JPH0222226A - Ｐｇｄ類似化合物を有効成分として含有する骨疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はプロスタグランジンＤ（以下、ＰＧＤと略記す
る。〉類似化合物を有効成分として含有する骨疾患治療
剤に関するものである。

［従来の技術］ 骨は常に破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨新生
を繰り返している。この骨代謝の恒常性が何らかの原因
でくずれた場合、骨形成及び母機能の異常が出現する。

特に臨床上大きな問題は老人に多発する骨粗郭症である
。これは加齢、ホルモン等の変化により、骨代謝が骨吸
収の促進もしくは骨新生の遅延等により恒常性を失い、
骨破壊へと伸展するものと考えられている。この母粗顆
症に対する薬剤としてカルシウム製剤、ビタミンＤ３あ
るいはカルシトニン等が用いられているが、充分な効果
をあげているとは言いがたく、新しいタイプの薬剤の開
発が待ち望まれている。

一方、プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）
は次の構造をもつブロスタン酸の誘導体である。

Ｄ２　（ＰＧＤ２）は、それぞれ次の構造式で示される
。

（ＰＧＤｌ） 及び 種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
、プロスタグランジンＤ１（ＰＧＤｌ）及びプロスタグ
ランジン前記の構造式中もしくは本明細書中の伯の構造
式中の点線は、一般的に認められている命名法の規則に
従い、それについている基が環平面のうしろ側すなわち
α−配置であり、太線−一はそれについている基が環平
面の前側すなわち゛β−配置であり、波線Ｎｗはそれに
ついている基がα−またはβ−配置またはそれらの混合
物であることを示す。

さらに最近では種々のＰＧＤ類似化合物が特許出願され
ている。

ＰＧＤ１、ＰＧＤ２を含むこれらのＰＧＤ類似化合物は
一般に平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作用、利
尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血小板凝
集抑制作用、胃酸分泌抑制作用、抗腫瘍作用を有すると
言われている。

１９７０年、ＰＧの一種であるＰ、ＧＥ２が骨器官培養
系において骨吸収を促進することが見い出され、ＰＧＥ
２が骨代謝、特に骨吸収を促進する物質として注目され
た（　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　８６．１４３６
（１９７０）参照のこと）。ざらに最近では、マウスの
頭蓋冠より樹立した骨芽細胞においてもＰＧＥ２は骨芽
細胞の石灰化の遅延、すなわち骨生成を阻害する作用を
示すことが明らかにされたく生化学、５８巻８Ｎ、１０
６５頁（１９８６）参照のこと）。ＰＧＥ２以外の各種
ＰＧの骨芽細胞の石灰化に対する作用は現在までまった
く知られていない。

［発明の目的］ 本発明者はヒト骨膜よりヒト骨芽細胞系を樹立し、この
系を用いて各種ＰＧ類似化合物のヒト骨芽細胞に対する
作用を検討する過程で、予想外にもＰＧＤ類似化合物が
先述のＰＧＥ２とはまったく逆の作用、すなわちヒト骨
芽細胞の分化による石灰化を強力に促進することを見い
出し、本発明を完成した。

［発明の構成］ 従って、本発明はＰＧＤ類似化合物を有効成分として含
有する骨疾患治療剤に関する。

本発明に用いるＰＧＤ類似化合物としては、式［（５Ｚ
、１４ＥＺ） を有する化合物、およびこれらの化学構造を基本骨格と
し、これに以下に承りようなＰＧの技術分野で公知の修
飾をいくつか施した化合物が含まれ゛る。

（１）Ｃ−Ｃ結合、Ｃ＝Ｃ二重結合の不飽和化およびＣ
−Ｃ二重結合の飽和化、 （２）２本の側鎖中の炭素鎖の長短化、（３）９．１５
位の水酸基の修Ｍ（例えば、エーテル化、エステル化、
オキソ化等）、 （４）１位のカルボキシル基の修飾（例えば、エステル
化、アミド化、アルコール化、カルボキシル基の削除等
）、 （５）環構成炭素および／または２本の側鎖中への有機
基（例えば、アルキル基、炭素環、複素環、水酸基、オ
キソ基、ハロゲン原子等）の導入または置換、および （６）二量体化。

ざらに、上記の化合物がカルボキシル基を有する場合に
は、その非毒性塩、ざらには上記のＰＧＤ類似化合物の
シクロデキストリン包説化合物も含まれる。

より具体的には、特開昭５１−９１２３５．５１−１３
１８５９．５２−４２８５６．５２−５１３４８．５２
−８９６４８．５２−８９６４９．５２−８９６５０．
５３−１５３４２．５８−２１６１５５．５９−１４６
３．５９−５１５４．５９−５１５５．５９−１８．１
７６９．５９−１６４７７０　。

５９−１７２４６５．５９−１８１２５３　　５９−１
９０９６３．５９−１９０９６４．６０−１４６８６９
　＠等の明細書に記載の化合物が挙げられる。

好ましくは、一般式 ［式中、 （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４
は水素原子またはメチル基を表わし、Ｘは−ＣＨ２Ｃト
１□−基または トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わし、 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 Ｒ１は水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミン基
またはＮ−（２−メチル−１゜３−プロパンジオール−
２−イル）アミン基を表わし、 Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基を表わし、Ｙは−ｃ＋
−＋２０Ｈ２−基または シスーＣＩ−１＝ｃｌ−１−基を表わす。］で示される
ＰＧＤ類似化合物、およびＲ１が水酸基を表わす場合に
は、その酸の非毒性塩、および一般式（１）で示される
化合物のシクロデキストリン包接化合物が含まれる。

上記式（Ｉ）において、各記号が表わすアルキル基は、
直鎖だけでなく分枝鎖の基も含むものである。従って、
不斉炭素等の立体配置により生ずるすべての異性体が上
記式（Ｉ）の範囲に含まれる。さらに光学異性体及びそ
れらの混合物も含まれる。

より好ましくは、一般式（Ｉ＞に含まれるＰＧＤ類似化
合物としては、 ＰＧＤ２、 △１２−ＰＧＪ２、 ＰＧＤ１、 ＰＧＤ２メチルエステル　９，１５−ジメチルエーテル
、 １３．１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１５−オ
キソ−ＰＧＤ２、 ＰＧＤ２アミド、 ＰＧＤ２メチルエステル、 （５Ｚ、１４ＥＺ）−１１−オキソプロスタ−５゜９．
１２．１４−テトラエン酸アミド、１２α−メチル−１
５αβ−ＰＧＪ２メチルエステル、 ｅｎｔ−ＰＧＤ２および （５２，１４ＥＺ）　−１１−オキソプロスタ−５゜９
．１２．１４−テトラエン酸　２−メチル−１゜３−プ
ロパンジオール−２−アミド が挙げられる。

Ｒ１が水酸基を表わす一般式（Ｉ＞で示される酸の適当
な塩としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等
）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム
等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機ア
ミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、
メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン
、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モ
ノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。

本発明で用いられるＰＧＤ類似化合物は、前記特許公開
明細書に記載された公知の化合物であるか、あるいは当
業者に公知の方法を用いて容易に製造することができる
。

本発明に含まれるＰＧＤ類似化合物は、ヒト骨芽細胞の
分化による石灰化を強力に促進する作用を有しており、
かつ毒性が極めて少ないため、種々の骨疾患の予防及び
治療、例えば、 （１）加齢、薬物等による骨粗髭症の予防および治療、 （２）骨形成不全症の予防および治療、（３）骨折等の
骨損傷の治療、 （４）歯科領域における歯骨異常の予防および治療、お
よび （５）間接リウマチ等の疾患によって発生する骨′の代
謝異常の改善等に有効である。

本発明に含まれるＰＧＤ類似化合物、またはその非毒性
塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物を上記の
目的で用いるには、通常全身的または局所的に、経口で
または非経口で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人−人あたり、１回に
０．０１ｍ９〜１０ηの範囲で、−日１回から数回経口
投与されるか、または成人−人あたり、１回に１μｇ〜
１０００μ９の範囲で１日１回〜数回非経口投与（好ま
しくは、静脈内投与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（
乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、微結晶セルロ−ス、デンプン、ポリビニルピ
ロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）と混
合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等
）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カルシウム等）、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（
ラクトース等）を含有していてもよい。

錠剤または荒削は、必要により胃溶性または腸溶性物質
（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフ
ィルムで皮膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフト力。

プセルが含まれる。

経口投与のため液体組成物としては、溶液剤、乳濁剤、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このような液体組成物においては、一般的に用いられる
不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含まれる。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等仮性を与えるた
めの緩衡剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は、例えば米国特許第２．８６８．６９１号、同３．０
９５．３５５Ｍ明細書記載の方法を用いることができる
。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような液射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標〉等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。

これらは、通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内い投与のため
の坐剤、膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

［実験例および実施例］ 以下、実験例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。

実験例　１ （１）方法 ２０オ男子長管骨骨膜由来ヒト骨芽細胞（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、“Ｃｏｍｍｕｎ、　
、　１４５．６５１（１９８７）記載の方法により調製
した。）を１０％生胎児血清を含むａ　−Ｍ　Ｅ　Ｍ　
（ａｌｐｈａ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆＥａｇ
ｌｅｓ’　　ｍｉｎｉｍａｌ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍ
ｅｄｉｕｍの略）中、３７℃、５％炭酸ガス−空気のイ
ンキュベーターで培養した。培養液は２日ごとに交換し
、細胞が培養器−杯になったところで、０．０２５％ト
リプシンと０．０５％　ＥＤＴＡの混液で細胞を培養器
からはがし、均一に懸濁した後、１：２または１：４と
なるように新しい培養■に播き直し継代培養を行なった
。

このようにして得られたヒト培養骨芽細胞（１０〜１４
　　ＰＤＬ）を２４穴の培養皿（７Ｘ１０３個ｃｅｌｌ
ｓ／ｗｅｌｌ）ｋｌａｔキ、細胞カ培養皿−杯になった
後１．各々の培養皿に２ＴｒＬＭ　α−グリセロリン酸
ナトリウム塩と種々のＰＧＤ類似化合物を所定濃度で加
えざらに２０日間培養した。

この間、２日毎に薬物（ＰＧＤ類似化合物）の入った新
しい培養液に交換した。

２０日間培養後、細胞の石灰化度を、細胞表層のカルシ
ウム及びリンの口を指標にして測定した。

まず培養皿より培養液を除き、Ｒａｎｋ　’　Ｓ塩類溶
液（ｐＨ７，４＞　１ｒ１１Ｎで２回洗浄し、０．５ｍ
の冷５％過塩素酸を加え、１５分間振盪してカルシウム
およびリンを抽出した。この操作を２回繰り返して細胞
層上のすべてのカルシウムおよびリンを抽出した。その
俊、抽出液中のカルシウムおよびリンの量をそれぞれＡ
ｎａ１、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、　１８．５２１　（１
９６７）およびＡｎａ１、Ｃｈｅｍ、　、２８．１７５
６（１９５６）に記載の方法で定量した。

（２）結果 に示す。

図よりＰＧＤ類似化合物を加えることによって、はぼ薬
物濃度に依存してカルシウム量およびリン量が増加して
いることが確認できる。

実験例　２ 急性毒性試験 （１）方法 ７週令のＩＣＲ系雄性マウスに、５％エタノールと０．
４％Ｔｗｅｅｎ　８０　　（登録商標）に溶解したＰＧ
Ｄ類似化合物を腹腔内投与し、投与後４時間にわたり死
亡の有無及び毒性症状を観察し、アップ−ダウン法によ
りＬＤ５ｏ値を求めた。

（２）結果 種々のＰＧＤ類似化合物のうち、例えばＰＧＤ２のしＤ
５ｏ値は１９６ｍ９／に’ＪでＩ）ツた。

このように本発明に用いるＰＧＤ類似化合物の毒性は非
常に低いものであることが確認できたので、従って医薬
品として十分安全に使用することができると考えられる
。

実施例　１ エタノール１０ｒｎｌに溶解したＰＧＤ、、　　（５ｍ
ｇ＞、ステアリン酸マグネシウム（１００Ｉ１１ｇ）、
二酸化ケイ素（２０ＩＩｌｇ）、タルク（１０ＩＩｌｇ
）、繊維素グルコン酸カルシウム（２０ＯＩＩＩｇ）お
よび微結晶セルロース（５ｇ）を常法により混合、乾燥
した後ざらに微結晶セルロースを加えて仝吊を１０９と
し、その後均−になるまでよく混合した。常法により打
錠して１錠中に５０μ９の活性物質を含む錠剤１００錠
を得た。

実施例　２ Δ１２−ＰＧＪ２　（５制を用いて、実施例１と同様に
して１錠中に５０μ９の活性物質を含む錠剤１００錠を
得た。

実施例　３ ＰＧＤ２　　（０，５４）を注射用蒸留水（１００ｍ＞
に溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し、５１ｒｒ１１
容量のアンプルに１１ＩＩｌずつ注入して、１アンプル
中に５μりの活性物質を含む注射剤１００本を得た。

実施例　４ Δ１２−ＰＧＪ２　　（０，５制を用いて、実施例３と
同様にして、１アンプル中に５μ３の活性物質を含む注
射剤１００本を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図（ａ）は骨芽細胞中のカルシウムに対するＰＧＤ
２の効果を示すグラフであり、第１図（ｂ）は骨芽細胞
中のカルシウムに対するΔ１２−ＰＧＪ２の効果を示す
グラフであり、第１図（Ｃ）は骨芽細胞中のリンに対す
るＰＧＤ２の効果を示すグラフであり、第１図（ｄ＞は
骨芽細胞中のリンに対するΔ１２−ＰＧＪ２の効果を示
すグラフである。 特許出願人　小野薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ＰＧＤ類似化合物を有効成分として含有する骨疾患
   治療剤。 ２）ＰＧＤ類似化合物がＰＧＤ＿２または Δ＾１＾２−ＰＧＪ＿２である特許請求の範囲第１項記
   載の骨疾患治療剤。 ３）ＰＧＤ類似化合物が、 ＰＧＤ＿１、 ＰＧＤ＿２メチルエステル９，１５−ジメチルエーテル
   、 １３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１５−オ
   キソ−ＰＧＤ＿２、 ＰＧＤ＿２アミド、 ＰＧＤ＿２メチルエステル、 （５Ｚ，１４ＥＺ）−１１−オキソプロスタ−５，９，
   １２，１４−テトラエン酸アミド、１２α−メチル−１
   ５αβ−ＰＧＪ＿２メチルエステル、 ｅｎｔ−ＰＧＤ＿２または （５Ｚ，１４ＥＺ）−１１−オキソプロスタ−５，９，
   １２，１４−テトラエン酸２− メチル−１，３−プロパンジオール−２−アミド である特許請求の範囲第１項記載の骨疾患治療剤。 ４）骨疾患が骨粗鬆症である特許請求の範囲第１項記載
   の骨疾患治療剤。