BE1001327A3

BE1001327A3 - Clathrates de derives de 5-cyano-prostacycline avec de la cyclodextrine et leur utilisation comme medicaments.

Info

Publication number: BE1001327A3
Application number: BE8801342A
Authority: BE
Inventors: Werner Skuballa; Helmut Dahl; Helmut Vorbruggen; Olaf Loge; Karl-Heinz Thierauch
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-11-27
Filing date: 1988-11-28
Publication date: 1989-09-26
Also published as: GB2231045B; IT1227576B; WO1989004828A1; JPH02502379A; DE3740838A1; GB8916355D0; AT396687B; GB2231045A; FR2623807A1; US5010065A; FR2623807B1; ATA901688A; IT8822760A0; CH677790A5; EP0349621A1

Abstract

Clathrates, obtenus avec de la cyclodextrine, d'analogues de 5-cyano-prostacycline de la formule I, dans laquelle R1 = OR3 (R3 = H, alkyle, cycloalkyle, aryle ou héterocycle) ou NHR4 (R4 = acide), B = alkylène, A = -Ch2-CH2, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- ou -C=C-, W = hydroxyméthylène ou méthylhydroxyméthylène D et E forment une liaison directe, ou D = alkylène et E = oxygène ou soufre ou une laison directe, R2 = alkyle, cycloalkyle, aryle ou héterocycle et R5 = OH libre ou modifié.

Description


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     "Clathrates   de dérivés de 5-cyano-prostacycline avec de la cyclodextrine et leur utilisation comme médicaments". 



   La présente invention est relative à des clathrates d'analogues de   5-cyano-prostacycline   avec de la cyclodextrine et aux produits contenant ces derniers. 



     L-M analogues   de 5-cyano-prostacycline sont des substances actives pharmacologiquement et médicalement de grande valeur, dont la préparation et l'application ont été décrites par exemple dans la DE-A-2753244. Ces substances possèdent une spécificité consi-   dérablement améliorée   et surtout une action beaucoup plus longue que la prostacycline naturelle, pour un spectre d'action analogue. 



   Les analogues de 5-cyano-prostacycline, décrits dans la demande de brevet mentionnée, ne se présentent fréquement pas sous forme cristalline, ce qui pose des limites à leur application pharmaceutique. Une vitesse de dissolution et une solubilité dans l'eau limitées s'ajoutent encore à cela. 



   On a   ä   présent découvert que des composés d'inclusion de ces analogues de 5-cyano-prostacylcine avec des cyclodextrines ne présentent pas les inconvénients   précités, c'est-à-dire   que leur solubilité dans l'eau est améliorée, que la vitesse de dissolution est augmentée et que les composés d'inciusion se présentent sous forme cristalline. En outre, leur stabilité est augmentée par exemple vis-à-vis de la chaleur, de la lumière et de   J'oxygène,   et leur préparation galénique est facilitée (fabrication de solutions ou de comprimes). 



   L'invention concerne des clathrates, obtenus avec de la cyclodextrine, d'analogues de 5-cyano-prostacycline répondant à la formule générale I 

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 dans laquelle R1 représente le radical OR3, R3 pouvant représenter de l'hydrogène ou un groupe, alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, ou   ie   radical NHR4, où R4 représente un radical d'acide, B représente un groupe   alkyiene,   à chaîne linéaire ou ramifiée, comportant 2 à 10 atomes de carbone, A représente un groupe -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH-   ou-C=C-   
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 W représente un groupe hydroxyméthylène libre ou modifié de manière 
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 CH 1 3 fonctionnelle, ou un groupe ou modifié de manière fonction- 6H 
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 nelle, le groupe OH pouvant être en position dz ou ,

   D et E représentent conjointement une liaison directe, ou D représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié, comportant 1 à 5 atomes de carbone, et E représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, R2 représente un groupe alkyle ou cycloalkyle, un groupe aryle eventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique, et R5 représente un groupe hydroxy libre ou modifié de manière fonction-   nelle,   et, dans le cas où R3 représente de l'hydrogène, leurs sels avec des bases physiologiquement compatibles. 



    Comme groupe alkyle zon envisage des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, comportant I à 10 atomes de carbone,   

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 comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, butyle-tertiaire, pentyle, néopentyle, heptyle, hexyle, décyle. 



   Les groupes alkyle   R3   peuvent éventuellement etre substitués à une ou à plusieurs reprises par des atomes d'halogène, des groupes alcoxy, des groupes aryle éventuellement substitués, des dialkylamines et du trialkyl-ammonium. Les groupes alkyle, qui sont substitués à une reprise, sont préférés. 
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  Comme substituants, on peut par exemple citer des atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou des groupes diméthylamino, diéthylamino, méthoxy ou éthoxy. 



  Comme groupes alkyle R-preferes, on peut citer ceux ayant l à 4 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, Comme groupes aryle R-,, peut envisager des groupes aryle aussi bien substitués que non substitués, comme par exemple du phényle, du 1-naphtyle et du 2-naphtyle, qui peuvent chacun   etre   substitués par   l   à 3 atomes d'halogène, un groupe phényle,   l   à 3 groupes alkyle ayant chacun 1   a   4 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, carboxyle, hydroxy ou alcoxy ayant   l   à 4 atomes de carbone. Les composes substitués en position 3 et en position 4 sur le noyau de phenyl, par exerrple par du fluor, du chlore, un alcoxy ou du trifluorométhyle, ou en position 4 par de l'hydroxy, sont préférés. 



   Le groupe cycloalkyle R 3 peut comporter dans le noyau 4 à 10 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6. Les noyaux peuvent etre substitués par des groupes alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone. On peut citer par exemple du cyclopentyle, du cyclohexyle, du méthylcyclohexyle et de l'adamantyle. 



   Comme groupes hétérocycliques   R-, on   envisage les hétérocycles pentagonaux et hexagonaux, qui comportent au moins un hétéroatome, de préférence de l'azote, de l'oxygène ou du soufre. 



  Par exemple, on peut citer les groupes   2-furyle,   2-thiényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, entre autres. 



   Comme   radica ! d'acide R., on   envisage des radicaux d'acides physiologiquement compatibles. Les acides préférés 

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 sont des acides sulfoniques et carboxyliques organiques, comportant 1 à 15 atomes de carbone, qui appartiennent à la série aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, aromatique-aliphatique et hétérocyclique. Ces acides peuvent être saturés, insaturés et/ou polybasiques et/ou substitués d'une manière courante. Comme exemples de substituants on peut mentionner des groupes alkyle, hydroxy, alcoxy, oxo ou amino ou des atomes d'halogène. 
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  On peut citer par exemple les acides carboxyliques suivants Ilacide rianique, isovalérianique, l'acide caproique, J'acide oenanthylique, l'acide caprylique, l'acide pélargonìque, l'acide caprique, l'acide undecyiique, I'acide aurique, l'acide tridecylique, l'acide myristique, l'acide pentadécylique, l'acide trimethyiacetique, I'acide cyclopentyiacetique, l'acide cyclohexylacétique, l'acide cyclopropanecarboxylique, I'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide phénylacétique, l'acide phénoxyacétique, l'acide méthoxyacétique, l'acide éthoxyacétique, I'acide monochloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trichloroacétique, I'acide aminoacétique, l'acide diethylaminoacetique, I'acide pipéridinoacétique, l'acide morpholinoacetique, I'acide lactique, I'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoïque,

   des acides benzoiques substitués par de l'halogène ou des groupes trifluorométhyle, hydroxy, alcoxy ou carboxy, des acides nicotiniques, l'acide isonicotinique, I'acide furanne-2-carboxylique, l'acide cyclopentylpropionique. Comme radicaux acyle préférés, on envisage ceux comportant jusqu'à 10 atomes de carbone. 



   Comme acides sulfoniques, on envisage par exemple 
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 les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, isopropanesulfonique, ss-chloroethanesulfonique, cyclohexanesulfonique, p-chlorobenzènesulfonique, N, sulfonique, N, pyrrolidinosulfonique, pipéridinosulfonique, et morpholinosulfonique.    



  Les groupes hydroxy R5 et dans W peuvent etre modifiés de manière fonctionnelle, par exemple par éthérification   

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 ou estérification, les groupes hydroxy libres ou modifiés dans W pouvant se trouver en position     au P,   les groupes hydroxy libres étant préférés. 



   Comme radicaux éther et acyle, on envisage les radicaux connus du spécialiste. On préfère des radicaux éther aisément séparables, comme par exemple le radical   tétrahydropyrannyle,   tétra-   hydrofurannyle, &alpha;-éthoxyéthyle, triméthylsilyle, diméthyl-tert-butyl-     silyle   et   tri-p-benzylsilyle. Comme   radicaux acyle on envisage les 
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 mêmes que ceux cités pour R. peut citer spécialement par exemple } e, ; onComme groupe alkyle R2 on envisage des radicaux alkyle linéaires et ramifiés, saturés et insaturés, de préférence saturés, comportant 1 à 10, en particulier   1   à 6, atomes de carbone, qui peuvent être substitués éventuellement par un groupe aryle éventuellement substitué.

   On peut citer par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, butyle tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle,   butényle,     isobutényle,   propényle,   pentényle,   benzyle et p-chlorobenzyle. 



   Le groupe cycloalkyle R2 peut contenir dans le noyau 4 à 10, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone. Les noyaux peuvent être substitués par des groupes alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes cyclopentyle, cyclohexyle,   méthyjcyclohexyle   et admantyle. 



   Comme groupes aryle substitués ou non substitués   R-, on   envisage par exemple les groupes phényle, 1-naphtyle et 2naphtyle, qui peuvent chacun être substitués par   l   à 3 atomes d'halogène, un groupe phényle, 1 à 3 groupes alkyle comportant chacun 
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 1 à 4 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, carboxy, alcoxy ou hydroxy. On préfère la substitution en position 3 et en position 4 du noyau de   phyle par exerrpte   par du fluor, du chlore, un alcoxy ou du trifluorométhyle, ou en position 4 par de l'hydroxy. 



   Comme groupes hétérocycliques Zon envisage des- hétérocycles pentagonaux et hexagonaux, qui comportent au moins un   heteroatome,   de préférence de l'azote, de l'oxygène ou du soufre. 



  On peut citer par exemple les groupes 2-furyle, 2-thiényle, 2-pyridyle, 

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 3-pyridyle, 4-pyridyle, entre autres. 



   Comme groupe alkylène B, on envisage des radicaux alkylène linéaires ou ramifiés, saturés et saturés, de préférence des radicaux insaturés comportant 2 à 10, en particulier 2 à   5,   atomes de carbone. On peut par exemple citer les groupes éthylène, 1, 2propylène,   éthyl-éthylène,     triméthylène, tétramethylène, pentaméthy-   lène, entre autres. 



   Comme groupe alkylène D, on envisage des radicaux alkylen saturés, linéaires avec 1 Åa 5 atomes de carbone ou ramifies avec 2 à 5 atomes de carbone. On envisage comme exemples les radicaux ci tés pour B. 



   Pour la préparation des clathrates suivant l'invention 
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 on dissout les composés répondant à la formule générale I dans un solvant sans danger du point de vue pharmacologique, par exemple un alcool, de préférence de   t'ethanoi,   une cétone, par exemple de l'acétone, ou un éther, par exemple de l'éther   diéthylique,   et, à   20-80oC,   on y mélange des solutions aqueuses de cyclodextrine    < x.,      ou Y,   de préférence p, ou on ajoute la cyclodextrine aux acides sous la forme des solutions aqueuses de leurs seis, par exemple des sels de sodium ou de potassium, et, après dissolution, on ajoute la quantité équivalente d'un acide, par exemple d'acide chlorhydrique ou sulfurique. 



  Alors, ou après le refroidissement, les clathrates correspondants se séparent à l'état cristallin. Cependant, par une agitation prolongée à la température ambiante avec une solution aqueuse des cyclodextrines, on peut aussi convertir en des produits de cristallisation correspondants des 5-cyano-prostacyclines huileuses ou cristallines répondant à la formule   I.   On peut isoler les clathrates par essorage et séchage, sous la forme de cristaux solides, qui s'écoulent librement. 



   Par le choix des quantités appropriées de cyclodextrine et d'eau, on peut obtenir les clathrates dans une composition stoechiométrique avec une teneur reproductible en substance active. 



   Les clathrates préparés suivant cette invention sont des produits pharmaceutiques de grande valeur. 

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   Les clathrates peuvent   etre   utilisés sous leur forme anhydre, hygroscopique, ou sous une forme contenant de l'eau, moins hygroscopique. 



   Les nouveaux clathrates des   5-cyano-prostacyclines   suivant la formule 1 se présentent dans un rapport stoechiométrique de carbacycline/cyclodextrine ou ils possèdent une fraction plus élevée de cyclodextrine. 



   Par exemple, de la   5-cyano-16-méthyl-prostacycline   formeavecdelacyclodextrinessuncomplexedontlacomposition est de 1/2, 5 (12, 12 % de la prostacycline) ou d'une valeur inférieure quelconque. 



   Les   clathrates prepares suivant   cette invention sont des produits pharmaceutiques de grande valeur. 



   Les clathrates selon l'invention ont une action de diminution de la tension sanguine et sont des bronchodilatateurs. 



    Hs   sont en outre appropriés pour inhiber l'agrégation des thrombocytes. 



    ! Is   ont une action de protection cytologique de l'estomac, des intestins, du coeur, du foie, des reins et du pancréas. Par conséquent les nouveaux clathrates de la formule I avec de la cyclodextrine représentent des substances actives pharmaceutiques de grande valeur. En outre, pour un spectre d'action analogue, ils présentent une spécificité plus élevée et surtout une activité beaucoup plus longue que les prostaglandines correspondantes. 



   En comparaison de la   PGI-, ils   se distinguent par une plus grande stabilité. La spécificité élevée vis-à-vis du tissu des nouvelles prostaglandines apparaît lors d'une experimentation sur des organes à muscle lisse, comme par exemple l'iléon de cochon d'Inde ou la trachee isolée de lapin, où on peut observer une stimulation beaucoup plus faible que lors de l'application des prostaglandines naturelles de type E, A ou F. 



   Les nouveaux clathrates de   5-cyano-prostacycline   possèdent les propriétés typiques des prostacyclines, comme par exemple celles permettant la diminution de la résistance artérielle périphérique et la résistance vasculaire coronarienne, t'inhibition de l'agrégation des trombocytes et la dissolution de thrombus formés par des plaquettes, 

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 la protection cytologique du myocarde et ainsi la diminution de la tension sanguine systémique, sans diminuer simultanément le volume systolique et l'irrigation coronarienne, le traitement de I'attaque d'apoplexie, la prophylaxie et la thérapie de maladies cardiaques coronariennes, de Ja thrombose des coronaires, de l'infarctus du myo- carde, de maladies artériennes périphériques, de l'artériosclérose et de la thrombose,

   une prophylaxie et une thérapie des attaques ischémiques du système nerveux central, une thérapie du choc, une   inhibition de ia constriction des bronches,   une inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, une protection cytologique des muqueuses de l'estomac et des intestins, une protection cy tologique du foie, des reins, du coeur et du pancréas, ainsi que, loris de transplantations d'organes, les propriétés antiallergiques, une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire et de la tension sanguine pulmonaire, une stimulation de l'irrigation des reins, une mise en oeuvre au lieu de l'héparine ou comme adjuvant au cours de la dialyse de   l'hemofiltration,   une conservation de conserves de plasma sanguin, en particulier de plaquettes du sang, une inhibition des douleurs de travail, un traitement de t'intoxication gravidique,

   une augmentation de l'irrigation cérébrale, etc. En outre, Jes nouveaux clathrates de carbacycline ont des propriétés anti-prolifération et anti-diarrhée. Les carbacyclins suivant l'invention peuvent aussi   etre   utilisées en combinaison, par exemple avec des agents   J3-bloquants   ou des agents diurétiques. 



   Les clathrates de 5-cyano-prostacyclines suivant l'invention peuvent aussi être utilisés en combinaison par exemple avec des agents 0-bloquant, des agents diurétiques, des inhibiteurs de   phosphonediestérase,   des antagonistes du calcium, des agents antiinflammatoires non   stéroïdiques,   des agents inhibant la synthèse des leucotriènes, des antagonistes de   leucotriènes,   des agents inhibant la synthèse de thromboxane ou des antagonistes de thromboxane. 



   Les clathrates suivant l'invention peuvent   etre   utilisés dans des formulations galéniques, liquides ou solides, les formulations pouvant être administrées par voie entérique, parentérale, vaginale ou rectale, ou ils peuvent aussi être incorpores dans une matière de couture chirurgicale et dans des substances synthétiques. 

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   Pour la fabrication de comprimés, le clathrate de prostaglandine-cyclodextrine est mélangé à des substances de support et des substances auxiliaires, telles que du lactose, de l'amidon de mais, de la polyvinylpyrrolidone et du stéarate de magnésium. 



   Pour la préparation de solutions en vue de l'application entérique et parentérale, on lyophilise les solutions aqueuses de clathrate à base de cyclodextrine, conjointement à du lactose. 
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 Ensuite, on amène les produits de lyophilisation à la concentration souhitee de serum physiologique. 



  L'invention comprend par conséquent des préparations et formulations pharmaceutiques qui contiennent, comme substance active, un clathrate, obtenu avec de la cyclodextrine, d'un analogue de carbacycline. 



   L'invention va être décrite de manière plus détaillée à l'aide des exemples suivants, sans être pour autant limitée par 
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 ces derniers. 



  Exemple 1 Dans 100 ml d'eau, on agite pendant 5 jours, à 24OC, 490 mg de 5-cyano-16-méthyl-prostacycline (Nileprost) avec 14, g de cyclodextrine ss. On sépare la substance solide par essorage et, pendant 8 heures, on la sèche à 0, Torr et à 24 C. On obtient 10, g de cristaux, qui s'écoulent librement, du clathrate de la 5- 
16cyano-16-méthyl-prostacycline avec la cyclodextrine ss. 



   La teneur en analogue de prostacycline dans le clathrate a été déterminée par chromatographie de liquide maintenu. sous pression et elle est de   4 %.   



  Exemple 2
On dissout 1, 038 g de   5-cyano-16-méthyl-prostacy-   cline dans 34, 5 ml d'une solution 0, 1 N d'hydroxyde de sodium et on dilue avec 319 ml d'eau. Ensuite on ajoute 12, 49 g de cyclodextrine ss et on chauffe à   350C   jusqu'à l'obtention d'une solution. On refroidit 
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 à 30 C et on ajoute lentement 34, ml d'acide chlorhydrique 0, Pendant 18 heures on agite à   22 C   et pendant 7 heures en refroidissant avec de la glace, on sépare par essorage et on lave la substance solide à l'eau de façon qu'elle soit exempte de chlorure. On sèche 

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 sous vide, jusqu'à ce que le produit de cristalJisation absorbe à nouveau de Peau à la température ambiante et au taux d'humidité de l'air ambiant et on laisse le poids devenir constant. 



   On obtient 8, 5 g du complexe de cyclodextrine   13 et   de 5-cyano-16-méthyl-prostacycline avec la composition stoechiométrique de   1/2, 5,   en tant que hydrate, sous la forme d'une poudre qui s'écoule librement. La teneur en substance active du complexe est, après titrage, de 12, 2 % (calculés sur la substance anhydre), la teneur en eau est de   7, 1 %.   



  Exemple 3
On dissout 943 mg de cyclodextrine   ss   à   220C   dans 65 ml d'eau et on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 78, 3 mg de 5-cyano-16-méthyl-prostacycline dans   0, 4 ml d'éthanoI.   



  Pendant 18 heures on agite   a     220C   et pendant 5 heures dans un bain de glace. On sépare Je produit de cristallisation par essorage et on le lave avec de l'eau refroidie par de la glace, avec de l'acétone et a nouveau avec de l'eau. On sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore et on obtient 535 ml d'un produit de cristallisation hygroscopique, qui s'écoule librement et qui présente une teneur en substance active, déterminée par titrage, de 12, 2 %. 



     H   doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus et que bien des modifications peuvent y etre apportées sans sortir de son cadre.

Claims

REVENDICATIONS 1. Clathrates, obtenus avec de la cyclodextrine, EMI11.1 d'analogues de 5-cyano-prostacycline répondant à la formule générale z EMI11.2 EMI11.3 dans laquelle Ru représente le radical OR3, R3 pouvant représenter de l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyl, aryle ou hétérocyclique, ou le radical NHR4 où R4 représente un radical d'acide, B représente un groupe alkylène linéraire ou ramifié, comportant 2 à 10 atomes de carbone, A représente un groupe -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- ou -C#C-, EMI11.4 W représente un groupe hydroxyméthylène libre ou modifié de manière EMI11.5 CH 5'3 fonctionnelle ou un groupe-C-libre ou modifié de manière fonction- 6H EMI11.6 nielle, le groupe OH pouvant être en position D et E forment conjointement une liaison directe,

ou D représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié, comportant 1 à 5 atomes de carbone, et E représente un atome d'oxygène ou de soufre ou forme une liaison directe, R2 représente une groupe alkyle ou cycloalkyle, ou un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique, et R5 représente un groupe hydroxy libre ou modifié de manière fonctionnelle, et, <Desc/Clms Page number 12> dans le cas où R3 représente de l'hydrogène, les sels de ces composes avec des bases physiologiquement compatibles.
2. Médicament, comprenant un composé suivant la revendication 1 et des supports et des adjuvants courants.