JP2002509915A - 薬剤として有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類 - Google Patents

薬剤として有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の構造式を有する化合物に関する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂおよびｐは定義の通りである。本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。 【化５４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体
的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本
対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。
好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。
【０００２】 （発明の背景） 天然のプロスタグランジン（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧＩ
）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦであ
るＰＧＦ2 αは、脂環式環上のＣ9位とＣ11位のヒドロキシル基と、Ｃ5位とＣ6位
との間のシス−二重結合と、Ｃ13位とＣ14位との間のトランス−二重結合とによ
り特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ2 αは以下の化学式を有する。
【０００３】
【化２】
【０００４】 天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示され
ている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈ
ｎｓｏｎによる米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に公開さ
れたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによるドイツ特
許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にに発行されたＨ
ａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる米国特許第４，１２８，７
２０号；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄ
ｒａ，およびＳｃｈａａｆによる米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年
１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる米国特
許第３，７７６，９３８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉ
ｃによる「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類
似体」"Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅ ｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａ
ｎａｌｏｇｓ"，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４ 頁；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる「１７−フェニル
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ1シリーズ」"Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏ
ｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ1 Ｓｅｒｉｅｓ"，Ｐｒｏ ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ，９巻，１号（１９７５），１−４頁；Ｗ．Ｂａｒｔｍ
ａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃｈｏ
ｌｋｅｎｓによる「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活性」
"Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ"，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ ｄｉｎｓ ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁；Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒ
ｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およ
びＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル
プロスタグランジンＦ2 αイソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤 」"Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０− ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ2 α Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓ ｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ"，Ｊ ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３８巻，２号
（１９９５），２８９−３０４頁を参照のこと。
【０００５】 天然のプロスタグランジン類は、広範な薬理学的性質を有していることが知ら
れている。例えば、プロスタグランジンは、平滑筋を弛緩して血管拡張や気管支
拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、眼圧
を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロスタグ
ランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性により特
徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグラン
ジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグランジン
類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａｃｅ
ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プロス
タグランジンは速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロスタグ
ランジンのいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタグランジ
ンが体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロスタグラン
ジンの全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、効果的に防止
される。
【０００６】 プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ類（ＰＧＥ）は、効力ある骨
吸収刺激剤であることが知られている。ＰＧＦ2 αも骨吸収の刺激剤であること が知られているが、ＰＧＥ2ほど効力はない。さらに、ＰＧＦ2 αは、ＰＧＥ2と 比較して、骨形成への影響は非常に小さいことが証明されている。ＰＧＦ2 αの 骨吸収、骨形成、骨細胞複製へのいくつかの効果は、内因性ＰＧＥ2の生成の増 加により仲介されているであろうことが示唆されている。
【０００７】 天然のプロスタグランジン類の広範な薬理学的性質とこれらの天然プロスタグ
ランジン類の全身投与により見られる広範な副作用との観点から、特定のレセプ
ターまたは複数レセプターに選択的な天然プロスタグランジン類の類似体を調製
する試みがなされてきた。多くのこれらの類似体が当該技術分野で開示されてい
る。種々のプロスタグランジン類似体が開示されているが、種々の疾患および状
態の治療のための効力のある選択的なプロスタグランジン類似体への必要性は続
いている。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式
の構造を有する化合物に関する：
【０００９】
【化３】
【００１０】 上式で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂおよびｐは、明
細書中に定義する通りである。
【００１１】 本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオ
マー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれら
のアミド、エステル、およびイミドも含まれる。
【００１２】 本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用であ
る。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さら
に本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨
障害および緑内障の治療方法を提供する。
【００１３】 （詳細な説明） （用語および定義） 「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシ
ル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化
するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチ
ルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。
最も好ましいアシル基はアセチルである。
【００１４】 「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、
より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子
を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分
枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１
つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和
アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。
不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有してい
ることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖
は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しい置換アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。置換基は、低級ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオキシ（例えば、ア
セトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル）、単環式複素芳
香族環、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、およびアミノ
であってもよい。
【００１５】 「芳香族環」は、芳香族炭化水素環である。芳香族環は、単環系または縮合二
環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、好
ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む
。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９また
は１０の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４
個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複素
アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合
わせが含まれる。好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好まし
い芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環はフェニ
ルである。
【００１６】 「骨障害」は、骨の修復または置換に対する必要性を意味する。この骨の修復
または置換に対する必要性が生じる状態には、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症、男性
および女性老年性骨粗鬆症、およびコルチコステロイド誘導骨粗鬆症を含む）、
変形性関節症、パジェット病、骨軟化症、多発性骨髄腫およびその他のガン形態
、持効性床上安静（ｂｅｄ ｒｅｓｔ）、慢性的肢不使用、食欲不振、小重力症
（ｍｉｃｒｏｇｒａｖｉｔｙ）、外因性および内因性性腺不全、骨折、偽関節、
欠損症、プロテーゼ移植などを含む。
【００１７】 「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂
肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、ス
ピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素
環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換され
ていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキ
ル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい炭素環式脂肪族
環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル
、およびシクロオクチルが含まれる。より好ましい炭素環式脂肪族環には、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【００１８】 「ハロ」は、フロオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロ
は、フロオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフ
ロオロであり、特にフルオロが好ましい。
【００１９】 「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、また
は環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ1〜Ｃ12であり、より好 ましくはＣ1〜Ｃ6であり、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ3である。好ましいハロ
置換基は、フロオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオ
ロメチルである。
【００２０】 「複素アルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、炭素と、少なくとも１個の
複素原子とを含む、飽和または不飽和の鎖であって、２個の複素原子は隣あって
いないものである。複素アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素お
よび複素原子）を含み、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましく
は１〜６個の構成原子を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む
。複素アルキル鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキル
は１つまたは２つの分枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有している
ことが好ましい。好ましい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、
１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素ア
ルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが
好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、
非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい
置換複素アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。置換基は、低級ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオ
キシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル
）、単環式複素芳香族環、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族
環、およびアミノであってもよい。
【００２１】 「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個の複素原子とを含む、芳香族環
である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式複素芳香族
環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素および複素原子）を含み、好ま
しくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。
二環式複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個
または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であってもよいし、環
上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アル
キル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任
意の組み合わせであってもよい。好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、お
よびフェニルが含まれる。好ましい複素芳香族環には、チエニル、チアゾロ、プ
リニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルが含まれる。より好ましい複素
芳香族環には、チエニル、フラニル、およびピリジルが含まれる。最も好ましい
複素芳香族環は、チエニルである。
【００２２】 「複素原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上の複素
原子を含有する基は、異なる複素原子を含んでいてもよい。
【００２３】 「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４個の複素原子とを含む、飽和
または不飽和の環であって、環中では２個の複素原子は隣あっておらず、かつ炭
素に結合した複素原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒドロキ
シル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂肪族環
は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もしくは架
橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の構成
原子（炭素および複素原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む
。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置
換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロ
アルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせであっても
よい。好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい複素環式
脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、およびピペリジルが含まれる。
【００２４】 「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子か
らなるアルキル鎖基である。
【００２５】 「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されて
いなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、縮合されていてもよいが架
橋されておらず、フェニル環上のオルト位、メタ位、もしくはパラ位で置換され
ていてよく、またはそれらの任意の組み合わせとすることもできる。置換基は、
ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ
、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。好ましいフェニル環上の置
換基には、ハロとハロアルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである
。フェニル環上での好ましい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環
上での最も好ましい置換形式は、メタである。
【００２６】 （化合物） 本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。
【００２７】
【化４】
【００２８】 上記構造式において、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨ2Ｏ Ｈ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ7、またはテト ラゾールであり；ここで、Ｒ7はアルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂 肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族
環である。好ましいＲ7はメチル、エチル、およびイソプロピルである。好まし いＲ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ7、
およびテトラゾールである。最も好ましいＲ1はＣＯ2ＨおよびＣＯ2Ｒ7である。
【００２９】 上記構造式において、ＷはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、または（Ｃ Ｈ2）mであり；ここで、ｍは０から約３の整数である。好ましいＷはＯおよび（
ＣＨ2）mである。最も好ましいＷは（ＣＨ2）1である。
【００３０】 上記構造式において、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨまたは低級アルキルであり、ま
たはＲ2およびＲ3はともに共有結合を形成する。
【００３１】 上記構造式において、Ｒ4は、Ｈ、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環 式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳
香族環であり、ただしＲ5およびＲ6がそれぞれＨであるとき、Ｒ4はメチル以外 である。好ましいＲ4はＨおよび低級アルキルである。最も好ましいＲ4はＨであ
る。
【００３２】 上記構造式において、Ｒ5はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5からなる群か
ら独立し選択される。好ましいＲ5はＨおよびＣＨ3である。最も好ましいＲ5は Ｈである。
【００３３】 上記構造式において、ＸはＮＨＲ8またはＯＲ8であり、Ｒ8はそれぞれ、Ｈ、 アシル、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環
式脂肪族環、単環式芳香族環、および単環式複素芳香族環からなる群から独立し
て選択される。好ましいＲ8はＨである。好ましいＸはＯＲ8である。最も好まし
いＸはＯＨである。
【００３４】 上記構造式において、Ｒ6はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＲ8、およびＮ ＨＲ8からなる群から独立し選択される。好ましいＲ6はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｏ Ｒ8である。最も好ましいＲ6はＨおよびＣＨ3である。
【００３５】 上記構造式において、ＺはＨ、メチル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の
複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環、二環式の炭素
環式脂肪族環、二環式の複素環式脂肪族環、二環式芳香族環、または二環式複素
芳香族環である。好ましいＺは単環式芳香族環および単環式複素芳香族環である
。より好ましいＺはチエニルおよびフェニルである。
【００３６】 上記構造式において、ａおよびｂは単結合、シス二重結合、およびトランス二
重結合からなる群から独立して選択される。好ましいａは単結合またはシス二重
結合である。好ましいｂは単結合またはトランス二重結合である。ＺがＨまたは
メチルであるとき、好ましいａはシスまたはトランス二重結合であり、好ましく
はシスであり、好ましいｂはシスまたはトランス二重結合であり、好ましくはト
ランスである。
【００３７】 上記構造式において、ｐは０から約６の整数、好ましくは２または３、最も好
ましくは２である。
【００３８】 本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナ
ンチオマーが含まれる。本発明化合物のすべての立体中心における好ましい立体
化学は、天然のＰＧＦ2 αの立体化学と同様のものである。
【００３９】 本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨
強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている
。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点
を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）
の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨
質量および骨体積を増加すること、および／または（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔ
ｉｃａｌ ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加
すること。
【００４０】 薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用
いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、ホ
対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設
計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイ
の具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。
【００４１】 卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し
、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の
終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定装置（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒ
ａｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断
層撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔ
ｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮
影装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる
。あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒ
ｙ）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。
【００４２】 緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査
するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッ
セイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ
，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌ
ｌ，「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ2 α イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」"Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｓ ｏｆ １７− Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２ Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３８巻，２号（１９９５），２８９−３
０４頁に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。
【００４３】 本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができ
る。特に好ましい合成は、以下の一般反応スキームである：
【００４４】
【化５】
【００４５】 スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびＰ
は、別に定義しない限り、上で定義した通りである。スキーム１の出発物質とし
て表されるＣｏｒｅｙアルデヒド（Ｓ１ａ）は市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ
化学またはＣａｙｍａｎ化学などから市販）。
【００４６】 上記スキーム１において、Ｃｏｒｅｙアルデヒドは、アルコールに結合された
シリル基（Ｐ1）またはエステル基（Ｐ1）のいずれかを有して、市販されている
。好ましい保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、ベンゾ
エート、およびパラ−フェニルベンゾエートが含まれる。最も好ましい保護基は
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００４７】 まず、Ｃｏｒｅｙアルデヒド（Ｓ１ａ）をアルデヒド保護基と反応させ、ケ
タールまたはアセタールを生成する。このタイプの保護の例は、Ｇｒｅｅｎｅお
よびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第２版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．１９９１で見るこ
とができる。この場合、特に好ましいのは環式ケタールおよびアセタールである
。アルデヒド（Ｓ１ａ）を適当な１，２−ジオールおよび適当な酸触媒と反応さ
せる。溶媒はジオールおよびエーテルまたはジクロロメタンなどの無水溶媒とす
ることができる。室温においてエーテル中でこの変換を行うのに、１，２−ビス
−ＴＭＳエチレングリコールが特に有用である。
【００４８】 次いで、ケタール−保護Ｓ１ａは、所望ならば、通常行う保護／脱保護を行い
、当業界で知られた方法を用いて、Ｐ1基をより適したものに変換してもよい。 アシル基に対してはシリル基の交換が特に有用である。逆も同様である。さらに
、ｏ−ブロモ−ベンジルエーテル基に対してはシリル基またはアシル基の交換が
有用である。
【００４９】 次いで、化合物（Ｓ１ｂ）をＤＩＢＡＬによる還元を行い、ヘミアセタールを
生成する。この中間体は単離せずに、できる限り早めにＷｉｔｔｉｇ塩と反応さ
せてアルケン（Ｓ１ｃ）を形成する。特に好ましいＷｉｔｔｉｇ塩はオメガブロ
モ−４〜５炭素直鎖カルボン酸および３−オキソ−カルボン酸由来のものである
。これらを好都合に適当な溶媒中でトリフェニルホスフィンと組み合わせ、反応
性のＷｉｔｔｉｇ塩を形成する。その他の好ましい試薬には、直鎖オメガ−ブロ
モテトラゾールおよび第１級ニトリルが含まれる。
【００５０】 アルケン（Ｓ１ｃ）は一般に単離せずに、粗製物をジエチルエーテル中でジア
ゾメタンと、好ましくはメタノール中でＴＭＳジアゾメタンと反応させて、Ｓ１
ｄを得る。さらに、このとき、適当な保護基をＣ9アルコール上に置くことがで き、および／またこのアルケンを還元することもできる。化合物Ｓ１ｄは、当業
者の１人に知られた方法により単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発
、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限られない。好ましくは、１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メッシュ）によりこれを精製する。
【００５１】 Ｓ１ｄの環式ケタールを、適当な溶媒中、酸または酸性イオン交換樹脂で除去
し、遊離アルデヒドを得る。好ましい溶媒には、ＴＨＦ／水混合物が含まれる。
生じたアルデヒド（Ｓ１ｅ）は単離せずに、ケトン−安定化ホスホニウム塩と反
応させる。これらは、一般に「Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎ
ｓ」試薬といわれる。この反応には温和な塩基が必要である。適当な塩基の例に
は、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンが含まれる。ケトン（Ｓ１ｆ）生成
物は当業者の１人に知られた方法により生成する。このような方法には、抽出、
溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限られない。好ましく
は、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メッシュ）によりケトン（
Ｓ１ｆ）を精製する。
【００５２】 上記スキーム１で見られるように、ケトン（Ｓ１ｆ）は３つの方法で反応させ
ることができる。ケトンをＬｕｃｈｅ試薬などの還元剤で還元することにより、
Ｓ１ｇで例示されるように、Ｃ−１５をアルコールとする。
【００５３】 この時点で、必要または所望するならば、Ｃ−９およびＣ−１５におけるＳ１
ｇのアルコールを脱保護してもよい。そうするならば、このアルコールは本明細
書中の前に記載したようにして保護することができる。次いで、保護または非保
護アルコールを含有するＳ１ｇ化合物を脱保護剤で処理し、Ｃ−１１上で選択的
にＰ1を取り除く。このような選択的な脱保護剤の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷ ｕｔｓで与えられる。
【００５４】 あるいは、Ｐ1がｏ−ブロモベンジルエーテルであるとき、（ｎ−Ｂｕ）3Ｓｎ
Ｈなどのラジカル還元剤による臭素の還元により、Ｃ−１１のラジカル誘導酸化
を引き起こされ、必要とされる保護なしにケトンとなる。さらに、あるＰＧＤ類
似体は、Ｃ−１１におけるこの酸化を伴って、市販されている。これらの化合物
はこの工程から直接用いることができる。
【００５５】 Ｓ１ｇタイプの化合物は、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミンの添加
により式Ｉの化合物に変換することができる。この添加後、もしあれば保護基の
除去により式Ｉの化合物を生成する。式Ｉで表される化合物は実施例１〜２５お
よび２８〜３４で例示される。
【００５６】 式Ｉの化合物は、選択的還元剤によりオキシム結合を還元することにより、式
ＩＩの化合物に変換することができる。好ましい還元剤はシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムである。式ＩＩで表される化合物は実施例３５〜３６および３８〜４０
に例示される。
【００５７】 ケトン（Ｓ１ｆ）はＳ１ｊタイプの化合物に変換することができる。これは、
ケトン（Ｓ１ｆ）に適当な求核剤を添加することにより起こる。求核剤の例には
、メチル臭化マグネシウムが含まれる。上記と実質的に同じ技術を用いて、Ｓ１
ｊタイプの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換することができ、式ＩＩＩの化合物
は式ＩＶの化合物に変換することができる。式ＩＩＩで表される化合物は実施例
２６〜２７および４１〜４３に例示され、式ＶＩで表される化合物は実施例３７
および４４に例示される。
【００５８】 さらに、Ｓ１ｆタイプの化合物を反応させ、Ｃ−１５におけるケトンを活性ア
ミンと反応させることにより、Ｓ１ｍタイプの化合物を得ることができる。活性
アミンの例には、メチルアミンおよびエチルアミンが含まれる。生成物は標準的
な技術を用いて還元または求核剤と反応させることができ、所望ならば、この還
元は、パラジウム−炭素上で水素ガスなどの剤を用いて、アルケンの還元にまで
拡張することができる。あるいは、水素化ホウ素ナトリウムはアルケンを壊さず
に選択的にイミンを還元する。最終的に、適当な求核剤、好ましくはメチルセリ
ウム試薬などをイミンに添加することができる。メチルセリウム求核剤（約１．
５当量）の添加は、Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏら，"Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂ ｏｎｄ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍ
ｅｔａｌ ｏｒ Ｏｒｇａｎｏｃｅｒｉｕｍ （ＩＩＩ）Ｒｅａｇｅｎｔｓ"， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．Ｖｏｌ．４９（１９８４）ｐ．３９０４−１２；Ｔ．Ｉ
ｍａｍｏｔｏら，"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐ
ｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｅｒｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ"，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ． Ｖｏｌ．１１１（１９８９）ｐ．４３９２−９８；およびこれらの
引用文献に記載され、アミノメチル誘導体を与える。その場合、化合物Ｓ１ｎ中
のＲ5はメチル基であろう。
【００５９】 Ｓ１ｇタイプの化合物用の上記反応を用いて、式ＶＩＩの化合物はＳ１ｎから
生成することができる。式Ｖにより表される化合物は実施例４５に例示される。
式ＶＩの化合物は式Ｖの化合物からつくることができる。式ＶＩで表される化合
物は実施例４６に例示されている。
【００６０】 式ＶＩＩの化合物は式Ｉの化合物のスルホン化またはヒドロキシルアミノ化に
より生成することができる。式ＶＩＩで表される化合物は実施例４７〜４８に例
示されている。
【００６１】 これらの化合物は、当業者の１人に知られた方法により単離される。このよう
な方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限
られない。
【００６２】 次の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示するも
のである。
【００６３】 （実施例） 1Ｈおよび13ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／ま たはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。
【００６４】 一般に、不活性な溶媒を、好ましくは乾燥形態で用いる。例えば、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロピ
ルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当な
等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッシ
ュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒｃ
ｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラスを
マウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行
い、ＵＶ光、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、または１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液
中のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。
【００６５】 （実施例１） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フロオロフェニル）１
７トリノルＰＧＤ1 α（１ｎ）の調製：
【００６６】
【化６】
【００６７】 ａ．７−ベンゾイルオキシ−６−（２，５−ジオキソラニル）−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１ｂ）：磁気攪拌棒を備える丸底フラ
スコ中に−７８℃で塩化メチレン中１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エ
タンを入れる。これに２０分間以内にＣＨ2Ｃｌ2中の１ａの溶液を加える。反応
物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくりと１時間２５℃まで暖める。反応
物を０℃で水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空 下で濃縮し、粗製の１ｂ（ＦＷ＝３１８．３２ｇ／ｍｏｌｅ）を得る。
【００６８】 ｂ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［
３．３．０］オクタン−３−オン（１ｃ）：０℃においてメタノール（７８６ｍ
Ｌ）中の粗製１ｂ（６３．８５ｇ，２０１ｍｍｏｌ，１当量）のよく攪拌した溶
液に、ＭｅＯＨ（９８．３ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１３．２７ｇ，２
４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪拌し、
次いで１時間で２５℃まで暖める。ＭｅＯＨ（５ｘ１００ｍＬ）で全体を洗浄し
た酸性イオン交換樹脂で反応物を中和する。濾液を真空下で濃縮して、シロップ
を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４：１ヘ
キサン：酢酸エチルおよびＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨで溶出し、１ｃを黄色の
シロップとして得る。
【００６９】 ｃ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（ｏ−ブロモベンジルオ
キシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１ｄ）：磁気攪拌棒を有す
る丸底フラスコ中で，ＣＨ2Ｃｌ2中の１ｃの溶液を攪拌する。この溶液に−７８
℃でＮａＨの懸濁液を滴下して加える。反応物を３０分間−７８℃で攪拌し、次
いでオルト−ブロモ臭化ベンジルを加え、反応物を一晩、２５℃でまで暖める。
反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチする。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色のオイルを得て、これをシリ カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出し、次いでＣ
Ｈ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨで溶出する。次いで、生成物を１ＮのＨＣｌ、０．１
ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、１ｄを得る。
【００７０】 ｄ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（ｏ
−ブロモベンジルオキシ）シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（１ｆ）：
磁気攪拌棒を有する丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の１ｄの溶液を攪拌する
。この溶液に、−７８℃で、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ（ジイソブチル水素化アル
ミニウム）をゆっくりと加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで０℃まで暖
める。飽和ＮＨ4Ｃｌを反応混合物に加え、次いで、これをゆっくりと２５℃ま で暖める。水（１００ｍＬ）で希釈し、不溶性の沈殿物を吸引濾過により除去し
、固形物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。液層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５
０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、黄 色のシロップを得る。生成物１ｅはすぐに用いるか−７０℃で一晩保存しなけれ
ばならない。窒素下、０℃でＴＨＦ中の（４−カルボキシブチル）トリフェニル
ホスホニウムの懸濁液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルシラジドカリ
ウム）の溶液を加える。生じた深いオレンジ色の反応混合物を１時間２５℃で攪
拌する。−７８℃以上で反応混合物に、ＴＨＦ中の１ｅの溶液を加える。反応混
合物を一晩、２５℃まで暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ｐＨを
１ＮのＨＣｌで３．５〜４．０に調整する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層
を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製の酸を含むシロップを得 る。０℃においてＭｅＯＨ中でこの酸をよく攪拌した溶液に、トリメチルシラン
（ＴＭＳ）ジアゾメタンを反応混合物が薄黄色を保持するまで加える。１滴の酢
酸、氷酢酸を加え、薄層クロマトグラフィーにより、反応が完了したことを確か
める。反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出してシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１ｆを得る。
【００７１】 ｅ．メチル７−（２−ヒドロキシ−４−（ｏ−ブロモベンジルオキシ）−５−ホ
ルミル−シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（ｅｎｏａｔｅ）（１ｇ）：
磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、ある量のケタール１ｆを入れる。このフ
ラスコに１ＮのＨＣｌ１部に対してアセトン２部の混合物を十分な量加え、ケタ
ールを完全に溶液に完全に入れる。ＴＬＣにより出発物質が消費されるまで、通
常一晩、この物質を攪拌する。生成物１ｇを含有する粗製の混合物をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を好ましくはＴＭＳ−ジアゾメタンによりインサイチュ
ーで再エステル化する。有機抽出物を減圧下、０℃で濃縮し、さらに精製を行わ
ずにすぐに用いる。
【００７２】 ｆ．３−（２−フロオロフェニル）プロピオン酸メチル（１ｉ）：Ｐａｒｒ（登
録商標）水素添加容器中に、１／１ メタノール／酢酸エチル溶液中の２−フロ
オロシンナム酸酸（１ｈ）（１．０当量）およびパラジウム−炭素を入れる。不
均質溶液をＰａｒｒ（登録商標）振とう器上に置き、アップテークが終わるまで
水素（５０ｐｓｉ）で処理する。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾
過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、黄色が保持するま
でジアゾメタンで処理する。この溶液を減圧下で濃縮して、粗製のメチルエステ
ルを得る。精製をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル ５／１）により行い、３−（２−フロオロフェニル）プロピオン酸メチル
（１ｉ）が定量的収率で生成する。
【００７３】 ｇ．ジメチル−４−（２−フロオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネー
ト（１ｊ）：攪拌棒および温度計を備えるフレイム乾燥丸底フラスコ中に、無水
ＴＨＦ中のジメチルメチルホスホネート（１．０当量）を入れる。溶液を−７８
℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．０５当量）で処理する。反応混合物を
１５分間攪拌する。この溶液に無水ＴＨＦ中のメチル−３−（２−フロオロフェ
ニル）プロピオネート（１．１当量）を加える。混合物をさらに６時間にわたっ
て室温まで暖める。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、ＣＨ2Ｃ ｌ2で抽出する。有機層を水続いて食塩水で洗浄する。水層を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ 2 で逆抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／
２−プロパノール４５／５０／５からヘキサン／酢酸エチル／２−プロパノール
４０／５０／１０）により行い、ジメチル−４−（２−フロオロフェニル）−２
−オキソ−ブチルホスホネート（１ｊ）１．３４ｇ（７０％）をオイルとして得
る。
【００７４】 ｈ．１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１７−（２−フロオロフェニル）−１７
−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ2 αメチルエステル（１ｋ）：磁気攪拌棒を 備えるフレイム乾燥丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中のジメチル−４−（２−
フロオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１ｊ）（１．４３当量
）を入れる。この溶液に臭化リチウム（１．６５当量）、トリエチルアミン（１
．６５当量）、および（１ｇ）（１．０当量）を加える。溶液を室温で４８時間
攪拌する。この時点でさらにトリエチルアミンおよび水を加え、溶液をさらなる
時間攪拌する。溶液を食塩水に注ぎ込み、３回に分けて酢酸エチルで抽出する。
有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。精製を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１９／１）
により行い、１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１７−（２−フロオロフェニル
）−１７−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ2 αメチルエステル（１ｋ）をオイ ルとして得る。
【００７５】 ｉ．１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１５−（Ｒ，Ｓ）−１７−（２−フロオ
ロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＦ2 αメチルエステル（１ｌ）：攪拌棒を 備えるフレイム乾燥丸底フラスコ中に、メタノール中の１７−（２−フロオロフ
ェニル）−１７−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ2 αメチルエステル（１ｋ） （１．０当量）、三塩化セリウム（１．０５当量）を入れる。溶液を室温で５分
間攪拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０℃で３時間攪拌する。混合物を水で
処理し、ｐＨを１Ｎの塩酸で６〜７にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。精製をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノールからジク
ロロメタン中の５％メタノール）により行い、１５（Ｒ）エピマーおよび１５（
Ｓ）エピマーを無色のオイルとして得る。
【００７６】 ｊ．９，１５−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１７−（２−フロオロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ1メチルエ ステル（１ｍ）：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、ＣＨ2Ｃｌ2中の１ｌ（
１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（２．９当
量）続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（２．８当量）を滴下して加える。反応物を３０分
間−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで一晩暖める。反応物を水でクエンチする
。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色のオイルを 得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン次
いでＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨで溶出する。次いで、生成物を、１ＮのＨＣｌ
、０．１ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ビス−保護中間体を得る。この
中間体を、攪拌棒を備えるフレイム乾燥丸底フラスコ中に入れる。酢酸エチル（
３ｍＬ）中のパラジウム−炭素を加える。不均質混合物を、バルーンを介して、
１８時間、過剰の水素で処理する。この混合物をセライト（登録商標）を通して
濾過し、減圧下で濃縮し、９，１５−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フロオロフェニル）−１７−トリノ
ル−ＰＧＦ1 ?メチルエステルを得る。次いで、９，１５−ビス−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フロオロフェニ
ル）−１７−トリノル−ＰＧＦ1 ?メチルエステルをジクロロメタンに溶解し、過
剰のピリジニウムクロロクロメートを加える。反応物をＴＬＣによりモニターす
る。出発物質が消費されたらすぐに、この物質をＦｌｕｏｒｏｓｉｌ（登録商標
）を通して濾過し、クロマトグラフを行い、ＰＧＤ類似体１ｍを得る。
【００７７】 ｋ．１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フロオロフェニル
）−１７−トリノル−ＰＧＤ1（１ｎ）：攪拌棒を備える丸底フラスコを０ーＣま
で冷却し、メチルエステル（１ｍ）およびピリジン中のＨＦの溶液を加える。溶
液を室温まで暖め、続いてＴＬＣを行う。出発物質が消費したとき、溶液を濃縮
し、酢酸エチルおよび０．１％炭酸ナトリウム水溶液間で分配させる。有機抽出
物を合わせ、クロマトグラフを行い、粗製の生成物を１：１：３ ｐ−ジオキサ
ン：水：メタノール中のヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウム（１：９）を
とともに一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、５０／５０ ＴＨＦ／水溶液
中の水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を加える。混合物を室温で６時間攪
拌し、次いで水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化する。水層を３回
酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の酸を生成する。精製をＨＰＬＣにより
行い、分析試料１ｎを生成する。
【００７８】 （実施例２〜２４） 実施例２〜２４は、適当な出発物質を置換え、実施例１で記載されている方法
と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、圧力、雰囲気
、溶媒、または順序を適宜変えてもよい。さらに、当業者は、副作用を防ぎ、あ
るいは収率を増加するために、適宜保護基を用いてもよい。このようなすべての
改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行うことができ、したがって
本発明の範囲の属するものである。
【００７９】 （実施例２） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４−ジフロオロフェニ
ル）−１７−トリノル−ＰＧＤ1メチルエステル
【００８０】
【化７】
【００８１】 （実施例３） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフロオロフェニ
ル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【００８２】
【化８】
【００８３】 （実施例４） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フロオロフェニル）−
１７−トリノル−ＰＧＤ1メチルエステル
【００８４】
【化９】
【００８５】 （実施例５） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フロオロフェニル）−
１７−トリノルＰＧＤ1エチルエステル
【００８６】
【化１０】
【００８７】 （実施例６） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フロオロフェニル）−
１７−トリノルＰＧＤ1
【００８８】
【化１１】
【００８９】 （実施例７） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フロオロ５−トリフロ
オロメチルフェニル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【００９０】
【化１２】
【００９１】 （実施例８） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１７−（３−フロオ
ロフェニル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【００９２】
【化１３】
【００９３】 （実施例９） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−
１７−トリノルＰＧＤ1
【００９４】
【化１４】
【００９５】 （実施例１０） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メトキシフェニル）−
１７−トリノルＰＧＤ1イソプロピルエステル
【００９６】
【化１５】
【００９７】 （実施例１１） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−１８−ジ
ノルＰＧＤ1メチルエステル
【００９８】
【化１６】
【００９９】 （実施例１２） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフロオロメチル
）フェニル）−１７−トリノルＰＧＤ1メチルエステル
【０１００】
【化１７】
【０１０１】 （実施例１３）１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メ
チルフェニル−１７−トリノルＰＧＤ1グリセリルエステル
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】 （実施例１４） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メチルフェニル）−１
７−トリノルＰＧＤ1
【０１０４】
【化１９】
【０１０５】 （実施例１５） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１７−トリノルＰ
ＧＤ1
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】 （実施例１６） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−フロオロフェニル）−
１８−ジノル−ＰＧＤ1
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】 （実施例１７） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−フラニル）−１８−ジ
ノル−ＰＧＤ1
【０１１０】
【化２２】
【０１１１】 （実施例１８） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フラニル）−１７−ト
リノル−ＰＧＤ1
【０１１２】
【化２３】
【０１１３】 （実施例１９） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−ブロモフェニル）−１
７−トリノル−ＰＧＤ1
【０１１４】
【化２４】
【０１１５】 （実施例２０） １１−メトキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１７−トリノル
ＰＧＤ1
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】 （実施例２１） １１−メトキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−フロオロフェニル）
−１８−ジノル−ＰＧＤ1
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】 （実施例２２） １１−メトキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフロオロフェ
ニル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】 （実施例２３） １１−エトキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフロオロフェ
ニル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【０１２２】
【化２８】
【０１２３】 （実施例２４） １１−ｔ−ブトキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フロオロフェニ
ル）−１７−トリノルＰＧＤ1
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】 （実施例２５） １１−オキシミル−１６，１６−ジメチル−ＰＧＤ2
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】 １６，１６−ジメチルＰＧＤ2（Ｃａｙｍａｎ化学社から市販されている）を １：１：３ ｐ−ジオキサン：水：メタノール中のヒドロキシルアミンおよび酢
酸ナトリウム（１：９）に一晩さらし、続いてＨＰＬＣにより単離し、１１−オ
キシミル−１６，１６−ジメチルＰＧＤ2を生成する。
【０１２８】 （実施例２６〜３１） 実施例２６〜３１は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例２５で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。
【０１２９】 （実施例２６） １１−オキシミル−１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ2
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】 （実施例２７） １１−オキシミル−１５−Ｓ−メチル−ＰＧＤ2
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】 （実施例２８） １１−オキシミル−ＰＧＤ1
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】 （実施例２９） １１−オキシミル−１７−フェニル−１７−トリノル−ＰＧＤ2
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】 （実施例３０） １１−オキシミル−ＰＧＤ1アルコール
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】 （実施例３１） １１−オキシミル−２０−ジホモ−ＰＧＤ2
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】 （実施例３２） １１−オキシミル−１７−（ｏ−フロオロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ 2
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】 １１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１７−（ｏ−フロオロフェニル）−１７−
トリノル−ＰＧＦ2 ?（実施例１の１１）を、ベンゼンに溶解し、２．０当量のト
リ−ｎ−ブチル水素化スズを加え、続いて０．１当量のＡＩＢＮを加える。この
溶液を一晩還流し，次いで濃縮し、クロマトグラフを行い、Ｓ３２ｂを生成する
。次いでこのケトンを標準的な実施例２５のヒドロキシル化条件にかけ、Ｓ３２
ｃである１１−オキシミル−１７−（ｏ−フロオロフェニル）−１７−トリノル
−ＰＧＤ2を生成する。
【０１４４】 （実施例３３〜３４） 実施例３３〜３４は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例３２で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。
【０１４５】 （実施例３３） １１−オキシミル−１８−フェニル−１８−ジノル−ＰＧＤ2
【０１４６】
【化３８】
【０１４７】 （実施例３４） １１−オキシミル−１７−フェニル−１７−トリノル−１−テトラゾリルＰＧＤ 2
【０１４８】
【化３９】
【０１４９】 （実施例３５） １１−ヒドロキシルアミノ−１７−フェニル−１７−トリノル−１−テトラゾリ
ルＰＧＦ2 α
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】 ５００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中
の、１１−オキシミル−１７−フェニル−１７−トリノル−１−テトラゾリルＰ
ＧＤ2（実施例３４）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５当量を加える 。反応物をＴＬＣによりモニターする。出発物質が完全に消費された後、反応物
を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出して、ヒドロキシルアミンを生成する。
【０１５２】 （実施例３６〜４０） 実施例３６〜４０は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例１で記載され
ている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、圧
力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は、
副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることができ
る。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行う
ことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。
【０１５３】 （実施例３６） １１−ヒドロキシルアミノ−１７−フェニル−１７−トリノル−ＰＧＦ2 α
【０１５４】
【化４１】
【０１５５】 （実施例３７） １１−ヒドロキシルアミノ−１５−Ｒ−メチル−ＰＧＦ2 α
【０１５６】
【化４２】
【０１５７】 （実施例３８） １１−メトキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフロオロ
フェニル）−１７−トリノルＰＧＦ1 α
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】 （実施例３９） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フラニル）−
１７−トリノル−ＰＧＦ1 α
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】 （実施例４０） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフロオ
ロメチル）フェニル）−１７−トリノルＰＧＦ1 αメチルエステル
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】 （実施例４１） １１−オキシミル−１５−メチル−１７−ｏ−フロオロフェニル−１７−トリノ
ル−ＰＧＤ2メチルエステル
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】 実施例１の化合物１ｋを乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＢＤＭＳＴｆ１．２当量およ
び２，６ルチジン１．５当量を加える。標準的なワークアップによりＴＢＤＭＳ
保護型１ｋが生成し、これをＴＨＦに溶解する。メチルセリウム求核剤（約１．
５当量）の添加により（例えば、塩化セリウム仲介求核剤添加：Ｔ．Ｉｍａｍｏ
ｔｏら，「金属セリウムまたはオルガノセリウム（ＩＩＩ）試薬を用いた炭素−
炭素結合の生成反応」"Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍｉｎ ｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍｅｔａｌ ｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｃｅｒｉｕｍ （ＩＩＩ） Ｒｅａｇｅｎｔｓ"，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．４９巻（１９８４）３９０４−１２頁；Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏ，ら，「塩化セリ
ウム存在下でのカルボニル化合物とグリニャール試薬との反応」"Ｒｅａｃｔｉ ｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒｉｇｎ
ａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｅｒｉ
ｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ"，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１巻（１９８９ ）４３９２−９８頁；およびこれらの中で引用されているリファレンスを参照の
こと）、生成物Ｓ４１ｃが得られ、これを精製後に液体アンモニアに溶解し、十
分な量の金属リチウムを加えてベンジルエーテルの脱保護を行う。精製後、実施
例１に記載するようにＳ４１ｃをヒドロキシルアミンで濃縮し、脱保護して、表
題化合物Ｓ４１ｄを生成する。
【０１６６】 （実施例４２〜４３） 実施例４２〜４３は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例４１で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。
【０１６７】 （実施例４２） １１−オキシミル−１５−エチル−１８−フェニル−１８−ジノル−ＰＧＤ2
【０１６８】
【化４７】
【０１６９】 （実施例４３） ３−オキソ−１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１７−
フェニル−１７−トリノル−ＰＧＤ2
【０１７０】
【化４８】
【０１７１】 （実施例４４） ３−オキソ−１１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル
−１７−フェニル−１７−トリノル−ＰＧＦ2 α
【０１７２】
【化４９】
【０１７３】 ５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中の
、３−オキソ−１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１７
−フェニル−１７−トリノル−ＰＧＤ2（実施例４３）およびシアノ水素化ホウ 素ナトリウム１．５当量を入れる。反応物をＴＬＣによりモニターする。出発物
質が完全に消費された後、反応物を水で希釈し、ｐＨを３．０に調整し、ＥｔＯ
Ａｃで完全に抽出し、表題ヒドロキシルアミン含有ＰＧＦ類似体を生成する。
【０１７４】 （実施例４５） １１−オキシミル−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−ｍｅｔｈアミノ−１
７−（２−フロオロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ2メチルエステル
【０１７５】
【化５０】
【０１７６】 実施例１の化合物１ｋを乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＢＤＭＳＴｆ１．２当量およ
び２，６ルチジン１．５当量を加える。標準的なワークアップによりＴＢＤＭＳ
保護型１ｋが生成し、これをＴＨＦに溶解し、メチルアミンで濃縮して、中間体
イミンを得る。メチルセリウム求核剤（約１．５当量）の添加により（例えば、
塩化セリウム仲介求核剤添加：Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏら，「金属セリウムまたはオ
ルガノセリウム（ＩＩＩ）試薬を用いた炭素−炭素結合の生成反応」"Ｃａｒｂ ｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｕｓｉ
ｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍｅｔａｌ ｏｒ Ｏｒｇａｎｃｅｒｉｕｍ （ＩＩＩ）
Ｒｅａｇｅｎｔｓ"，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９巻（１９８４）３９０４− １２頁；Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏ，ら，「塩化セリウム存在下でのカルボニル化合物
とグリニャール試薬との反応」"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ
ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｅｒｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ"，Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １１１巻（１９８９）４３９２−９８頁；およびこれ
らの中で引用されているリファレンスを参照のこと）、生成物Ｓ４５ｂが得られ
、これを精製後にＴＨＦに溶解し、十分な量のトリ−ｎ−ブチル水素化スズを加
えてベンジルエーテルの酸化除去を行う。精製後、実施例１に記載するようにＳ
４５ｃをヒドロキシルアミンで濃縮し、脱保護して、表題化合物Ｓ４５ｄを生成
する。
【０１７７】 （実施例４６） １１−ヒドロキシルアミノ−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−メチルアミ
ノ−１７−（２−フロオロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＦ2 α メチルエス
テル
【０１７８】
【化５１】
【０１７９】 ５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中の
１１−オキシミル−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−メチルアミノ−１７
−ｏ−フロオロフェニル−１７−トリノル−ＰＧＤ2メチルエステル（実施例４ ５）および１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを充填する。反応物をＴ
ＬＣによりモニターする。出発物質が完全に消費された後、反応物を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで完全に抽出して、ヒドロキシルアミン含有ＰＧＦ類似体を生成す
る。
【０１８０】 （実施例４７） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフロオロメチル
）フェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ1１−ヒドロキサム酸
【０１８１】
【化５２】
【０１８２】 磁気攪拌棒を備えるフレイム乾燥２５ｍＬ丸底フラスコ中に、メタノール中の
１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフロオロメチル
）フェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ1メチルエステル（実施例１２）（１． ０当量）を入れる。この溶液にメタノール（１．２５当量）中のヒドロキシルア
ミンを加える。溶液を１８時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎ塩酸で処理し、酢
酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮しる。残渣をクロマトグラフィーによ り精製して、１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフ
ロオロメチル）フェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ1１−ヒドロキサム酸を得 る。
【０１８３】 実施例４８は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例４７で記載されてい
る方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、圧力、
雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は、副作
用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることができる。
このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行うこと
ができ、したがって本発明の範囲の属するものである。
【０１８４】 （実施例４８） １１−オキシミル−１７−フェニル−１７−トリノル−ＰＧＤ2１−Ｎ−メタン スルホンアミド
【０１８５】
【化５３】
【０１８６】 （組成物） 本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容さ
れ得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な
医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもた
らすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比
において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定
の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治
療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知
識や経験による要因などにより変わる。
【０１８７】 化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれ
る。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象
への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈
剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用
語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互
作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができ
ることや互いに混ざり合うことことができることを意味する。薬剤学的に許容さ
れ得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いもの
であって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。
【０１８８】 薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つ
かの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロ
コシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類と
その誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油
、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物
油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよび
ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録
商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。
【０１８９】 化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的に
は本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与して
もよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；
局所；および／または鼻内が含まれる。
【０１９０】 用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験に
より決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラ
ットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要とな
った（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】 注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無
菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射また
は外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持
続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。
【０１９２】 局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム
剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形
は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤
学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対
象化合物目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性など
の二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せずに
行うことができる。
【０１９３】 （使用方法） 本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因
性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害
の治療に有用である。
【０１９４】 本発明の化合物は、（１）新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増
加すること、（２）常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、
および／または（３）存在している皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面での形
成を増加することに有用である。したがって、これらの化合物は骨障害の治療お
よび予防に有用である。
【０１９５】 骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好まし
い投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。
【０１９６】 全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０
１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇか
ら約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μ
ｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における
当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成
するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム
／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１
０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に
基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積
用量を用いてもよい。
【０１９７】 所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の
重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。
【０１９８】 本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これら
の化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局
所である。
【０１９９】 （組成物および方法の実施例） 次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および
方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、
組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の
場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わり
に用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する
状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できる
であろう。
【０２００】 （実施例Ａ） 錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製
し、次のように製剤化する： 成分 量（錠剤あたりｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ スターチグリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ 上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体
積が著しく増加する。
【０２０１】 （実施例Ｂ） 液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化
する： 成分 量 実施例３２の化合物 １ｍｇ リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ 上記組成物１．０ｍｌを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆
症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。
【０２０２】 （実施例Ｃ） 眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように
製剤化する： 成分 量（質量％） 実施例１の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣＬおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 １００％に調整
【０２０３】 本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱す
ることなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施するこ
とができることは当業者には明らかである。付属の請求の範囲においては、本発
明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンバーギー ジャック スナイダー ジ ュニア アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド ストックトン ドライブ 265 (72)発明者 ウォス ジョン オーガスト アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ハーパーポイント ドライ ブ 8505 (72)発明者 デ ビスワナス アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 (72)発明者 ソーパー デービッド リンゼイ アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ブルスベン プレイス 12075 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 DA02 DA05 DA06 DA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA97 4H006 AA01 AB20 UE10 UE32 UE52

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であって、 【化１】 式中、 （ａ）Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ 7 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ7、またはテトラゾールであり；
    Ｒ7は、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環 式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であることを特徴とし
    ； （ｂ）Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、または（ＣＨ2）mであり； ｍは０から約３の整数であることを特徴とし； （ｃ）Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨまたは低級アルキルであり、またはＲ2およびＲ3 はともに共有結合を形成し； （ｄ）Ｒ4は、Ｈ、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環 式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であり、た
    だしＲ5およびＲ6がそれぞれＨであるとき、Ｒ4はメチル以外であり； （ｅ）Ｒ5はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5からなる群から独立して選択さ
    れ； （ｆ）Ｘは、ＮＨＲ8またはＯＲ8であり、Ｒ8はそれぞれ、Ｈ、アシル、アルキ ル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単
    環式芳香族環、および単環式複素芳香族環からなる群から独立して選択されるこ
    とを特徴とし； （ｇ）Ｒ6はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＲ8、およびＮＨＲ8からなる群か
    ら独立して選択され； （ｈ）Ｚは、Ｈ、メチル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族
    環、単環式芳香族環、単環式複素芳香族環、二環式の炭素環式脂肪族環、二環式
    の複素環式脂肪族環、二環式芳香族環、または二環式複素芳香族環であり； （ｉ）ａおよびｂは、単結合、シス二重結合、およびトランス二重結合からなる
    群から独立して選択され； （ｊ）ｐは、０から約６の整数である ことを特徴とする化合物、および前記構造式の任意の光学異性体、ジアステレオ
    マー、エナンチオマー、またはそれらの薬剤学的に許容される塩、または生物分
    解可能なアミド、エステル、またはイミド。
  2. 【請求項２】 Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、またはテトラゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨであり、ＸはＯＨであることを特
    徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｐは２であり、Ｚは単環式芳香族環または単環式複素芳香族
    環であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｗは（ＣＨ2）1であることを特徴とする請求項１から４のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａはシス二重結合であり、ｂはトランス二重結合であること
    を特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｐは２であり、Ｚはフェニルであることを特徴とする請求項
    １から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ヒトまたはその他の動物における骨障害を治療するための薬
    剤の製造における請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記
    載の使用。
  10. 【請求項１０】 ヒトまたはその他の動物における緑内障を治療するための
    薬剤の製造における請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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