FR2513639A1 - Nouvelles prostacyclines dioxatricycliques utiles comme medicaments cardio-vasculaires et produits nouveaux utiles comme intermediaires pour leur synthese - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVELLES PROSTACYCLINES DIOXATRICYCLIQUES UTILES COMME MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES ET DES PRODUITS NOUVEAUX UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR LEUR SYNTHESE; LES NOUVELLES PROTACYCLINES DIOXATRICYCLIQUES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, Q EST UNE SIMPLE LIAISON OU -CH-, M EST 1 A 9 ET N EST 3 OU 4 ET TOUS LEURS STEREO-ISOMERES.

Description

251363 ?

La présente invention concerne de nouvelles prosta-

cyclines dioxatricycliques utiles come médicaments cardiovascu-

laires et des produits nouveaux utiles ccmme intermédiaires pour

leur synthèse.

Les prostacyclines dioxatricycliques qui sont des médicaments cardiovasculaires utiles pour le traitement de la maladie thrombotique répondent à la formule développée

C 02 R

I (CH 2)n CH o A, Qou % /CH /(CH 2)m CH 3

C C

H OH

/H) n-1 CO 2 R

II H X CH-CH

O Q

X CHCH,/(CH 2) m CH

HH-% 25:O 2

C

H OH

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Q est une simple liaison ou -CH 2-, m a une valeur de 1 à 9 et, de préférence, de 3 a 5 et N est 3 ou 4, y

compris tous leurs stéréo-isombres.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'on l'emploie ici comprend les radicaux b chatne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,

tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-

dimé thylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle et similaires, ainsi que ces radicaux comportant un substituant halogéno tel que

fluoro, bromo, chioro o iodo ou trifluorométhyle ou phényle.

On préfère les composés de formuule I ou II o R repré-

sente un atome d'hydrogène et m est 4.

Les divers modes de réalisation des composés de l'invention peuvent être représenté par les formules suivantes Ainsi, lorsque Q représente -CH 2 lescmoéde l'invention comprennent ceux de formule 0 ZIIA N)fo 2 R CH ou

(CH 2 >MCH 3

<CH 2 >n 1 -Co 2 R a CH_'<d IIIB c o 1 < ON O O

)MCH 3

y compris tous leurs stéréo-isomères tels que II A' Co 2 <CH 2 > n CH :%% >t:HÀC 2) CH 3 C on a I

251 3 6 3 9

(CH 2)n-J-Co 2 R

H CHUCH

CH 4 CH-,,,,(CH 2)MCH 3

C OH a

IIIB 1

Co 2 R (CH 2) n IIIAM

i:%> CE %-, 11 (CH 2) MCH 3 et -

C

11101 1 %,

H OH -

(CE 2)n-1-CO 2 R

H CH=CH

CH-0 CH %,I 00, (CH 2)MC 113

C g, ",-OH IIIBU Lorsque Q représente une simple liaison, les composés de l'invention comprennent ceux de formule: (CH 2)n-CO 2 R CH IVA ou ci

CH-e -

1-I, 1-ÀCH 2)MC" 3

C

" '11 *%

E OH

n-1-Co 2 R CH %-I 1-1 (CH 2)m CH 3 IVB I%: c

E OH

y compris tous leurs stéréo-isomèrestels que: Co 2 R

IVA 1 -

ou CH, (CH 2)n C,'3

OEO CI

I-11,1

HO H

251-3 6 3 9

2 5 13 6 3 9

",;CH 'l, "(CH 2)m C" 3-

Pol C

*O, %,%

HO E

/CO 2 R

(CH 2) n VA" is CE %_ 00, (Ciq 2 lac,13

0 10,C"*%

a on & et ( 2)n-1 -CO 2 R /H CE-CE CE , CR 2)m CR 3 CH o C

B OR

ma

'13639

On prépare les composés de formule I de l'invention

selon de nombreux stades représentés par las séquences réaction-

nelles suivantes.

Lorsque Q représente une simple liaison, la séquence réactionnelle suivante est utilisable: 8 f (Y est un groupe protecteur (CH 2) CH 3 de la fonction éther, tel H 2)m 1 3 que tert-butyle, et R 1 est un alkyle inférieur ou un La phényle) V 4, Y Si O R'1 l VI + 2) n CO 2 alkyle >CH 2) m CH 3 +

Z 5 VIIA

HO <O 2)n-'O 2 alkyle

2) CH 3

-2 m 3

H OH

VIIB _ OA

2 5 1 3 6 3 9

VIIA x (o X est un halogène tel que I, F ou Cl) -.CD alkyle n-1 2 (CH 2) n CO 2 alkyle

CH 2)MCH 3

el

"\ ,,,

0 OH H

(CH 2) m CH 3 OH IXAI (CH 2)n-1-CO 2 E IXA (CH 2)n CO 2 a H

)MCH 3

E XAI xx

2 513 6 3 9

VIIB x H

(CH) CH

11-1 2 m 3 VIIIB (CIV n-C 2 alk Yle H

(CH) MCH

2 3

H (CH 2)n-CO 2 alkyle

(CH 2)M CH 3

d B IXB (CHA Co 2 H

(CH 2)M CH 3

-. 01

IXB' H (CH 2)n-1-co 2 H (CH 2)m CH 3 H ami XB

25136-39

Dans la mise en pratique du procédé illustré par la séquence réactionnelle ci-dessus (o Q dans les composées de

l'invention est une simple liaison), on soumet l'aldéhyde V (pré-

paré comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 187 236) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une solution de Wittig en le traitant avec une suspension d'un halogénure de carboxyalkyltriphénylphosphonium, tel que le bromure de 5carboxypentyltriphénylphosphonium (lorsque a est 4) ou le bromure de 4carboxybutyltriphénylphosphonium (loraque N est 3), dans le tétrahydrofuranne anhydre, la suspension contenant également un alcoolate de métal alcalin tel que le tert-butylate de potassium,

pour obtenir l'hydroxy-acide VI.

Le groupe protecteur acido-labile Y-SI est éliminé 4 \a R de l'hydroxyacide VI par emploi de techniques classiques, par exemple par traitement avec le fluorure de tétrabutylamaonium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne suivi d'une neutralisation; on traite le résidu avec un diazoalcane tel que le diazométhane dans un solvant inerte tel que l'éther, pour former un mélange des isoméares, c'est-à-dire des dihydroxyesters VIIA et VIIB qui sont

de nouveaux intermédiaires.

(C 2) n C 02 alkyle

HO CH-CH

VIIA <+ Ai CRCH 2)MCH (hydroxy en B) 0 CH 2) n C 02 alkyle

HO CH I

VIIB 2 m C 13

H< H C

V Il E,,CH o u(CH 2)m CH 3

H OH

(hydroxy an a)

25136-39

Lorsque le radical hydroxy de la chatne latérale du produit final doit atre en configuration 9 (composé XA), on sépare le dihydroxy-ester VIIA de son isomère VIIB par chromatographie sur silice et on traite le dihydroxy-ester VIIA dans le dichlorométhane avec un halogène, tel que l'iode, le fluor ou le chlore et une base telle que le bicarbonate de potassium, pour former l'halogéno-éther Vi IIA qui est un nouvel intermédiaire Vi IA X CH (CH 2) -CO 2 alkyle + ^^H ad CH 2 >CH 3 lo O / (CHH

HO H

Le traitement de l'halogéno-éther Vi IIA dans un solvant inerte, tel que le toluène, avec une base, telle que le

diazabicyclol 5 4 0 lunddc-5-ène provoque la formation de l'énol-

éther IXA et de l'éther allylique IXA' qui sont de nouveaux inter-

médiaires. (CH 2) n CO 2 alkyle

IXA CH

ca Hf, (,CH 2}m CH 3

CH C.

HO H

CH 2) n l-CO 2 alkyle

, CHCHCH

IXA' C HO H

'3639

ll On peut séparer l'énol-éther IXA et l'éther allylique IXA' par chromatographie sur silice On obtient les nouveaux acides libres XA et XA' correspondants de l'invention par traitement de chacun des esters IXA et IXA' avec une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis neutralisation avec un acide tel que l'acide chlor-

hydrique dilué.

(CH 2) n CO 2 H CH :, / (CH 2)m CH 3 o C H (CH 2) nl CO 2 H

H CH-CH

O XA' CH,, (CH 2)m CH 3 HO H

HO H

D'une façon semblable à celle décrite ci-dessus,

& partir du nouvel ester VIIB, on peut préparer les nouveaux inter-

médiaire (a) correspondants, c'est-à-dire l'halogéno-éther VIIIB, l'énoléther IXB et l'éther allylique IXB', et les acides libres finals XB et XB'

12 -

Lorsque Q dans les composés de l'invention repré-

sente -CH 2-, on peut utiliser la séquence réactionnelle suivante: Rs R 1 e XI Y Si O

XII

XIX

NI' (CH 2)m CH 3 ) n C 02 H

YCH 2) CH 3

1

H 2) CH 3

H (CH 2) n-C 2 alkyle * 2 3 o O CH 2) (CH 2) n-CO 2 alkyle OH < SCH 2)m CH 3

H OH

XIIIB XIIIA XIIIA x (CH 2)n Co 2 alkyle JCH 2)m CH 3 OH XIVA Co alkyle Ar _a / 2 (CH) 2 n (CH)

2 èH 3

" O

on

XVA 1

( Il) -Co alkyle a 2 n-1 2 O

2) MCH 3

OH AVA 1 Co 2 a CH 2)n _C 02 H H

CH 2) MCH 3

m CH 3 OH XVIA, XVIA

2513 6 3 9

XIIIB x H (CH 2)n CO 2 alkyle (CH 2)m CH 3 6 H XIVB C 02 alkyle (CH 2)n ( 2)n-1-CO 2 alkyle (CE 2) m C" 3 i lm a OH

0) MC" 3

XVI, Co 2 H (CH) Co H / 2 n-1 2 (CH -41 2)m OE 3 (CE) % 2 n H,

(CH 2)MCH 3

E 6 H on - XVIB

XVIB 1

2 _ 5 13639

Dans la mise en pratique du procédé comme illustré par la séquence réactionnelle ci-dessus (o Q dans les composés de l'invention représente -CH 2-), on traite l'énol-éther XI (préparé conmme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 187 236) dans un solvant inerte,tel que le tétrahydrofuranne, avec un agent oxydant tel que l'acétate mercurique, puis on démétalle avec un agent réducteur, tel que l'iodure de potassium, pour obtenir l'aldéhyde désiré c'est-à-dire: O. Y Si O CH 2-CH XI' /il H CH( 2)m 3 CC O Ac On soumet l'aldéhyde XI' b une réaction de Wittig

en le traitant avec une suspension de bromure de 5-carboxypentyl-

triphénylphosphonium (lorsque N est 4) ou de bromure de 4-carboxy-

butyltriphénylphosphonium (lorsque N est 3) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne anhydre et un alcoolate de métal alcalin tel que le tert-butylate de potassium pour obtenir

l'hydroxy-acide XII.

On élimine le groupe protecteur acido-labile Y-Si Rî\Rî de l'hydroxyacide XII en utilisant des procédés classiques, par exemple par traitement avec le fluorure de tétrabutylammonium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, puis neutralisation; on traite le résidu avec un diazoalcane tel que le diazométhane dans

un solvant inerte tel que l'éther pour former un mélange des iso-

mbres, c'est-à-dire des dihydroxy-esters XIIIA et XIIIB qui sont

de nouveaux intermédiaires.

H 2) n CO 2 alkyle

HO CH 2-CH=CH

XIIIA CH CH /'C (CH 2) m CH 3

HO H

(hydroxy en B) (CH 2) n CO 2 alkyle

HO CH 2-CH=CH

XIIIB xzszcn CH ')(CH 2)MCH

O J '

O H OH

(hydroxy en a)

Lorsque le radical hydroxy de la chalne laté-

rale du produit final doit avoir la configuration P (composé XVIA),

on sépare le dihydroxy-ester XIIIA de son isomère XIIIB par chroma-

tographie sur silice et on traite le dihydroxyester XIIIA dans le dichloromèthane avec un halogène tel que l'iode, le fluor ou le chlore et une base telle que le bicarbonate de potassium pour former

l'halogéno-éther XIVA qui est un nouvel intermédiaire.

X (CH) -CO alkyle

XIVA 2 N 2

H Cg O CH'= CH ( 2)m CH 3

HO H

Le traitement de l'halogéno-éther XIVA dans un solvant inerte, tel que le toluène, avec une base telle que le

diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène produit la formation de l'énol-

éther XVA et de l'éther allylique XVA' qui sont de nouveaux intermédiaires. (CH 2) n CO 2 alkyle CH O. f Cli (CH 2)m CH 3 N Co

HO H

CH 2) n-l CO 2 alkyle

H C-HCH

XVA'

HO H

On peut séparer l'énol-éther XVA et l'éther allylique XVA' par chromatographie sur silice On obtient les nouveaux acides libres correspondants XVIA et XVIA' de l'invention par traitement de chacun des esters XIA et XVA' avec une base, telle que l'hydroxyde

de lithium,puis neutralisation avec un acide tel que l'acide chlbr-

hydrique dilué -

XVA

25136 9

(CH 2 E) n CO H CH XA xx O

CH X CCHCH

DCA' O //H ci,(CH 2 >Mt CH 3 % 2

HO H

H 2)n l Co 2 H

CH-CH-

X Ag CH, /-(CH 2) Mt CH 3

/"

HO 'H

De façon semblable a celle décrite ci-dessus, à par-

tir du nouvel ester XIIIB, on peut préparer les nouveaux intermé-

diaires (a), c'est-à-dire l'halogéno-éther XIVB, l'énol-éther XVB et l'éther allylique XVB', et les acides libres finals XVIB et

XVIB'.

Les composés de l'invention sont des agents cardio'-

vasculaires utiles comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement d'une maladie thrombotique telle que

les thromboses coronariennes ou cérébrales Ce sont aussi des inhi-

biteurs sélectifs de la thromboxane A 2-synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement des maladies ischémiques du myocarde, telles que l'angine de poitrine On peut les administrer par voie orale ou parentérale a diverses espèces de mamuifères que l'on sait sujettes b de telles maladies, par exemple les chats, les chiens et similaires, en une quantité

efficace comprise dans la gamme d'environ 1 à 100 mg/kg, de pré-

férence d'dnviron 1 à 50 mg/kg et en particulier d'environ 2 à

mg/kg en une seule prise journalière ou en 2 à 4 prises journa-

lières divisées.

On peut utiliser la substance active dans une compo-

sition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une sus-

pension contenant environ 5 à environ 500 mg par dose unitaire d'un composé ou d'un mélange de composésde formule I On peut combiner

ces substances actives de façon classique avec un véhicule ou sup-

port, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un arôme, etc acceptables en physiologie commne il est habituel en

pratique pharmaceutique Egalement comme indiqué dans l'exposé ci-

dessus, certains composés servent de plus d'intermédiaires pour

la synthèse d'autres constituants du méme groupe.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent des

modes de réalisation préférés de l'invention.

EXEMPLE 1

Acide l 2 a,3 aa,5 Z,7 ac,7 aa 8 S*(l E,3 R)l-5-lhexahydro-8-( 3-hydroxyl-

octényl) -2, 7-méthano-5 H-furol 3,2-blpyran-5-ylidènellpentanoique.

* A Acide R l 23-hadro - oct:enl:5: tert-butldimthls ilyloxy:7:oxabicyclo 2 2 1 he: t l:5

heetn o'ique.

On refroidit à O C et on traite avec 0,3 mol d'acétate

mercurique une solution de 0,006 mol de ll R-(la,29,3 P,4 a,5 a)l-3-

( 2-méthoxyéthényl)-5-tert-butyldiméthylsilyloxy-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

heptane-2-méthanol préparé comme décrit dans l'exemple l(f) du

brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 187 236 dans un mélange de.

tétrahydrofuranne et d'eau ( 120/12) On agite le mélange à O C pendant 90 min, puis on le verse dans une solution d'iodure de

potassium à 10 % et on agite jusqu'à ce que la couleur jaune s'atté-

nue On extrait la solution aqueuse par le benzène On sèche la phase benzénique sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir l'aldéhyde désiré On traite une suspension de 0,037 mol de

bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium dans le tétrahydro-

furanne anhydre avec 0,074 mol de tert-butylate de potassium et on agite & la température ambiante pendant 10 min pour obtenir une suspension orange On ajoute l'aldéhyde précédemment décrit dans le tétrahydrofuranne à la suspension orange en 1 h On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 1 h On arrête la réaction du mélange avec de l'acide acétique glacial puis on le verse dans du chlorure d'ammonium saturé froid On extrait le mélange aqueux avec de l'éther On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur

sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'hydroxy-

acide désiré.

B Estermétby Iiguede_l'aúide_l h 12 heet-2-x U: 5 he Eteno Ygue et ester méthylique de l'acide Ll S la 2 ai 5 Z 3 il EXSQ*a 6 az-2-6-h droxy -33-h drox -l-octény 14 -7-oxabicyc 1 o: L 2 2 l Ihe 2 t-2-yl 1-5-he 2 ténoigu e On chauffe à 50 O C pendant 3 jours une solution de 1 mmol de'l'hydroxy-acide de la partie A de l'exemple 1, 0,04 mol d'acide acétique glacial et 0,01 mol de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne On dilue le mélange réactionnel refroidi avec de l'éther et on le lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore

le solvant pour obtenir le dihydroxy-acide, l'acide (la,2 a( 5 Z),3 P-

(l E),4 a,6 a)-7-l 6-hydroxy-3 ( 3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-

hept-2-yll-5-hepténolque On traite 0,001 mol du dihydroxy-acide dans 50 ml d'éther avec une solution de diazométhane dans l'éther et on maintient- A la température ordinaire pendant 15 min, puis on élimine l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique On chasse les solvants par évaporation pour obtenir les composés désirés que l'on purifie par passage à travers une colonne courte de gel de silice On sépare les composés désirés et on emploie l'ester

méthylique de l'acide ll S-(la,2 a( 5 Z),3 p( 1 E,3 R),4 a,6 a)l-7-l 6-

hydroxy-3 ( 3-hydroxy-l-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-5-

hepténoique dans le stade suivant.

C Iodo-éther dérivé de l'ester méthyligue de l'aciderl S-(la 2 a( 5 Z} -

t 2.2 llheet-2 -yll-5 he-2 ténoique.

A une solution de l'ester méthylique de la partie B

de l'exemple 1 dans 18 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de solu-

tion saturée de bicarbonate de potassium, à O OC, on ajoute 165 mg ( 0,65 mmol) d'iode On agite le mélange réactionnel à O C pendant

2 h, puis on arrête la réaction avec une solution saturée de thio-

sulfate de sodium, on dilue avec de l'éther et on sépare les

couches On réextrait la phase aqueuse, on lave les phases orga-

niques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sache sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour

obtenir 230 mg ( 95 %)de l'iodo-éther désiré.

D Ester méthyliquede l'acide _ 2 a 3 aa,5 Z Laa,8 S l 1,-: h y:E: :13:hzd o xz:l:octlnzl:-2 _ 7:ml hene:n_:5-fr t 3,2:blezrn:5: 21 d nuelentou etester mthyligue de l'acide 2 a L 3 aa,5 a,El,: Za.Zaa 8 S 1 E 3 R l-5-lhexahydro-8- Z 3:-hydroxy-l-octényl:l Z:

mé thano-2 H furol 3 2-blexran:yl-4:entenoigue -

A une solution de 256 mg ( 0,5 mmol) de l'iodo-éther de la partie C de l'exemple 1 dans 10 mal de toluène, on ajoute 0,75 ml ( 5 mmol) de diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange obtenu à 70 C (température du bain) pendant 20 h On verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à

p H 5 On sépare les phases obtenues et on réextrait la phase aqueuse.

On lave les phases organiques combinées avec du tampon à p H 5, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sache sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile qu'on chromatographie avec un mélange d'éther et d'hexane ( 2/1) pour obtenir les composés désirés que l'on sépare l'un de l'autre

par chromatographie sur silice.

E A ide F 2 a 3 aa 5 Z 7 a 8

oct nyl:2 -_ méthan o:5 furo 32-b:leyran-5:ylidène-lentano'gue.

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de

l'ester méthylique de l'acide l 2 a,3 aa 5 Z,7 a, 7 aa,8 S(l E,3 R)l-5thexa-

hydro-8-l 3-hydroxy-l-octényl)-2,7-méthano-5 H-furol 3,2-blpyran-5-

ylidènelpentanotque (de la partie D) dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p Hi 3 avec une solution d'acide oxalique saturée On lave la phase éthérée avec de l'eau

et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sul-

fate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous uo saqonoo sel aie dge uo s Tnd la etllgl op ze,&u en I Tp uo 'mnipos op elvglnsolill op agataus uolinjos eun ve Au u olazgpx el aitaie SC uo 9Fnd 'iq Z juepued D O iq jouuo-i:lzugi asuelym el OITZO UO lopolp (lomm çg'() Sm çq I e:jnorv uo 0,0 lq pin:ivs-mn-resv:iod op 9:lvuoqivo Tq op lm ç la au)1 útllpm op eanaolqo op lm 91 suep (T aldmexel op q ellied el suvp paudgid) enbloupidatl-ç-lIK-Z,-IdaqlIZZlolo o Tqvxo Oú -'ni)-SIl Op Toel op enb-rl Klq:zgm aa:isep uopnjos eun y lenbi ouip:luadleulp-fl,&-çut>ià dlq-Z'úlO Inj-Hç-ouleq:lym-z z-(Iúuploo Z Igalopp quodwoo el lluelqo anod azod TIIIR oazllj un oa,&u ell Ipa op IIT un ans exil Tj u 0, nb la xeqipp la ouelued op eluelpo un suep puaidea uonb el Tnq OZ aunp amio; jonos op-foel aluezqo inod zuvà-Los el aiodu Ag uc -Mn Ts -pugum op azvjlno ans elqoqs uo la inn 1 pos op eanaollqo op apanies uop _njos eun la nval op oa,&v epaqqlp eseqd el e,&Pl u( lenbllexo aplonp *pin-zes uo Tinjos un *a Av E ild e aljip Tou uo le zotllpl op ve Au enl-Ip uc s Ind iq ç% juepued zuemaselploigez el juv A Tnsanod ue enu -elqo uo T:Inloo el 9:1129 uo Iql mnrq-4 TI op op,&xoap lqp -lu çcú annog 1 alino S 9:1 nore uo "auueitgoap Kqeilp:l op lm 9 'ti suep enbiouplued-il aplot- 1 op enb-;Iúlqlpm lalogil op (TOMM SCO) Sm ZET op apoulg uolinjos eun y 01 jalng i le ioqip -joupl ue 1 aldmexel op a ellaud el suep piedpad siaise sep 95 UPIPM el aollls op 198 ans e Tqduagolumoxlq D aud exedpe uo enblgup-4 ued-i 7-ll A-ç-uu ià d Lq-Z'úJozng-IIZ-Ouuq 19 m-L'Z-(IZUP 30 Z Igalopp qsodwoo el aluezqo inod exodjjjj K ail I Tj un le'a-1-rlp D op:ITI un ans aille uonb la joiqlqp la auviued op e Suelpm un suep puaidai uo T enb al Tnq eunp ewoj

6 ú'9 E L S-Z

réextrait la phase aqueuse, on lave les phases organiques combinées

avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sul-

fate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir 230 mg ( 95 %)

de l'iodo-éther désiré.

B Ester méthylique de l'acide g 2 a 3 aa L 5 Z Laa L 8 Sil EL 3 S h hydro8-( 3 hydroxy-1-octénvl}:2 > 2-méthanol SE-furo L 3 2-blpyran: :ylidènel Eentano Y que et ester méthylique de l'acide t 2;aa 5 mé thano-2 H-furot 32 blya l néoqe A une solution de 256 mg ( 0,5 nmol) de l'iodo-éther de la partie A ci-dessus dans 10 ml de toluène, on ajoute 0,75 ml ( 5 mmol) de diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange obtenu b 70 C (température du bain) pendant 20 h On verse le

mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5.

On sépare les phases obtenues, puis on réextrait la phase aqueuse.

On lave les phases organiques combinées avec du tampon à p H 5, une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile qu'on chromatographie avec un mélange d'éther et d'hexane

( 2/1) pour obtenir les composés désirés que l'on sépare par chroma-

tographie sur silice.

C Acide 23 a 5 zaa S E 35

octényl-2 L 7-méthano-5 H-furot 3,2-bleyran-5 -ylidènelpentanotgue.

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de l'énol-

éther de la partie B dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute

goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solu-

tion obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile que l'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Millipore

pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 4

octény 1):2 LZ 7-méthano-2 l Ffuro( 3 2 -bl 2 xran S-x 11 l-4-2 en téno 1 gue.

On sépare par chromatographie sur gel de silice le mélange des esters préparés dans la partie B de l'exemple 3 en

l'énol-éther et l'éther allylique.

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de l'éther allylique dans 4, 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution

saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magné-

sium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre sur un lit de Célite et un filtre Millipore pour obtenir

le composé désiré.

EXEMPLE 5

Acide l 2 a,3 aa,6 Z, 7 a,7 aa,8 S*(l E,3 R)l-6-lhexahydro-8-( 3-hydroxyl-

oct Cnyl)-2,7-méthano-5 H-furol 3,2-blpyran-6-ylidènelhexano'que.

A, Acide tl -ia 2 fi Z a 5 17 t-yrxmty et-butyl-

diméthy 1 silyioxy:Z:oxabicycio L 2 2 11 he Et-3-yl)-6-octénoique On refroidit à O C et on traite avec 0,3 mol d'acétate

mercurique une solution de 0,006 mol de ll R-(la,22,39,4 a,5 a)l-3-

( 2-méthoxyéthényl)-5-tert-butyldiméthylsilyloxy-7-oxabicyclol 2 2 1 l -

heptane-2-méthanol (préparé eomme décrit dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique n' 4 187 236) dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau ( 120/12) On agite le mélange à OC pendant 90 min puis on le verse dans une solution d'iodure de potassium à 10 % et on agite

jusqu'à ce que la couleur jaune s'affaiblisse On extrait la solu-

tion aqueuse avec du benzène, On sèche la phase benzénique sur sul-

fate de magnésium et on concentre pour obtenir l'aldéhyde désiré On

traite une suspension de 0,037 mol de bromure de 4-carboxypentyl-

triphénylphosphonium dans le tétrahydrofuranne anhydre avec 0,074 mol de tert-butylate de potassium et on agite à la température ambiante pendant 10 min pour obtenir une suspension orange On ajoute

l'aldéhyde décrit ci-dessus dans le tétrahydrofuranne à la suspen-

sion orange en I h On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 1 h On arrête la réaction du mélange avec de

l'acide acétique glacial, puis on le verse dans une solution satu-

rée froide de chlorure d'ammonium On extrait le mélange aqueux avec de l'éther On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'hydroxy-acide désiré. B Ester méthylique de l'acide ila 2 ci 62 Z 3 46 a? -7-( 6: hydroxy:3 & 3:hydroxy:1:actényi 27:oxabicyclot 2 2 llheet-2:yll: 6-octénoiq S Ul On chauffe à 50 C pendant 3 jours une solution de 1 mmol de l'hydroxy-acide de la partie A, 0,04 mol d'acide acétique glacial

et 0,01 mol de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydro-

furanne On dilue le mélange réactionnel refroidi avec de l'éther et on lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour

obtenir le dihydroxy-acide (acide (la,2 a( 6 Z),39 ( 1 E),4 a,6 a)-7-l 6-

hydroxy-3 ( 3-hydroxy-1-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -6-

octéno Yque) On traite 0,001 mol du dihydroxy-acide dans 50 ml d'éther avec une solution éthérée de diazométhane et on maintient la température ordinaire pendant 15 min, puis on élimine l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique On évapore les solvants pour obtenir les composés désirés que l'on purifie et qu'on sépare par passage à travers une colonne courte de gel de silice On

emploie dans le stade suivant l'ester méthylique de l'acide l 15-

(la,2 a( 6 Z),3 i( 1 E,3 R),4 ct 4 a,6 a)l-7-l 6-hydroxy-3 ( 3-hydroxy-loctényl)-

7-oxabicyclol 22 2 1 lhept-2-yll-6-octéno'ique.

C Iodo-éther dérivé de l'ester méthylique de l'acide _ls:-lca L 2 aiq z

bicyc 1 o 12 2 llhe 2 t_ 2-2 yl 16-oc ténolque.

A une solution de l'ester méthylique de la partie B de l'exemple 5 dans 18 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium à O C, on ajoute 165 mg ( 0,65 mmol) d'iode On agite le mélange réactionnel à O C pendant 2 h, puis on arrête la réaction avec une solution saturée de thiosulfate de sodium, on dilue avec de l'éther et on sépare les

couches On réextrait la phase aqueuse, on lave les phases orga-

niques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir 230 mg ( 957) de l'iodo-éther désiré. D Ester méthylique de l'acide 2 a,3 aa,6 Z, 7a L 7 aa,8 S,1 E 13 R:1-5

L 1 exahydro-8 3-h droxy octényl>-2, 7-méthano-5 H furol 3,2-bl-

yran 5:ylidènelhexano'iue et ester méthylique de l'acide l 2.a,3 _aa_,lal Za Z-_a_ 8 slla R_,Rl:l: he xahzdre: :i: hz{r x Z:l: oct nyl)_:2 _:mthano:2 Hfuro 3 2 b lan:l:hxnou A une solution de 256 mg ( 0,5 mmol)de l'iodo-éther de la partie C de l'exemple 5 dans 10 ml de toluène, on ajoute 0,75 ml ( 5 remmol) de diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange obtenu à 70 C (température du bain) pendant 20 h On verse le

mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5.

On sépare les phases obtenues et on réextrait la phase aqueuse On lave les phases organiques combinées avec du tampon à p Hi 5, une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile qu'on chromatographie avec un mélange d'éther et d'hexane ( 2/1) pour obtenir les composés désirés que l'on sépare l'un de

l'autre par chromatographie sur silice.

E Acide l 2 a 3 a", 6 ZZ_,a a- 8 S*(l_:6: hex ahdr::3 h x:

octényl>-2 L 7:méthano-5 H furo L 3 2-bl 2 xran 6-ylidène 1 hexano Tgue.

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de l'énol-

éther de la partie D dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre

Millipore pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 6

Acide l 2 a 3 aa,5 a(E),7 a, 7 aa,8 S*(l E,3 R)l-6-lhexahydro-8-( 3hydroxy-1-

octényl)-2 7-méthano-2 H-furol 3,2-blpyran-6-yll -5-hexéno'ique.

On sépare par chromatographie le mélange des esters préparé dans la partie D de l'exemple 5 en les deux composés figu-

rant dans le titre.

A une solution glacée de 132 g ( 0,35 mmol) de l'éther

allylique de la partie D de l'exemple 5, dans 4,8 ml de tétrahydro-

furanne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N. On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un

filtre Millipore pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 7

Acide l 2 a,3 aa,6 Z, 7 a, 7 aa,8 S*(l E,3 S)j-6-lhexahydro-8-( 3-hydroxy1-

octényl) -2 7-méthano-5 H-furol 3, 2-blpyran-6-ylidènelhexanoque.

A Iodo éther dérivé del'ester méth:li:ue de l'acide_ gla 16

A une solution de l'ester méthylique de l'acide (la,2 a-

( 6 Z),39 ( 1 E,3 S),4 a, 6 a)-7-l 6-hydroxy-3 ( 3-hydroxy-l-octényl)-7oxa-

bicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-6-octénolque préparé dans l'exemple 5, partie B, dans 18 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de solution saturée de carbonate de potassium h O C, on ajoute 165 mg ( 0,65 mmol) d'iode On agite le mélange réactionnel e O C pendant 2 h, puis on arrête la réaction avec une solution saturée de thiosulfate de sodium, on dilue avec de l'éther et on sépare les couches On réextrait la phase aqueuse, on lave les phases organiques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir 230 mg

( 95 %) de l'iodo-éther désiré.

B 2 ZZ 3 a" 671 E 3 S -5-Lhexa-

A une solution de 256 mg ( 0,5 mmol) de l'iodo-éther de la partie A cidessus dans 10 ml de toluène, on ajoute 0,75 ml ( 5 nnol) de diazabicyclol 5 4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange obtenu à 700 C (température du bain) pendant 20 h On verse le

mélange réactionnel refroidi dans de l'éither et du tampon a p H 5.

On sépare les phases obtenues et on réextrait la phase aqueuse On lave les phases organiques combinées avec du tampon à p H 5, une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée

de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On éva-

pore le solvant pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile qu'on ehromatographie avec un mélange 2/1 d'éther et d'hexane pour obtenir les composés désirés que l'on sépare par chromatographie

sur silice.

C Acide L 2 ot 3 aa La L 51 E 3 fl LX 83 rx 1-ocs ps an

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de l'énol-

éther dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en refroidissant constamment pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther, et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution

saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium.

On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre h travers un lit de Célite et un filtre Millipore pour obtenir le

composé désiré.

EXEMPLE 8

Acide l 2 a,3 aac,5 a(E),7 a,7 aa,8 S*(l E,3 S)l-6-lhexahydro-8-( 3hydroxy

octényl)-2, 7-mé thano-2 H-furol 3,2-bllpyran-6-yll-5-hexénoigue.

On sépare par chromatographie en l'éther allylique et l'énol-éther le méflange des esters préparé dans la partie B de

l'exemple 7.

A une solution glacée de 132 mg ( 0,35 mmol) de l'éther allylique dans 4, 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute

goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solu-

tion obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur

sulfate de magnésium.

On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Millipore pour

obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 9

Acide l 2 a, 3 aa, 6 Z, 6 a,6 aa, 7 S*(l E, 3 R)l -6-ltétrahydro-7-( 3hydroxy-1-

octényl)-2, 6-méthano furol 3,2-b lfuran-5 ( 2 H)-ylidènelhexanotque.

A Acide ( l R-ila 2 LD 6} 4 " 5 c Oi-7-L 2 i 3 hydrox -1-oc tényl 2-5-

ter t-:bu Cyldimé thlsil xy-7-oxabicclo 22: llhe:t-3-l::-6-heeté-

On traite une suspension de 16,4 g ( 0,037 mol) de bro-

mure de 5-carboxypentyltriphénylphosphonium dans 180 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre avec 8,28 g ( 0,074 mol) de tert-butylate de potassium et on agite a la température ambiante pendant 10 min pour former une suspension de couleur orange On dissout dans 50 ml de

tétrahydrofuranne anhydre 0,006 mol de l'aldéhyde ll R-(la,29,39 (E),-

4 a, 5 a)l -2 ( 3-acétoxy-l-octényl)-3-formyl-5-tert-butyldiméthylsilyl-

oxy-7-oxabicyclol 2 2 1 lheptane préparé comme décrit dans le brevet

des Etats-Unis d'Amérique n 4 187 236, et on l'ajoute à la suspen-

sion orange ci-dessus en 1 h On agite le mélange à la température ordinaire pendant encore 1 h, on arrête la réaction avec de l'acide acétique glacial, puis on verse dans une solution froide saturée de chlorure d'ammonium On extrait le mélange aqueux avec de l'éther

et on lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau et une solu-

tion saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant et on chromatographie le résidu pour obtenir le composé désiré sous forme d'un mélange des épimères

de l'alcool allylique.

2 Z 513639

B Ester m thylqu d e_ 'ac ide 1 t:la 2,lll,lel 7:2 i 3 h d rxz:l:oc c Zl:5 _:t_ luzldim thyllll Zllo:Z:7 oxabi liú 10,ll:

hle c:3-:ll:6:h e Etno'lqu 1-

On chauffe à 50 C pendant 3 jours une solution de 0,001 mol de l'alcool ci-dessus, 2,4 g ( 0,04 mol) d'acide acétique glacial et 3,15 g ( 0,01 mol) de fluorure de tétrabutylamionium dans 10 ml de tétrahydrofuranne On dilue le mélange réactionnel refroidi avec de l'éther, on lave à l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse soit neutre, puis on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et on concentre On traite le résidu avec du diazométhane

pour obtenir l'ester méthylique de l'acide ll R-(la,29 ( 6 Z),3 ca( 1 E),-

4 a,5 a)l -7-l 2 ( 3-hydroxy-l-octényl)-5-hydroxy-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-

3-yll-6-hepténoique sous forme d'un mélange des épimères de l'alcool

allylique que l'on sépare par chromatographie sur silice.

C Iodo-éther dérivé de l'ester méthylique de 'acide ll R 2 l Zl,: 3 a 5 X 7 _oxabicyc Eo:

2 -lheet-2-yl) -6-he ténoque.

On traite le dihydroxy-ester (ester méthylique de

l'acide ll R-(la,2 ( 6 Z),3 a(l E,3 R),4 a,5 a)l-7-l 3 ( 3-hydroxy-1octényl)-6-

hydroxy-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -6-hepténo'ique) en solution dans le chlorure de méthylène avec 1 > 1 équivalent d'iode et une solution saturée de bicarbonate de potassium à O C pendant 2 h On

élimine ensuite l'excès d'iode avec une solution saturée de thio-

sulfate de sodium et on dilue le mélange avec de l'éther On lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium

et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour-

obtenir l'iodo-éther désiré.

D Ester mé hyliue_ _'a ide _ 2:3 a"-,6 Z-,6,6 a,7 S*-ig E,3 R-ll::-6: t rahd 3 hdrox:octnl:: n_:ur 3 bl _fu:2 l Zd nlh xlno u et ester méthyique de l'_acide t 2 a 3 aa 5 a E ^ 6 a 6 aa 7 S* l E 3 RQ -6 hexahydro-7 3-h drox -1-_

oct én ll:6 -méthano-furo 3 2-b l fura:-5 -yi -5-hexéno- ue.

A une solution de 0,5 mmol de l'iodo-éther de la

partie B dans 10 ml de toluène, on ajoute 5 mmol de diazabicyclo-

l 5.4 0 lundéc-5-ène On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pen-

dant 20 h On verse le mdlange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5 On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'énol-éther et l'éther allylique précités que l'on sépare par chromatographie sur silice. E Acide 12 3 aa L 6 ZL 6 6 aa LZS*il EL 3 RïI

1-octényl)-2 6-méthano-furo 13 2-blfuran-552 H}-ylidènelhexandigue.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'énol-éther (de la partie D) dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on

dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution satu-

rée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Millipore pour

obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 10

Acide l 2 a, 3 act, 5 ca(E),6 a,6 aa,7 S*(l E,3 R)l-6-lhexahydro-7-( 3hydroxy-1-

octényl)-2,6-méthano-furol 3,2-blfuran-5-yll-5-hexénodique.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'éther ally-

lique (de la partie D de l'exemple 9) dans 4,8 ml de tétrahydro-

furanne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N. On agite la solution obtenue en la refroidissant de façon continue pendant 3, 5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir

l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pen-

tane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un

filtre Millipore pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 11

Acide l 2 a,3 aa, 6 Z, 6 a,6 a=a,7 S*(l E,3 S)l-6-ltétrahydro-7-( 3hydroxy-

1-octényl)-2, 6-méthano-furol 3,2-blfuran-5 ( 2 H)-hylidènelhexano Tique.

A Iodo-éther dérivé de l'ester nthligue de l'acide (l R(la 291 U-

3 a -il54 a 3 hdoylotnl yrx xbtc

L 2.2 11 he 2 t-2-yl Q_-6 hepténo 3 que.

On traite le dihydroxy-ester, ester méthylique de

l'acide ll R-( 1 a,2 P( 6 Z),3 a( 1 E,3 S), 4 a, 5 c)l-7-l 3 ( 3-hydroxyl-octényl)-

6-hydroxy-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-6-hepténo'ique,préparé dans la partie B de l'exemple 9 en solution dans le chlorure de méthylène avec 1, 1 équivalent d'iode et une solution saturée de bicarbonate de potassium a OC pendant 2 h On élimine ensuite l'excès d'iode avec une solution saturée de thiosulfate de sodium et on dilue le mélange avec de l'éther On lave la phase éthérée avec une solution

saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium.

On évapore le solvant pour obtenir l'iodo-éther désiré.

ydes çaysmdeotlu,6-méthano-e uro L 3 2 eblfurana 5 -

ylidè elhexand Ique et ester méthylique de l'acide L 2 c* 3 ac* 5 "(E >

6 d 6-

mé thano furot I 3 2-blfuran-5-yl) 5-hexénotgue.

A une solution de O; 5 mmol de l'iodo-éther de la partie

A ci-dessus dans 10 ml de toluène, on ajoute 5 mmol de diazabicyclo-

l 5.4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 20 h On verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5 On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'énol-éther et l'éther allylique précités que l'on

sépare par chromatographie sur silice.

C Acide 2 tétrahydro-7-'3-h drox-

1-oc tényl Q-2 6-méthano-furo 13 2 -bifuran -5 i 2 H)-yl idène 1 hexano Xque.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'énol-éther de la partie B dans 4, 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre b travers un lit de Célite et un filtre Millipore

pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 12

2 úttuyll:î à:Ééthano-furo 13 2-bifuran-5-yll-5-hexénoique.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'éther ally-

lique de la partie B de l'exemple 11, dans 4,8 ml de tétrahydro-

furanne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N. On agite la solution obtenue en refroidissant en continu pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie b p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sache sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre b travers un lit de Célite et un

filtre Millipore pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 13

Acide l 2 a,3 aa,5 Z,6 a,6 aa,7 S*(l E,3 R)l-5-ltétrahydro-7-( 3-hydroxy1-

octényl)-2,6-méthano-furol 3,2-blfuran-5 ( 2 H)-ylidènelpentano Yque.

A. Es% A Ester méthyliquc de l'acide t Riu 2 X" 5 > 4 >" 23

h 2 d 5 oxx l occnxll-B-tert-butyldiméthylsilyloxyx oxabicyclo-

2 2 l Jhept-3 -y 11-5 -hexénoigue.

On traite une suspension de 16,4 g ( 0,037 mol) de bro-

mure de S-carboxybutyltriphénylphosphonium dans 180 ml de tétrahydro-

furanne anhydre avec 8,28 g ( 0,074 mol) de tert-butylate de potas-

* sium et on agite à la température ambiante pendant 10 min On

dissout 0,006 mole de l'aldéhyde ll R-(la,2 p,3 g(E),4 a,5 a)l-2 ( 3-

acétoxy-l-octényl)-3-formyl-5-tert-butyldiméthylsilyloxy-7-oxa-

bicyclol 2 2 1 lheptane (préparé comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n 4 187 236) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute la solution à la suspension ci-dessus en 1 h. On agite le mélange b la température ordinaire pendant encore 1 h, on arrête la réaction avec de l'acide acétique glacial, puis on verse dans une solution saturée froide de chlorure d'ammonium, On extrait le mélange aqueux avec de l'éther et on lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le

solvant et on chromatographie le résidu pour obtenir les alcool-

acides On chauffe à 50 C pendant 3 jours une solution de 0,01 mol de l'alcool ci-dessus, 2,4 g ( 0,04 mol) d'acide acétique glacial et 3,15 g ( 0,01 mol) de fluorure de têtrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofuranne On dilue le mélange réactionnel refroidi avec de l'éther et on lave avec de l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse soit neutre, puis on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et on concentre On traite le résidu avec du diazométhane pour obtenir le composé désiré sous forme d'un mélange des épimères de l'alcool allylique que l'on sépare par chromatographie sur

silice.

B Iodo-éther dérivé de l'ester méthylique de l'acide (l R-(la 2 i.yc o 2 2 _ lhe-t-3 _-yl:-5 _-hexnoi-que On traite le dihydroxy-ester (ester méthylique de

l'acide ll R-(la, 29 ( 1 E,3 R),3 a( 5 Z),4 a,5 a)l-7-( 2,3-hydroxy-loctényl)-

-hydroxy-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-3-yl)-5-penténotque)en solution dans le chlorure de méthylène avec 1,1 équivalent d'iode et une solution saturée de bicarbonate de potassium à O C pendant 2 h On

élimine ensuite l'excès d'iode avec une solution saturée de thio-

sulfate de sodium et on dilue le mélange avec de l'éther On lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium

et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour-

obtenir l'iodo-éther désiré.

C Eiterde t 2 ab 3 aa,5 z,6 ab 6 aa^ 7 S* le> 3 RQ 1 l:-

ttétrahydro-7 3-h drox -l-octényl}-2 6-méthano-furo 3 2-b furan-

v 2 H Qylidènleentanoiu et ester méthylique de l'acide _ 2 a 3 aa,

2.6-méthano-furo L 3 2-blfuran-5-:ll -4-::enténolue.

A une solution de 0,5 mmol de l'iodo-éther de la

partie B dans 10 ml de toluène, on ajoute 5 mmol de diazabicyclo-

l 5.4 O lundéc-5-ène On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pen-

dant 20 h On verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5 On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'énol-éther, l'ester méthylique de l'acide l 2 a,3 aa,5 Z,6 a, 6 aa,7 S*(l E,3 R)l-6-ltétrahydro-7-( 3-

hydroxy-l-octényl)-2,6-méthano-furol 3,2-bl furan-5 ( 2 H)ylidénelpenta-

noique et l'éther allylique 1 l'ester méthylique de l'acide l 2 a,3 aa,-

a(E), 6 a, 6 ac L 7 S*(l E,3 R)l -6-lhexahydro-7-( 3-hydroxy-l-octdnyl)-2, 6- méthano-furol 3,2-bl furan-5-yll-4-penténoique que l'on sépare par

chromatographie sur silice.

D Acide L 2 a L 3 aa L 5 ZL 6 a L 6 a"L 7 S* 9 l EL 3 Rfl-5-ttétr ahydro7 & 3 hydroxy-

l-octényl Q -2 6 -méthano-furo L 3 2-hifuran 5 ( 2 H Qylinelpentano TSU 2 A une solution glacée de 0,35 mmol de l'énol-éther (de la partie C) dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on

dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution satu-

réae d'acide oxalique On lave la phase d'éther avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Millipore pour

obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 14

Acide l 2 a,3 aa,5 a(E), 6 a, 6 aa,7 S*(l E,3 R)l-5-lhexahydro-7-( 3hydroxy-l-

octényl)-2, 6-méthano-furol 3,2-bl -furan-5-yll-4-penténoique.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'éther ally-

lique de la partie C de l'exemple 13 dans 4,8 ml de tétrahydro-

furanne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium

1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidisse-

ment pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de

sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le sol-

vant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit

de Célite et un filtre Millipore pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 15

Acide l 2 a,3 aa 5 Z,6 a, 6 aa 7 S*(l E,3 S)l-5-ltétrahydro-7-( 3-hydroxy1-

octényl)-2,6-méthano-furol 3,2-bl furan-5 ( 2 H)ylidènelpentanoique.

A lodo-éther de l'ester mé thyl ique de l'acide Cl R&la L 2 fi LE,35 L 3 a: octény-5-hdroxy-7-oxabicyc-

t 2.2 llhe 2 t-3 -yl 1-5-hexénotque.

On traite le dihydroxy-ester, l'ester méthylique de

l'acide ll R(la, 2 p( 1 E,3 S),3 a( 5 Z),4 ", a)l -7-l 2 ( 3-hydroxy-loctényl)-

-hydroxy-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-3-yll-5-penténoique préparé dans la partie A de l'exemple 13, dans du chlorure de méthylène, avec 1,1 équivalent d'iode et une solution saturée de bicarbonate de potassium à O C pendant 2 h On élimine ensuite l'excès d'iode avec une solution saturée de thiosulfate de sodium et on dilue le mélange avec de l'éther On lave la phase éthérée avec une solution

saturée de chlorure de sodium et on sache sur sulfate de magnésium.

On évapore le solvant pour obtenir l'iodo-éther désiré.

B Ester méthylique de l'acide L 2 a L 3 aa L 5 ZL 6 c*L 6 aa L 7 S*t 1 EL 3 S} 15 tt 1 a

by 2:l:Z( 3-hydroxy-1-oceyfl: 26-méthano-furo( 3 2 -b 1 furan-5 i 2 R>-

______q ___t__ _________ thylique _del'acidea_ _L_ ___ __

6 a 6 aol Z Sl E:3 S} 1-5 hexah Ydro -7-:3-hydroxy l-o 1 tenylz 56-

mé thanq-fuo 32 bfrn 5 y 14 etniu A une solution de 0,5 mmol de l'iodoéther de la

partie A dans 10 ml de toluène, on ajoute 5 mmol de diazabicyclo-

l 5.4 O O lundéc-5-ène On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant 20 h On verse le mélange réactionnel refroidi dans de l'éther et du tampon à p H 5, on lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'énol-éther, l'ester méthylique de l'acide

l 2 a,3 aa,5 Z,6 a,6 aa,7 S*(IE,3 S)l-6-l tétrahydro-7-( 3-hydroxy-loctényl)-

2,6-mêthano-furol 3,2-blfuran-5 ( 2 H)-ylidènelpentanoique et l'éther

allylique, l'ester méthylique de l'acide l 2 a,3 aa,5 a(E),6 a,6 aa,75 *-

(l E,3 S)l-6-lhexahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl)-2,6-méthano-furol 3,2-bl-

furan-5-yl)-4-penténoique,que l'on sépare par chromatographie sur

silice.

C 4 2 a 3 aa 5 Z 6 a 6 ac 2 7 S*a E 3521-5 Itétrahydro-713-hydroxx-l

oc tnyl Q 6-méthano-furo L 3 2-b Jfuran 5 e 2 U)ylidèneleentandfque.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'Vnol-éther de la partie B dans 4, 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie à p Hli 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase éthérée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Nillipore pour

obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 16

Acide l 2 a" 3 aa t 5 a(E) 6 a 7 aa 7 S*(l E 3 S)l-5-lhexahydro-7-( 3hydroxy-1-

octényl)-2, 6-méthano-furo 3,2-bl -furan-5-yll -4-penténodque.

A une solution glacée de 0,35 mmol de l'éther ally-

lique de la partie B de l'exemple 15 dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml d'hydroxyde de lithium 1 N On agite la solution obtenue en poursuivant le refroidissement pendant 3,5 h, puis on dilue avec de l'éther et on acidifie a p H 3 avec une solution saturée d'acide oxalique On lave la phase d'éther avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant pour obtenir l'acide sous forme d'une huile qu'on reprend dans un mélange de pentane et d'éther et qu'on filtre à travers un lit de Célite et un filtre Millipore pour

obtenir le composé désiré.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs

sans sortir du cadre de l'invention.

R E V E N D I CA T I O N S

1 Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule développée:

CO 2 R

/ 2 ou (O 2 n H O Q- i CH ', (CH 2)m CH 3 "',o H CH)n_ 1-CO 2 R

H CH=CH

CH, CH OH C2)CH 3

H OH

y compris tous les stéréo-isomères, o R représente un atome d'hydro-

gène ou un radical alkyle inférieur, Q représente une simple liaison

ou -CH 2-, m est 1 A 9 et N est 3 ou 4.

2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (CH 2)n-CO 2 R CH ou LVL Ve CH CH 3

H OH

H CH-CH

-C -< CH 2)MCH 3

H-" O'H

y compris tous les stéréo-isomères.

3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (CE) Co R CH I___ ou - CH i H 2)m CH 3

H OH

(CH 2) n_ 1-CO 2 R

H CH=CH

O CH (C C(c H 2)m CH 3 CH

H OH

y compris tous les stéréo-isomères.

4 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et m est 4, si bien que

-(CH 2) CH 3 représente -C 5 Hll.

Composés selon la revendication 2, caractérisésen ce qu'ils répondent à la formule:

CO 2 R

(CH 2)n CH ou IX C Ha \, 2 m 3

CH H

C

OH H

H 2)n-l CO 2 R

H CH=CH

2 CH 4 C H 2)m CH 3

OH H

6 Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R représenteun atome d'hydrogène et -(CH 2)m CH 3 est -C 5 H Ile 7 -Composés selon la revendication 6, caractérisés

en ce que N est 3 et en ce qu'ils s'appellent l'acide l 2 *,3 a", 5 Z,7 ca,-

7 a", 8 S*(l E, 3 Rfll-5-l hexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 7méthano-5 H 1-

furol 3, 2-bjpyran-5-ylidènelpentanolque du l'acide l 2 a, 3 act, a(E), 7 a, -

7 aa, 8 S*(l E, 3 R)l -5-l hexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 7méthano-2 H 1-

furofl 3,2-bl -pyran-5-yll -4-penténo'lque.

8 Composés selon la revendication 6, caractérisés en

ce que N est 4 et en ce qu'ils s'appellent l'acide f 2 a,3 at, 6 Z, 7 a, -

7 at,8 S*(l E, 3 R)l-6-l hexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl)-2, 7-méthano5 H-

furol 3, 2-blpyran-6-ylidènelhexanodique ou l'acide f 2 t, 3 acc,5 ct(E), 7 a-

7 aa, 8 S*( l E, 3 R)Jl-6-(hexahydro-8-< 3-hydroxy-1-octényl)-2, 7-mét hano-2 H-

furofl 3,2-bl pyran-6-yl Jl-5 -hexéno Tique.

9 Composés selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'ils répondent à la formule C 2 R (CH CH O ou O

CH 4 CH CH)MCH)C

C

O O

C H O

-Composés selon la revendication 9 caractèrisés, en ce que R représente un atome d'hydrogène et -(CH) m CH est -C H 1 il Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que N est 3 et en ce qu'ils s'appellent l'acidè l 2 a,3 aa,5 Za,7 aa;-' 8 S*(l E, 3 S) -5-l hexahydro8 ( 3 -hydroxy-1-octé:nyl) -2, 7 'méthano-5 H-furo-

l 3, 2-b)pyran-5-ylidènelpentano'ique ou l'acide l 2 t, 3 at, 5 a(E), 7 a, 7 aa, -

8 S*(l E, 3 S)l -5-lIhexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 7-méthano-2 H-

furol 3, 2-b)lpyran-5-yl)l-4-penténo 6 Lque.

12 Composés selon la revendication 10, caractérisés

en ce que N est 4 et en ce 'qu'ils s'appellent l'acide l 2 ct,3 acî,6 Z,7 oe,-

7 aa, 8 S*(l E, 36))-6-hexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 7-méthano51 i-

furol 3, 2-b)lpyran-6-ylidènelhexanoïque ou l'acide f 2 a, 3 act, 5 a(E), 7 a, -

7 aa,8 S*(l E, 3 s))-6-l hexahydro-8-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 7-méthano2 H-

furol 3,2-b)lpyran-6-yll -5 -hexénolque.

13 Composés-selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Co R

(CH 2)

CH O ou 4 CH-, -{CH 2)n CH 3

CH C

H CH=CH&

H CH=CHCH,, (C C

HO H

14 Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène et -(CH 2) 'H 3 est

-C 5 Hll.

Composés selon la revendication 14,_-_caractérisés en ce que N est 3 et en ce qu'ils s'appellent l'acide l 2 a, 3 aa, 6 Z, -

6 x, 6 aa, 7 S*( l E, 3 R)l -6-têtrahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 6méthano-

furol 3, 2-bl furan-5 ( 2 H>-ylidènelhexaneique ou l'acide l 2 a, 3 aca, 5 c(E), -

6 t, 6 aa, 7 S*(l E, 3 R) -6 lhexahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl) -2 >,6méthano-

furol 3,2-blfuran-5-yll -5-hexénotque.

16 Composés selon la revendication 14, caractérisés

en ce que N est 4 et en ce qu'ils s'appellent l'acide l 2 a,3 aa,5 Z,6 a,-

6 at, 7 S*(l E, 3 R)l -5-l tétrahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl>-2, 6méthano-

furol 3 > 2-bl furan-5 ( 2 H) -ylidènel pentanolque ou l'acide l 2 t, 3 aa, 5 ci(E), -

6 ct, 6 ac, 7 S*(l E, 3 R)) -5-lhexahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl) -2, 6méthano-

furol 3,2-b) furan-5-yll -4-penténoefque.

17 Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Co R /2 (CH 2) n

C

ou O CH YH 2)m CH 3

\ CH C

O %'

H OH

(CH) -1 Co R

H CH=CH

CH ' C C)m H

H 'OH

18 Composés selon la revendication 17, caractérisés

en ce que R représente un atome d'hydrogène et -(CH 2)m CH 3 est -C 5 H 11.

19 Composés selon la revendication 18, caractérisés

en ce que N est 3 et en ce qu'ils s'appellent l'acide l 2 a,3 aa,5 z,6 a-

6 aa,7 S*(l E,3 S)l -5-l tétrahydro-7-( 3-hydroxy-l-octényl)-2,6-méthanofurol 3,2-blfuran-5 ( 2 H-ylidènelpentanoïque ou l'acide l 2 a,3 aa,5 a(E) ;

6 ct, 7 aa,7 S*(l E,3 S)l -5-lhexahydro-7-( 3-hydroxy-l-octényl)-2,6méthano-

furol 3, 2-blfuran-5-yll-4-penténoique.

Composés selon la revendication 18, caractérisés

en ce que N est 4 et en ce qu'ils s'appellent l'acide l 2 a,3 aa,6 Z,-

6,6 a,6 a,7 S*(l E,3 S)l-6-ltétrahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl)-2,6méthano-

furol 3,2-bl furan-5 ( 2 H)-ylidènelhexanoique ou l'acide l 2 a,3 ac,,5 a(E),-

6 a, 6 aa,7 S*(l E,3 S)l -6-lhexahydro-7-( 3-hydroxy-1-octényl)-2,6méthano-

furot 3,2-bl furan-5-yll-5-hexénoique.

en ce que R en ce que R en ce que R en ce que R 21 Composés selon la revendication 1, caractérisés

représente un radical alkyle inférieur.

22 Composés selon la revendication 21, caractérisés

représente -CH 3 et -(CH 2)m CH 3 représente -C 5 Hll.

23 Composés selon la revendication 2, caractérisés

représente -CH 3 et -(CH 2)m CH 3 représente -C 5 Hll.

24 Composés selon la revendication 3, caractérisés

représente -CH 3 et -(CH 2)m CH 3 représente -C 5 Hll.

Nouveaux composés utiles conmme intermédiaires

pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 24, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: X H X H C) CO alkyle inférieur (CH 2)n 2 C CHû CH 2)m 3 O c/c mcc

H OH

y compris tous les stéréo-isomères, o Q représente une simple liaison ou -CH 2-, X représente Br ou I, m est 1 à 9 et N est 3 ou 4. 26 Nouveaux composés utiles comme intermédiaires

pour la synthèse des composés selon l'une quelconque des revendi-

cations 1 b 24, caractérisés en ce-qu'ils répondent b la formule (CH 2)n CO alkyle inférieur OH (CH 2) p-CH=CH <CH>C t 9 I ' CHH (CH 2)m CH 3 C

H OH

o m est 1 b 9, N est 3 ou 4, p est O ou 1, y compris tous les

stéréo-isomères.

27 Nouveaux médicaments utiles notamment dans les maladies cardiovasculaires, caractérisés en ce qu'ils contiennent comae produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque

des revendications 1 à 24 ou de leurs sels acceptables en pharmacie.

28 Médicaments selon la revendication 27, caracté-

risés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant b environ 5 à environ 500 mg du produit

actif par voie orale ou parentérale.