JPH06199779A - トランス−▲δ２▼−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ｐｇ▲ｅ１▼のメチルエステル（ｂ−４０７） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 子宮収縮性活性を有する化合物。 【構成】 次式（ＣＶＩＩ）： （式中、Ｒは、好ましくはメチル、エチル又はイソプロ
ピル タイプのＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表わす）を有す
るトランス−Δ^２−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−１６−メチル−ＰＧＥ_１のアルキルエステル

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、分娩期間の終りに分娩
を誘発するための特別な子宮収縮性活性を有するプロス
タグランジン系類似化合物の調製のための計画の一部と
しての独特の分子の発見に係る。これらの分子は、分娩
終期の分娩誘発に使用するために特に設計されたＰＧＥ
_１の類似化合物であり、そして母親及び胎児（ｆｅｔｕ
ｓ）に対する有害な反応を最少にするために、作用期間
が短い。分子の主鎖を、種々の基によって置換して、以
下の種々の誘導体（式Ｉ）へと導くことが出来た。

【０００２】

【０００３】上式中、Ｒ_１はＨ、線状若しくは枝分れア
ルキル基又はシクロアルキル基であり、Ｒ_２はＨ、シリ
ル誘導体又は環状エーテル（即ち、ＴＨＰ誘導体）であ
る。本発明において提供されるＰＧＥ_１類似化合物は、
子宮収縮性を示し、分離されたラットの子宮においてＰ
ＧＦ_２αに対する応答を増大する。この薬物は、胃酸分
泌の抑制剤、降圧剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）及び気
管支拡張薬としての別の薬理特性を持っている。本発明
において述べられる生成物は、ＰＧＥ_１類似化合物であ
る。天然のプロスタグランジン類は、次式のプロスタノ
ン酸（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）構造（式Ｉ
Ｉ）

【０００４】

【０００５】に関連する脂環式化合物である。本発明に
おいて記述される分子に対して化学的及び生物学的に関
連のある天然生成物に関する以下の記述を心に留めるこ
とは有用である。 エイコサノイド類：これらは、ポリ不飽和Ｃ−２０脂肪
酸から誘導された生物活性物質であり、プロスタグラン
ジン類及びロイコトリエン類を含んでいる。 プロスタノイド類：これらは、ポリ不飽和脂肪酸、主と
して次式のアラキドン酸（ＩＩＩ）

【０００６】

【０００７】から誘導された代謝物である。この変換
は、脂肪酸シクロオキシゲナーゼ−ペルオキシダーゼに
よって触媒される。これらの化合物は、生理的プロセス
の別の群の極めて効力のあるメディエータ（ｍｅｄｉａ
ｔｏｒ）である。天然のプロスタグランジン類：これら
は、プロスタノン酸（ＩＩ）に関連し、そして脂肪酸シ
クロオキシゲナーゼ−ペルオキシダーゼによって生成さ
れるエンドペルオキシド生成物のペルオキシ結合の還元
性又は不均化開裂のいずれかの結果である。天然のプロ
スタグランジン類において、１３位と１４位とは、トラ
ンス二重結合によって結合され、１５位には、α配置を
有するヒドロキシル基がある。上方の側鎖は、α配置
（環平面の下方向き）を有してシクロペンタン環に結合
されており、また下方の側鎖は、β配置（環平面の上方
向き）を有している。両側鎖は、シクロペンタン環に対
してトランス配置を有している。プロスタグランジン類
は、シクロペンタン環に種々の置換基を有し、シクロペ
ンタン環上の置換に従い又上方及び下方の側鎖中に存在
する二重結合の数に従って分類される。シクロペンタン
環上の置換に従って、種々のタイプのプロスタグランジ
ン類、例えば以下の図Ａに示されるような、Ａ、Ｅ、
Ｆ、Ｇ、Ｉ及びＪが得られる。

【０００８】

【０００９】プロスタグランジンＡとＧとの間の区別
は、シクロペンタン環の外側にある。プロスタサイクリ
ン、即ちＰＧＩ_２は、追加のオキソラン環（Ｃ−９から
Ｃ−６へエーテル結合）を有しているが、それにもかか
わらずプロスタグランジンと考えられ、６、９−α−オ
キソプロスタノン酸誘導体と称されうる。Ｃ_５−Ｃ_６、
Ｃ_１３−Ｃ_１４及びＣ_１７−Ｃ_１８間の二重結合の位置
及び数が三種のサブタイプのプロスタグランジン類を定
義づけた。

【００１０】Ｃ_１３−Ｃ_１４におけるトランス二重結合
は、系１（ＩＶ）を定義づけ、プロスタグランジンのタ
イプを定義づける文字の下に書かれた下付きの１によっ
て表示されている（即ち、プロスタグランジンＡ_１、又
は、ＰＧＡ_１）。Ｃ_１３−Ｃ_１４におけるトランス二重
結合及びＣ_５−Ｃ_６におけるシス二重結合の両方の存在
が、系２のプロスタグランジン類（Ｖ）を定義づけ、下
付きの２で表示されている（即ち、ＰＧＥ_２）。最後
に、Ｃ_１３−Ｃ_１４のトランス二重結合、Ｃ_５−Ｃ_６の
シス二重結合及びＣ_１７−Ｃ_１８のシス二重結合は、系
３のプロスタグランジン類（ＶＩ）を定義づけ、下付き
の３で表示されている。

【００１１】

【００１２】

【００１３】

【００１４】このようなタイプ及び系の定義に基づいた
命名法は、プロスタグランジン類の慣用名を使用し、慣
用名の変更によって類似化合物を示してる［Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１７，９１１（１９７４）］。別のシス
テムは「国際純正及び応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）」又
は「ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓ）（ＣＡ）」の規則に従っている。第一
のＩＵＰＡＣは、プロスタグランジン類をヘプタン酸の
誘導体として命名し、第二のＣＡは、プロスタン酸の誘
導体として命名している。構造ＶＩＩの慣用名は、プロ
スタグランジンＦ_１又はＰＧＦ_１αであり、ＩＵＰＡＣ
システムでは、７−［３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ−２Ｒ
−（３Ｓ−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル）−シクロペ
ント−１Ｒ−イル］ヘプタン酸として、又、ＣＡシステ
ムでは、（９α，１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−９，１
１，１５−トリヒドロキシ−プロスト−１３−エン−１
−オイック アシッドとして命名している。

【００１５】

【００１６】カーン−インゴールドープレログ システ
ム（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ ｓｙｓｔ
ｅｍ）［（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇｌ．５，３８５（１９６６）］は、任意の不斉中心の
立体化学を定義づけており、不斉炭素のα、β表示がい
まだ使用されている。二重結合の配置は、接頭辞として
のシス又はトランス、或いは同じ物としてＺ又はＥを使
用することによって表示される。プロスタグランジン類
は、動物組織内の致る所に分布しており、哺乳動物にお
ける生理的効果及び病理生理学的効果の両方を促進す
る。これらは、心血管系、胃腸系、循環系及び平滑筋に
対し種々の薬理学的効果を有する。

【００１７】プロスタグランジン類Ｅ及びＡは、ほとん
どの種のための、又、ＰＧＦ_２αがより大きな種変動を
示すほとんどの血管床（大静脈における場合を除いて）
における効力のある血管拡張薬である。ＰＧＥ類及びＰ
ＧＡ類は、初め動脈血圧、そしてその結果として末梢抵
抗を下げる。この作用は、心拍出量及び器官血流量の増
大を促進する。ＰＧＥ_１、ＰＧＤ_２（０．１μＭ）及び
ＰＧＩ_２（１〜１０ｎＭ）は、生体外で血小板凝集を抑
制する。ＰＧＡ、ＰＧＥ_１及びＰＧＥ_２は、腎皮質から
のエリスロポイエチンの放出を誘発し、赤血球生成の増
大を生じる。プロスタグランジン類の平滑筋に対する効
果は、多様であり、ＰＧＥ_２及びＰＧＩ_２は、好塩基球
からのヒスタミン放出を抑制する。Ｆ系のプロスタグラ
ンジン類は、気管及び気管支の平滑筋を収縮し、プロス
タグランジン類Ｅは、これらの平滑筋を弛緩する。

【００１８】ＰＧＩ_２は、人間を含めてほとんどの種に
ついて血圧を下げる作用がある。ＰＧＦ類のタイプは、
妊娠していない子宮の平滑横紋筋（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕ
ｓｃｌｅ ｓｔｒｉｐｓ）を収縮し、プロスタグランジ
ン類のタイプＡ、Ｅ及びＢは、これらの平滑筋を弛緩す
る。ＰＧＦ及びＰＧＥ_２は、低濃度において、妊娠して
いる子宮の横紋筋を収縮し、ＰＧＩ_２及び高濃度のＰＧ
Ｅ_２は、子宮横紋筋を弛緩する。ＰＧＥ_２又はＰＧＦ_２
αのいずれかの静脈内投与により、妊娠している人間の
子宮の収縮の頻度及び強度の投与量依存性の増加が生じ
る。いくつかのプロスタグランジン類は、局所投与され
た時、頚部の赤いふくらみ（ｒｉｐｅｎｉｎｇ）及び軟
化を誘発する。

【００１９】Ｅ及びＦ系のプロスタグランジン類は、胃
から結腸までの縦筋を生体外で収縮し、ＰＧＦは環状平
滑筋を収縮しそしてＰＧＥは環状平滑筋を弛緩する。Ｐ
ＧＥの投与は、妊娠終了のための堕胎として投与された
場合、下痢、痙撃、胆汁逆流及び悪心を引き起こす。最
後に、プロスタグランジン類Ｅ及びＩ_２は、食事の摂
取、ヒスタミン、アセチルコリン及びガストリンの誘発
した分泌物によって刺激された胃酸並びにペプシンの分
泌の両方を抑制する。プロスタグランジン類はまた、消
化管からの粘液状の水及び電解質の分泌物の両方を増加
する。これは、しばしば治療用量において、下痢及び腹
部痙攣をもたらした。

【００２０】これらの多数の薬理学効果の結果として、
プロスタグランジン類及びそれらの類似化合物には、広
くかつ無数の治療用途がある。ＰＧＥ類及びＰＧＦ類
は、流産及び出産の誘発に対する産科学並びに婦人科学
において使用されてもよい。胃腸病学においては、それ
らは、胃腸管における自動運動性、分泌又は吸収を含め
て、消化性の潰瘍又は疾患のいずれかを治療するのに使
用される。それらはまた、抗疑塊剤として、また高血圧
症、末梢血管疾患及び心臓障害のような循環系疾患の治
療のための、有用な気管支拡張薬である。

【００２１】これらの化合物の特性及び作用に関するよ
り完全な情報は、次の文献中にある。即ち、Ａｎｎ．
Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１８０：１（１９７
１）；Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｎ．，５３：９２（１
９７２）；「プロスタグランジナスワイ コンピュエス
トス リラシオナドス」（“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎａｓ ｙ Ｃｏｍｐｕｅｓｔｏｓ Ｒｅｌａｃｉｏｎ
ａｄｏｓ”）（１９８９）、エル アテネオ（Ｅｌ Ａ
ｔｅｎｅｏ）、ブス アス編（Ｂｓ．Ａｓ．Ｅ
ｄ．），；「治療の薬理基準」（“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｉｃｓ”）（１９９０）、ギルマン、ロール、ニ
ース、ティラー（Ｇｉｌｌｍａｎ，Ｒａｌｌ，Ｎｉｅ
ｓ，Ｔａｙｌｏｒ）編（Ｅｄｓ．）、ペルガモン プレ
ス、ニューヨーク（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ）である。

【００２２】

【従来の技術】今まで、分娩終期の分娩誘発のための人
間の治療に、いかなるＰＧＥ_１類似化合物も導入されて
いなかった。本発明に関連のある従来技術に関する全て
の入手し得るデータが、以下列挙される。

【００２３】Ａ）本発明において考慮すべき第一の従来
技術は、次の臨床上の背景（ｓｅｔｔｉｎｇｓ）におい
て、即ち、：ａ）分娩の誘発又は促進、ｂ）分娩後出血
及び子宮無緊張（ａｔｏｎｉａ）の制御、ｃ）帝王切開
後又は子宮外科の間の子宮収縮の誘発並びにｄ）治療的
流産の誘発において、子宮収縮を刺激するという目的で
使用される薬物に言及している。これらの用途のうちの
あるもののためにより頻繁に使用される薬物は、オキシ
トシン、ＰＧＥ_２及び１５−メチル ＰＧＦ_２αであ
る。臨床上の研究において、膜の早過ぎた破裂及び未熟
な（ｕｎｒｉｐｅ）子宮頚部（ビショップ指数：６以
下）を有する患者におけるオキシトシン並びにＰＧＥ_２
の有用性を評価した

【００２４】一般に、両方の治療の効能は同様である
が、分娩誘発期間については、ＰＧＥ_２の方が高い。し
かしながら、ＰＧＥ_２の経口投与又は膣内投与のいずれ
も、患者にとっては、静脈内オキシトシン投与よりも通
常より良好であると容認されている。悪影響は、用量依
存性及び化合物依存性である。新生児の経膣分娩胎児の
場合、ＰＧＥ_２膣座剤により、臍帯の動脈血のｐＨ値が
下がり、オキシトシン投与により、胎児窮迫の発生率が
高かった［Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９９，１４２３（１９
８９）；Ａｒｃｈ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．
２４７，１５（１９９０）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅ
ｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．３７
（２），１１１（１９９０）；Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａ
ｅｃｏｌ．７７（２），２９７（１９９１）；Ｕｇｅｓ
ｋｒ−Ｌａｅｇｅｒ，１５２（４９），３７０５（１９
９０）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅ
ｔ．，３３（２），１１５（１９９０）；Ｉｎｄｉａｎ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．，９０，４５３（１９８
９）］。ＰＧＥ_１及びＰＧＥ_２類似化合物は、妊娠終了
のための堕胎薬として開示されていた。

【００２５】ＰＧＥ_１類似化合物、ミソプロストール
（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）及びゲメプロストは、以下
記載のＢ）項及びＣ）項で議論される。１５−（Ｓ）メ
チルＰＧＥ_２及びスルプロストーン（ｓｕｌｐｒｏｓｔ
ｏｎｅ）のような他のＰＧＥ_２類似化合物は、臨床上の
発展の種々の段階において議論される［Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂ
ｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ，９６，（１２），１４０
０（１９８９）；Ｇｅｂｕｒｔｓｈ．Ｆｒａｕｅｎｈｅ
ｉｌｋｄ．，４７，３２４（１９８７）；避妊（Ｃｏｎ
ｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ），３９（５），４９７（１９８
９）；人間生殖（Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ），４（１），２１（１９８９）；Ｈｕｍａｎ Ｒｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，４（６），７１８（１９８
９）；Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．，
８７，２８７（１９８０）］。Ｂ−４０７と称す薬物コ
ードについて本発明のために開示された治療目的は、分
娩期間終期の分娩誘発のためである。かくして、上記従
来技術を考慮すれば、いかなるＰＧＥ_１類似化合物も、
現時点では、人間治療のためには商業的に入手できない
と結論づけられ得る。

【００２６】Ｂ）本発明のための別の従来技術は、ＰＧ
Ｅ_１類似化合物を開示している米国特許第４，０５２，
５１２号（小野薬品工業株式会社）である。その化学名
は１６，１６−ジメチル−トランス−Δ^２−ＰＧＥ_１メ
チルエステル（ＶＩＩＩ）（１６，１ ＶＩＩＩ））である。これは、一般名ゲメプロスト（Ｏ
ＮＯ−８０２）として商業的に知られており、その構造
式（ＶＩＩＩ）は、以下のように示される。

【００２７】式

【００２８】ゲメプロストは、１５−ヒドロキシ−プロ
スタグランジン類の天然系に属し、Ｃ_２とＣ_３との間に
二重結合を有する。その主要な用途は頚部軟化剤として
であるが、第一及び第二の３カ月間の妊娠を終わらせる
のに使用されてきた（それが治療的に勧められようとそ
うでなかろうと）。規則正しい間隔で投与された１ｍｇ
ゲメプロストの坐剤３個又は４個により、種々の研究
で、患者の９０％以上において完全な流産を誘発した。
腹部の痛み、出血、胃腸の不快、悪心及び嘔吐からなる
悪影響が、この薬物によって頻繁に観察される。

【００２９】ゲメプロストの主用途は、妊娠していない
患者の外科手術前の頚部の拡張のためである［将来の医
薬（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ），４
（１），３８（１９７９）；Ａｄｖ．Ｃｏｎｔｒａｃｅ
ｐｔ．１（１），９１（１９８５）；プロスタグランジ
ン類（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ），３４（１），
１１１（１９８７）；Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ
ａｅｃｏｌ．９５（３），２７１（１９８８）；避妊
（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ），３９（５），４９７
（１９８９）；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙ
ｎａｅｃｏｌ．１６，６１（１９８９）；Ａｃｔａ Ｏ
ｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐ
ｌ．１４９，１３（１９８９）；Ａｓｉａ−Ｏｃｅａｎ
ｉａ Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．１６
（１），２１（１９９０）；Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．
Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９７（６），４８０（１９９
０）］。本発明においてＢ−４０７のために開示された
臨床用途は、分娩期間の終期の分娩誘発のためである。
この用途は、頚部の拡張及び流産を実際に誘発するため
のものであるゲメプロストのために提案されたものと全
く異なっている。

【００３０】Ｃ）本発明のための別の従来技術は、ＰＧ
Ｅ_１類似化合物を開示している米国特許第３，９６５，
１４３号（シャール社（Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．）に
譲渡された）である。その化合物の化学名は１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチルＰＧＥ_１メチル
エステル（ＩＸ）である。その化合物は、ミソプロスト
ール（ｍｏｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）［シトテック（Ｃｙｔ
ｏｔｅｃ）、登録商標］であり、その構造式は以下に示
される。

【００３１】

【００３２】ミソプロストールは、１５−ヒドロキシ
プロスタグランジン類の天然系には属さないが、１６位
にメチル基をも有する１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シプロスタグランジンである。この化合物は、ＮＳＡＩ
Ｄ誘発潰瘍の予防のための抗潰瘍薬剤として治療上使用
される。ミソプロストールは、一般に、有害な壊死を起
こす薬剤の後に、胃十二指腸粘膜の防御を促進する［Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ−Ｎｕｒｓ．１３（１），３
７（１９９０）；Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌ．８５（１１），１４９８（１９９０）；Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍ．８（９），６２７（１９８９）］。ミソプ
ロストールは、抗潰瘍薬として、ほとんどの合成ＰＧＥ
類似化合物よりも良好な薬理特異性を有しているけれど
も、しかしながら、ある場合には、ミソプロストール
は、潰瘍によらない消化不良（ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ ｄ
ｙｓｐｅｐｓｉａ）、幽門前のびらん性変化は、クロー
ン回結腸炎を有する患者の腹部の副作用を更に重くさせ
るか又は悪化させ得る［Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌ．２５（１０）１０２８（１９９０）；
Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１３（６），４７４
（１９９０）］。

【００３３】シャール社によって開発された製品が、Ｂ
−４０７について記載された場合とは全く異った治療上
及び商業上の目的のために使用されているということに
言及することは興味のあることである。実際、ミソプロ
ストールは、抗潰瘍薬としてのみ処方されている。ミソ
プロストール特許に開示されている他の薬理特性は、血
小板凝集の抑制薬、気管支拡張薬及び堕胎薬としてであ
る。かくして、これは妊娠女性に使用される。その主要
な悪影響は、下痢及び腹部の痙攣である。最近、ミソプ
ロストールは、妊娠の最初の３カ月間における流産の誘
発のためのミフェプリストーン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏ
ｎｅ）とともに使用することが推奨されている［Ｌａｎ
ｃｅｔ（１９９１）３３８，１２３３（１９９１）及び
同３３８，１２４１（１９９１）］。 Ｄ）他の関連した合成ＰＧＥ_１類似化合物は、以下詳細
に述べる文献中に記載されている。

【００３４】ａ）シャール社によって開示された従来技
術は、３−オキサプロスタグランジン類に係る（ＥＰ
０１１５８４４）。この化合物について、抗分泌性及び
細胞保護性が記載され、胃潰瘍の治療、堕胎薬、血小板
凝集の抑制薬及び気管支拡張薬についての特許権投与が
請求されている。 ｂ）マイルス ラボラトリー（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂ．）
に譲渡されている特許（米国特許第４，３３１，６８８
号）は、ＰＧＥ_１類似化合物について言及している。こ
れらの化合物は、ミソプロストールよりも低い副作用を
有する胃分泌抑制薬であるとして特許権が投与されてお
り、また気管支拡張特性を有している。 ｃ）シャール社へ譲渡されている米国特許第３，９６
５，１４３号では、１６−ヒドロキシプロスタン酸の誘
導体が酸性胃分泌及び血小板凝集の抑制薬であるとし
て、また、これらの誘導体はまた、気管支拡張薬及び避
妊薬であるとして、特許権が付与されている。 ｄ）アメリカン シアナミド社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃ
ｙａｎａｍｉｄ Ｃｏ．）へ譲渡されている特許（米国
特許第４，０６１，６７２号）は、９−ヒドロキシ−１
３−トランス プロスタン酸誘導体を扱っている。これ
らの化合物は、気管支拡張薬、抗潰瘍薬及び血圧降下薬
として活性であると主張されている。

【００３５】プロスタグランジン類似化合物の合成は、
当業者にとって周知の技術であり、数種のルートによっ
て種々のプロスタグランジン類を得ることが可能であ
る。パイク（Ｐｉｋｅ）及びモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）
のスキームに従って行う少なくとも四つの大きな合成法
がある［プロスタグランジン スロムボキサン及びロイ
コトリエンの発達（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｄ
Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）、研究（Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ）、Ｖｏｌ．１４、プロスタグランジン類及びロイコ
トリエン類の化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓ）、ジェー・イー・パイク及びディー・アール・
モートン ジュニア編（Ｅｄ．Ｊ．Ｅ．Ｐｉｋｅ ａｎ
ｄ Ｄ．Ｒ．Ｍｏｒｔｏｎ Ｊｒ．）、レーベン プレ
ス−ニューヨーク（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ−Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）、１９８５］。即ち、 ａ）多環式中間体の開裂、 ｂ）共役付加、 ｃ）脂肪族前駆物質の環化、 ｄ）プロスタグランジン相互変換（ｉｎｔｅｒｃｏｎｖ
ｅｒｓｉｏｎｓ） である。これらの合成法を次の項で記載する。

【００３６】提案（ａ） １）ノルボルネンに基づくルート：コーレイ（Ｃｏｒｅ
ｙ）によって開示されたこの方法では、Ｃ−８、Ｃ−１
１及びＣ−１２におけるキラル中心がディールスーアル
ダー付加物（ＸＩＩ）において予備形成された（スキー
ム １）。これらの合成は、コーレイ及び他の研究者達
によって広く使用され、改良されていた［Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，１４８（１９７１）；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２，２５８６（１９７０）；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２，３９７（１９７
０）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１，５６７５
（１９６９）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，１
４９１（１９７１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
３，４３２６（１９７１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．９７，６９０８（１９７５）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．９７，３５２８（１９７５）］。高い立体
制御率を与えるために使用される方法が、Ｃ−１５ ケ
トン（ＸＶＩＩＩ）からＣ−１５−（Ｓ）アルコール
（ＸＩＸ）への還元において関心のあることがある

【００３７】

【００３８】これらは、 ｉ）還元剤としてのバルキーなホウ水素化物の使用、す
なわち、指示基（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）と
してＣ−１１シクロペンタン環の酸素に結合しているｐ
−ニトロフェニルベンゾイルと共に使用されたテキシル
（Ｔｈｅｘｙｌ）ボラン（＋）リモネンの使用［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４，８６１６（１９７
２）］、 ｉｉ）ジソブチルアルミニウム ２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチル−フェノキシド［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｊ．５４，３０３３（１９８１）］、 ｉｉｉ）ビナフトール アルミニウム ハイドライド
［Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５３，２３１５（１
９８１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，５８
４３（１９７９）］である。 この合成を適応して、ＰＧＡ_２系及びＰＧＣ系を得る。

【００３９】ＩＣＩの化学者によってなされたその後の
研究により、このすでに古典的な合成が改良された
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ）１５０
７（１９７８）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．）３９（１９７５）；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ． ５，２２１（１９７５）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），１６７６（１９７
４）；テトラヘドロン レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．），２３，５６１（１９８２）；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，４１１（１９８１）；Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５１（１９７４）；
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．９（Ｔｏｋｙｏ）２
７，２５８２（１９７９）；ヘテロサイクルス（Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）８（１９７７）］。

【００４０】２）ビシクロヘプタノンのアプローチ：こ
のアプローチはサルフォード−グラクソ（Ｓａｌｆｏｒ
ｄ−Ｇｌａｘｏ）のグループによって、コーレイの着想
［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０７（１９７
０）］から応用され（スキーム２及び３）、高収率のＰ
ＧＤ_２又はＰＧＦ_２α又はＰＧＥ_２のいずれかへ導いた
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），２１
１９（１９８３）；Ｃｈｉｍｉａ １４，４２４（１９
６０）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ），１１７６（１９７８）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），１１７９（１９７８）］。

【００４１】

【００４２】

【００４３】化合物ＸＸＩＩから始まり（スキーム
２）、ＰＧＡ_２及びＰＧＪ_２をも得ることができる
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６
７９（１９７９）；同７４（１９８０）；Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），１７２５（１９８
１）］。ＰＧＦ_２α及びＰＧＥ_２へのまた別のルート
は、化合物ＸＸＶから始まり（スキーム３）、ＸＸＸＩ
ＩＩを経て、キラルな（ｃｈｉｒａｌ）有機銅（ＩＩ）
酸塩（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）試薬との反応によ
って、設計された化合物を高い立体選択率で得るもので
ある。ＰＧＦ_２αの総合収率は１８％であった［Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），８５２（１９
８０）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ），１５８６（１９８０）］。数種の別のルートによ
れば、中間体ＸＸＩＩを経てＰＧＡ_２へと導かれる
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），２０
８４（１９８０）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８３（１
９８３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ），１７２９（１９８１）］。 ３）ビシクロ［３．１．０］ヘキサンのアプローチ：古
典的なプロスタノイドに関して公表されている最初の合
成法は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体ＸＸＸ
ＶからジオールＸＸＸＶＩへの裂開に基づいていた［Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０９３（１９６
７）］。

【００４４】

【００４５】この反応では、Ｃ−１１ヒドロキシル及び
低級鎖アリル性アルコール（ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｃｏ
ｈｏｌ）の両方が生じる。この転位は、ヒドロキシイオ
ンの攻撃がＣ−１１のα−配向に向けられているという
事実によって裏づけられ、また、トランス二重結合形成
は、開環のシークエンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）中の置換
基の立体配置によって裏づけられる。このルートは、広
く研究されていた［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１７０９（１９７３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．９５，２７４６（１９７３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７３（１９７６）；Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１７５３（１９７６）］。 ４）シクロヘキサン環収縮のアプローチ：三環式ラクト
ンＸＸＸＶＩＩからコーレイのアルデヒド誘導体ＸＸＸ
ＶＩＩＩのような化合物を得ることができる。この場合
に、シクロヘキサン誘導体の収縮によって、シクロペン
タン環が得られる［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
５，６８５３（１９７３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．３０９１（１９７３）］。

【００４６】

【００４７】提案（ｂ）：共役付加 それは、高度に集中的な戦略である。このアプローチの
基本の段階は、保護されたシクロペンテノン部分のβ−
位置における求該攻撃を経て、Ｃ_１２−Ｃ_１３炭素結合
を形成することである。プロスタグランジン類の合成に
おいて共役付加反応を広く使用することは、全ω−鎖が
有機金属誘導体ＸＬを経て、シクロペンテノン部分に結
合させられ得るという着想から発展した［Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４０（１９７
２）］。

【００４８】

【００４９】中間体エノラートの加水分解によって、熱
力学的により安定な生成物が得られ、又、シクロペンテ
ノンＸＸＸＩＸの環のより束縛の少ない面からの攻撃用
有機金属化合物ＸＬのアプローチが得られるので、共役
付加により、全てトランスのＸＬＩＩがえられる（スキ
ーム４）。バルキーなＲ基を持つことが重要である。こ
のやり方では、全立体特異方法でＰＧＥ誘導体を得るこ
とが可能である。構造式ＸＬの様々な有機金属試薬が、
α，β−不飽和ケトンとの共役付加反応を経るのに示さ
れたけれども、この分野の研究は、もっぱら１，４−付
加物を得るために反応する有機銅（ＩＩ）酸塩を使用す
ることと初めから関連していた［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．３１，３１２８（１９６６）］。反応の機構は、完
全には知られていないけれども、一種の電子が有機銅
（ＩＩ）酸塩からエノンと移動されて、銅ラジカルのカ
チオンとエノンラジカルのアニオンとのその後の再結合
によって伴われるＣｕ（ＩＩＩ）種が包含されるものと
推定される。最終段階は、側鎖のβ−位置への移動及び
エノラート生成、ＸＬＶＩＩＩの前駆物質を包含する還
元性脱離である（スキーム５）。

【００５０】

【００５１】有機銅（ＩＩ）酸塩試薬を使用する古典的
ＰＧＥ_１合成が、出発物質としてフリルリチウムを用い
て、１９７２年にシー（Ｓｉｈ）のグループ及びシンテ
ックス（Ｓｙｎｔｅｘ）のグループによって［Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４０（１９
７２）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，３６４
３（１９７２）］、フリード（Ｆｒｉｅｄ）によって
［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４，７８２７（１９
７２）］そしてアルブァレッツ（Ａｌｖａｒｅｚ）によ
って［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４，７８２３
（１９７２）］、独立に記述された（スキーム５参
照）。上記文献では、この合成は、セラミ物質を用いて
行われたけれども、その後のこのアプローチは、Ｌ型の
キラル分子の調製、発展した新しいアキラル（ａｃｈｉ
ｒａｌ）保護基、及び合成を大いに容易にしかつ分析仕
事を単純にした有機金属化合物の性質に関する変動を含
んでいた。初めのシーの研究においては、リチウム シ
クロペンタジエナイドを、エチルブロモヘプタノエート
でアルキル化し、化学的に発生した一重項酸素によるシ
クロ付加後に、所望の異性体（ＸＬＶ）をより少ない割
合で含んでいる異性体ＸＬＩＶ及びＸＬＶの混合物（ス
キーム５）を得た。異性体混合物のジョーンズ酸化およ
びその後のアルミニウムイソプロポキシドによる還元
後、異性体比はＸＬＶの方を選んで２：１に改良され
た。

【００５２】有機金属化合物の性質：ジビニル銅（Ｉ
Ｉ）酸塩タイプＸＬＶＩＩの有機銅（ＩＩ）試薬は、２
つのビニル基Ｒ（Ｒ_２Ｃｕ；Ｒはω−鎖である）によっ
て形成されている。付加反応において、１つのＲ基のみ
が移動される。その結果として、他のＲ基は、使用され
ず、かくして重大な問題が生じる。なぜならば、このＲ
基は得ることが困難であるために、価値があるからであ
る。この不都合に打ち勝つために、コーレイは、ジビニ
ル銅（ＩＩ）酸塩の代りに、反応性が低くかつ副反応も
少ない銅（ＩＩ）酸塩錯体とビニル銅（ＩＩ）酸塩との
混合物を使用することを示唆した［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．９４，７２１０（１９７２）］。

【００５３】

【００５４】上式中、Ｒ_ｔは移動されるべき基であり、
Ｒ_ｒは残基である。トランス銅（ＩＩ）酸塩の代りに、
キラルなシスビニル銅（ＩＩ）酸塩を使用し、出発物質
としてラセミシクロペンテノンを用いてキラル付加生成
物を高収率で得た［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
４，９２５６（１９７２）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．９４，６７７４（１９７４）］。有機銅（ＩＩ）酸
塩化合物の取扱い困難性（すなわち−２０℃以上で不安
定、酸素及び湿り気に対する感受性）を回避するため
に、他の有機金属化合物、すなわち、プロスタグランジ
ン類の合成のために評価される有機ジルコニウム誘導体
が研究された［有機合成 今日と明日（Ｏｒｇａｎｉｃ
ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＴｏｄａｙ ａｎｄ Ｔｏｍｏｒ
ｒｏｗ），ビー・エム・トロストおよびシー・アール・
ハッチンソン（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｃ．Ｒ．
Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ），ｐ．５５，ペルガモン プレ
ス，オックスフォード（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｏｘｆｏｒｄ）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
０２，１３３３（１９８０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．４６３９（１９７６）］。

【００５５】シクロペンテノン中間体の調製 ヒドロキシシミクロペンテノン類（ＬＩＩＩ）の調製に
ついては、大くの合成法が利用できる。ユラ（Ｙｕｒ
ａ）及びイデュー（Ｉｄｕ）の初期の研究は、プロスタ
グランジン類似化合物に関するいくつかの合成へと先導
した［Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１８０，６
４（１９７１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，７８６
（１９７３）］。

【００５６】

【００５７】中間体ＬＶを、適当なケト酸と蓚酸ジメチ
ルとの反応によって合成する。化合物ＬＩＶ（スキーム
６）を得、次いで炭酸基を除去し（ｄｅｃａｒｂｏｘｙ
ｌａｔｅ）、化合物ＬＶを得る。酸性メタノール中で
１，２−ジメトキシプロパンで還元処理して、化合物Ｌ
Ｖを熱力学的により安定なエノールエーテルＬＶＩに変
換する。その後のレッドアルミニウム（Ｒｅｄ Ａｌ）
による還元によりヒドロキシシクロペンテノンＬＶＩＩ
へと導く［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７，８６５
（１９７５）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔ
ｏｋｙｏ），２５，１２７３（１９７７）；Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１６５（１９７６）；Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．９４３（１９７３）］
（スキーム６）。

【００５８】

【００５９】ヒドロキシシクロペンテノンの合成のため
の他の合成ルートは、フラン誘導体、すなわち、化合物
ＬＶＩＩＩへと導くフルフラルから出発する。

【００６０】

【００６１】ポリリン酸によるＬＶＩＩＩの処理および
アルミナによるＬＩＸの異性化によって、高収率でＬＸ
が得られる（スキーム７）。ＬＸの合成のための他のル
ート、すなわちエナミンＬＸＩから始まるルートがある
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ），２５
５０（１９７６）；プロスタノイド類の化学的、生化学
的および薬剤学的活性（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
ａｎｄ Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏ
ｓｔａｎｏｉｄｓ），エス・エム・ロバーツ及びシェイ
ンマン（Ｓ．Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｓｃｈｅｉ
ｎｍａｎｎ）編、７７、ペルガモン プレス（Ｐｅｒｇ
ａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏ
ｒｄ）、１９７９］。この方法及び他の方法は、ここで
は分析されない。

【００６２】

【００６３】エノラート捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）のア
プローチ それは、共役付加のアプローチの発展である。求電子試
薬によりエノラート中間体をアルキル化することによっ
て共役付加した後、α−鎖を導入する（スキーム８）。

【００６４】

【００６５】パターソン（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ）、フリ
ード（Ｆｒｉｅｄ）及びポスナー（Ｐｏｓｎｅｒ）［ジ
ャーナル オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．），３９，２５０６（１９７４）；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７，１０７（１９７５）；Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５９１（１９７
４）］が、このアプローチを１１−デオキシ プロスタ
グランジン類の合成に、最初に適用した（スキーム
９）。エノラートＬＸＶＩＩを、シス−７−ブロモ−５
−エン−ヘプタノエートでアルキル化し、１１−デオキ
シＰＧＥ_２を４７％の全体的収率で得た。

【００６６】

【００６７】ハロゲン化アルキル又はそれらの均等物に
よる捕捉は、いまだ達成されていなかったけれども、塩
化アシル、アデヒド類、ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）受
容体のようなより反応性の種との反応により、種々の有
用なプロスタグランジン中間体が得られた［Ｔｅｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３，５５６３（１９８２）；
同４０５７（１９８２）］。（Ｓ）−バイナル（Ｂｉｎ
ａｌ）−Ｈによる化合物ＬＸＩＸのキラル還元によって
化合物ＬＸＸを得る（スキーム１０）。シリル化エノン
ＬＸＸＩは、キラル銅（ＩＩ）酸塩による共役付加を
経、得られたエノラートＬＸＸＩＩをアルデヒドによっ
て捕捉して、アルドール生成物を得る。活性化反応エネ
ルギーを下げるために、中間体ＬＸＸＩＶを調製する前
には、Ｃ_７ヒドロキシル官能基の還元を行うことはでき
なかった。中間体ＬＸＸＶは、周知の方法によってＰＧ
Ｅ_２エステル、ＰＧＥ_１エステル、ＰＧＦ_１α、ＰＧＦ
_２αへと変換され得る。

【００６８】

【００６９】提案（ｃ）：脂肪族前駆物質の環化 この戦略は、シクロペンタン環へと環化される脂肪族中
間体において、主要官能基を組み立てることに関する。
次いで、従来の方法［ジョンソンらＪｏｈｎｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４，
２１９０（１９８２）］によって、この合成を完成す
る。すなわち、ジメチル−（Ｓ）−４−アセトキシ−
３，６−ジオキソスベレートから出発して、長い合成の
後に、ＰＧＦ_２αを得るが、収率は低い。他の研究が、
ミヤノ（Ｍｉｙａｎｏ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
０，１７４８（１９７５）］及びコーレイ（Ｃｏｒｅ
ｙ）［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，３２４５
（１９６８）］によって行われていた。一つの例とし
て、ジエステルＬＸＸＩＸから出発してＰＧＥ_１を得る
ディエックマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）縮合後に、シク
ロペンタン環を形成した（スキーム１１）。

【００７０】

【００７１】他のグループが、気のきいたかつ手の込ん
だ合成方法によって、上記アプローチの研究をした
［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８，４４１２（１９７
３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，３２４７
（１９６８）；同９１，５３５（１９６９）；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，８２７２（１９７
８）；同９８，１５８３（１９７６）；Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９６３（１９７３）；Ｂｕｌ
ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．２，１３１（１９７
８）］。提案（ｄ） ：プロスタグランジン相互変換 プロスタグランジンを一つの系から別の系へと変換する
ことは有用である。それは、主として、類似化合物の合
成に適用される。一つの例として、ＰＧＥ_２へと導く合
成シークエンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を適切に変更して
使用し、ＰＧＥ_２αを得ることができた（スキーム１
２）。

【００７２】

【００７３】検討 本発明は、ＰＧＥ_１類似化合物であり、構造式（ＣＩ
Ｉ）を有し、次ぎの化学名：トランス−Δ^２−１５−デ
オキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ_１の −１６−ｍｅｔｈｙｌ ＰＧＥ_１ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓ
ｔｅｒ）を有するコード名Ｂ−４０７に関する。

【００７４】

【００７５】本発明に開示されたＢ−４０７は、分娩期
間終期の分娩において薬理的に活性であるように設計さ
れていた。それは、天然及び合成プロスタグランジン類
似化合物についての構造活性関係を考慮し、悪影響を減
じることに特に注意し、そして母親及び赤ん坊の両方の
ための安全性を改良して設計されていた。この化合物の
合成について、本発明者らは、本明細書中に記載した共
役付加のアプローチを使用した。使用した全ての反応
は、選択的でありかつ効果的であることがわかった。Ｂ
−４０７の合成のための種々の段階及び反応条件は、ス
キーム１３〜１５中に詳述されている。

【００７６】この場合に、共役付加のアプローチには、
シクロペンテノンＸＣＶＩとリチウム有機銅（ＩＩ）酸
塩試薬との反応及びシリル化剤による生成エノラートの
その場での捕捉によりＸＣＩＸを得ることが含まれる
（スキーム１４）。この合成の主要段階は、エステル基
に共役したトランス二重結合の導入であり、エステル基
のα−位ヘセレン酸塩化剤（ｓｅｌｅｎｉａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）を結合し、その後酸化し、本発明において
開示された化合物（ＣＩＩ）へと導く脱保護基反応（ｕ
ｎｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を行な
うことによって達成される（スキーム１４）。エノンＸ
ＣＶＩは、周知のシクロペンタトリオンのルートによっ
て合成され（スキーム１３）、そして低級鎖がスキーム
１５に従って調製された。

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】例において示された全ての結果は、本発明
者らの以前の合成計画に従っている。酸性メタノール中
でのシクロペンタジオンＸＣＩＩＩと２，２−ジメトキ
シプロパンとの反応により、エノールエーテルＸＣＩＶ
が得られる。金属水素化合物による還元によりそして酸
処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）の後、エノンＸＣＶが得られ
る。この化合物を、好ましくは塩化トリエチルシランに
よるシリル化によって保護する（スキーム１３）。保護
されたエノンを、トリーｎ−ブチルスタンニルＸＣＶＩ
ＩＩ又はイオジンアルケニル誘導体ＣＶＩで処理し、化
合物ＸＣＩＸを得ることができる。生成したエノールを
ｔ−ブチルジメチルシラン誘導体として捕捉する。トラ
ンスΔ^２二重結合を得るために、Ｃ_２（Ｃ）にフェニル
セレニル基を導入し、この基をＨ_２Ｏ_２との処理によっ
て酸化的に脱離して、化合物ＣＩを得る。酸性媒体中で
のＣ_９、Ｃ_１１及びＣ_１９のヒトロキシル基の脱保護基
（ｕｎｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）後、本発明者らがＢ−４
０７として名づけた本発明の目的物であるトランスΔ^２
−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル
ＰＧＥ_１（ＣＩＩ）を得る（スキーム１４）。

【００８１】生物学的活性 Ｂ−４０７の一次特性及び二次特性の両方についてその
薬理を特徴づけるために、一連の広い薬理研究を行なっ
た。今日までになされた研究は、Ｂ−４０７が良好な副
作用プロフィルを有する特別の子宮収縮性薬物であるこ
とを示している。Ｂ−４０７は、その化学構造に固有の
以下の特徴ａ）及びｂ）により、存在するプロスタノイ
ド類よりも優れた子宮収縮性薬物であるように、明確に
設計されていた。 ａ）改良された生物学的特異性が、一般に、Ｃ−１５ヒ
ドロキシル基を隣接する１６−炭素へ転位（ｔｒａｎｓ
ｐｏｓｏｔｉｏｎ）することによって達成されること
［ダジャニら（Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａ１．），プロス
タグランジン類（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ），１
０，７３３−７４５，１９７５］。 ｂ）母親及び赤ん坊に対する過緊張のような可能な悪影
響を制限するために重要である効果の持続期間の減少を
可能にする上方側（ｕｐｐｅｒ ｓｉｄｅ）の代謝不活
性化の増大。薬理特性決定のために使用された試験モデ
ルは、必ずしも直接の性質ではなく、当業者ならば、そ
れらのモデルの利益を人間における所望のまた所望でな
い薬理作用の最高の予言者であると充分に認めよう。

【００８２】Ｂ−４０７について、以下の薬理効果Ａ〜
Ｌを生体内及び生体外の両方で測定した。 Ａ−発情したラットから分離した子宮に対する効果。 Ｂ−発情間期中のラットから分離した子宮に対する効
果。 Ｃ−ラットから分離した子宮に対してＰＧＦ_２αによっ
て誘発された収縮性に対する効果。 Ｄ−モルモットから分離された気管に対する効果。 Ｅ−モルモットにおいてヒスタミン エーロゾルによっ
て誘発された気管支収縮に対する効果。 Ｆ−麻酔をかけられたラットにおける動脈の血圧及び心
拍数に対する効果。 Ｇ− マウスにおける下痢生成効果（ｄｉａｒｒｈｅｏ
ｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）。 Ｈ−マウスにおける探索（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ）活
性に対する効果。 Ｉ−マウスにおける運動活性に対する効果。 Ｊ−マウスにおけるバルピタール酸塩による睡眠時間に
対する効果。 Ｋ−犬における胃分泌液の容量及び酸度に対する効果。 Ｌ−ラットの子宮のホモジネート中の外因性ＰＧＦ_２α
の消失に対する効果。 実施された研究は、アメリカ合衆国の「実験動物の使用
に関する福祉法（Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ ｏｎ ｏｆ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｍｉｎａｌｓ）」及び「良
好な実験室の実務（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）」と調和していた。

【００８３】Ａ−発情したラットから分離した子宮に対
するＢ−４０７の効果 発情したラットから分離した子宮に対して、濃度応答曲
線を実施した。２５０ｇ〜３００ｇの体重の雌のウィス
ターラットを使用した。動物は、実験の２４時間前に、
０．１ｍｇ／ｋｇのエストラジオールで皮下的に予備処
理された。子宮全体を解剖し、切除し、そして１つのホ
ーン（ｈｏｒｎ）の１ｃｍの部分を、９５％Ｏ_２と５％
ＣＯ_２との混合物でバブリングされた３０℃の器官浴１
０ｍｌ中でインキューベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏ
ｎ）した。栄養溶液は、国際薬局方第ＩＩ版（ＩＩ^ｎｄ
Ｅｄ．）に記載されたダ ジャロン（Ｄｅ Ｊａｌｏ
ｎ）溶液であり、４×１０^−７Ｍのジクロフェナックナ
トリウムを含有していた。器官をこの溶液中で１時間放
置して、安定化せしめた。これらの実験条件では、いか
なる自発性収縮も検出されなかった。濃度応答曲線を実
施するために、天然プロスタグランジン類又はＢ−４０
７のいずれかの溶液の一定量を添加して、１０^−１０Ｍ
と３×１０^−６Ｍとの間の器官浴内濃度を得るようにし
た。２分後、次ぎの試験溶液を添加する前に、器官を１
５分の期間の間３回洗浄した。このようにして、得られ
た濃度応答曲線は累積的ではなかった［「分離された組
織標本についての薬理実験（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｎ Ｉｓｏｌａｔ
ｅｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」における「ラット
の子宮の組織標本（Ｔｈｅ ｒａｔ ｕｔｅｒｕｓ ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」、イー．及びエス．リビング
ストーン社（Ｅ．ａｎｄ Ｓ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ
Ｌｔｄ．），エジンバラ及びロンドン（Ｅｄｉｎｂｕ
ｒｇｈ ａｎｄＬｏｎｄｏｎ）（１９６８），ｐ．９
２］。分離された子宮の収縮について、ＦＴ０３Ｃ変換
器を備えたベルガール（Ｂｅｒｇｅｒ）ポリグラフで記
録した。これらの応答の頻度及び大きさが、以下に説明
されるように、一定の期間において記録された全面積を
計算することによって全体的に評価された。

【００８４】

【００８５】Ｂ−４０７は、生体外でのラット子宮収縮
性に対して低い効果を示した。それは、ＰＧＥ_１よりも
４倍程度低い効力である（効果は示されていない）。 Ｂ−発情間期中のラットから分離した子宮に対するＢ−
４０７の効果 （Ｂ_１）−発情間期の状態で分離したラットの子宮に対
する濃度応答曲線を実施した。２５０ｇ〜３００ｇの体
重のウィスターラットを使用した。発情間期は、毎日の
膣塗布標本によって検出した。子宮を解剖切除し、ホー
ンの一部を上記Ａにおいて記載した場合と同様にして１
０ｍｌ器官浴中に置いた。浴温を、３７℃に維持し、ク
レブス（Ｋｒｅｂｓ）栄養溶液中で９５％Ｏ_２と５％Ｃ
Ｏ_２との混合物でバブリングした。器官を、１時間放置
して、安定化せしめた。分離された子宮は、これらの実
験条件下で、基底の自発収縮を示した。１０^−１０Ｍ〜
１０^−６Ｍの濃度の天然プロスタグランジン類又はＢ−
４０７のいずれかの溶液１００μｌ又は３００μｌのい
ずれかを添加して累積的濃度応答曲線を実施した（それ
ぞれ、いかなる洗浄もなしに１５分）。子宮の収縮及び
それらの定量を上記Ａに記載したように行なった。 （Ｂ_２）−発情間期中（いかなる自発収縮もない）の分
離された子宮で、濃度応答曲線を実施した。ダ ジャロ
ン栄養溶液にジクロフェナックナトリウムを４×１０
^−６Ｍの最終濃度になるように添加した。器官を、自発
収縮が存在しなくなるまで放置して、安定化させた。累
積的でない濃度応答曲線を得た。収縮及びそれらの定量
の記録は、上記Ａで記載したように行われた。

【００８６】

【００８７】発情間期中のラットの分離された子宮にお
いて観測された基底自発収縮は、ジクロフェナックによ
って、減らされた（Ｂ_２）。この場合に、Ｂ−４０７の
投与量応答子宮収縮性効果を観測したところ、基底の場
合の二倍の最大応答を示した。 Ｃ−ラット子宮のＰＧＦ_２αの誘発生体外収縮に対する
Ｂ−４０７の効果 （Ｃ_１）発情期状態のラット子宮 実験条件は、自発収縮のない濃度応答曲線について上記
Ａで記載したものと同一であった。子宮を、１０^−８Ｍ
のＰＧＦ_２αの溶液中で２分間平衡させ、次いで、子宮
を１５分の間再び洗浄した。この処理全体を二度繰り返
した。次いで、既知濃度の試験プロスタグランジンを添
加し、その後の１５分の間、いかなる洗浄も実施しなか
った。ＰＧＦ_２α（１０^−８Ｍ）を添加し、２分後に一
度そして次いで１５分の全期間にわたって二度洗浄し
た。その結果は、Ｂ−４０７による処理後のＰＧＦ_２α
の効果と、ＰＧＦ_２αの効果（三度の初期添加の平均）
及びＢ−４０７自体の効果の合計との間の関係として表
示された。その収縮及びそれらの定量の記録は、上記Ａ
において記載したように行なわれた。

【００８８】

【００８９】（Ｃ_２）発情間期の状態のラット子宮 実験条件は、上記（Ｂ_２）において記載されたものと同
じであり、作業プロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）は上記
（Ｃ_１）に記載のものと同じであるが、ＰＧＦ_２αの濃
度は１０^−９Ｍであった。収縮及びそれらの定量の記録
は、上記Ａに記載したように行われた。

【００９０】

【００９１】分離されたラットの子宮（発情期及び発情
間期の両方の状態下にある）にＢ−４０７を注入する
（ｐｒｍｉｎｇ）ことによって、ＰＧＥ_２αにより誘発
された収縮性応答が有意に増強された。上記Ａ、Ｂ及びＣの面積の定量 さらに説明するように、一定期間の記録された全面積を
計算することによって、応答の頻度及び大きさを全体的
に評価した。１５分の期間にわたる記録紙の曲線下の面
積を切断し、濃度応答曲線及び増強実験の両方の場合に
おいて、秤量した。２分間を通して作業感度で１ｇの張
力に対応した一枚の紙を秤量することによって検量線を
作成した（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）。従って、ｇ／２
分で表示された面積の関係が得られ、次いで応答の面積
の重量を面積の単位へ変換した。結果は、得られた面積
の平均値±標準誤差として表された。差の統計的評価
は、アノバ（ＡＮＯＶＡ）又はスチューデント式テスト
（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）のいずれかによ
って、適切であるとして行なわれた。

【００９２】Ｄ−生体外モルモット気管に対するＢ−４
０７の効果 分離された気管に対するＢ−４０７の効果を体重７００
ｇのモルモットで評価した。この動物を殺し、気管を解
剖し、クレブス溶液の入った皿に移し、そしてカートリ
ッジのセグメントの間で横方向に切断して、気管筋の多
数の輪を得た。５つの輪を綿糸で一緒に堅くくくって、
鎖を形成し、次いで３７℃のクレブス溶液の入った浴１
０ｍｌ内に取付け、酸素（９５％）と二酸化炭素（５
％）との混合物で曝気した。レバー（ｌｅｖｅｒ）への
荷重は０．４ｇであった。器官は、１５〜３０分間、安
定化のため放置した。充分な量（１００μｌ）の０．１
ｍＭヒスタミン溶液を、浴（１×１０^−６Ｍ）に添加し
て、張力０．２ｇ〜０．５ｇの収縮を得るようにした。
収縮が平坦域に達した後、浴にエタノール：蒸留水
（１：１）の１００μｌ（対照としてのビヒクル）を添
加した。８分後に、組織標本を４〜６回洗浄して弛緩さ
せた。次いで、作業プロトコルを繰り返したが、この場
合に、収縮が平坦域に達した時、１００μｌの１ｍＭ
Ｂ−４０７溶液（浴濃度＝１×１０^−５Ｍ）を添加し、
弛緩平坦域が得られるまで（８分以下）作用せしめた。

【００９３】Ｂ−４０７によって誘発された弛緩を、ヒ
スタミン誘発収縮に対する％として表した。全ての測定
値の平均値±標準誤差を計算した［「モルモット気管鎖
（Ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｔｒａｃｈｅａｌ
ｃｈａｉｎ）」、「分離された組織標本についての薬理
実験（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔｓ ｏｎ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｐｒｅｐａｒａ
ｔｉｏｎｓ）」、イー．及びエス．リビングストーン社
（Ｅ．ａｎｄ Ｓ．ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅＬｔ
ｄ．）、エジンバラ及びロンドン（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ
ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ）（１９６８），ｐ．１００；
ブリティッシュ ジャーナル ファーマコロジー（Ｂｒ
ｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２２，５１１（１
９６４）］。

【００９４】

【００９５】Ｂ−４０７は、ヒスタミンにより収縮した
モルモットの気管鎖の弛緩を誘発した。 Ｅ−モルモットのヒスタミン−エーロゾル誘発気管支収
縮に対するＢ−４０７の効果 体重７００ｇの雄モルモットにおいてヒスタミン−エー
ロゾルによって誘発された気管支収縮に対するＢ−４０
７の保護効果を評価した。１５ｌ容の気密の密閉容器内
に一度に一頭のモルモットを入れた。次いで、２００μ
ｌのヒスタミン溶液（ヒスタミン基剤６００μｇ）を、
１ｐ．ｓ．ｉ．の圧力で、圧縮空気とともに噴霧した。
低酸素症状によって、呼吸頻度の増大、気管支痙攣、ジ
スニア（ｄｙｓｎｅａ）、無呼吸及び最後に動物の虚脱
（転倒すること）が生じた時間を測定した。作業プロト
コルは、以下の３つの部分からなっていた。 １）ヒスタミン−エーロゾルに曝されたモルモットが倒
れた時間を測定した。動物が１５０秒前に倒れたのであ
るならば、動物は、検定のための正の応答を示すものと
認められた。 ２）その３日後、モルモットをヒスタミン攻撃の２分前
に、Ｂ−４０７の１５０μｇ／ｋｇの投与量で、腹腔内
投与で（０．２ｍｌ／１００ｇ）、処理した。 ３）その３日後、検定の上記１）の部分を、再び繰返し
た。

【００９６】上記試験結果は、動物が倒れる前の経過時
間として秒で表した［「薬理学におけるスクリーニング
法（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」における「抗ヒスタミン剤
（ＡｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅＡｇｅｎｔｓ）」（第２
２章）（Ｃａｐ．２２））、アカデミック プレス（Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）（１９６５）；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，１６，５９（１９６１）；Ａｒｃｈ．
Ｉｎｔｅｒｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１２９，７７
（１９６０）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．
Ｔｈｅｒａｐ．，１３１，７３（１９６１）；Ａｒｃ
ｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１１５，
３３２（１ ｅｒｖｅｕｘ ｖｅｇｅｔａｔｉｆ”における“Ｌｅｓ
Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍ ルゲル バーレ（Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ Ｂａｌｅ）（スイ
ス）−ニュー ヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）：（１９４
８）］。

【００９７】

【００９８】Ｂ−４０７は、モルモットのヒスタミン誘
発気管支収縮に対する保護効果を示した。 Ｆ−麻酔にかけられたラットにおける血圧及び心拍数に
対するＢ−４０７の効果 心血管系に対するＢ−４０７の急性効果を研究した。１
０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ及び１００μｇ／ｋｇの
投与量を、静脈内投与（ｉ．ｖ．）した後、動脈の血圧
及び心拍数を体重３００ｇ〜３５０ｇの雄ウイスターラ
ットについて評価した。ラットをペントバルビタールナ
トリウム ４０ｍｇ／ｋｇで麻酔した（ｉ．ｐ．）。左
頚静脈に、ポリエチレン管によってカニューレ挿入し、
薬物のｉ．ｖ．投与を可能にした。通気を容易にするた
めに、気管にカニューレ挿入し、また血圧及び心臓拍動
を記録するために、右頚動脈にカニューレ挿入した。ヘ
パリンナトリウムを、３５０ＵＩ／ｋｇの投与量でｉ．
ｖ．投与した。動脈のカテーテルをベルゲル ポリグラ
フに取り付けた圧力変換器に接続した。ｉ．ｖ．投与量
は０．４ｍｌ／ｋｇであった。作業プロトコルは、次の
通りであった。定常状態の記録を３０分の期間にわたっ
て得た。次いで、ノルアドレナリン０．５μｇ／ｋｇ、
その後、イソプロテレノール０．５μｇ／ｋｇの投与量
を、５〜１０分間にわたって投与した。記録の５分後
に、Ｂ−４０７の投与量を増加して、１５分毎に投与し
た。心収縮期血圧値の平均値を計算して、平均動脈血圧
（ｍｍＨｇ）を得た。時間単位で収縮の数を数えて、心
拍数（拍動／分）を得た。

【００９９】

【０１００】単一のｉ．ｖ．注射で投与されたＢ−４０
７は、麻酔をかけられたラットにおいて、過渡的な投与
量依存性血圧降下作用及び心拍数のわずかな増加を示し
た。 Ｇ−マウスに対するＢ−４０７の下痢生成効果 合成ＰＧＥ_１類似化合物Ｂ−４０７の下痢生成効果を、
スイス マウスで評価し、腹腔内ルート及び膣内ルート
の投与効果を、次のように研究した。 ａ）腹腔内投与：それぞれの群が２５〜３０ｇの１０匹
のマウス（５♂及び５♀）である６群を使用した。試験
薬物の０、１、３、１０、３０、及び１００μｇ／ｋｇ
の投与量をｉ．ｐ．投与した。下痢生成応答を、上記Ｃ
項に記載したように、「全てか無しか」の基準で評価し
た。 ｂ）膣内投与（ｉ．ｖａｇ．）：Ｂ−４０７について、
７点投与量応答曲線を行なった。１群が６匹のマウス
（１８〜２５ｇ）である６群を使用し、それぞれを、Ｂ
−４０７の０、１０、１８、３２、５６、１００、１６
０、及び２５０μｇ／ｋｇの投与量で処理した。膣内投
与は、１ｍｌシリンジに取り付けたポリエチレン製カテ
ーテルを通して行われた。このシステムは、１０〜１５
μｌの容量の送出し量を可能にする。群内のマウスの全
数に対する下痢マウスの数の比として、「全てか無し
か」の基準で、動物を評価した。基準限界及び統計量を
もって半数有効量（ＥＤ_５０）を、リッチフィールド及
びウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｗ
ｉｌｃｏｘｏｎ）に従って求めた［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｈａ
ｒｍａｃｏｌ．３４，１０５（１９７５）；Ｊ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６，９９（１９４
９）］。

【０１０１】

【０１０２】Ｂ−４０７は、ｉ．ｐ．投与及びｉ．ｖａ
ｇ．投与の両方とも、投与量依存性下痢生成効果を誘発
した。しかしながら、ｉ．ｖａｇ．投与ルートは、これ
が産科における好ましい投与ルートであるので、好まし
いより低い効能を示した。 Ｈ−マウスについての探索活性に対するＢ−４０７の効
果 探索活性に対するＢ−４０７の効果を、９つの四分円に
分割された４０ｃｍ×４０ｃｍ×２５ｃｍの開放区内
で、３０ｇ〜４０ｇのスイス マウスを用いて評価し
た。一度に一匹のマウスを、この開放区内に入れて、そ
れぞれ３分の連続的な期間で横断した四分円の数を数え
ることによって、その探索活性を評価した。作業プロト
コルは、それぞれの群が１０匹の動物である３群につい
ての２回の実験からなっていた。両方の実験において、
各群のマウスを、試験５分前に、Ｂ−４０７の０μｇ／
ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ及び１００μｇ／ｋｇで予備処理
した。一方の実験では、動物を、Ｂ−４０７投与の１０
分前に、鎮痙薬のホマトロピンメチルブロマイド（５ｍ
ｇ／ｋｇ）及びパパベリン（５ｍｇ／ｋｇ）を組み合せ
て、ｐ．ｏ．（経口）投与して処理した。他方の実験で
は、この処理を食塩液で置き換えた。二つの実験は、同
時に実施された。実験結果を、各群の平均値±標準誤差
として表わし、そして統計的有意差をスチューデント式
テストによって評価した。

【０１０３】

【０１０４】Ｂ−４０７は、マウスにおける探索活性の
有意な増加を生じた。 Ｉ−マウスにおける運動活性に対するＢ−４０７の効果 運動活性に対するＢ−４０７の効果を１８ｇ〜２４ｇの
絶食させたスイス雄マウスで評価した。マウスを回転棒
（ｒａｔａ−ｒｏｄ）上に置き、７ｒ．ｐ．ｍ．の速度
でシリンダーを回転し、そして動物が回転棒上に少なく
とも５分間留まっていることができたかどうかを測定す
ることによって、動物の運動協調活性を決めた。それぞ
れの群が１０匹である３群の動物について、試験の１５
分前に各群にそれぞれ次の処理を受けさせた。 １）蒸留水（０．１ｍｌ／１０ｇ、ｉ．ｐ．） ２）Ｂ−４０７、１００μｇ／ｋｇ（０．１ｍｌ／１０
ｇ、ｉ．ｐ．） ３）ジアゼパム、５ｍｇ／ｋｇ（０．０５ｍｌ／１０
ｇ、ｐ．ｏ．） 群３は、本法の正の対照として構成した。運動活性は、
「全てか無しか」の基準で評価された。この実験結果
は、回転棒上に５分未満留まっていた動物の数対各群に
ついて検定した動物の全数の比として表された［Ｊ．Ａ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．４６（３），２０８（１
９５７）］。

【０１０５】

【０１０６】Ｂ−４０７の投与後、運動協調活性に対す
るいかなる有意な効果も、マウスには観測されなかっ
た。

【０１０７】Ｊ−マウスにおけるバルビタール酸塩によ
る睡眠時間に対するＢ−４０７の効果 バルビタール酸塩による睡眠時間の誘発時間及び持続時
間にたいするＢ−４０７の効果を、立直し反射の損失時
間（ｔｉｍｅ ｏｆ ｌｏｓｓ）及び回復時間の測定に
よって評価した。これは、２０ｇ〜２５ｇの体重のスイ
ス雌マウスを用いて行なった。各群１２匹のマウスを２
群用いた。１群はＢ−４０７（１００μｇ／ｋｇ、ｉ．
ｐ．）で処理した。その１５分後、ペントバルビタール
ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。
発症（ｏｎｓｅｔ）時間（立直り反射の損失時間）及び
持続時間（立直り反射の損失時間から、バルビタール酸
塩誘発睡眠からの回復時間までの経過時間）を測定し
た。立直り反射の完全な回復は、仰向けに置かれた動物
が１分間に少なくとも３回正常な位置を回復することが
できた時であると想定された。対照マウス群も同じプロ
トコルに従ったが、Ｂ−４０７の代わりに食塩液で処理
された。得られた結果を、各群の平均値±標準誤差とし
て表わし、そして統計的有意差を、スチューデント式テ
ストによって評価した。

【０１０８】

【０１０９】Ｂ−４０７は、バルビタール酸塩誘発睡眠
時間の発症時間のわずかであるが有意な減少を、その持
続時間の影響を与えることなく引き起こした。 Ｋ−犬における胃分泌液の容量及び酸度に対するＢ−４
０７の効果 １０ｋｇ〜１３ｋｇの体重の健康なビーグル成犬を使用
した。ヒスタミンに対する各犬の基底応答を、胃分泌液
の容量及び酸濃度によって表わして、６回実施した。こ
の目的のために、犬をパブロフの支持器内に置き、プラ
スチック製びんをトーマス型胃フィステル（ｆｉｓｔｕ
ｌａ）に、必要な時はそれを清浄にした後に接続した。
不活性のプラスチック製カニューレを経て、発熱性物質
のない無菌等張性食塩液の５００ｍｌ容びんに接続され
たバタフライ（Ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ）Ｇ２１（アボット
（Ａｂｂｏｔｔ））によって、食塩液のｉ．ｖ．注入を
始めた。液の点滴注入は、１ｍｌ／分に調節された。１
５分の採集期間で得られた胃分泌液の容量を測定した
（ｍｌ／１５分として表わした）。１５ｍｌの一定部分
（ａｌｉｑｕｏｔｓ）を冷凍装置内に保ち、次の日に、
酸滴定を行なった。最初の３回の採集期間を、薬物の不
存在における各犬の実際の基底胃分泌液と認めた。次い
で、食塩液のびんを、食塩液中に１６．４μｌ／ｍｌの
濃度で二塩酸ヒスタミンを溶かした溶液に取り換えた。
点滴注入は、１分当たり２０滴（ヒスタミン９８４μｇ
／時間）に調節した。増大した胃分泌液が平坦域に到達
した後、Ｂ−４０７を投与した。ｍＥｑ Ｈ^＋／ｌとし
て表わす酸濃度を、水酸化ナトリウムでの滴定によって
測定した。

【０１１０】

【０１１１】得られた抑制のパーセントは、ｉ．ｖ．投
与ルート及びｉ．ｖａｇ．投与ルートが生物学的に均等
と認められるということ、又、ｉ．ｇ．投与ルートが、
他のルートと同等の効果を得るためには、より高い１〜
１．５ログ（ｌｏｇ）単位の投与量の投与を必要とする
ということを指摘していた。 Ｌ−ラットの子宮のホモジネート中の外因性ＰＧＦ_２α
の消失に対するＢ−４０７の効果 合成ＰＧＥ_１類似化合物、Ｂ−４０７が存在しておりま
た存在していない両方におけるラット子宮薄片の栄養液
中で、外因性ＰＧＦ_２αの消失を測定する実験を行なっ
た。約２２０ｇの体重のウィスターラット７匹を、１０
０μｇ／ｋｇの１７−β−エストラジオールの皮下投与
によって発情させた。その２４時間後、それらのラット
を断頭により殺した。子宮のホーンを解削・分離し、秤
量した。ホーンを切断し、バブリングされたダ ジャロ
ン栄養液と４×１０^−７Ｍのジクロフェナックナトリウ
ムとで、１５〜２０分の間、洗浄した。バブリングとジ
クロフェナックナトリウム含量との両方を、次の段階で
維持した。各ホーンを小さな器官浴内に置き、栄養液単
独又は１０^−８Ｍ若しくは１０^−７ＭのＢ−４０７含有
栄養液のいずれかで、１５〜２０分の間、プレインキュ
ベーション（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）した。外因
性ＰＧＦ_２α（媒体中１０^−８Ｍ）を、予め新しい管に
変えられた各ホーンに加えることによって、検定を始め
た。ダ ジャロン液を３７℃で添加して、最終容量０．
４ｍｌを得た。２００μｌの一定部分を、０分、５分、
１５分及び３０分でサンプリングした。各サンプル中の
ＰＧＦ_２αの濃度を、Ｒ．Ｉ．Ａ．（シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）、ＮＥＮ）によって測定し、ｐｇ／ｍｇ（湿式組
織）として表わした。

【０１１２】

【０１１３】Ｂ−４０７による外因性ＰＧＦ_２αの消失
の濃度依存性抑制が、インキュベーションの３０分後
に、ラットの子宮薄片において見出された。Ｂ−４０７
は、有用かつ特異な子宮収縮性活性を有するものと結論
づけられる。薬物もまた、気管支拡張活性、血圧降下活
性及び抗胃分泌活性を有している。

【０１１４】有機合成 実施例１ メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍｌ）中にマロン酸ジメ
チル（１５．０２ｇ）を溶かした溶液を１５℃に冷却
し、そして水（２０ｍｌ）中にＬｉＯＨ（２．４ｇ）を
溶かした溶液で、２時間の期間にわたって滴下処理し
た。添加終了後、混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧
下をストリッピング処理して溶媒を除去した。残分を熱
メタノール（１００ｍｌ）中に取り上げ、この溶液を室
温まで冷却しそして濾過した。濾過をストリッピング処
理して溶媒を除去し、乾燥せしめた。残分をトルエン
（１００ｍｌ）中に懸濁し、そしてさらにストリッピン
グ処理して残りの水を除去した。溶液を室温まで冷却
し、濾過によって沈殿物を集めて、マロン酸リチウムモ
ノメチルを９．６６ｇ（６８％）得た。この化合物は、
ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７３０、１６０５、１５８０であ
った。

【０１１５】実施例２ ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にイミダゾール（６．３７ｇ）を
溶かした溶液及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に塩化チオニル
（２．７８ｇ）を溶かした溶液を撹拌しながらまた冷却
しながら（Ｔ＜１５℃）滴加せしめた。混合物を室温で
１．５時間撹拌し、次いで、濾過室内で窒素下濾過し
た。白色沈殿物をＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾過溶
液をアゼライン酸モノメチル（４．７３ｇ）で処理し
た。生成溶液を室温で１時間撹拌した。他のフラスコ中
で、マロン酸リチウムモノメチル（３ｇ）をＨＭＰＡ
（７．５ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）との混合物中に懸
濁し、冷却しながら、１０℃より低い温度に保ったエー
テル中臭化メチルマグネシウム３Ｍの７．８ｍｌで処理
した。添加終了後、溶液を室温で３０分間撹拌した。上
記イミダゾール溶液を、２０℃より低い温度を保ちなが
ら添加し、混合物を室温で一晩中撹拌し、そして氷／水
及びＨＣｌ（ｃ）５ｍｌの混合物中に注いだ。混合物を
ベンゼン（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を洗浄し
（ブライン、５％ Ｎａ_２ＣＯ_３、ブライン）、Ｎａ_２
ＳＯ_４（無水）で乾燥しそして減圧下ストリッピング処
理して溶媒を除去した。真空蒸留で、黄色油を２．７ｇ
（４３％）得た。この黄色油は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１
７３０、１７１０；ｂｐ：１３５−７℃（０．３ｍｍＨ
ｇ）であった。

【０１１６】実施例３ メタノール（４．５ｍｌ）中にジメチル ３−ケトウン
デカジオエート（１．５５ｇ）を溶かした溶液に、水
（４．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（０．８５ｇ）を溶かした
溶液を冷却しながら添加し、混合物を室温で一晩放置し
た。溶液をシリコーン浴上で１００℃３０分間加熱し、
冷却し、エーテル：ベンゼン（１：１）の１０ｍｌで２
回（２×１０ｍｌ）抽出し、２Ｎ−ＨＣｌで酸性にし、
１００℃で３０分間、シリコーン浴内に置いた。混合物
を冷却し、エーテル：ベンゼン（１：１）で抽出した。
有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下ストリッピ
ング処理して溶媒を除去し、残分をヘキサン：エーテル
（２：１）から再結晶して、生成物を０．９９ｇ（８８
％）得た。この生成物は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７０
０；ｍｐ：４３−５℃であった。

【０１１７】実施例４ ｔ−ＢｕＯＨ（２８−ｍｌ）中に金属カリウム（１．６
１ｇ）を溶かした機械撹拌された還流溶液に、ｔ−Ｂｕ
ＯＨ（１５ｍ）中に９−オキソデカン酸（１．５５ｇ）
及び蓚酸ジメチル（２．８２ｇ）を溶かした溶液を滴加
した。添加終了後、２時間還流を続けた。反応混合物を
冷却し、窒素下で濾過した。濾過ケーキを１Ｎ−ＨＣｌ
で洗浄し、得られた混合物をクロロホルムで抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧
下ストリッピング処理して溶媒を除去し、黄色油を２．
５３ｇ（８７％）得た。この生成物は、どんなさらなる
精製もなしに使用された。

【０１１８】実施例５ ２、３、５−トリオキソ−４−メトキサリルシクロペン
タンヘプタン酸（２７．８５ｇ）と１Ｎ−ＨＣｌ（７０
０ｍｌ）との混合物を、窒素下で２時間還流し、冷却
し、懸濁液をＥｔＡｃＯ（４×１５０ｍｌ）で抽出し、
有機層を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、そ
してストリッピング処理して溶媒を除去し、黄色油を１
９．７１ｇ得た。これを、シリカゲル及び溶離液として
ヘキサン：ＥｔＡｃＯ：ＡｃＯＨ（６０：６０：１）を
用いてクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を１３．３
１ｇ（６９％）得た。この固体は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：
１７４０、１６ ９０、１６７０、１３８０；ｍｐ：１
０２−３℃であった。

【０１１９】実施例６ ＥｔＯＨ（６２ｍｌ）と水（７６ｍｌ）との混合物中に
２、３、５−トリオキソシクロペンタンヘプタン酸
（１．９２ｇ）を溶かした溶液に、ＮａＢＨ_４固体
（１．１ｇ）を、０〜５℃で添加した。この溶液を３０
分間、同じ温度で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで急冷した。溶
液を、室温でかつ減圧でストリッピング処理してＥｔＯ
Ｈを除去し、得られた溶液をＥｔＡｃＯ（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。抽出物を併合し、洗浄し（ブライン：
水＝１：１）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸
発乾固せしめ、生成物を１．９１ｇ（９８％）得た。こ
の生成物は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４００、１７００、
１５６０、１３８０；ｍｐ：１２４−６℃であった。

【０１２０】実施例７ ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中に２、５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシシクロペンタンヘプタン酸（ＸＣＩＩＩ）（３５０
ｍｇ）を溶かした溶液に、２、２−ジメトキシプロパン
（２ｍｌ）及び１％メタノール性ＨＣｌ（０．８ｍｌ）
を添加した。混合物を室温で４８時間放置し、次いで室
温でかつ減圧下ストリッピング処理し、乾燥した。約１
ｍｌのエーテルを添加し、混合物を室温で４８時間放置
した。凝固した混合物を、１％トリエチルアミン含有ベ
ンゼン中に取り上げ、溶液を稀Ｋ_２ＣＯ_３、飽和ＮＨ_４
Ｃｌ及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、減圧下ストリッピング処理して溶媒を除去し
た。残分を、エーテルを添加して結晶化し、白色固体と
してＸＣＩＶを１２４ｍｇ（３２％）得た（スキーム１
３）。この生成物は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４００、１
７６５、１７３０、１６８５、１６７０；ｍｐ：８８℃
であった。

【０１２１】実施例８ 乾燥トルエン（１０ｍｌ）をフラスコ内に入れ、−７０
℃に冷却した。トルエン（７．５ｍｌ）で希釈した３．
４Ｍレッド アルミ（Ｒｅｄ Ａｌ）（０．５５ｍｌ）
及びトルエン（２５ｍｌ）中にメチル−７−（４−ヒド
ロキシ−２−メトキシ−５−オキソシクロペント−１−
エン）ヘプタノエート（０．４６０ｇ）を溶かした溶液
を、別々の滴下漏斗内に入れた。２種の溶液を、１５分
の期間にわたって、前記フラスコに、同時に滴加した。
反応混合物の温度は、添加の間、−６０℃を越えないよ
うにした。混合物を、−７０℃で３．５時間そして０℃
で１５分間撹拌し、ＭｅＯＨで急冷し、１Ｎ−ＨＣｌで
酸性にした。有機層を分離し、稀ＮａＨＣＯ_３及び水で
連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下ス
トリッピング処理して溶媒を除去した。残分を、ＴＨＦ
（１１ｍｌ）及び１Ｎ−ＨＣｌ（１．５ｍｌ）中に溶解
し、冷蔵庫内に一晩入れた。ＴＨＦを蒸発せしめ、残分
をＥｔＡｃＯで稀釈した。有機層を分離し、１％ＮａＨ
ＣＯ_３及び水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、減圧下ストリッピング処理して溶媒を除去した。
残分をエーテルから結晶化し、白色固体としてＸＣＶを
１１０ｍｇ（２７％）得た。これは、ＩＲ（ｃ
ｍ^−１）：３４００、３０５０、１７３０、１６８０、
１６３０；ｍｐ：４５−６℃であった。

【０１２２】実施例９ ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中にメチル−７−（３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペントー１−エン）ヘプタノエー
ト ＸＣＶ（１００ｍｇ）を溶かした溶液を、イミダゾ
ール（４６ｍｇ）及びトリエチルクロロシラン（７８ｍ
ｇ）で処理し、室温で９０分間撹拌した。混合物を、氷
水（２５ｍｌ）上に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を併合し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥し、そして蒸発せしめた。残分を、クロマトグ
ラフィーにかけ（シリカゲル／ヘキサン：ＥｔＡｃＯ＝
９５：５）、生成物（ＶＣＶＩ）を１３２．２ｍｇ（９
０％）得た。これは、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７３０、１
７１０、１０８０、７４０であった。

【０１２３】実施例１０ ４−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクチ
ン（ＸＣＶＩＩ）（４ｇ）と最近希釈したＨＳｎＢｕ_３
（４．２２ｍｌ）との混合物を、窒素下、約５０−６０
℃で、１０ｃｍの距離で置かれた１５０Ｗの太陽灯を用
いて、５時間加熱した。４−メチル−４−トリエチルシ
リルオキシ−１−オクチンから始まる同様な方式（スキ
−ム１４）で、トリエチルシリル誘導体を調製すること
ができた。生成物は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１５９０、１
２４０、１０６０、８６０、８４０であった。

【０１２４】実施例１１ ＴＨＦ（１．１ｍｌ）中に［（Ｅ）−１−（トリーｎ−
ブチル錫）−４−メチル−４−トリメチルシリルオキ
シ］−１−オクテン（３０８ｍｇ）を溶かした溶液を、
窒素下、−６０℃まで冷却し、そしてへキサン中２．０
５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（０．３５ｍｌ）を滴下し、−５０
℃で１時間撹拌した。−６０℃まで冷却した後、ＴＨＦ
（１．１ｍｌ）中に１−ペンチニル Ｃｕ（Ｉ）（７３
ｍｇ）及びＨＭＰＡ（０．２ｍｌ）を溶かした溶液を添
加し、１０分間撹拌した。次いで、エーテル（０．６ｍ
ｌ）中に保護されたエノン（１００ｍｇ）を溶かした溶
液を添加し、１時間撹拌した。次いで、エーテル（０．
６ｍｌ）中にｔＢＤＭＳｉＣｌ（８９ｍｇ）及びＨＭＰ
Ｔ（１ｍｌ）を溶かした溶液を添加し、−１５℃で４５
分間撹拌した。得られた反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ
溶液上に注ぎ、３０分間撹拌し、エーテル（３×１５ｍ
ｌ）で抽出し、冷０．５Ｎ−ＨＣｌ、２．５％ＮａＨＣ
Ｏ_３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、ストリッピング処理して溶媒を除去し、油を４２８
ｍｇ得た。これを、溶離液としてｎ−ヘキサン−ＥｔＡ
ｃＯの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、油として、保護されたエノール（ＸＣＩ
Ｘ）を９１．６ｍｇ（４５％）得た。これは、ＩＲ（ｃ
ｍ^−１）：１７４０、１６７５であった。

【０１２５】実施例１２ ＴＨＦ（１．２２ｍｌ）中にＬＤＡ（０．１７７ミリモ
ル）を溶かした溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中にシリ
ルエノールエーテル（６４．１ｍｇ）を溶かした溶液上
に滴加し、−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨ
Ｆ（０．５ｍｌ）中に（ＰｈＳｅ）_２（３４．６ｍｇ）
を溶かした溶液を添加し、−７８℃で４０分間、次いで
−４５℃（乾燥氷−アセトニトリル浴）で９０分間撹拌
した。反応混合物を、冷０．１Ｍ ＨＣｌ上に注ぎ、Ｅ
ｔＡｃＯで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして
ストリッピング処理して溶媒を除去し、黄色油を９０．
９ｍｇ得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／
ヘキサン：ＥｔＡｃＯ＝７：１）処理後、化合物Ｃを６
０．６ｍｇ得た。これは、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７３
０、１６７５、１５７０であった。ＥｔＡｃＯ（２ｍ
ｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）中にフェニルセレニル誘導体
Ｃ（６０ｍｇ）を溶かした溶液を、ＮａＨＣＯ_３（４０
ｍｇ）の存在下、３０％Ｈ_２Ｏ_２（５０μｌ）を用い
て、３５℃で酸化し、３０分間撹拌した。この溶液をＥ
ｔＡｃＯで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗
浄し、乾燥し、そしてストリッピング処理して溶媒を除
去し、油として化合物ＣＩを４６ｍｇ（７２％）得た。
これは、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７２５、１６７５、１６
５０であった。

【０１２６】実施例１３ 前記化合物ＣＩ（４６ｍｇ）に、ＡｃＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ
_２Ｏ（３：１：１）（１．１ｍｌ）を添加し、室温で３
時間撹拌した。反応混合物をＥｔＡｃＯ（１０ｍｌ）及
びブライン（１５ｍｌ）で稀釈した。水相を、エーテル
（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、５％ＮａＨＣ
Ｏ_３及びブラインで中性になるまで洗浄し、乾燥し、ス
トリッピング処理して溶媒を除去し、粗製油を３９．７
ｍｇ得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン−ＥｔＡｃＯ）によって精製して、所望
の生成物（ＣＩＩ）を６ｍｇ得た。この生成物は、ＩＲ
（ｃｍ^−１）：１７３０、１７２０、１６５０であっ
た。

【０１２７】実施例１４ マグネシウム（４．６７ｇ）を、無水エーテル（３０ｍ
ｌ）、ベンゼン（５ｍｌ）中に懸濁し、ヨウ素又はＨｇ
_２Ｃｌ_２で活性化した。トルエン（１５．２５ｇ）、無
水エーテル４０ｍｌ中に２−ヘキサノン（１０ｇ）及び
臭化プロパルギル８０％を溶かした溶液を、おだやかな
還流を生じる速度で滴加した。添加終了後、反応混合物
を還流下３時間加熱し、次いで冷５％Ｈ_２ＳＯ_４（１５
０ｍｌ）中に注いだ。水相を、エチルエーテル１００ｍ
ｌで３回抽出（３×１００ｍｌ）した。有機層をブライ
ンで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下ストリ
ッピング処理して溶媒を除去し、粗生成物を１１．８７
ｇ得た。この残分を真空蒸留して、生成物（ＣＩＩＩ）
を８ｇ（５７％）得た。これは、１Ｒ（ｃｍ^−１）：３
４００、３３００、２１００；ｂｐ：８０−８２℃（３
ｍｍＨｇ）であった。

【０１２８】実施例１５ 無水ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中に１−オクチン−４−メチ
ル−４−オール（ＣＩＩＩ）（２．２５ｇ）及びイミダ
ゾール（３．０６ｇ）を溶かした溶液を、トリエチルク
ロロシラン（２．９７ｇ）で処理した。混合物を室温で
２４時間撹拌し、次いでエーテル及び水の混合物中に注
いだ。有機層を、ｐＨ＝７になるまでブラインで洗浄
し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下ストリッピング
処理して溶媒を除去し、生成物を３．８８ｇ得た。これ
を、溶離液としてｎ−ヘキサンを用いて、シリカゲルで
クロマトグラフィーにかけ、無色液体として化合物ＣＩ
Ｖを３．４ｇ（８１％）得た。これは、ＩＲ（ｃ
ｍ^−１）：３３００、２１００、１１００、１０００、
７４０、７２０であった。同様なやり方で、トリメチル
シリル誘導体（ＸＣＶＩＩ）を調製した。この化合物
は、ＩＲ（ｃｍ^−１）：３３００、２１００、１２４
０、１１６０、１０７０、１０１０、８６０、８４０；
ｂｐ：６１−６２℃（３ｍｍＨｇ）であった。

【０１２９】実施例１６ ４−トリエチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクチ
ン（ＣＩＶ）（０．７５ｇ）に、カテコールボラン
（０．４０ｇ）を添加した。混合物を、窒素下、６０−
７０℃で４．５時間の間加熱し、次いで、激しく撹拌し
ながら冷水中へ注いだ。混合物をヘキサンで抽出し、そ
してヘキサン溶液を１Ｎ−ＫＯＨで５回抽出して、カテ
コールを除去した。次いで、ヘキサン溶液を、ＭｅＯ
Ｈ：Ｈ_２Ｏ：ＫＯＨ（１００：２０：３５）で３〜４回
抽出した。抽出物を併合し、５℃まで冷却し、そして２
Ｎ−ＨＣｌで注意深く酸性にした。溶液をエーテルで抽
出し、そしてエーテル抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、減圧下ストリッピング処理して溶媒を
除去し、暗色油（ＣＶ）を０．３５ｇ（３９％）得た。
これは、ＩＲ（ｃｍ^−１）：１６３０、１３７０、１１
００、１０００であった。

【０１３０】実施例１７ ＭｅＯＨ（２．９ｍｌ）中にホウ酸（ＣＶ）（０．３５
ｇ）を溶かした溶液を０℃まで冷却し、水（０．９ｍ
ｌ）中にＮａＯＨ（０．１ｇ）を溶かした溶液で処理し
た。この溶液に、ＭｅＯＨ（５．８ｍｌ）中にヨウ素
（０．２９ｇ）を溶かした溶液を滴加した。混合物をエ
ーテルで稀釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、減圧下ストリッピング処理して溶媒を除去し、そし
て溶離液としてヘキサンを用いてシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけ、淡赤色の生成物（ＣＶＩ）を０．２
５ｇ（５６％）得た。この生成物は、ＩＲ（ｃ
ｍ^−１）：１６００、１１００、１０００、７３０、７
２０であった。

【０１３１】実施例１８ エーテル（２ｍｌ）中にＣＶＩ（０．４５ｇ）を溶かし
た溶液を、Ｎ_２下、−６０℃まで冷却し、そしてヘキサ
ン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．７５ミリモル）を滴加して、１
０分間撹拌し、次いで、エーテル（２ｍｌ）中に１−ペ
ンチニル Ｃｕ（Ｉ）（７３ｍｇ）及びＨＭＰＴ（０．
５６ｇ）を溶かした溶液を添加し、−６０℃で１０分間
撹拌した。次いで、エーテル（１ｍｌ）中にＸＣＶＩ
（１００ｍｇ）を溶かした溶液を添加し、得られた溶液
を１時間撹拌した。次いで、エーテル（２ｍｌ）中にＴ
ＢＤＭＳｉＣｌ（０．３２ｇ）及びＨＭＰＡ（３ｍｌ）
を溶かした溶液を添加し、そして−１５℃で４５分間撹
拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液上に注い
で、３０分間撹拌し、エーテルで抽出し、冷ＨＣｌ、
２．５％ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてストリッピング処理して溶媒
を除去した。残分を、クロマトグラフィーにかけ、ＸＣ
ＩＸ（実施例１０参照）を得た。

【０１３２】投与形態 本発明において開示したＢ−４０７のようなプロスタグ
ランジン類は、有用かつ特別の子宮収縮性活性を有して
いる。この薬物はまた、気管支拡張活性、血圧降下活性
及び胃の抗分泌活性も有している。これは、「経口
（“ｐｅｒ ｏｓ”）」投与された場合に活性である
が、必要ならば、別の投与ルート、即ち膣、直腸、経皮
のルートが臨床診療において可能である。固体の経口製
剤の場合、式（Ｉ）のプロスタグランジン類は、製薬工
業において使用される慣例的な賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ
ｓ）、即ち通常用いられている賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ）のいずれかと一緒に投与される。錠剤、丸剤、
糖衣丸剤及び硬又は軟ゼラチンカプセルのみならず、放
出の制御された丸剤又は錠剤が開発されている。

【０１３３】本発明のために有用な代表的賦形剤は、例
えば、とりわけ、バレイショデンプン又はコーンデンプ
ン、ショ糖、デキストロース、微結晶セルロース、二酸
化ケイ素、リン酸二カルシウム、アルギン酸及びアラビ
アガム等であり、ステアリン酸マグネシウムのような滑
沢剤と共に用いられる。トラガカントガム及びゼリーの
ような安定化並びに懸濁化剤、また種々の矯味・矯臭物
質及び着色物質も本件で使用される。活性薬剤として式
（Ｉ）のプロスタグランジン類を有する経口液体製剤
は、通常知られているように、適切な液体媒体で賦形さ
れ（ｖｅｈｉｃｕｌｉｚｅｄ）そして添加剤、矯味・矯
臭剤、懸濁化剤、保存剤等で補充された溶液又は分散液
のいずれかで投与される。上記製剤における式（Ｉ）の
プロスタグランジン類の量は、所望の治療効果及び投与
ルートに依って変わり得る。経口（ｐｅｒ ｏｓ）製剤
の場合、活性薬剤の使用量は、０．１％（プロスタグラ
ンジン／丸剤）程度である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルロス アルベルト ブスチェ アルゼンティン共和国 ブエノスアイレス エステバン デ ルカ 2244 (72)発明者 シルビア スサン ギアルコヴィチ アルゼンティン共和国 ブエノスアイレス パチェコ デ メロ 2046−10“２"

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 （ＣＶＩＩ） （式中、Ｒは、好ましくはメチル、エチル又はイソプロ
   ピル タイプのＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表わす）を有す
   ることを特徴とするトランス−Δ^２−１５−デオキシ−
   １６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ_１のアルキル
   エステル。
2. 【請求項２】 式（ＣＩＩ） を有するトランス−Δ^２−１５−デオキシ−１６−ヒド
   ロキシ−１６−メチルＰＧＥ_１のメチルエステルである
   ことを特徴とする請求項１に記載の、Ｂ−４０７と称せ
   られラセミ体化合物。
3. 【請求項３】 式（ＣＶＩＩＩ） （式中、Ｒは、好ましくはメチル、エチル又はイソプロ
   ピル タイプのＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表わし、そして
   Ｒ′は、ｔ−ブチル、Ｓｅｃ−ブチルのようなバルキー
   なアルキル基又はフェニル基のような芳香族基を表わ
   す）を有することを特徴とする、請求項１に記載の式
   （ＣＶＩＩ）の化合物の合成において前駆物質として有
   用な化合物。
4. 【請求項４】 式（ＣＩＸ） （式中、Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を表し、そして
   Ｒ′は、ｔ−ブチル若しくはＳｅｃ−ブチルのようなバ
   ルキーなアルキル基又はフェニル基のような芳香族基を
   表わす）の化合物を、ジフェニルセレニウムと、リチウ
   ム ジイソプロピルアミドの存在下で反応せしめること
   を特徴とする、請求項３に記載の式（ＣＶＩＩＩ）の化
   合物を得る方法。
5. 【請求項５】 （ａ）請求項３に記載の式（ＣＶＩＩ
   Ｉ）の化合物を、過酸化水素と反応させて、式（Ｃ
   Ｘ）、 の化合物を得、（ｂ）上記化合物（ＣＸ）のＯＳｉＲ_３
   及びＯＳｉＲ′Ｒ_２基（但し、Ｒ及びＲ′は、上記と同
   じ化学基を表わす）を酸性媒体中で加水分解することを
   特徴とする請求項１に記載の式（ＣＶＩＩ）のラセミ体
   化合物を得る方法。
6. 【請求項６】 活性薬剤として、式（ＣＶＩＩ）のトラ
   ンス−Δ^２−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
   −メチル−ＰＧＥ_１のアルキルエステルを、薬剤上好都
   合なビヒクル中に含んでいることを特徴とする子宮収縮
   を刺激するのに有用な製剤。
7. 【請求項７】 活性薬剤として、式（ＣＩＩ）のトラン
   ス−Δ^２−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−
   メチル−ＰＧＥ_１のメチルエステルラセミ体を含んでい
   ることを特徴とする子宮収縮を刺激するのに有用な製
   剤。