 3.90 (1H, m), 4.12 (2H, q: 7.2 Hz), 4.14 (1H, m), 4.48 (1H, ddd: 13.4, 7.8, 5.5 Hz), 5.40 (2H, m, W= 47 Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (3H, m), 7.55 (3H, m), 7.87 (2H, bdd: 8.0, 1.5 Hz); oraz (b) 1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (mieszanina dwóch 1 epimerów w proporcji około 5:2) (34.9 mg, 42%; odzysk substratu), gęsty, bezbarwny olej, widmo 1H-NMR identyczne z opisanym w Przykładzie 9.
P r z y k ł a d 13
Kwas (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-
Ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]hept-5-enowego (mieszanina dwóch epimerów w proporcji około 5:2) (305 mg, 0.313 mmola) rozpuszczono pod argonem w bezwodnym MeOH (10 ml). Roztwór mieszano i dodano Na2HPO4 (334 mg, 2.35 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 10 min., po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono pod argonem do 0°C i dodano amalgamat 10% Na(Hg) (956 mg). Mieszano w 0°C przez 1 godz., po czym łaźnię chłodzącą usunięto i mieszano zezwalając na powolne ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do 20°C. Po całkowitym czasie reakcji od dodania amalgamatu 120 min. mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i, przy silnym mieszaniu, wkroplono nasycony wodny roztwór NH4Cl (1 ml). Dodano EtOAc (5 ml) i nasycony wodny roztwór NH4Cl (5 ml), mieszano przez 15 minut. Nastę pnie dodano H2O (1.5 ml), mieszano przez 10 min., po czym mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (20 ml) oraz EtOAc (10 ml). Rtęć usunięto i zabezpieczono. Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano EtOAc (20 ml). Fazy organiczne połączono i ekstrahowano solanką (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym Na2SO4 (10 g), po czym środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (10 ml), połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano bezbarwny, gęsty olej (227 mg). Tę próbkę rozpuszczono w acetonie (6 ml), dodano H2O (0.9 ml) i PPTS (122 mg). Mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowe], w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do około 1 ml, dodano EtOAc (10 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (10 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, do fazy wodnej dodano nasyconą solankę (25 ml) i dwukrotnie ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto nasyconą solanką (25 ml). Po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną
PL 212 658 B1 osuszono nad bezw. Na2SO4 (10 g). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (5 ml). Połączone przesącze zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano gęsty olej (177 mg), który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym LiChroprep (25-40 pm; 9.0 g), eluent:
5% obj. MeOH w EtOAc. Otrzymane frakcje czyste na TLC połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 20°C, 2 godz.). Otrzymano ester metylowy kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego (45 mg, 36%), gęsty, bezbarwny olej; 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 1.37 (2H, m), 1.50-1.81 (7H, m), 1.86 (2H, m, W= 9 Hz), 1.97-2.40 (8H, m), 2.56-2.88 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.67 (1H, m, W= 8 Hz), 3.95 (1H, m), 4.15 (1H, m), 5.42 (2H, m, W= 45 Hz), 7.20 (3H, m), 7.27 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3; 50 MHz) δ 24.83, 26.61, 26.89, 29.62, 32.14, 33.41, 35.80, 39.05, 42.49, 51.64, 51.87, 52.80, 71.31, 74.65, 78.74, 125.83, 128.42 (4C), 129.45 (2C), 142.11, 174.46.
Próbkę estru metylowego kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego (28 mg, 0.069 mmola) rozpuszczono w MeOH (3 ml). Do roztworu mieszanego w temp. pokojowej, w atmosferze argonu, dodano H2O (0.15 ml) oraz LiOH x 1H2O (60 mg, 1.43 mmola). Po 20 godz. mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (15 ml), 2M wodny roztwór NaHSO4 (10 ml) oraz EtOAc (15 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono. Do fazy wodnej dodano 2M wodny roztwór NaHSO4 (5 ml) oraz EtOAc (10 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono. Fazy organiczne połączono i ekstrahowano mieszaniną nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (10 ml) i 2M wodnego roztworu NaHSO4 (5 ml). Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (5 g). Środek suszący odsączono, przesącz zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 25°C, 3 godz.). Otrzymano kwas (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy (26.0 mg, 96%), jasno-żółtawe szkliwo; [a]D= (+)29.7° (MeOH, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 200 MHz) δ 1.35 (2H, m), 1.45-1.86 (10H, m), 2.07-2.37 (7H, m), 2.71 (2H, m, W= 61 Hz), 3.66 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.94 (3H, bs), 5.43 (2H, m, W= 60 Hz), 7.21 (5H, m).
P r z y k ł a d 14
Ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-Trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis-(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (378 mg, 0.462 mmola) rozpuszczono w acetonie (11 ml). Roztwór mieszano w atmosferze argonu, dodano H2O (1.5 ml), po czym dodano p-toluenosulfonian pirydyniowy (PPTS, 210 mg, 0.836 mmola). Mieszano w temp. 18°C przez 5 godz., po czym roztwór zatężono do objętości 1.5 ml, dodano EtOAc (40 ml), solankę (30 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (20 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano EtOAc ( 2 x 20 ml). Warstwy organiczne połączono i ekstrahowano nasyconą solanką (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezw. Na2SO4 (7 g). Środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (10 ml). Przesącze połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 35°C, 1 godz.). Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym 230-400 mesh (14 g), eluent: 5% MeOH / EtOAc. Otrzymane frakcje czyste na TLC zatężono i osuszono pod próżnią do stałej masy. W wyniku otrzymano ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego, bezbarwne szkliwo (217 mg, 95%); [a]D= (+)29.7°
PL 212 658 B1 (CHCl3, 20°C, c=1.8); 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz) δ 0.85 (3H, s), 1.36 (2H, m), 1.48-1.88 (11H, m), 2.02-2.39 (6H, m), 2.71 (2H, m, W= 60 Hz), 3.42 (4H, bs), 3.55 (4H, s), 3.63 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.12 (2H, bs), 5.41 (2H, m, W= 50 Hz), 7.18 (3H, m), 7.28 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 50 MHz) δ 16.88, 24.80, 26.52, 27.02, 29.61, 32.15, 33.54, 35.74, 39.05, 40.51, 42.51, 51.70, 52.63, 66.55, 67.00 (2C), 71.15, 74.53, 78.53, 125.78, 128.39 (2C), 128.42 (2C), 129.21, 129.77, 142.23, 174.56; HR ESI MS dla C28H44O7Na oblicz. (M+Na+) m/z 515.29847, znal. 515.2962.
P r z y k ł a d 15
Kwas (Z)-1-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy
Mol. Wt: 817,41
1-{(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-((1R/1S,3S)-3-Trietylosililoksy-5-fenylo-1-(fenylosulfonylo)pentylo)-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]heks-4-enylo}-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (99 mg, 0.121 mmola) rozpuszczono w acetonie (17 ml). Roztwór mieszano w atmosferze argonu, dodano H2O (1 ml), po czym dodano p-toluenosulfonian pirydyniowy (PPTS, 77 mg). Mieszano w temp. 18°C przez 16 godz., po czym roztwór zatężono do objętości około 1 ml, dodano MeOH (10 ml) i H2O (1 ml). Mieszano pod argonem w temp. pokojowej i dodano LiOH x 1H2O (320 mg, 7.62 mmola). Po 5.5 godz. mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (50 ml), 2M wodny roztwór NaHSO4 (15 ml) i EtOAc (45 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, do fazy wodnej dodano 2M wodny roztwór NaHSO4 (5 ml) i ponownie ekstrahowano EtOAc (30 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono nad bezw. Na2SO4 (12 g), środek suszący odsączono, przesącz zatężono i osuszono pod próżnią. Otrzymano jasno-żółte szkliwo (62 mg). Tę próbkę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej „flash z żelem krzemionkowym LiChroprep (25-40 μ^ι; 10 g), eluent:
0.5% AcOH w EtOAc. Czyste na TLC frakcje połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg,
30°C, 2 godz.) do stałej masy. Otrzymano kwas (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy (20.0 mg, 42.3%), gęsty, bezbarwny olej; [a]D= (+)30° (MeOH, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 200 MHz) δ 1.35 (2H, m), 1.45-1.86 (10H, m), 2.072.37 (7H, m), 2.71 (2H, m, W= 61 Hz), 3.66 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.42 (2H, m, W= 60 Hz), 5.70 (3H, bs), 7.21 (5H, m); 13C-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 50 MHz) δ 24.82, 26.50, 26.68, 29.23, 32.10, 33.49, 35.38, 38.86, 42.44, 51.62, 52.32, 71.33, 74.28, 78.42, 125.74, 128.35 (2C), 128.41 (2C), 129.44, 129.50, 142.21, 177.10; HR ESI MS dla C23H34O5Na oblicz. (M+Na+) m/z 413.23039, znal. 413.2279.
P r z y k ł a d 16
Kwas (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy
Ester 2,2-bis(hydroksymetylo)propylowy kwasu (Z)-1-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego, (120 mg, 0.243 mmola) rozpuszczono
PL 212 658 B1 w MeOH (5 ml). Dodano H2O (0.50 ml), roztwór mieszano pod argonem w temp. pokojowej i dodano LiOH x 1H2O (240 mg, 5.72 mmola). Mieszano pod argonem przez 8 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przeniesiono ilościowo do rozdzielacza zawierającego nasycony wodny roztwór NH4Cl (50 ml), 2M wodny roztwór NaHSO4 (30 ml) oraz EtOAc (50 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, do fazy wodnej dodano 2M wodny roztwór NaHSO4 (20 ml) oraz EtOAc (30 ml). Po ekstrakcji fazy rozdzielono, fazy organiczne połączono i ekstrahowano mieszaniną nasyconego wodnego roztworu NH4Cl (20 ml) i 2M wodnego roztworu NaHSO4 (10 ml). Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 (10 g), środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (10 ml). Przesącze połączono, zatężono pod próżnią (5 mm Hg, 30°C) i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 25°C, 3 godz.). Otrzymano kwas (Z)-1-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy (94.1 mg, 99%), gęsty, jasno-żółtawy olej; [a]D= (+)29.7° (MeOH, 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3 + 1% C5D5N; 200 MHz) identyczny z opisanym dla tego związku w Przykładzie 15.
P r z y k ł a d 17
Ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego
Kwas (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowy (20.0 mg, 0.051 mmola) rozpuszczono w acetonie (2.0 ml). Roztwór mieszano pod argonem przez 10 min., po czym dodano DBU (100 gL, 102 mg, 0.67 mmola). Po 3 minutach mieszania dodano 2-jopdopropan (100 gl, 170 mg, 1.0 mmola). Roztwór mieszano pod argonem w temp. 20°C przez 14 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości około 0.50 ml, dodano 4%-owy wodny roztwór kwasu cytrynowego (4 ml) oraz EtOAc (10 ml). Mieszaninę ilościowo przeniesiono do rozdzielacza zawierającego EtOAc (20 ml), solankę (30 ml) i 4%-owy wodny roztwór kwasu cytrynowego (2 ml). Po ekstrakcji warstwy rozdzielono, warstwę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (10 ml). Warstwy organiczne połączono i ekstrahowano mieszaniną solanki (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (20 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 (7 g), środek suszący odsączono i przemyto na sączku EtOAc (5 ml). Przesącze połączono, zatężono pod próżnią (5 mm Hg, 30°C) i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 20°C, 1 godz.). Otrzymano bezbarwny, gęsty olej (24 mg). Tę próbkę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym LiChroprep (25-40 gm; 4.0 g), eluent: 20% obj. heksanu w EtOAc. Otrzymane frakcje czyste na TLC (płytki Merck No. 1.05549, faza ruchoma: EtOAc-heksan 6:1) połączono, zatężono i osuszono pod próżnią (1 mm Hg, 20°C, 4 godz, w ciemności). Otrzymany produkt (czystość HPLC 91%) oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC (Przykład 17a). Otrzymano ester izopropylowy kwasu (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego (Iatanoprost) (14.0 mg, 63.2%), gęsty, bezbarwny olej; czystość HPLC 99.83%; [a]D= (+)32.5 +/- 0.5° (CHCl3, 20°C, c=1); sygnały w widmach 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz) i 13C-NMR (CDCl3; 125 MHz): Tabela 1;
T a b e l a 1
Przypisanie sygnałów 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz) i 13C-NMR latanoprostu (CDCl3; 125 MHz); w oparciu o widma DEPT, H,H-COSY 90, C,H-HETCOR i LR C,H-HETC0R
Pozycja Sygnał 13C [ppm] Sygnały 1H [ppm]
1 2 3
1 173.45 —
2 34.05 2.278 (2H, t: 7.3 Hz)
3 24.93 1.679 (2H, m)
PL 212 658 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
4 26.62 2.121 *2H, m, W= 42 Hz)
5 129.56 5.390 (1H, m, W= 25 Hz)
6 129.34 5.464 (1H, m, W= 25 Hz)
7 26.90 2.216 (1H, m, W= 31.5 Hz); 2.332 (1H, m, W= 23.5 Hz)
8 51.87 1.380 (1H, m, W= 30 Hz)
9 74.67 4.159 (1H, bdd: 2.1, 1.9 Hz)
10 42.52 1.864 (2H, dd: 4.4, 2.8 Hz)
11 78.77 3.940 (1H, bdd: 5.4, 2.8 Hz)
12 52.88 1.705 (1H, m, W= 20 Hz)
13 29.63 1.339 (1H, m, W= 37 Hz); 1.524 (1H, m, W= 40 Hz)
14 35.79 1.606 (1H, m, W= 30 Hz), 1.630 (1H, m, W= 20 Hz)
15 71.29 3.660 (1H, m, W= 24 Hz)
16 39.04 1.782 (2H, m, W= 45 Hz)
17 32.11 2.675 (1H, ddd: 13.8, 9.4, 6.8 Hz), 2.798 (1H, ddd: 13.9, 9.4, 6.1 Hz)
2-propyl (CH-O) 67.63 4.997 (1H, h: 6.3 Hz)
2-propyl (2 x CH3) 21.82 1.223 (6H, d: 6.3 Hz)
ipso 142.09 ---
2 x orto 128.38 7.201 (bd: 7.2 Hz)
2 x meta 128.38 7.279 (bt: 7.5 Hz)
para 125.80 7.180 (bt: 7.3 Hz)
HR ESI MS dla C26H40O5Na oblicz. (M+Na+) m/z 455.27734, znal. 455.2756.
P r z y k ł a d 17a
Syntezę latanoprostu według powyższej procedury z Przykładu 17 powtórzono, wychodząc z odpowiedniego kwasu (84 mg). Reakcję prowadzono w czasie 5.5 godz. Po przerobie i oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym LiChroprep (25-40 Lim, 5.0 g; eluent: 20% obj. heksanu w EtOAc). Otrzymane frakcje czyste na TLC (płytki Merck No. 1.05549, faza ruchoma: EtOAc-heksan 6:1) połączono, zatężono i osuszono pod próżnią. Tak otrzymany produkt (59 mg) oczyszczono do czystości powyżej 99.8% za pomocą preparatywnego HPLC. Po osuszeniu pod próżnią (1 mm Hg, 25°C, 4 godz.) wyizolowanej czystej frakcji, otrzymano latanoprost (35 mg), bezbarwny, gęsty olej; czystość HPLC 99.82%; [α]ο= (+)32°+/-0.5 (CHCfe/ 20°C, c=1); 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz): widmo identyczne z opisanym w Przykładzie 17.
Analizy HPLC otrzymanych próbek latanoprostu prowadzono na kolumnie 4.0 x 250 mm, Waters Spherisorb 5 L m Silica; detekcja UV (210 nm). Jako fazę ruchomą (przepływ 1 ml/mm.) stosowano: (a) mieszaninę heksanu (91.50% obj.), izopropanolu (8.40% obj.) i kwasu octowego (0.10 % obj.), czas retencji latanoprostu: 16.6 min., czas retencji Zanieczyszczenia I: 15.4 min., Zanieczyszczenia II: 18.8 min., albo (b) mieszaninę heptanu (94% obj.), CH3CN (2.5%) i izopropanolu (3.5%), czas retencji latanoprostu: 18.8 mm., czas retencji Zanieczyszczenia I: 16.9 min., Zanieczyszczenia II. 22.2 min.
Przed oczyszczeniem za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC, próbki latanoprostu syntezowane sposobem według wynalazku były o czystości HPLC około 91%, Zanieczyszczenie I: około 0.5-0.7%, Zanieczyszczenie II: około 5-8%.
Preparatywne oczyszczanie próbek latanoprostu prowadzono na zestawie Waters RCM 40 mm, 2 naboje Nova-Pak 40 x 100 mm, (HR Silica, 6 L , 60 A), faza ruchoma (przepływ 35 ml/min.): mieszaPL 212 658 B1 nina heksanu (91.50% obj.), izopropanolu (8.40% obj.) i kwasu octowego (0.10% obj.) albo mieszanina heptanu (94% obj.), CH3CN (2.5%) i izopropanolu (3.5%).
Po oczyszczeniu metodą preparatywnego HPLC (jednokrotnego) izolowano latanoprost o czystości HPLC 99.83%.
W wyniku oczyszczania za pomocą preparatywnego HPLC kolejnych szarż latanoprostu wyizolowano próbki Zanieczyszczenia I oraz Zanieczyszczenia II (dane HPLC zamieszczono powyżej).
Charakterystyka Zanieczyszczenia I (dane zgodne z publikacją B. Resul at al.; J. Med. Chem. 36 (1993), 243-248):
Zanieczyszczenie I: ester izopropylowy kwasu (Z)-1-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((S)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego [a]D= +34.3° (CHCl3, 20°C, c= 1); Dane 1Hi 13C-NMR: Tabela 2;
T a b e l a 2
Przypisanie sygnałów Zanieczyszczenia I w widmach 1H-NMR (CDCI3; 500 MHz) i 13C-NMR (CDCI3; 125 MHz); w oparciu o widma DEPT, H,H-COSY 90, C,H-HETCOR i LR C,H-HETCOR
Pozycja Sygnał 13C [ppm] Sygnały 1H [ppm]
1 2 3
1 173.42 ...
2 34.05 2.273 (2H, t: 7.3 Hz)
3 24.92 1.683 (2H, bdd: 14.9, 7.4 Hz)
4 26.59 2.116 (2H, bdd: 14.7, 7.4 Hz)
5 129.39 5.374 (1H, m, W= 28 Hz)
6 129.43 5.476 (1H, m, W= 28 Hz)
7 26.87 2.198 (1H, m, W= 32 Hz), 2.319 (1H, m, W= 35 Hz)
8 51.91 1.353 (1H, ddd: 14.1, 9.1, 4.7 Hz)
9 74.54 4.132 (1H, m, W= 17 Hz)
10 42.41 1.861 (2H, m, W= 11 Hz)
11 78.47 3.939 (1H, m, W= 17 Hz)
12 52.51 1.726 (1H, m, W= 20 Hz)
13 30.11 1.240 (1H, m, W= 30 Hz), 1.630 (1H, m, W= 30 Hz)
14 35.71 1.561 (1H, m, W= 35 Hz), 1.630 (1H, m, W= 10 Hz)
15 71.46 3.631 (1H, m, W= 28 Hz)
16 39.26 1.779 (2H, m, W= 42 Hz)
17 32.00 2.679 (1H, m, W= 40 Hz), 2.792 (1H, ddd: 14.0, 8.0, 4.5 Hz)
2-propyl (CH-O) 67.57 4.996 (1H, h: 6.3 Hz)
PL 212 658 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
2-propyl (2 x CH3) 21.80 1.221 (6H, d: 6.3 Hz)
ipso 142.16 ...
2 x orto 128.36 7.192 (2H, bd: 7.0 Hz)
2 x meta 128.33 7.270 (2H, bt: 7.5 Hz)
para 125.72 7.173 (1H, bt: 7.3 Hz)
HR ESI MS dla C26H40O5Na oblicz. (M+Na+) m/z 455.27734, znal. 455.2763. Charakterystyka Zanieczyszczenia II:
Zanieczyszczenie II: ester izopropylowy kwasu (E)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-((R)-3-hydroksy-5-fenylopentylo]cyklopentylo}hept-5-enowego [a]D= (+)21° (CHCl3, 20°C, c=1); Dane NMR:
Tabela 3.
T a b e l a 3
Przypisanie sygnałów Zanieczyszczenia II w widmach 1H-NMR (CDCl3; 500 MHz) i 13C-NMR (CDCl3; 125 MHz); w oparciu o widma DEPT, H,H-COSY 90, C,H-HETCOR i LR C,H-HETC0R
Pozycja Sygnał 13C [ppm] Sygnały 1H [ppm]
1 2 3
1 173.25 ---
2 34.01 2.258 (2H, dt: 15.2, 7.7 Hz)
3 24.73 1.675 (2H, m, W= 35 Hz)
4 31.86 2.026 (2H, m, W= 23 Hz)
5 130.43 5.485 (1H, m, W= 14 Hz)
6 129.99 5.485 (1H, m, W= 14 Hz)
7 32.50 2.226 (1H, m, W= 40 Hz); 2.258 (1H, dd: 15.2, 7.7 Hz)
8 51.70 1.405 (1H, m, W= 30 Hz)
9 74.95 4.188 (1H, m, W= 17 Hz)
10 42.43 1.868 (2H, m, W= 10 Hz)
11 78.86 3.937 (1H, m, W= 15 Hz)
12 52.88 1.683 (1H, m, W= 30 Hz)
13 29.65 1.325 (1H, m, W= 45 Hz) 1.506 (1H, m, W= 37 Hz)
14 35.80 1.608 (2H, m, W= 27 Hz)
PL 212 658 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
15 71.34 3.668 (1H, bddd: 13.0, 5.6, 5.4 Hz)
16 39.07 1.786 (2H, m, W= 48 Hz)
17 32.13 2.676 (1H, ddd: 13.9, 9.2, 7.1 Hz); 2.796 (1H, ddd: 13.8, 9.3, 6.2 Hz)
2-propyl (CH-O) 67.49 5.001 (h: 6.3 Hz)
2-propyl (2 x CH3) 21.85 1.137 (d: 6.3 Hz)
ipso 142.04 —
2 x orto 128.39 7.203 (2H, bd: 7.1 Hz)
2 x meta 128.42 7.284 (2H, bt: 7.5 Hz)
para 125.84 7.185 (1H, bt: t.3 Hz)
HR ESI MS dla C26H40O5Na oblicz. (M+Na+) m/z 455.27734, znal. 455.2791.
P r z y k ł a d 18
Otrzymywanie latanoprostu z (3aR,4R,5R,6aS)-heksahydro-5-trietylosililoksy-4-[(R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo]cyklopenta[b]furan-2-onu
Latanoprost otrzymano według procedury przedstawionej w WO 02/096898, wychodząc z (3aR,4R,5R,6aS)-heksahydro-5-trietylosililoksy-4-[(R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo]cyklopenta[b]furan-2-onu. Wydajność latanoprostu: 45-59% w przeliczeniu na (3aR,4R,5R,6aS)-heksahydro-5-trietylosililoksy-4-[(R)-3-trietylosililoksy-5-fenylopentylo]cyklopenta[b]furan-2-on. Tak otrzymane próbki latanoprostu (czystość wg. HPLC 70-94%) analizowano jak w przykładzie 17a. Stwierdzono obecność Zanieczyszczenia I, Zanieczyszczenia II oraz Zanieczyszczenia III.
W przypadku zastosowania fazy ruchomej o składzie heptan (94% obj.), CH3CN (2.5%), izopropanol (3.5%), Rt latanoprostu: 18.9 min., Rt Zanieczyszczenia I: 17.1 min., Rt Zanieczyszczenia II: 23.1 min., Rt Zanieczyszczenia III: 31 min.. Ilość zanieczyszczeń wyznaczona na podstawie integracji przy 210 nm: Zanieczyszczenie I (1.2-8.1%),Zanieczyszczenie II (1.3-4.6%), Zanieczyszczenie III (0.3-2.8%).
Preparatywne oczyszczanie metodą HPLC w warunkach zarówno Przykładu 17a obecnego wynalazku, jak i w warunkach opisanych w WO 02/096898 A2, nie pozwala na oczyszczenie próbek latanoprostu od Zanieczyszczenia I. Na przykład w próbie o zawartości Zanieczyszczenia I = 1.2%, jego zawartość po pierwszym oczyszczeniu wynosiła 0.9%, natomiast zawartość Zanieczyszczenia II i Zanieczyszczenia III poniżej 0.1%. Zredukowanie zawartości Zanieczyszczenia I do poziomu poniżej 0.1% wymagało trzykrotnego powtórzenia rozdziału preparatywnego.

Claims (15)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF2a o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla w łańcuchu omega podstawionym grupą hydroksylową, przedstawionych wzorem ogólnym (VIII), w którym:
R oznacza grupę COOY, gdzie Y stanowi H lub grupę C1-6-alkilową; Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6, znamienny tym, że (a) sulfon o wzorze (V) w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy sililowe zabezpieczające grupę hydroksylową, Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową,
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο--\^R5 (Va) lub
R4 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie
R5 oznacza H, podstawioną lub nie podstawioną grupę C1-C6-alkilową, poddaje się reakcji z silną zasadą organiczną, w niewodnym rozpuszczalniku, generując, w pozycji a do grupy sulfonylowej, karboanion, (b) karboanion in situ poddaje się reakcji alkilowania związkiem alkilującym o wzorze ogólnym (VI),
PL 212 658 B1 w którym:
LG oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca lub grupa alkilo-, arylo- lub alkiloarylosulfonyloksylowa; a
R3 oznacza grupę sililową zabezpieczającą grupę hydroksylową, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil; a n i Z mają znaczenie jak we wzorze (VIII), o konfiguracji na atomie węgla podstawionym przez grupę hydroksylową odpowiadającej konfiguracji pochodnej docelowej prostaglandyny, otrzymując mieszaninę epimerów przedstawionych wzorem ogólnym (VII):
w którym:
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
Ο--\^R5 (Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6; a
Ar, R1-R3, R5, n i Z mają wyżej zdefiniowane znaczenie;
(c) z mieszaniny epimerów (VII) usuwa się metodą reduktywnej eliminacji w obecności metalu alkalicznego grupy arylosulfonylowe, otrzymując po oczyszczaniu chromatograficznym związek przedstawiony wzorem ogólnym (VIIa):
PL 212 658 B1 w którym R1-R3, R7, n i Z mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII);
(d) usuwa się grupy sililowe zabezpieczające grupy hydroksylowe, otrzymując związek o wzorze (VIIa):
w którym:
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
0'—^R5 (Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-OR5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6; a n i Z mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII);
(e) ewentualnie, związek o wzorze (VIIa) hydrolizuje się w warunkach zasadowych, w których grupa R7 ulega hydrolizie do grupy R, otrzymując związek o wzorze (VIII),
PL 212 658 B1 w którym R stanowi COOH, a n i Z mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (VII); i (f) w razie potrzeby, związek o wzorze (VIII), otrzymany w etapie (e), poddaje się w znany sposób estryfikacji, prowadzącej do otrzymania związku o wzorze (VIII), w którym R oznacza grupę COOY, gdzie Y stanowi grupę C1-6-alkilową; Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że karboanion związku o wzorze (V) generuje się za pomocą bis(trimetylosililo)amidku metalu alkalicznego.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że karboanion związku o wzorze (V) generuje się za pomocą bis(trimetylosililo)amidku litu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek alkilujący stosuje się związek o wzorze ogólnym (VI) w którym
LG oznacza atom chlorowca lub grupę alkilo-, arylo- lub alkiloarylosulfonyloksyIową;
R3 oznacza grupę sililową zabezpieczającą grupę hydroksylową, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil;
Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6, o czystości enancjomerycznej powyż ej 99%.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję reduktywnej eliminacji grup arylosulfonylowych związku o wzorze (VII) prowadzi się przy użyciu amalgamatu sodu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że karboanion sulfonu o wzorze (V), w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy sililowe o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil, a R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va), gdzie R5 oznacza metyl, poddaje się reakcji alkilowania związkiem o wzorze (VI), w którym Z oznacza fenyl, a n oznacza 2, otrzymując 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a o nadmiarze diastereoizomerycznym powyżej 99%.
7. Związek o wzorze ogólnym (V) w którym
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
PL 212 658 B1 w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową.
8. Sposób otrzymywania związku o wzorze (V) w którym:
R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy sililowe zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
R4 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
O--\^R5 (Va) w którym:
R5 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, znamienny tym, że (a) pochodną (-)-Iaktonu Corey'a o wzorze (I) w którym R1 ma znaczenie jak dla wzoru (V), poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tiolem o wzorze Ar-SH, gdzie Ar ma wyżej zdefiniowane znaczenie, otrzymując siarczek o wzorze (II),
PL 212 658 B1 w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V), (b) siarczek z etapu (a) o wzorze (II) utlenia się do sulfonu o wzorze (III);
w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(c) w sulfonie o wzorze (III) redukuje się grupę karbonylową za pomocą glinowodorku alkilowego i wyodrębnia się odpowiednią pochodną laktolu o wzorze (IV), w którym R1 i Ar mają znaczenie jak dla wzoru (V);
(d) pochodną laktolu o wzorze (IV) poddaje się reakcji olefinowania za pomocą ylidu generowanego z soli fosfoniowej związku stanowiącego prekursor łańcucha bocznego alfa docelowej prostaglandyny przedstawionego wzorem (IVa) (IVa) w którym R4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V), a Y oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Wittiga, otrzymując związek o wzorze (V), w którym R2 oznacza H, R1, R4 i Ar mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (V); i (e) wyodrębnia się produkt reakcji.
PL 212 658 B1
9.Oposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako czynnik utleniający w etapie (b) stosuje się monoperoksyftalan magnezu w postaci bezwodnej albo hydratu.
10. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się w środowisku rozpuszczalników nie mieszających się wzajemnie, w zakresie temperatur 0-40°C.
11 Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się w środowisku woda - chlorek metylenu.
12. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję Wittiga prowadzi się w obecności związków glinu.
13 Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że reakcję Wittiga prowadzi się w obecności
Al(t-BuO)3.
14. Związek o wzorze ogólnym (VII) w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają sililowe grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil,
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va),
O--\x-R5 (Va) lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6, R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową; Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę całkowitą 0-6.
15. Związki przedstawione wzorem ogólnym (VIIa) w którym:
R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają sililowe grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, o wzorze -Si(R9) (R10) (R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają C1-6-alkil,
PL 212 658 B1
R7 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (Va), lub
R7 stanowi grupę estrową -C(=O)-CH2-C(CH2OH)2-R5, gdzie R5 oznacza grupę alkilową C1-C6, R1 i R2 niezależnie oznaczają H lub grupy zabezpieczające grupę hydroksylową;
Ar oznacza podstawioną lub nie podstawioną grupę fenylową;
Z oznacza H lub grupę fenylową; a n oznacza liczbę cał kowitą 0-6.
PL374461A 2005-04-18 2005-04-18 Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub> PL212658B1 (pl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL374461A PL212658B1 (pl) 2005-04-18 2005-04-18 Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub>
EP06733186A EP1891005A2 (en) 2005-04-18 2006-04-18 Process for preparation of 13,14-dihydro-pgf2 alpha derivatives
US11/911,813 US20090093651A1 (en) 2005-04-18 2006-04-18 Process for preparation of 13,14-dihydro-pgf2 alpha derivatives
PCT/PL2006/000023 WO2006112742A2 (en) 2005-04-18 2006-04-18 PROCESS FOR PREPARATION OF 13,14-DIHYDRO-PGF2α DERIVATIVES
US11/874,218 US7897793B2 (en) 2005-04-18 2007-10-18 Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL374461A PL212658B1 (pl) 2005-04-18 2005-04-18 Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub>

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374461A1 PL374461A1 (pl) 2006-10-30
PL212658B1 true PL212658B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=36607535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374461A PL212658B1 (pl) 2005-04-18 2005-04-18 Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub>

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20090093651A1 (pl)
EP (1) EP1891005A2 (pl)
PL (1) PL212658B1 (pl)
WO (1) WO2006112742A2 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546114B2 (en) 2006-01-18 2013-10-01 Chirogate International Inc. Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom
BRPI0714709A2 (pt) * 2006-07-10 2013-02-26 Allergan Inc compostos terapÊuticos, bem como uso dos mesmos
IT1392492B1 (it) * 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
WO2011095990A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Fdc Limited Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof
US20150031898A1 (en) * 2012-03-09 2015-01-29 Instytut Farmaceutyczny Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues
HU231214B1 (hu) * 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
EP3494955B1 (en) 2017-12-08 2021-01-27 Warszawski Uniwersytet Medyczny Cosmetic composition for promoting hair growth
JP7609438B2 (ja) * 2019-10-11 2025-01-07 国立大学法人東北大学 シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物
CN119823092A (zh) * 2025-03-14 2025-04-15 江苏华盛锂电材料股份有限公司 硫酸乙烯酯类化合物、合成方法及其在二次电池中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4412958A (en) * 1981-10-16 1983-11-01 Pfizer Inc. Stereospecific synthesis of 5-phenyl-2S-pentanol
US5321143A (en) * 1988-05-26 1994-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Ruthenium-catalyzed production of cyclic sulfates
SE9702706D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
IL143477A (en) * 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
AU2001233286B2 (en) * 2000-02-01 2006-04-06 Cayman Chemical Company, Incorporated Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension
KR100437873B1 (ko) * 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
GB0126076D0 (en) * 2001-10-31 2001-12-19 Cascade Biochem Ltd Improvements relating to prostaglandins and their analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US7897793B2 (en) 2011-03-01
US20090093651A1 (en) 2009-04-09
WO2006112742A2 (en) 2006-10-26
EP1891005A2 (en) 2008-02-27
US20080207926A1 (en) 2008-08-28
PL374461A1 (pl) 2006-10-30
WO2006112742A3 (en) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1385819B1 (en) Process for preparing prostaglandin derivatives and stereospecific starting material thereof
US6809223B2 (en) Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US7897793B2 (en) Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives
JPS6147459A (ja) １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
US20030045571A1 (en) Process and intermediates to prepare latanoprost
KR20170028990A (ko) 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 생산하기 위한 2-치환된-4-옥시-사이클로펜트-2-엔-1-온에 대한 비닐붕소 화합물의 금속-촉매화된 비대칭 1,4-콘주게이트 첨가
KR940003361B1 (ko) 이소카르바시클린류 및 그의 제조방법
KR900000684B1 (ko) 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
US6066751A (en) Process for making epoxide intermediates
JPWO2018220888A1 (ja) Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法
EP0789022B1 (en) Difluoroprostacyclins, intermediates for production thereof and processes for production thereof
PL224738B1 (pl) Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu
US20150031898A1 (en) Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
AU684133B2 (en) 7-thiaprostaglandins and process for producing the same
US4384127A (en) Process for synthesis of optically pure prostaglandin E2 and analogs thereof
KR20030040385A (ko) 디스코더몰라이드 및 디스코더몰라이드 유사체의 제조 방법
JPH08217772A (ja) ジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方法
JPH0645575B2 (ja) ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類
JPH06263722A (ja) ７−置換プロスタグランジン類の製造法およびその中間体
KR20200073228A (ko) 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법
JPS5929587B2 (ja) フエニル置換ｐｇｅ↓２型化合物類の製法
JPH0455422B2 (pl)
JPH0380152B2 (pl)