JPH02502379A - ５‐シアノ‐プロスタサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート化合物、および薬剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−シアノープｐスタサイクリン誘導体のシクロデキストリックラスレート化合 物、および薬剤としてのその使用 本発明の目的は、５−シアノ−プロスタサイクリン類似体のシクロデキストリッ クラスレート化合物およびこれを含有する薬剤である。

５−シアノークロスタサイクリン類似体は、薬理学的かつ医薬的に重′ｇ！表作 用物質で、Ｓシ、その製造および使用は例えば西ドイツ国特許出顯公開第２７５ ３２４４号明細書に記載されている。この物質は、天然のプロスタサイクリンに 対し、類似した作用スペクトルにおいて著しく改良された特異性および！に著し く長期の作用を有する。゛ 前記の特許出願公開明細書に記載された５−シアノ−プロスタサイクリン類似体 は、しばしば結晶として存在せず、従ってその製薬的使用には制限がるる。さら Ｋまた制限された水溶性および溶解速度も伴なう。

ところで、この５−シアノ−プロスタサイクリン類似体とシクロデキストリンの クラスレート化合物は前記の欠点を有しないこと、すなわちその水溶性は改良さ れ、溶解速度は上昇されかつクラスレート化合物は結晶の形で存在することが判 った。更に、例えば熱、光および１１ｇＫ対する安定性は高められ、そのガーレ ン式薬剤の調合（溶液ま穴は錠剤の製造）Ｆｉ簡易化芒れる。

本発明は、一般式１ 〔式中、 Ｒ１は基ＯＲ，（ただし、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま たは複素環式基な表わすことができる）まえは基ＮＨＲ４（ただし、Ｒ４は酸基 を表わす）を表わし、 ５Ｆｉｃ−原子を２〜１０個有する直鎖または分枝鎖のフルキレン基を表わし、 Ａ　ＦｉＣＨ２−ＣＨ２−、シスーＣＨ冨Ｃに　トランスＣＨ＝ＣＨ−または− 〇＝Ｃ−基を表わし、 Ｗ＃ｉ遊離もしくは官能的に変性されたヒドロキシメチレン基または遊離もしく は官能的に変性されたことができる）を表わし、 ｐおよびＥは共通Ｋｉ［！ｉ結合を表わすかまたは０はＣ−原子を１〜５個有す る直鎖または分枝鎖のアルキレン基を表わし、 Ｅは酸素原子もしくは硫黄原子まｆｃは直接結合を表わし、 Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基、ｔ＊、は場合によっては置換されたアリ ール基または複素環式基を表わし、 Ｒ５は遊離または官能的に変性され九ヒドロキシ基を表わし、かつ Ｒ５が水素を表わす場合には、生垣学的に認容性の塩基との塩を表わす〕の５− シアノ−プロスタサイクリン−類似体のシクロデキストリン−クラスレート化合 物に関する。

アルキル基Ｒ５としてＣ−原子を１〜ｌＯ個有する直鎖または分枝鎖のアルキル 基、例えばメチル、エチル、プ諺ビル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、テシルカ該当する。

アルキル基Ｒ５は、場合によってはハロゲン原子、アル；キシ基、場合によりて は置換されたアリール基、ジアルキルアミンおよびトリプルキルアンモニウムに よって一回〜数回置換されていてよい。有利なのは一回置換されたアルキル基で ある。

置換基として、例えばフッ素原子、塩素原子まｆｃＦｉ臭素原子、フェニル、ジ メチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。

有利なアルキル基Ｒ３として、Ｃ−原子を】〜４４個有るもの、例えばメチル、 エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソブチル、ブチルが挙げられる 。

アリール基Ｒ３として置換アリール基ならびに非置換アリール基、例えばそれぞ れハロゲン原子１〜３個、フェニル基、それぞれＣ−原子を１〜４個有するアル Ａ’ｋ　基１〜３個、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル 基、カルボキシル基、ヒドロキシ基−！たはＣ−原子を１〜４個有するアルコキ シ基によって置換てれていてよいフェニル、１−ナフチルおよび２−す７チルが 該当する。フェニル環の３位および４位における置換、例えばフッ素、塩素、ア ルコキシもしくにトリフルオロメチルによる置換または４位におけるヒドロキシ による置換が有利でちる。

シクロアルキル基Ｒｓは、環中に炭素原子を４〜１０個、有利に５および６個有 することができる。環は、炭素原子を１〜４個有するアルキル基によって置換さ れていてよい。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルクロロヘキシ ルおよびアダマンチルが挙げられる。

複素環式基Ｒ３として、少なくとも１個のへテロ原子、有利に窒素、醒素または 硫黄を有する５員および６員の複素環が該当する。例えば２−フリル、２−チェ ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等が挙げられる。

酸基Ｒ４として生理学的ｋｌＥ容性の酸基が該当する。

有利なｗｉは、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族−脂肪族および複素環式の系列 に属する炭素原子を１〜１５個有する有機カルボン酸およびスルホン酸である。

この酸は、飽和、不飽和および／または多塩基であシ、および／または常法で置 換されていてよい。置換基の例として、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、オキソ基もしくはアミノ基またはハロゲン原子が挙げられる。

例えば以下のカルボン酸が挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ 酪酸、吉草醒、イソ吉草酸、カプロン酸、二ナンド駿、カプリル酸、ペラルゴン 酸、カプリン酸、ウンデシル酸、サクリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペ ンタデシル藪、トリメチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢藪、シ クロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキ シ酢！！％メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジーおよびトリクロロ酢酸、 アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コ ハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハ四グン基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ シ基、アルコキシ基またはカルボキシ基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イ ソニコチン豪、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。Ｒ素原 子を１０個まで有するものをＩ＃に有利なアシル基と見なす。

スルホンＷｉには、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホンｉ１．イソプロパ ンスルホン酸、β−クロｐエタンスルホン酪、フタンスルホンツ、シクロペンタ ンスルホン醇、シクロヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン１１、ｐ−）ルエ ンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホ ン藪。

Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン１１、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロロエチル）− ７ミノスルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペリジノスルホン酸、ピペラジノ スルホン酸、Ｎ−メチルピペラジノスルホン酸およびモルホリノスルホン酸が該 当する。

ヒドロキシ基Ｒ５およびＷ中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化またはエステ ル化によって官能的に変性されていてよく、この場合Ｗの遊離または変性ヒドロ キシ基は、α位ｔＸはβ位にあることができ、この場合ＫＦｉ、遊離のヒドロキ シ基が有利である。

エーテル基およびアシル基ＪｃＦｉ、当業者に公知の基が該当する。有利なのは 、離脱しやすいエーテル基、例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ ニル基、α−エトキシエチル基、トリノチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチル− シリル基および）　１７−　ｐ−ベンジル−シリル基である。アシル基ＫＦｉ、 前記のＲ４と同じものが該当する：！＃に１例えばアセチル、プロピオニル、ブ チリル、ベンゾイルが挙げられる。

アルキル基Ｒ２として、直鎖および分枝鎖の、飽和および不飽和のアルキル基、 有利には飽和のＣ−原子を１〜１０個、殊に１〜６個有するアルキル基が該当し 、これは場合によっては、場合によシ置換されたアリールで置換されていてよい 。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチ ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテニル基、インブ テニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ベンジル基およびｐ−クロロベンジル 基が挙げられる。

シクロアルキル基Ｒ２ｄ、環中に炭素原子を４〜１０個、有利に５〜６個有する ことができる一環は、炭素原子を１〜４個有するアルキル基によって置換されて いてよい。例としてシクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル およびアダマンチルが挙げられる。

置換もしくは非置換のアリール基Ｒ２として、例えば次のものが考えられる：そ れぞれハロゲン原子１〜３個、フェニル基、Ｃ−原子１〜４個をそれぞれ有する アルキル基１〜３個、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル 基、カルボキシ基、アルコキシ基またはヒドロキシ基によってそれぞれ置換され ていてよいフェニル、】−ナフチルおよび２−ナフチル。有利なのＦｉ、フエニ ／Ｉ／環の３位および４位での例えばフッ素、塩素、アルコキシまたはトリフル オロメチルによる置換あるいは４位でのヒドロキシによる置換である。

複素環式基Ｒ２ＩＣは、少なくとも１個のへテロ原子、有利に窒素、酸素または 硫黄を有する５ｊＩおよび６員の複素環が該当する。例えば２−フリル、２−チ ェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等が挙げられる。

アルキレン基Ｂとして、直鎖まｆｃは分枝鎖、飽和および不飽和のフルキレン基 、有利ＫＣ−原子を２〜１０個、殊に２〜５個有する飽和アルキレン基が該当す る。

例、ｔ［エチレン、１．２−７’ロビレン、エチル−エチレン、トリメチレン、 テトラメチレン、ペンタメテレｙ等が羊げられる。

アルキレン基りとして、Ｃ−Ｉ！子を１〜５個有する直鎖のアルキレン基、ま友 ＦｉＣ−原子を２〜５個有する分枝鎖の飽和アルキレン基が該当する。例として Ｂに記載の基が考えられる。

本発明によるクラスレート化合物を製造するためｋ。

一般式１の化合物は薬理学的に危険のない溶剤、例えばアルコール、有利にエタ ノール、ケトン例えばアセトンまたはエーテル例えばジエチルエーテル中に溶か され、かりα−１β−または１−シクロデキストリノ有利にβ−シクロデキスト リンの水溶液と２０〜８０℃で混合されるか、あるいは塩例えばナトリウム塩ま たはカリウム塩の水溶液の形の酸にはシクロデキストリンが加えられ、かつ溶解 後に当量の酢、例えば塩酸または硫酸を加えられる。

その際ま九は冷却後ｋ、相応するクラスレート化合物が晶出するうしかし１式ｌ の油状もしくは結晶状の５−シアノ−プロスタサイクリンは、シクロデキストリ ンの水溶液と共に室温でよシ長く攪拌することｋよって相応する結晶に変換する こともできる。クラスレート化合物は、吸引濾過および乾燥によって、固体の自 由に流動する結晶として単離することができる。

適当なシクロデキストリン量および水量の選択によって、クラスレート化合物は 再生可能な作用１質含量を有する化学量論的組成で得る仁とができる。

本発明に相応して製造されたクラスレート化合物は、価値のある薬剤でるる。

クラスレート化合物は、その水不含の吸湿性の形まｆｃは水を含有するわずかに 吸湿性の形で使用可能である。

式１による５−シアノ−プロスタサイクリンの新規クラスレート化合物は、カル バサイクリン：シクロデキストリンの化学量論的比で存在するか、まｘｈより高 いシクロデキストリン比率を有する。

例えば、５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリンは、β−シクロデキス トリンと共に組成が１：２．５の複合体（プロスタサイクリンの１２．１２％） または任意の低い値の複合体を形成する。

本発明に相応して製造されたクラスレート化合物は、価値のある薬剤である。

本発明のクラスレート化合物は、血圧降下および気管支拡張作用をする。このク ラスレート化合物は、さらに血小板凝集を阻止するのに適する。これは胃、腸、 心臓、肝臓、腎臓および脛Ｍ！における細胞保護の作用をする。従って、式１の 新規シクロデキストリン−クラスレート化合物は、価値のある製剤の作用物質で ろるう石らｋこれは類似した作用スペクトルの際に相応するプロスタグランジン と比較してよシ高い特異性、および殊に著しく長期の有効性を表わす。

ＰＣｌ３と比較すると、本発明によるクラスレート化合物は、よシ高い安定性に 傑出している。新規プロスタグランジンの高い組織特異性は、平滑筋の基管、例 えばモルモットの回腸または単離したウサギの気管での検査で表われ、そこでは 天然のプロスタグランジンε−型、Ａ型またはＦ塁の適用の際よシもはるかに低 い刺激が観察される。

新規５−シアノ−プロスタサイクリン−クラスレート化合物は、プロスタサイク リンにとって典型的な性質、例えば末梢動脈および冠状血管の抵抗の低下、血小 板凝集の阻止、血小板血栓の溶解、心筋の細胞保護ひいては拍出量および冠状血 液潅流量を同時に下げない全身系血圧の降下：卒中発作の治療、冠状心臓疾患、 冠状血栓生成、心筋硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化および血栓生成の予防および 治療、中枢神経系の虚血性発作の予防および治療、ショックの治療、気管の括約 の抑制、胃酸分泌の抑制、胃粘膜および腸粘膜の細胞保護、肝臓、腎臓、心臓お よび膵臓における細胞保護まｆｃｙＡ器移植の際の抗アレルギー特性、肺の血管 抵抗および肺血圧の低減、腎臓の血液潅流の促進、血液濾過の透析の際、ヘパリ ンの代わシとしてまたはアジュバントとしての使用、保存血漿、特に保存血小板 の貯蔵、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、脳の血液循環の上昇等を有する。

さらに新規カルバサイクリンクラスレート化合物は、抗増殖性制剤性特性を有す る。

本発明のカルバサイクリンは、例えばβ−阻害剤または利尿剤との組合せ物でも 使用可能である。

本発明の５−シアノ−プロスタサイクリン−クラスレート化合物は、例えばβ− 阻害剤、利尿剤、ホスホンジェステラーゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、 非ステロイド系炎症阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエンアンタ ゴニスト、トロンボキサン台底阻害剤またはト四ンボキサンアンタゴニストとの 組合せ物でも使用できる、 本発明によるクラスレート化合物は、液体または固体のガーレン式製剤の調剤に 使用でき、この際この調剤は腸、腸管外、膣または直腸に投与することができる し、あるいは外科の縫合材およびプラスチック内に組み込むこともできる。

錠剤を製造するために、プロスタグランジン−シクロデキストリン−クラスレー ト化合物は、担持剤および助剤例えばラクトース、トウモロコシスターチ、ポリ ビニルピロリドンおよびステアリン醒マグネシクエと混合される。

腸内および腸管外投与のための溶液を製造する念め、シクロデキストリン−クラ スレート化合物の水溶液は、ラクトースと共に凍結乾燥される。続いて凍結乾燥 物は、生理食塩水で所望の濃度屹することができる。

従って、本発明は、作用物質としてカルバサイクリン類似体のシクロデキストリ ン−クラスレート化合物を含有する製薬製剤および調合剤を包括する。

本発明を以下の例につき詳述する： 例１ ５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリン（Ｎｉｌｅｐｒｏｓｔ　）　４ ９０　＃をβ−シクロデキストリン】４゜１６ｔと共に水１００１中で２４℃に おいて５日間攪拌する。固体を吸引ろ過し、かつ０．１トルおよび２４℃で８時 間乾燐させる。、５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリンのβ−シクロ デキストリン−クラスレイトの自Ｅｉ３に流動する結晶１０．７９が得られる。

クラスレート化合物中のプロスタサイクリン類似体の含量ａ、保圧液体クロマト グラフィーによって測定し、４％でろった。

例２ ５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリン１゜０３８ｆを０−１Ｎ水濠化 ナトリクム溶液３４−５３１７中に溶かし、かつ水３】９−で希釈する。次にβ −シクロデキストリン１２．４９　Ｆを添加し、かつ溶解するまで３５℃に加熱 する。３０℃に冷却し、かつこの際０．　ＩＮ塩Ｉ！３４．５ｍをゆつくりと加 える。２２℃において１８時間、水冷下に７時間攪拌し、吸引ろ過し、かつ固体 を水で洗浄し塩化物不含にする。結晶が周囲温度および周囲湿度において再度水 を吸収するまで真空中で乾燥させかつ重量を一定にする。

５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリンのβ−シクロデキス）ＩＪノン −合体（化学量論的組成１：２．５）８．５ｆが自由に流動する粉末の形の水和 物として得られる。複合体中の作用物質含量は、滴定によると１２．２％（水不 含物質に対し）であシ、含水量は７．１％である。

例３ β−シクロデキストリン９４３Ｗを２２℃で水６５ｄ中に溶かし、かつエタノー ル０．４ｄ中の５−シアノ−１６−メチル−プロスタサイクリン７８．３Ｎｉの 溶液なゆつ〈夕と流加する。２２℃で１８時間攪拌し、かつ水浴中で５時間攪拌 する。結晶を吸引ろ過し、かつ水冷却した水、アセトンおよび再び水で洗浄する 。真空中五酸化リン上で乾燥させると自由に流動する吸湿性結晶５３５１が得ら れる。これは滴定によって算定された作用物質含分１２．２％を示す。

国際調査報告 国際調査報告 ＤＥ　８８００７３９ ＳＡ　　　　２５４３２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１は差ＯＲ３を表わし、ただしＲ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリ ールまたは複素環式基を表わすことができ、または基ＮＨＲ４を表わし、ただし Ｒ４は酸基を表わし、 ＢはＣ−原子を２〜１０個有する直鎖または分枝鎖のアルキレン基を表わし、 ＡはＣＨ２−ＣＨ２−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、トランスＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ ＝Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離もしくは官能的に変性されたヒドロキシメチレン基または遊離もしくは 官能的に変性された▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、ただしＯＨ 基はα−位またはβ−位にあることができ、 ＤおよびＥは共通に直接結合を表わすかまたはＤはＣ−原子を１〜５個有する直 鎖または分枝鎖のアルキレン基を表わし、 Ｅは酸素子または硫黄原子または直接結合を表わし、 Ｒ２はアルキル基、シクロアルキル基または置換されていてよいアリール基また は複素環式基を表わし、Ｒ５は遊離または官能的に変性されたヒドロキシル基を 表わし、かつ Ｒ３が水素を表わす場合には生理学的に認容性の塩基との塩を表わす〕の５−シ アノ−プロスタサイクリン−類似体のシクロデキストリン−クラスレート化合物 。
2. ２．請求項１記載の化合物および常用の助剤および担持剤を含有する薬剤。