DE3740838A1 - Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3740838A1 DE19873740838 DE3740838A DE3740838A1 DE 3740838 A1 DE3740838 A1 DE 3740838A1 DE 19873740838 DE19873740838 DE 19873740838 DE 3740838 A DE3740838 A DE 3740838A DE 3740838 A1 DE3740838 A1 DE 3740838A1
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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von 5-Cyanoprostacyclinanaloga und diese enthaltende Mittel.
5-Cyano-prostacyclinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 27 53 244 beschrieben werden. Diese Substanzen besitzen gegenüber dem natürlichen Prostacyclin bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.
Die in der erwähnten Offenlegungsschrift beschriebenen 5-Cyano-prostacyclinanaloga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasserlöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit.
Es wurde nun gefunden, daß Einschlußverbindungen dieser 5-Cyano-prostacyclinanaloga mit Cyclodextrinen die genannten Nachteile nicht besitzen, d. h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungsgeschwindigkeit wird gesteigert, und die Einschlußverbindungen liegen in kristalliner Form vor. Außerdem wird ihre Stabilität beispielsweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) erleichtert.
Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I
worin
R₁ den Rest OR₃, wobei R₃ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetereocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt,
B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen,
A eine -CH₂-CH₂-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
wobei die OH-Gruppe a- oder β-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,
R₂ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe,
R₅ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R₃ Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Als Alkylgruppe R₃ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R₃ können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R₃ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R₃ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, z. B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R₃ kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen R₃ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a.
Als Säurerest R₄ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch- aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Saurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäuren, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R₅ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroygruppen in W α- oder β-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.- butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R₄ genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als Alkylgruppe R₂ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R₂ kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₂ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring z. B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R₂ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl u. a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 2-10, insbesondere 2-5 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannte äthylen, 1,2-propylen, äthyläthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen u. a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1-5 oder verzweigtkettige gesättigte Alkylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage. Als Beispiele kommen die für B genannten Reste in Betracht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z. B. Aceton oder einem Ether, z. B. Diethylether, aufgelöst und mit wäßrigen Lösungen von α-, β- oder γ-Cyclodextrin, vorzugsweise β-Cyclodextrin, bei 20-80°C vermischt, oder es werden die Säuren in Form der wäßrigen Lösungen ihrer Salze, z. B. der Natrium- oder Kaliumsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit der äquivalenten Menge einer Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt.
Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline 5-Cyano-prostacycline der Formel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Cyclodextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isoliert werden.
Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Clathrate in stöchiometrischer Zusammensetzung mit einem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt erhalten.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.
Die neuen Clathrate der 5-Cyano-prostacycline nach Formel I liegen im stöchiometrischen Verhältnis von Carbacyclin : Cyclodextrin vor oder besitzen einen höheren Cyclodextrin-Anteil.
Beispielsweise bildet 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin mit β-Cyclodextrin einen Komplex der Zusammensetzung 1 : 2,5 (12,12% des Prostacyclins) oder beliebige niedrigere Werte.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Sie wirken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-Clathrate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf.
Im Vergleich zu PGI₂ zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z. B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen 5-Cyano-prostacyclin-Clathrate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung der peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektionen in der Leber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinclathrate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die 5-Cyano-prostacyclin-clathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumantagonisten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Leukotriensynthesehemmer, Leukotrienantagonisten, Thromboxansynthesehemmern oder Thromboxanantagonisten verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet werden, wobei die Formulierungen enteral, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht werden können, oder sie können auch in chirurgisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden.
Zur Herstellung von Tabletten wird das Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfsstoffen wie Laktoxe, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt.
Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und parenterale Anwendung werden die wäßrigen Cyclodextrin-Clathrat-Lösungen zusammen mit Laktose lyophilisiert. Anschließend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden.
Die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate und Formulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Man rührt 490 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin (Nileprost) mit 14,16 g β-Cyclodextrin in 100 ml Wasser 5 Tage bei 24°C. Der Feststoff wird abgesaugt und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 24°C getrocknet. Man erhält 10,7 g frei fließende Kristalle des β-Cyclodextrin-Clathrats des 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin.
Der Gehalt an Prostacyclinanolgon im Clathrat wurde durch Nachdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 4%.
Beispiel 2
Man löst 1,038 g 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 34,5 ml 0,1 n-Natriumhydroxid- Lösung und verdünnt mit 319 ml Wasser. Dann gibt man 12,49 g β-Cyclodextrin hinzu und erwärmt auf 35°C bis zur Lösung. Man kühlt auf 30°C ab und versetzt dabei langsam mit 34,5 ml 0,1 n-Salzsäure. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 7 Stunden unter Eiskühlung, saugt ab und wäscht den Feststoff mit Wasser chloridfrei. Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat bei Umgebungstemperatur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aufnimmt und läßt das Gewicht konstant werden.
Man erhält 8,5 g des β-Cyclodextrin-Komplexes von 5-Cyano-16-methyl-prostcyclin mit der stöchiometrischen Zusammensetzung 1 : 2,5 als Hydrat in Form eines frei fließenden Pulvers, der Wirkstoffgehalt im Komplex beträgt nach Titration 12,2% (berechnet auf wasserfreie Substanz), der Wassergehalt 7,1%.
Beispiel 3
Man löst 943 mg β-Cyclodextrin bei 22°C in 65 ml Wasser und tropft langsam eine Lösung von 78,3 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 0,4 ml Ethanol dazu. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 5 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser. Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid und erhält 535 ml eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,2% aufweist.

Claims (2)

1. Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I worin
R₁ den Rest OR₃, wobei R₃ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetereocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR₄ mit R₄ in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt,
B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen,
A eine -CH₂-CH₂-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,
R₂ eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe,
R₅ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R₃ Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung aus Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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