KR20200073228A - 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 의약으로서 유용한 신규 프로스타글란딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 신규 제조 방법, 그리고 그 중간체에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 하기 식 3 으로 나타내는 화합물로부터 식 1 로 나타내는 화합물로의 변환 공정을 포함하는 신규 프로스타글란딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법을 제공할 수 있다.
(식 중의 각 기호의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
(식 중의 각 기호의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
Description
본 발명은, 프로스타글란딘류의 ω 사슬에 알키닐기를 갖는 신규 프로스타글란딘 유도체, 그 약학적으로 허용할 수 있는 염, 또는 그들의 시클로덱스트린 포접 화합물, 특히, 프로스타글란딘류의 2 위치에 이중 결합을 갖고, ω 사슬에 알키닐기를 갖는 신규 프로스타글란딘 유도체의 신규 제조 방법, 그리고 그 중간체에 관한 것이다.
천연의 프로스타글란딘 (이하, 프로스타글란딘을 「PG」 라고 기재한다) 류는 생체 내에 있어서 합성되는 1 군 (群) 의 생리 활성 물질로, 여러 가지 생리 활성을 갖는 국소 호르몬으로서 생체 각 조직의 세포 기능을 조절하고 있다. 특히 천연의 PG 류의 1 종인 PGE1 류는, 예를 들어 혈관 확장 작용, 혈관 형성 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 상피 재생 촉진 작용 등을 가지고 있고, 상기와 같은 질환의 약물 요법에 있어서, 항혈소판제, 말초 혈류 장애의 개선제 등으로서 사용되고 있다. PGE 류는 또한 다른 적응증에 응용할 수 있을 가능성도 있지만, 천연의 PGE 류는 화학적, 대사적으로 매우 불안정하기 때문에, 보다 안정적이고 효과가 높고, 부작용이 적은 PGE 유도체의 개발 연구가 예의 검토되고 있다.
PG 의 2 위치에 이중 결합을 갖는 PG 유도체나 그 제조법에 대해서는, 하기의 특허문헌 1 ∼ 5, 및 비특허문헌 1 또는 2 에 보고되어 있다. 또, PG 의 ω 사슬에 알키닐기를 갖는 PG 유도체나 그 제조법에 대해서는, 하기의 특허문헌 6 및 7 에 보고되어 있다.
Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol.180, p.181.
Prostaglandins, 1974, vol.8, p.341.
본 발명은, 혈류 장애의 치료제로서 유용한 신규 프로스타글란딘 유도체의 신규 제조 방법 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 신규 프로스타글란딘 유도체를 합성하고, 그 물성이나 생리 활성을 분명하게 하기 위하여 검토를 실시해 왔다. 그 결과, 항혈소판제, 혈류 개선제로서 유용한 하기 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수율이 양호한 제조 방법을 알아내었다. 또, 하기 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조에 있어서, 중간체로서 유용한 하기 식 3 으로 나타내는 신규 화합물 및 하기 식 4 로 나타내는 신규 화합물을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 식 3 으로 나타내는 화합물.
[화학식 1]
단, 식 3 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
[2] 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법으로서, 식 3 으로 나타내는 화합물의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해 상기 식 1 로 나타내는 화합물로 변환하는 제조 방법.
[화학식 2]
단, 식 1 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
[화학식 3]
단, 식 3 중, R3 은, R1 및 R2 와 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고 ; R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[3] 상기 [2] 에 기재된 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거하는, 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법.
[화학식 4]
단, 식 2 중, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, [2] 와 동일한 의미를 나타낸다.
[4] 상기 식 3 으로 나타내는 화합물이, 식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하여 제조되는, 상기 [2] 에 기재된 제조 방법.
[화학식 5]
단, 식 4 중, R3, R, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, [2] 와 동일한 의미를 나타내고 ; R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
[5] 상기 식 4 로 나타내는 화합물이, 식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시키는, 상기 [4] 에 기재된 제조 방법.
[화학식 6]
단, 식 5 중, R3, R4, 및 Z 는, [4] 와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 7]
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, [4] 와 동일한 의미를 나타낸다.
[6] 상기 식 5 로 나타내는 화합물이, 식 7 로 나타내는 화합물을 아릴셀레노화함으로써, 식 8 로 나타내는 화합물로 변환한 후에, 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 식 9 로 나타내는 화합물로 변환 후, 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입하는, 상기 [5] 에 기재된 제조 방법.
[화학식 8]
단, 식 7 중, R4 및 Z 는, [5] 와 동일한 의미를 나타내고 ;
R5 는, R3 및 R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
[화학식 9]
단, 식 8 중, R4, R5 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
[화학식 10]
단, 식 9 중, R3 은, [5] 와 동일한 의미를 나타내고 ;
R4, Ar 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[7] 식 4 로 나타내는 화합물.
[화학식 11]
단, 식 4 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
[8] 식 3 으로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서, 식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하는, 제조 방법.
[화학식 12]
단, 식 3 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
[화학식 13]
단, 식 4 중, R3, R, 파선으로 결합한 메틸기, 및 Z 는 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
[9] 식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시키는, 식 4 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[화학식 14]
단, 식 5 중, R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
[화학식 15]
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고, 파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
[화학식 16]
단, 식 4 중, R3, R4, R, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[10] 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법으로서,
식 7 로 나타내는 화합물을 아릴셀레노화함으로써, 식 8 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 8 로 나타내는 화합물의 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 식 9 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 9 로 나타내는 화합물의 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입함으로써, 식 5 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시켜, 식 4 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하여, 식 3 으로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 3 의 화합물의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해, 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하고, 또한 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거함으로써, 상기 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하는, 제조 방법.
[화학식 17]
단, 식 2 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
[화학식 18]
단, 식 7 중, Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고 ;
R4 는, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R5 는, R3 및 R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
[화학식 19]
단, 식 8 중, R4, R5 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
[화학식 20]
단, 식 9 중, R4, Ar 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
R3 은, R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
[화학식 21]
단, 식 5 중, R3, R4 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 22]
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 23]
단, 식 4 중, R, R3, R4, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 24]
단, 식 3 중, R, R3, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 25]
단, 식 1 중, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R, 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
[11] 식 3 에 있어서, 파선으로 결합한 메틸기가 상기 [1] 과 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물.
[12] 식 4 에 있어서, 파선으로 결합한 메틸기가 상기 [7] 과 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, R4 가 2-테트라하이드로피라닐기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 상기 [7] 에 기재된 화합물.
[13] 식 1 중의 파선으로 결합한 메틸기가 상기 [2] 와 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, 또한 R1 및 R2 가 2-테트라하이드로피라닐기이고, 그리고 식 3 중의 파선으로 결합한 메틸기가 상기 [2] 와 동일한 의미이고, R 이 식 1 중의 R 과 동일한 의미이고, R3 이 아세틸기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 상기 [2] 에 기재된 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 혈류 장애의 치료제로서 유용한 신규 프로스타글란딘 유도체를, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작으로 양호한 수율로 제조할 수 있다. 또, 본 발명은 그 제조 방법에 있어서 유용한 신규한 중간체를 제공할 수 있다.
이하에 본 발명의 실시형태에 대해 상세하게 설명한다.
[용어의 정의]
본 명세서에 있어서의 용어의 의미는 이하와 같다.
「∼」 를 사용하여 나타난 수치 범위는, 「∼」 의 전후에 기재되는 수치를 각각 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
식으로 나타내는 화합물은, 「화합물」 뒤에 식의 번호를 부여하여 나타낸다. 예를 들어, 식 1 로 나타내는 화합물은, 「화합물 (1)」 로 나타낸다.
「탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기」 는, 탄소수 2 ∼ 3 의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 알킬기를 의미하고, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기를 예시할 수 있다.
「탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 예시할 수 있다.
「탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기를 예시할 수 있다.
「탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기」 는, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 의미하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 예시할 수 있다.
「치환기」 는, 공지된 치환기이고, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되는 기를 의미한다.
「치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기」, 「치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기」 는, 상기 알킬기의 수소 원자의 1 개 이상이 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 아릴기를 들 수 있다.
「치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기」 는, 치환기의 탄소수를 포함하지 않고, 고리를 구성하는 탄소수가 3 ∼ 5 인 시클로알킬기를 의미한다. 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기의 예로서, 2-메틸시클로프로필기, 1-메틸시클로펜틸기를 들 수 있다.
「할로겐 원자」 는, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 또는 불소 원자를 의미한다.
「탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기」 는, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기의 결합 말단에 산소 원자가 결합한 기를 의미하고, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 헥실옥시기를 예시할 수 있다.
「아릴기」 는, 탄소수 6 ∼ 18 의 방향족 탄화수소기를 의미하고, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기를 예시할 수 있고, 페닐기가 바람직하다.
「치환기를 갖는 아릴기」 는, 상기 아릴기의 수소 원자의 1 개 이상이, 치환기로 치환된 기를 의미한다. 그 치환기로는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응에 관여하지 않는 기에서 선택되고, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등.) 를 예시할 수 있다. 치환기를 갖는 아릴기로서, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디-tert-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기를 예시할 수 있다.
「수산기의 보호기」 는, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 각 반응에 의해 탈보호하지 않고, 또한 다른 화학적 방법 (예를 들어, 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 가수소분해, 가수분해, 전기 분해, 광 분해와 같은 화학적 방법) 에 의해 탈보호하여, 수산기 (-OH) 가 되는 보호기를 의미한다. 그 보호기는, 일반적으로 수산기의 보호기로서 알려진 공지 내지는 주지된 보호기에서 선택된다. 예를 들어, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (T. W. Greene et. al, John Wiley ＆ Sons, inc., 2007) 에 의해, 당업자에게는 공지된, 구체적으로는, 아실기, 트리오르가노실릴기, 알콕시알킬기, 고리형 에테르 구조를 갖는 1 가의 기를 예시할 수 있다. 아실기로는, 아세틸기, 벤조일기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기가 바람직하다. 트리오르가노실릴기로는, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕시기가 규소 원자에 3 개 결합한 기가 바람직하다. 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리페닐실릴기, 또는 트리이소프로필실릴기가 보다 바람직하다. 알콕시알킬기로는, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, tert-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기가 바람직하다. 고리형 에테르 구조를 갖는 1 가기로는, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기가 바람직하다. 아세틸기, 벤조일기, 테트라하이드로피라닐기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기가 특히 바람직하다.
당해 수산기의 보호기는, 통상적인 방법에 의해 용이하게 탈보호할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 (T. W. Greene et. al, John Wiley ＆ Sons, inc., 2007) 에 기재된 방법에 의해 탈보호할 수 있다.
보호된 수산기를 탈보호하는 것을, 예를 들어, OR4 로부터 「R4 를 제거한다」 고 표기하는 경우가 있다. 그 경우의 R4 제거 후의 기는 수산기 (-OH) 가 된다.
「약학적으로 허용할 수 있는 염」 은, 무독의 무기 염기 유래의 염 또는 무독의 유기 염기 유래의 염을 들 수 있고, 무독의 무기 염기 유래의 염이 바람직하다.
무기 염기 유래의 염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염, 암모늄염 외에, 리튬염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 제 2 망간염, 제 1 망간염도 들 수 있고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 암모늄염이 바람직하고, 나트륨염 및 칼륨염이 보다 바람직하다.
유기 염기 유래의 염의 예로는, 제 1 급 아민, 제 2 급 아민, 제 3 급 아민, 이들의 치환 아민 (천연에 존재하는 치환 아민을 포함한다), 고리형 아민 등의 유기 아민, 염기성 아미노산, 및 염기성 이온 교환 수지의 염을 들 수 있다. 유기 아민 및 염기성 아미노산의 예로는, 이소프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 모르폴린, N-에틸-모르폴린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 베타인, 카페인, 콜린, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민을 들 수 있다.
[본 발명의 제조 루트]
이하의 스킴 1 에, 본 발명의 제조 루트의 개요를 나타낸다. 이하, 본 발명의 실시양태에 대해, 스킴 1 의 공정마다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 실시양태에서는, 각 공정을 각각 독립적으로 실시해도 되고, 또 일부 또는 전부를 연속적으로 실시해도 된다. 복수의 공정을 연속적으로 실시하는 경우에는, 공정마다 반응을 정지시킨 후에 다음 공정을 실시해도 되고, 반응을 정지시키지 않고 다음 공정을 실시해도 된다. 또, 공정 종료 후에 정제를 실시한 후에 다음 공정을 실시해도 되고, 정제를 실시하지 않고 다음 공정을 실시해도 된다. 이들 공정을 실시할지, 하지 않을지는, 임의로 선택하면 된다. 또 복수의 공정의 반응은, 동일한 반응 용기에서 실시해도 되고, 상이한 반응 용기에서 실시해도 된다.
[화학식 26]
R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타낸다.
R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기를 나타낸다.
R3 은, R1 및 R2 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
R5 는, R3 및 R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
[화합물 (7) → 화합물 (8) 의 제조 공정 (공정 1)]
화합물 (7) 을 아릴셀레노화하여, 화합물 (8) 을 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (7) 을 아릴셀레노화함으로써, 화합물 (8) 로 변환하는 공정을 공정 1 이라고 한다.
[화학식 27]
화합물 (7) 에 있어서, R4 및 R5 는, 서로 상이한 수산기의 보호기이고, 바람직하게는, R4 가 산의 첨가에 의해 제거 가능한 기이고, R5 가 불화물 이온에 의해 제거 가능한 기이다. 그 중에서도, R4 로는, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, tert-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기 등의 알콕시알킬기 ; 2-테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기 등의 고리형 에테르 구조를 갖는 1 가의 기가 보다 바람직하고, R5 로는, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기 등의 트리오르가노실릴기가 보다 바람직하다.
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기이고, 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다.
R4 가 2-테트라하이드로피라닐기 (이하, 「THP」 라고 한다.) 이고, R5 가 tert-부틸디메틸실릴기 (이하, 「TBS」 라고 한다.) 이고, Z 가 메틸인 화합물 (7) 이 가장 바람직하다.
화합물 (7) 은, 공지된 방법 (예를 들어, 일본 공개특허공보 소52-27753호에 기재된 방법.) 또는 그에 준한 방법으로 제조했을 경우, 반응 후의 후처리를 실시한 후, 공정 1 의 출발 화합물로서 사용해도 되고, 또한 정제하여 고순도화하여 사용해도 된다. 화합물 (7) 이 물, 공기, 열 등의 영향을 받아 분해될 가능성이 있는 경우에는, 정제 공정을 실시하지 않고 공정 1 의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 (8) 에 있어서, R4, R5 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기이고, 바람직하게는, 아릴기, 또는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기 혹은 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬렌디옥시기를 갖는 아릴기이고, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬기 혹은 탄소수 1 ∼ 8 의 알콕시기를 갖는 페닐기 (예를 들어, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,4-디-tert-부틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기 등.) 이고, 더욱 바람직하게는 페닐기이다.
공정 1 의 아릴셀레노화시에 사용하는 셀레닐화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디페닐디셀레니드 (PhSeSePh), 페닐셀레닐할라이드 (PhSeX, X = Br, Cl, I) 등은, 용이하게 시판품 (예를 들어, 시그마-알드리치사 제조 등.) 을 입수할 수 있으므로, 바람직하게 사용할 수 있다.
셀레닐화제의 사용량은, 화합물 (7) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.2 ∼ 4.0 몰이 보다 바람직하고, 1.5 ∼ 3.5 몰이 더욱 바람직하다.
공정 1 에 있어서는, 최초로 화합물 (7) 의 에스테르기의 α 위치에 엔놀레이트 아니온을 생성시키기 위해, 염기의 존재하에서 반응을 실시한다. 염기로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 알칼리 금속염 등을 예시할 수 있다. 염기로는, n-부틸리튬 또는 리튬디이소프로필아미드가 바람직하고, 리튬디이소프로필아미드가 보다 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (7) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 8.0 몰이 바람직하고, 1.5 ∼ 6.0 몰이 보다 바람직하고, 2.0 ∼ 4.0 몰이 더욱 바람직하다.
공정 1 의 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 그 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (이하, 「THF」 라고 한다.), 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르를 사용하는 것이 바람직하고, 디에틸에테르 또는 THF 를 사용하는 것이 보다 바람직하고, THF 를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (7) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
공정 1 에 있어서의 반응 온도는, 하한을 -80 ℃ 정도로 하고, 상한은 용매의 비점으로서 적절히 조절하는 것이 바람직하고, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 예를 들어, -78 ∼ 0 ℃ 의 저온하에서 엔놀레이트 아니온을 생성시키고, 셀레닐화제를 첨가한 후, -78 ℃ 부근에서 유지하여 반응시키는 것이 바람직하다. 엔놀레이트 아니온을 생성시키는 온도로는, -78 ∼ -40 ℃ 가 보다 바람직하고, -78 ℃ 가 더욱 바람직하다. 반응 시간은, 기질이나 용매의 양, 종류, 및 반응 온도 등에 따라 적절히 설정되고, 반응 속도와 반응 효율의 관점에서, 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하고, 10 분 ∼ 6 시간이 보다 바람직하고, 30 분 ∼ 2 시간이 더욱 바람직하다. 반응 분위기는, 사용하는 염기의 종류 등에 따라 적절히 선택된 분위기에서 실시할 수 있지만, 화합물 (7) 의 엔놀레이트 아니온의 분해를 방지하기 위해, 질소 혹은 아르곤 등의 불활성 가스 분위기하가 바람직하다.
화합물 (7) 의 아릴셀레노화에 의해 생성되는 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음의 반응에 사용해도 되고, 반응 미정제 생성물 중에 포함되는 부생물을 제거하기 위해, 반응 미정제 생성물로부터 화합물 (8) 을 단리·정제해도 된다. 단리·정제 방법으로는, 당업자에게 공지 내지는 주지된 방법인 용매 추출, 증류, 승화, 정석, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피, 분취 액체 크로마토그래피, 용매 세정 등의 방법을 채용할 수 있다.
[화합물 (8) → 화합물 (9) 의 제조 공정 (공정 2)]
화합물 (8) 의 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 화합물 (9) 를 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (8) 의 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 화합물 (9) 로 변환하는 공정을 공정 2 라고 한다.
[화학식 28]
화합물 (8) 에 있어서, R4, R5, Z 및 Ar 은, 상기와 동일한 의미이다.
R4 가 THP 이고, R5 가 TBS 이고, Z 가 메틸기이고, 또한 Ar 이 페닐기인 화합물 (8) 이 가장 바람직하다.
화합물 (9) 에 있어서, R4, Z 및 Ar 은 상기와 동일한 의미이다.
R3 은, R4 및 R5 와 상이한 수산기의 보호기이고, 바람직하게는, R3 은 염기성 조건에 의해 제거 가능한 기이다. R3 으로는, 아실기가 보다 바람직하다. 아실기로는, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 벤조일기가 바람직하고, 아세틸기가 보다 바람직하다.
공정 2 에 있어서의 수산기를 보호하는 공정은, 「Protective Groups in Organic Synthesis) (T. W. Greene et. al, John Wiley ＆ Sons, inc., 2007)」 등에 기재된 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, R3 이 아실기인 경우에는, 할로겐화아실 또는 대응하는 산 무수물과 수산기의 반응에 의해 수산기를 아실기로 보호할 수 있다. 당해 반응은, 필요에 따라 염기의 존재하에서 실시해도 된다.
수산기의 아실화제 (보호화제) 로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 무수 아세트산, 염화아세틸, 염화피발로일, 염화벤조일 등의 아실화제를, 바람직하게 사용할 수 있다. 반응 조건이 온화하므로, 무수 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
아실화제의 사용량은, 화합물 (8) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.0 ∼ 4.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 3.0 몰이 더욱 바람직하다. 또, 과잉량의 아실화제를 반응제 겸 용매로서 사용할 수도 있다. 아실화제를 반응제 겸 용매로서 사용하는 경우의 염기의 사용량은, 화합물 (8) 의 1 몰에 대하여, 3.0 ∼ 30 몰이 바람직하고, 4.0 ∼ 20 몰이 보다 바람직하고, 5.0 ∼ 15 몰이 더욱 바람직하다.
당해 수산기를 보호하는 공정은, 무용매 또는 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등의 지방족 탄화수소 화합물 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 방향족 탄화수소 화합물, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 디에틸에테르, 벤젠, 클로로포름, 석유 에테르 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
당해 반응에 있어서 사용되는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 ; 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 들 수 있다. 상기 염기는, 1 종류를 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 그 중에서도, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (8) 의 1 몰에 대하여, 0.05 ∼ 10 몰이 바람직하고, 1.0 ∼ 5.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다. 또, 과잉량의 염기를 반응제 겸 용매로서 사용할 수도 있다. 과잉된 염기를 반응제 겸 용매로서 사용하는 경우의 염기의 사용량은, 화합물 (8) 의 1 몰에 대하여, 3 ∼ 50 몰이 바람직하고, 4 ∼ 40 몰이 보다 바람직하고, 5 ∼ 30 몰이 더욱 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -30 ∼ 150 ℃ 이고, -20 ∼ 120 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 30 분 ∼ 20 시간이다.
공정 2 에 있어서의 R5 의 제거는, R3 및 R4 가 제거되지 않는 반응 조건하에서, 상기 동일한 탈보호 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, R5 가 트리오르가노실릴기인 경우에는, 후술하는 탈보호제와의 반응에 의해 R5 를 용이하게 제거할 수 있다.
탈보호제로는, 불화물 이온을 발생하는 화합물이면 특별히 한정되지 않지만, R5 가 트리오르가노실릴기 (예, TBS) 인 경우에는, 예를 들어, 불화테트라부틸암모늄을 바람직하게 사용할 수 있다.
탈보호제의 사용량은, 화합물 (8) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다.
당해 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르를 사용하는 것이 바람직하고, THF 를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (8) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 5 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -30 ∼ 150 ℃ 이고, -20 ∼ 120 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 30 분 ∼ 100 시간이다.
화합물 (8) 의 수산기의 보호, 및 R5 의 제거에 의한 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음의 반응에 사용해도 되지만, 반응 미정제 생성물 중에 포함되는 부생물을 제거하기 위해, 반응 미정제 생성물로부터 화합물 (9) 를 단리·정제하는 것이 바람직하다. 단리·정제 방법으로는, 상기 공정 1 에 기재된 방법을 채용할 수 있다.
[화합물 (9) → 화합물 (5) 의 제조 공정 (공정 3)]
화합물 (9) 의 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입함으로써, 화합물 (5) 를 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (9) 의 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입함으로써, 화합물 (5) 로 변환하는 공정을 공정 3 이라고 한다.
[화학식 29]
화합물 (9) 에 있어서, R3, R4, Z 및 Ar 은, 상기와 동일한 의미이다.
R3 이 아세틸기이고, R4 가 THP 이고, Z 가 메틸기이고, 또한 Ar 이 페닐기인 화합물 (9) 가 가장 바람직하다.
화합물 (5) 에 있어서, R3, R4 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
R3 이 아세틸기이고, R4 가 THP 이고, 또한 Z 가 메틸기인 화합물 (5) 가 가장 바람직하다.
공정 3 에 있어서의 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입하는 공정은, 자체 공지된 방법 (예를 들어, 「실험 화학 강좌 17 유기 화합물의 합성 V 산화 반응」 p.207-209 (마루젠) 에 기재된 방법.), 또는 그에 준한 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, 염기 존재하, 화합물 (9) 를 산화제와 반응시킴으로써, 화합물 (5) 를 제조할 수 있다.
당해 반응에 있어서 사용되는 산화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 과산화수소수, 오존, m-클로로과벤조산을 들 수 있다. 그 중에서도, 과산화수소수 또는 m-클로로과벤조산이 바람직하고, 과산화수소수 (예를 들어, 30 ％ 과산화수소수) 가 보다 바람직하다.
산화제의 사용량은, 화합물 (9) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 10 몰이 바람직하고, 1.0 ∼ 6.0 몰이 보다 바람직하고, 2.0 ∼ 5.0 몰이 더욱 바람직하다.
당해 반응에 있어서 사용되는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기 ; 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 산화제로서, 과산화수소수를 사용하는 경우에는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 바람직하고, 탄산수소나트륨 또는 피리딘이 보다 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (9) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 4.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 3.5 몰이 더욱 바람직하다.
공정 3 의 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 화합물 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르 및 에스테르의 혼합 용매 또는 할로겐화 탄화수소 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, THF 및 아세트산에틸의 혼합 용매 또는 디클로로메탄을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (9) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -30 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는, -10 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 30 분 ∼ 100 시간이다.
[화합물 (5) → 화합물 (4) 의 제조 공정 (공정 4)]
화합물 (5) 의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 화합물 (6) 과의 호너·워즈워드·에몬스 반응에 의해, 화합물 (4) 를 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (5) 의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 화합물 (6) 과 반응시켜, 화합물 (4) 로 변환하는 공정을 공정 4 라고 한다.
[화학식 30]
화합물 (5) 에 있어서, R3, R4 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
R3 이 아세틸기이고, R4 가 THP 이고, 또한 Z 가 메틸기인 화합물 (5) 가 가장 바람직하다.
화합물 (6) 에 있어서, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, 파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R' 가 메틸기인 화합물 (6) 이 가장 바람직하다.
화합물 (4) 에 있어서, R, R3, R4, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, R4 가 THP 이고, 또한 Z 가 메틸기인 화합물 (4) 가 가장 바람직하다.
공정 4 에 있어서의 수산기의 알데히드로의 산화 공정은, 자체 공지된 방법 (예를 들어, 「실험 화학 강좌 15 유기 화합물의 합성 III 알데히드·케톤·퀴논」 p.9-44 (마루젠) 에 기재된 방법.), 또는 그에 준한 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (5) 를 산화제와 반응시킴으로써, 대응하는 알데히드를 제조할 수 있다.
당해 반응에 있어서 사용되는 산화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디메틸술폭사이드 (이하, 「DMSO」 라고 한다.)-염화옥살릴 (스원 산화), 피리딘-삼산화황 (SO3-Py)-DMSO (파리크·도링 산화), 과루테늄산테트라프로필암모늄 (TPAP), 데스-마틴 시약 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온), 존즈 시약 (무수 크롬산의 농황산 용액), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 및 요오드벤젠디아세테이트, 또는 2-아자아다만탄N-옥실 및 요오드벤젠디아세테이트를 들 수 있다. 그 중에서도, 완화한 반응 조건으로 반응시킬 수 있고, 후처리도 간편하게 실시할 수 있으므로, 피리딘-삼산화황 (SO3-Py)-DMSO 가 바람직하다.
피리딘-삼산화황 (SO3-Py)-DMSO 를 사용하는 경우에는, 당해 산화 반응은, 염기 존재하에서 실시된다.
산화제의 사용량은, 화합물 (5) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 10 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 6.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 4.0 몰이 더욱 바람직하다.
당해 반응에 있어서 사용되는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 유기 염기를 사용할 수 있다. 유기 염기로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 바람직하고, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하고, N,N-디이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (5) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 15 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 10 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 8.0 몰이 더욱 바람직하다.
공정 4 의 상기 산화 공정은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 화합물 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에스테르를 사용하는 것이 바람직하고, 아세트산에틸을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (5) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -78 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는, -40 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 100 시간이다.
화합물 (5) 의 대응하는 알데히드는, 화합물 (6) 과의 호너·워즈워드·에몬스 반응에 의해, 화합물 (4) 로 변환할 수 있다.
공정 4 에 있어서의 호너·워즈워드·에몬스 반응 공정은, 자체 공지된 방법 (예를 들어, 일본 특허공보 소60-36422호에 기재된 방법.), 또는 그에 준한 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 용매에 화합물 (6) 을 용해시키고, 염기를 작용시켜 아니온을 발생시킨다. 여기에 화합물 (5) 의 대응하는 알데히드를 첨가하고, 일정 시간 반응시킴으로써, 화합물 (4) 를 제조할 수 있다.
호너·워즈워드·에몬스 반응 공정의 용매로는, 그 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; THF, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르 ; DMSO 등의 술폭사이드 ; 아세토니트릴 등의 니트릴을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르 또는 니트릴을 사용하는 것이 바람직하고, 아세토니트릴을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (5) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
당해 반응에 있어서 사용되는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 수소화나트륨, 나트륨헥사메틸디실라지드, 나트륨메톡사이드, 칼륨-tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속염 ; 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디아자비시클로운데센 등의 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하고, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 보다 바람직하고, N,N-디이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다. 또, 수산기의 보호기가 염기성 조건하에서 불안정한 경우에는, 상기 유기 염기와 염화리튬을 병용하는 것이 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물 (5) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -78 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 30 분 ∼ 100 시간이다.
[화합물 (4) → 화합물 (3) 의 제조 공정 (공정 5)]
화합물 (4) 의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거함으로써, 화합물 (3) 을 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (4) 의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하여, 화합물 (3) 으로 변환하는 공정을 공정 5 라고 한다.
[화학식 31]
화합물 (4) 에 있어서, R, R3, R4, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
화합물 (3) 에 있어서, R, R3, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, 또한 Z 가 메틸기인 화합물 (3) 이 가장 바람직하다.
공정 5 에 있어서의 카르보닐기로부터 수산기로의 환원 공정은, 자체 공지된 방법 (예를 들어, 「실험 화학 강좌 14 유기 화합물의 합성 II 알코올·아민」 p.1-49 (마루젠) 또는 「실험 화학 강좌 19 유기 화합물의 합성 VII 부제 합성·라디칼 반응」 p.90-112 (마루젠) 에 기재된 방법.), 또는 그에 준한 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (4) 를 환원제와 반응시킴으로써, 카르보닐기가 수산기로 환원된 화합물 (이하, 「하이드록시체」 라고 한다.) 을 제조할 수 있다.
당해 반응에 있어서 사용되는 환원제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 수소화붕소나트륨-염화세륨, 수소화붕소나트륨-염화칼슘, 디이소부틸알루미늄하이드리드, 리튬알루미늄하이드리드, β-클로로디이소피노캄페일보란, 수소화트리-sec-부틸붕소리튬, 수소화트리-sec-부틸붕소칼륨, 수소화트리-sec-부틸붕소나트륨을 들 수 있다. 입체 선택적으로 환원 반응을 실시하는 경우에는, 키랄옥사자보롤리딘 촉매와 보란 (예를 들어, 디에틸아닐린보란, 보란 THF 착물, 디메틸술파이드보란.) 을 사용하여, 케톤의 부제 환원을 실시하는 코리·바크시·시바타 (CBS) 환원을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
CBS 키랄옥사자보롤리딘 촉매는, 시판품을 그대로 사용하는 것이 가능하고, 또, 자체 공지된 방법 (예를 들어, 미국 특허 7586015호에 기재된 방법.) 또는 그에 준한 방법에 의해 용이하게 제조할 수도 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (4) 의 1 몰에 대하여, 0.2 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 0.3 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다.
CBS 키랄옥사자보롤리딘 촉매의 사용량은, 화합물 (4) 의 1 몰에 대하여, 0.01 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 0.2 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 1.0 ∼ 2.0 몰이 더욱 바람직하다.
공정 5 에 있어서의 환원 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 입체 선택적으로 환원 반응을 실시하는 경우의 용매로는, 방향족 탄화수소 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 톨루엔을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (4) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 5 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -30 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, -10 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 100 시간이다.
화합물 (4) 의 하이드록시체로부터 R4 를 제거함으로써, 화합물 (3) 으로 변환할 수 있다.
공정 5 에 있어서의 화합물 (4) 의 카르보닐기를 수산기로 환원한 화합물의 R4 를 제거하여, 화합물 (3) 으로 변환하는 공정은, R3 이 제거되지 않는 반응 조건하에서 상기 동일한 탈보호 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, R4 가 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, tert-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기 등의 알콕시알킬기 ; 2-테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기 등의 고리형 에테르 구조를 갖는 산의 첨가에 의해 제거 가능한 1 가의 기인 경우에는, 용매의 존재하, 탈보호제로서 산을 첨가함으로써 실시할 수 있다.
당해 반응에 있어서 탈보호제로서 사용되는 산으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산을 들 수 있고, 바람직하게는, 염산 또는 아세트산이고, 보다 바람직하게는 염산이다. 염산은, 0.1 N 의 염산으로서 사용하는 것이 바람직하다.
산의 사용량은, 화합물 (4) 의 하이드록시체의 1 몰에 대하여, 0.02 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.05 ∼ 5.0 몰, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 4.0 몰이다. 또, 과잉량의 산을 반응제 겸 용매로서 사용할 수도 있다. 과잉량의 산을 반응제 겸 용매로서 사용하는 경우의 산의 사용량은, 화합물 (4) 의 하이드록시체의 1 몰에 대하여, 3.0 ∼ 50 몰, 바람직하게는 4.0 ∼ 30 몰, 보다 바람직하게는 5.0 ∼ 20 몰이다.
공정 5 에 있어서의 R4 의 제거는, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르, 알코올, 니트릴 또는 알코올 및 니트릴의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매는, 메탄올과 아세토니트릴의 용적비 (메탄올 : 아세토니트릴) 가 약 1 : 2 인 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (4) 의 하이드록시체의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 4 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -10 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ∼ 60 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 20 ∼ 50 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 48 시간이다.
공정 5 에서 얻어진 화합물 (3) 의 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음의 반응에 사용해도 되고, 반응 미정제 생성물 중에 포함되는 부생물을 제거하기 위해, 반응 미정제 생성물로부터 화합물 (3) 을 단리·정제해도 된다. 단리·정제 방법으로는, 상기 공정 1 에 기재된 방법을 채용할 수 있다.
[화합물 (3) → 화합물 (1) 의 제조 공정 (공정 6)]
화합물 (3) 의 2 개의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해, 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (3) 의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해, 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하는 공정을 공정 6 이라고 한다.
[화학식 32]
화합물 (3) 에 있어서, R, R3, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미이다.
화합물 (1) 에 있어서, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미이다.
R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다. R1 및 R2 는, 바람직하게는, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, tert-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기 등의 알콕시알킬기 ; 2-테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기 등의 고리형 에테르 구조를 갖는 산의 첨가에 의해 제거 가능한 1 가의 기이고, 보다 바람직하게는, R1 및 R2 가 함께 메톡시메틸기 또는 2-테트라하이드로피라닐기이다.
R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R1 및 R2 가 함께 THP 인 화합물 (1) 이 가장 바람직하다.
공정 6 에 있어서의 2 개의 수산기를 보호하는 공정은, 상기 공지된 수산기 보호 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, R1 및 R2 가 THP 인 경우에는, 산 촉매 존재하, 화합물 (3) 과 3,4-디하이드로-2H-피란의 반응에 의해, 화합물 (3) 의 2 개의 수산기를 THP 로 보호할 수 있다.
3,4-디하이드로-2H-피란의 사용량은, 화합물 (3) 의 1 몰에 대하여, 2.0 ∼ 6.0 몰이 바람직하고, 바람직하게는 2.4 내지 4.0 몰이다.
당해 반응에 있어서 사용되는 산 촉매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, p-톨루엔술폰산 1 수화물, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 염산, 염화포스포릴을 들 수 있다. 그 중에서도, p-톨루엔술폰산 1 수화물이 가장 바람직하다.
산 촉매의 사용량은, 화합물 (3) 의 1 몰에 대하여, 0.0001 ∼ 0.5 몰이 바람직하고, 0.001 ∼ 0.2 몰이 보다 바람직하고, 0.005 ∼ 0.1 몰이 더욱 바람직하다.
당해 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (3) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -30 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 0 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (3) 의 수산기를 보호한 화합물 (이하, 「수산기 보호체」 라고 한다.) 로부터 R3 의 제거와 에스테르기 (CO2Z 기) 의 가수분해 반응에 의해, 화합물 (1) 로 변환할 수 있다.
공정 6 에 있어서의 화합물 (3) 의 수산기 보호체로부터 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해, 화합물 (1) 로 변환하는 공정은, R1 및 R2 가 제거되지 않는 반응 조건하에서, 상기 공지된 탈보호 방법에 의해, R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응 (Z 의 제거) 을 용이하게 실시할 수 있다.
R3 이 아실기와 같이 염기성 조건하에서 제거 가능한 기인 경우는, CO2Z 기의 가수분해 반응도 동시에 진행되므로, 효율적으로 화합물 (1) 로 변환할 수 있다는 점에서 바람직하다.
당해 공정에 있어서 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 사용되는 염기로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화바륨, 수산화칼슘, 칼륨-tert-부톡사이드, 나트륨-tert-부톡사이드, 또는 탄산칼륨을 들 수 있다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬이 바람직하고, 반응의 가속과 수율의 개선에 유효한 점에서, 수산화리튬 (예를 들어, 수산화리튬 1 수화물.) 이 보다 바람직하다.
상기 염기의 사용량은, 화합물 (3) 의 수산기 보호체 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 30 몰, 바람직하게는 1.2 ∼ 15 몰이다.
공정 6 에 있어서의 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르를 사용하는 것이 바람직하고, THF 를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (3) 의 수산기 보호체의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 4 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 -10 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ∼ 60 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 20 ∼ 50 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 72 시간이다.
공정 6 에서 얻어진 화합물 (1) 의 반응 미정제 생성물은, 그대로 다음의 반응에 사용해도 되고, 반응 미정제 생성물 중에 포함되는 부생물을 제거하기 위해, 반응 미정제 생성물로부터 화합물 (1) 을 단리·정제해도 된다. 단리·정제 방법으로는, 상기 공정 1 에 기재된 방법을 채용할 수 있다.
[화합물 (1) → 화합물 (2) 의 제조 공정 (공정 7)]
화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거함으로써, 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제조할 수 있다. 이하, 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거함으로써, 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하는 공정을 공정 7 이라고 한다.
[화학식 33]
화합물 (1) 에 있어서, R, R1, R2 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미이다.
화합물 (2) 에 있어서, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미이다.
R 이 에틸기 또는 시클로프로필기인 화합물 (2) 가 가장 바람직하다.
공정 7 에 있어서의 화합물 (1) 의 수산기를 산화하는 공정은, 자체 공지된 방법 (「실험 화학 강좌 15 유기 화합물의 합성 III 알데히드·케톤·퀴논」 p.163 ∼ 211 (마루젠) 에 기재된 방법.), 또는 그에 준한 방법에 의해, 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (1) 을 산화제와 반응시킴으로써, 화합물 (1) 에 있어서의 수산기를 카르보닐기로 변환한 화합물 (이하, 「카르보닐체」 라고 한다.) 로 변환할 수 있다.
당해 반응에 있어서 사용되는 산화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, DMSO-염화옥살릴 (스원 산화), 피리딘-삼산화황 (SO3-Py)-DMSO (파리크·도링 산화), 과루테늄산테트라프로필암모늄 (TPAP), 데스-마틴 시약 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온), 존즈 시약 (무수 크롬산의 농황산 용액), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 및 요오드벤젠디아세테이트, 또는 2-아자아다만탄N-옥실 및 요오드벤젠디아세테이트를 들 수 있다. 그 중에서도, 반응 수율이나 실험 조작의 간편성의 관점에서 데스-마틴 시약이 가장 바람직하다.
산화제의 사용량은, 화합물 (1) 의 1 몰에 대하여, 1.0 ∼ 5.0 몰이 바람직하고, 1.1 ∼ 3.0 몰이 보다 바람직하고, 1.2 ∼ 1.5 몰이 더욱 바람직하다.
당해 반응은, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (1) 의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 10 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ∼ 40 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 10 분 ∼ 24 시간이다.
화합물 (1) 의 카르보닐체로부터 R1 및 R2 를 제거함으로써, 화합물 (2) 를 제조할 수 있다.
공정 7 에 있어서의 화합물 (1) 의 카르보닐체로부터 R1 및 R2 를 제거함으로써, 화합물 (2) 로 변환하는 공정은, 상기 공지된 탈보호 방법에 의해 용이하게 실시할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, R1 및 R2 가 상기와 같이 산의 첨가에 의해 제거 가능한 1 가의 기 (바람직하게는, 2-테트라하이드로피라닐기) 인 경우에는, 산의 첨가에 의해, 효율적으로 화합물 (2) 로 변환할 수 있다.
당해 공정에 있어서 탈보호제로서 사용되는 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산, 염산이고, 염산이 보다 바람직하다. 염산은, 0.1 N 의 염산으로서 사용하는 것이 바람직하다.
산의 사용량은, 화합물 (1) 의 카르보닐체 1 몰에 대하여, 0.02 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.05 ∼ 5.0 몰, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 4.0 몰이다. 또, 과잉량의 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 과잉량의 산을 용매로서 사용하는 경우의 산의 사용량은, 화합물 (1) 의 카르보닐체의 1 몰에 대하여, 3.0 ∼ 50 몰, 바람직하게는 4.0 ∼ 30 몰, 보다 바람직하게는 5.0 ∼ 20 몰이다.
당해 공정에 있어서의 R1 및 R2 의 제거는, 용매의 존재하에서 실시된다. 용매로는, 반응에 불활성인 용매에서 선택하는 것이 바람직하고, 반응 온도나 기질의 용해성 등에 따라 적절히 선택된다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소 화합물 ; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물을 들 수 있다. 용매는 1 종만이어도 되고, 2 종류 이상을 조합하여 사용해도 된다. 용매는, 반응 수율의 관점에서, 에테르, 알코올, 니트릴 또는 알코올 및 니트릴을 사용하는 것이 바람직하고, 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 메탄올 및 아세토니트릴의 혼합 용매는, 메탄올과 아세토니트릴의 용적비 (메탄올 : 아세토니트릴) 가 약 1 : 2 인 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 제한은 없고, 화합물 (1) 의 카르보닐체의 질량에 대하여, 2 ∼ 100 배량이 바람직하고, 4 ∼ 40 배량이 보다 바람직하다.
반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은, 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 상이하지만, 통상, 반응 온도는, -10 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ∼ 60 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 20 ℃ ∼ 50 ℃ 이다. 또, 반응 시간은 20 분 ∼ 48 시간이다.
식 2 로 나타내는 화합물은, 항혈소판제, 혈류 개선제로서 유용하다. 본 발명의 제조 방법에 의해, 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 양호한 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 합성의 초기 단계에서 프로스타글란딘의 2 위치의 이중 결합을 도입함으로써, 합성의 최종 단계에서 도입하는 경우에 비해, 목적물의 순도를 향상시키기 쉽고, 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 간편 또한 고순도로 제조할 수 있다. 특히, 그 이중 결합의 도입 반응에서 문제가 되는 유연 (類緣) 물질의 함유량을 제어하기 쉽고, 의약품에 필요하게 되는 고순도의 화합물을 안정적으로 또한 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 구체적인 특징으로서, 이하를 들 수 있다.
(A) 프로스타글란딘 2 위치의 이중 결합을 합성의 초기 단계에서 도입해 둠으로써, 합성의 최종 단계에서 도입하는 것보다도, 각 공정에 있어서의 목적물의 순도가 향상되고, 결과적으로, 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 간편 또한 고순도로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 제조 방법은, 통상적인 이중 결합의 도입 반응에서 문제가 되는 기하 이성체 (Z 체) 나 이중 결합 부분이 단결합의 디하이드로체 등의 유연 물질의 함유량을 제어하기 쉽기 때문에, 의약품에 필요한 고순도의 화합물을 안정적으로 또한 효율적으로 제조할 수 있다.
(B) 수산기의 보호기를 구분하여 사용함으로써, 다단계 반응을 효율적으로 진행할 수 있다.
(C) 공정 5 에 있어서, 코리·바크시·시바타 (CBS) 환원을 사용함으로써, 고입체 선택적 환원을 실시할 수 있다.
(D) 화합물 (3) 및 화합물 (4) 는, 본 제조 방법에 있어서의 중요한 중간체이고, 이들을 경유함으로써, 양호한 효율의 제조 방법을 제공할 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
％ 는, 수율에 대해서는 ㏖％ 를 나타내고, 그 밖에 대해서는 특별히 기재하지 않는 한 질량％ 를 나타낸다. 또, 실온이란, 특별히 기재하지 않는 한, 15 ∼ 30 ℃ 의 온도를 나타낸다. 이하의 1H-NMR 값은, 분해능 400 ㎒ 로 측정하였다.
참고예 1
7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)헵탄산메틸에스테르 (화합물 (7a)) 의 제조
[화학식 34]
4-(카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드 (107 g) 의 THF (657 ㎖) 의 현탁액에, 1 M 의 칼륨비스트리메틸실릴아미드 (KHMDS) (483 ㎖) 를 첨가하고 1 시간 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, (3aR,4S,5R,6aS)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)헥사하이드로-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란-2-올 (30 g) 의 THF (377 ㎖) 용액을 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반한 후, 실온까지 승온시키고 밤새 교반하여 혼합물을 얻었다. 그 혼합물에 물을 첨가하고 tert-부틸메틸에테르로 추출한 후, 시트르산 2 나트륨으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축 후, 아세톤 (1440 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (iPr2EtN) (58.8 ㎖), 요오드화메탄 (MeI) (22.1 ㎖) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) (68.6 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 이어서, 포화 중조수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 점성 유상물 (26.4 g) 을 얻었다. 당해 유상물 (26.4 g) 에 아세트산에틸 (1494 ㎖) 을 첨가하고, 촉매로서 5 ％ Pd/C (9.9 g) 를 사용하여 수소 분위기하 40 분간 교반하였다. 그 촉매를 여과 분리하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로부터 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3 (vol) 의 혼합 용액으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (7a) (20.2 g) 를 얻었다.
참고예 2
(S)-(+)-(6-시클로프로필-3-메틸-2-옥소헥사-5-인-1-일)포스폰산디메틸에스테르 (화합물 (6a)) 의 제조
[화학식 35]
메틸포스폰산디메틸 (13.3 g) 에 THF (76.1 ㎖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 2.65 M 의 n-부틸리튬 (39.5 ㎖) 을 적하하고 -78 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, (S)-5-시클로프로필-2-메틸펜타-4-인산메틸에스테르 (7.50 g) 의 THF (32.6 ㎖) 용액을 첨가하고, 동온에서 4 시간 교반하여 혼합물을 얻었다. 그 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로부터 헥산으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (6a) (7.10 g) 를 얻었다. 수율 61 ％.
예 1
7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)2-페닐셀레노헵탄산메틸에스테르 (화합물 (8a)) 의 제조 (공정 1)
[화학식 36]
참고예 1 에서 제조한 화합물 (7a) 의 15.0 g 을 THF 의 350 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 1.12 M 의 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 의 THF 용액 (104 ㎖) 을 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반한 후, 디페닐디셀레니드 (PhSeSePh) (24.8 g) 를 THF (53 ㎖) 에 용해시킨 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동온에서 약 2 시간 교반하여 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 화합물 (8a) 의 미정제 생성물 (19.9 g) 을 얻었다.
예 2
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-하이드록시메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)2-페닐셀레노헵탄산메틸에스테르 (화합물 (9a)) 의 제조 (공정 2)
[화학식 37]
예 1 에서 얻어진 화합물 (8a) 의 미정제 생성물 (19.9 g) 에 피리딘 (33.3 ㎖), 무수 아세트산 (Ac2O) (33.3 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘 (387 mg) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축 후, THF (176 ㎖) 를 첨가하고 빙랭한 후, 1 M 의 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF) (63.5 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하여 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 감압 농축한 후, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로부터 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3 (vol) 의 혼합 용액으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (9a) (14.1 g) 를 유상물로서 얻었다. 2 위치의 이중 결합 부분의 기하 이성체 (Z 체) 나 이중 결합 부분이 단결합의 디하이드로체의 함유량은 모두 0.1 ％ 이하였다.
예 3
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-하이드록시메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)헵타-2-엔산메틸에스테르 (화합물 (5a)) 의 제조 (공정 3)
[화학식 38]
예 2 에서 얻어진 화합물 (9a) (14.1 g) 에 디클로로메탄 (211 ㎖) 을 첨가하고 교반한 후, 피리딘 (4.10 ㎖), 30 ％ 의 과산화수소수 (10.4 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하여 반응 혼합물을 얻었다. 그 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축한 후, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로부터, 아세트산에틸, 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (5a) (9.06 g) 를 얻었다.
예 4
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((1E,4S)-7-시클로프로필-4-메틸-3-옥소헵타-1-엔-6-인-1-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)헵타-2-엔산메틸에스테르 (화합물 (4a)) 의 제조 (공정 4)
[화학식 39]
예 3 에서 얻어진 화합물 (5a) (9.06 g) 를 아세트산에틸 (146 ㎖) 에 용해시키고, -10 ℃ 로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (iPr2EtN) (23.8 ㎖) 을 첨가한 후, SO3-피리딘 (SO3-Py) (10.9 g) 을 DMSO (27.2 ㎖) 에 용해시킨 용액을 첨가하고, -10 ℃ 에서 30 분간 교반하여 제 1 혼합물을 얻었다. 그 제 1 혼합물에, 아세트산에틸 (226 ㎖) 및 1 N 의 염산 (90.6 ㎖) 을 붓고, 물을 첨가하여 분액하고, 얻어진 제 1 유기층을 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻어진 조성물에 헥산을 첨가하고, 황산구리 수용액, 포화 식염수 및 물의 순서로 세정한 후, 얻어진 제 2 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 화합물 (5a) 에 대응하는 알데히드 (7-((1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)헵탄산메틸에스테르) (8.6 g) 를 얻었다.
염화리튬 (1.10 g) 을 170 ℃ 로 가열하고, 감압 건조시킨 후, 아세토니트릴 (43.2 ㎖) 을 첨가하고, 참고예 2 와 동일하게 합성한 화합물 (6a) (6.69 g) 를 아세토니트릴 (86.4 ㎖) 에 용해시킨 용액과, N,N-디이소프로필에틸아민 (iPr2EtN) (3.76 ㎖) 을 적하하고, 25 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 상기 화합물 (5a) 에 대응하는 알데히드 (8.6 g) 를 아세토니트릴 (86.4 ㎖) 에 용해시킨 용액을 적하하고, 동온에서 15 시간 교반하여 제 2 혼합물을 얻었다. 그 제 2 혼합물에 아세트산에틸 (103 ㎖), 포화 염화암모늄 수용액 (103 ㎖) 을 첨가하고, 물로 희석시켜 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 제 3 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 86 : 14 (vol) 의 혼합 용액으로부터, 아세트산에틸로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (4a) (8.13 g) 를 무색 유상물로서 얻었다. 화합물 (5a) 로부터 화합물 (4a) 를 얻는 반응에 있어서의 수율은 61 ％ 이었다.
예 5
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-((1E,3S,4S)-7-시클로프로필-3-하이드록시-4-메틸헵타-1-엔-6-인-1-일)-3-하이드록시시클로펜틸)헵타-2-엔산메틸에스테르 (화합물 (3a)) 의 제조 (공정 5)
[화학식 40]
예 4 에서 얻어진 화합물 (4a) (8.13 g) 를 톨루엔 (58.4 ㎖) 에 용해시키고, 1 M 의 R-(+)-2-메틸옥사자보롤리딘 (CBS) 톨루엔 용액을 첨가하고, 빙랭하 (-10 ℃ ∼ 5 ℃) 에서 30 분 교반한 후, 디에틸아닐린보란 (DEANB) (2.79 ㎖) 을 적하하고, 빙랭하 (-10 ℃ ∼ 5 ℃) 에서 15 시간 교반하여 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고, 메탄올 (3.1 ㎖) 을 첨가하고, 1 N 의 염산 및 물을 첨가하여 분액하고, 얻어진 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 화합물 (3a) 의 미정제 생성물 (6.53 g) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (3a) 의 미정제 생성물 (6.53 g), 아세토니트릴 (24.3 ㎖), 메탄올 (12.1 ㎖) 을 첨가하여 용해시키고, 0.1 N 의 염산 (12.2 ㎖) 을 첨가하고, 35 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 0.1 N 의 탄산수소나트륨 수용액 (12.2 ㎖), 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 감압 농축에 의해 얻어진 조성물을, 헥산 : 아세트산에틸 = 67 : 33 (vol) 의 혼합 용액으로부터, 아세트산에틸로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (3a) (6.35 g) 와 그 입체 이성체 (15 위치의 수산기의 입체가 반대인 화합물) (0.70 g) 를 얻었다.
예 6
(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-시클로프로필-4-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헵타-1-엔-6-인-1-일)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)헵타-2-엔산 (화합물 (1a)) 의 제조 (공정 6)
[화학식 41]
예 5 에서 얻어진 화합물 (3a) (5.22 g) 를 디클로로메탄 (75.7 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 3,4-디하이드로-2H-피란 (DHP) (3.22 ㎖), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (p-TsOH·H2O) (56.6 mg) 을 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반하여 제 1 혼합물을 얻었다. 그 제 1 혼합물에 디클로로메탄 (75.7 ㎖), 물 (83.5 ㎖) 을 첨가하여 분액 후, 얻어진 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 화합물 (3a) 의 수산기를 THP 로 보호한 화합물 (이하, 화합물 (3a') 라고 한다.) 의 미정제 생성물 (7.19 g) 을 얻었다.
상기 화합물 (3a') 의 미정제 생성물 (7.19 g) 을 THF (46.0 ㎖) 에 용해시키고, 수산화리튬 1 수화물 (4.91 g) 을 첨가한 후, 40 ℃ 로 승온시키고, 15 시간 교반하여 제 2 혼합물을 얻었다. 그 제 2 혼합물을 아세트산에틸 (46.0 ㎖) 로 희석시키고, 1 N 의 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축 후, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로부터, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 3 (vol) 의 혼합 용액으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (1a) (5.21 g) 를 얻었다.
예 7
(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-시클로프로필-3-하이드록시-4-메틸헵타-1-엔-6-인-1-일)-3-하이드록시-5-옥소시클로펜틸)헵타-2-엔산 (화합물 (2a)) 의 제조 (공정 7)
[화학식 42]
예 6 에서 얻어진 화합물 (1a) (5.21 g) 를 디클로로메탄 (52.2 ㎖) 에 용해시키고, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤조요오독솔-3-(1H)-온 (데스마틴퍼요오디난 ; 데스-마틴 시약) (4.55 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하여 제 1 혼합물을 얻었다. 그 제 1 혼합물을 디클로로메탄 (52.3 ㎖) 으로 희석시키고, 1 M 의 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 2 시간 교반한 후, 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 수층을 디클로로메탄으로 추출한 후, 얻어진 유기층을 합하고, 물, 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축함으로써, 화합물 (1a) 의 카르보닐체의 미정제 생성물 (4.69 g) 을 얻었다.
상기 화합물 (1a) 의 카르보닐체의 미정제 생성물 (4.69 g) 을 아세토니트릴 (16.6 ㎖), 메탄올 (8.31 ㎖) 에 용해시키고, 0.1 N 의 염산 (8.31 ㎖) 을 첨가하고, 35 ℃ 에서 3 시간 교반하여 제 2 혼합물을 얻었다. 그 제 2 혼합물에 0.1 N 의 탄산수소나트륨 수용액 (8.31 ㎖), 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 감압 농축하여 얻어진 조성물을, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 (vol) 의 혼합 용액으로부터, 아세트산에틸을 거쳐, 아세트산에틸 : 메탄올 = 20 : 1 (vol) 의 혼합 용액으로 그래디언트를 가한 이동상을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (2a) (2.94 g) 를 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명은, 혈류 개선제로서 유용한 신규 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 양호한 수율로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
또, 본 발명에 의한 화합물 (3) 및 화합물 (4) 는, 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용하다.
또한 본 발명의 제조 방법은, 취급이 용이한 화합물을 경유하여, 간편한 조작으로 실시할 수 있으므로, 공업적인 대량 합성법으로서 유용하다.
본 출원은 일본 특허출원 2017-210311을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (13)
- 식 3 으로 나타내는 화합물.
단, 식 3 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다. - 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법으로서, 식 3 으로 나타내는 화합물의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해 상기 식 1 로 나타내는 화합물로 변환하는 제조 방법.
단, 식 1 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
단, 식 3 중, R3 은, R1 및 R2 와 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고 ; R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. - 제 2 항에 기재된 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의, 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거하는, 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법.
단, 식 2 중, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 제 2 항에서와 동일한 의미를 나타낸다. - 제 2 항에 있어서,
상기 식 3 으로 나타내는 화합물이, 식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하여 제조되는, 제조 방법.
단, 식 4 중, R3, R, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는 제 2 항에서와 동일한 의미를 나타내고 ; R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다. - 제 4 항에 있어서,
상기 식 4 로 나타내는 화합물이, 식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시키는, 제조 방법.
단, 식 5 중, R3, R4, 및 Z 는, 제 4 항에서와 동일한 의미를 나타낸다.
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 제 4 항에서와 동일한 의미를 나타낸다. - 제 5 항에 있어서,
상기 식 5 로 나타내는 화합물이, 식 7 로 나타내는 화합물을 아릴셀레노화함으로써, 식 8 로 나타내는 화합물로 변환한 후에, 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 식 9 로 나타내는 화합물로 변환 후, 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입하는, 제조 방법.
단, 식 7 중, R4 및 Z 는, 제 5 항에서와 동일한 의미를 나타내고 ;
R5 는, R3 및 R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
단, 식 8 중, R4, R5 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
단, 식 9 중, R3 은, 제 5 항에서와 동일한 의미를 나타내고 ;
R4, Ar 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. - 식 4 로 나타내는 화합물.
단, 식 4 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다. - 식 3 으로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서, 식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하는, 제조 방법.
단, 식 3 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
단, 식 4 중, R3, R, 파선으로 결합한 메틸기, 및 Z 는 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다. - 식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시키는, 식 4 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
단, 식 5 중, R3 은, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R4 는, R3 과 상이한 수산기의 보호기를 나타내고 ;
Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타낸다.
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고, 파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
단, 식 4 중, R3, R4, R, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. - 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법으로서,
식 7 로 나타내는 화합물을 아릴셀레노화함으로써, 식 8 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 8 로 나타내는 화합물의 수산기를 보호한 후에, R5 를 제거함으로써, 식 9 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 9 로 나타내는 화합물의 아릴셀레닐기를 산화적으로 탈리시켜 이중 결합을 도입함으로써, 식 5 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 5 로 나타내는 화합물의 수산기를 산화하여 대응하는 알데히드로 변환한 후에, 식 6 으로 나타내는 화합물과 반응시켜, 식 4 로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 4 로 나타내는 화합물의 카르보닐기를 환원한 후에, R4 를 제거하여, 식 3 으로 나타내는 화합물로 변환하고,
식 3 의 화합물의 수산기를 보호하고, 계속되는 R3 의 제거 및 CO2Z 기의 가수분해 반응에 의해, 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하고, 또한 식 1 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 수산기를 산화한 후에, R1 및 R2 를 제거함으로써, 상기 식 2 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 변환하는, 제조 방법.
단, 식 2 중, R 은, 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 치환기를 갖는 탄소수 2 ∼ 3 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기를 나타내고 ;
파선으로 결합한 메틸기는, α-배치, β-배치, 또는 α-배치 및 β-배치의 혼합 배치인 메틸기를 나타낸다.
단, 식 7 중, Z 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기 또는 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고 ;
R4 는, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R5 는, R3 및 R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
단, 식 8 중, R4, R5 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
Ar 은, 아릴기 또는 치환기를 갖는 아릴기를 나타낸다.
단, 식 9 중, R4, Ar 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고 ;
R3 은, R4 와 상이한 수산기의 보호기를 나타낸다.
단, 식 5 중, R3, R4 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
단, 식 6 중, R' 는, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기를 나타내고, R 및 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
단, 식 4 중, R, R3, R4, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
단, 식 3 중, R, R3, 파선으로 결합한 메틸기 및 Z 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
단, 식 1 중, R1 및 R2 는, 각각 독립적으로, 수산기의 보호기를 나타내고 ;
R, 파선으로 결합한 메틸기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서,
식 3 에 있어서, 파선으로 결합한 메틸기가, 제 1 항에서와 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 화합물. - 제 7 항에 있어서,
식 4 에 있어서, 파선으로 결합한 메틸기가, 제 7 항에서와 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, R3 이 아세틸기이고, R4 가 2-테트라하이드로피라닐기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 화합물. - 제 2 항에 있어서,
식 1 중의 파선으로 결합한 메틸기가 제 2 항에서와 동일한 의미이고, R 이 에틸기 또는 시클로프로필기이고, 또한 R1 및 R2 가 2-테트라하이드로피라닐기이고, 그리고 식 3 중의 파선으로 결합한 메틸기가 제 2 항에서와 동일한 의미이고, R 이 식 1 중의 R 과 동일한 의미이고, R3 이 아세틸기이고, 또한 Z 가 메틸기인, 제조 방법.
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