FR2553774A1

FR2553774A1 - Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires

Info

Publication number: FR2553774A1
Application number: FR8416092A
Authority: FR
Inventors: Jagabandhu Das; Martin F Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-10-20
Filing date: 1984-10-19
Publication date: 1985-04-26
Also published as: US4522949A; DE3437903A1; GB8426030D0; IT8423244A0; IT1177013B; IT8423244A1; JPS60105673A; GB2148293A

Abstract

LES COMPOSES SELON L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) COMPRENANT TOUS LES STEREOISOMERES, DANS LAQUELLE:A EST UN GROUPE -CHCH- OU -(CH)-, M EST 1 A 4, N EST 1 A 8, R EST H OU UN METAL ALCALIN OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ET R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARYLALKYLE, CYCLOALKYLE OU CYCLOALKYLALKYLE. APPLICATIONS : LES COMPOSES SONT UTILES COMME INHIBITEURS D'AGGLUTINATION DES PLAQUETTES ET VASODILATATEURS. ILS PEUVENT ETRE ADMINISTRES PAR VOIE ORALE OU PARENTERALE A UNE DOSE JOURNALIERE DE 1 A 100 MGKG EN 1 OU 2 A 4 PRISES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux analogues interphénylène de

prostaglandines à substitution 7-oxabicycloheptane qui sont utiles comme agents cardiovasculaires,par exemple dans le traitement des maladies thrombolytiques Ces nouveaux composés répondent à la formule développée: (CH 2)m O 0-(CH 2)n-COOR

-CHFI-R 1

o comprenant tous leurs stéréoisomères, dans laquelle A est un groupe CH=CH ou -(CH 2)2-, m est 1 à 4, n est 1 à 8, R est H ou un métal alcalin ou un groupe alkyle inférieur; et R 1 est un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle,

cycloalkyle ou cycloalkylalkyle.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" s'entend ici pour désigner à la fois les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée jusqu'en C 12,de préférence en Cl-C 8 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 2,2,420 triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée et les analogues,ainsi que ces groupes comprenant un substituant halogène;tel que F, Br, C 1 ou Iou CF 3 ou un substituant alcoxy, aryle, alkylaryle, halogénoaryle,

cycloalkyle ou alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle" comprend les groupes hydrocarbone et cyclique: en C 3-C 12 >de préférence C 3-C 8)qui comprennent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, l'un quelconque de ces

groupes pouvant être substitué par 1 ou 2 halogènes ou groupes 30 alkyles inférieurs et/ou alcoxy inférieurs.

Le terme "aryle" ou "Ar" s'entend ici pour désigner les groupes aromatiques mono ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes dans le noyautels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, dans lesquels le substituant au noyau phényle ou naphtyle peut être un halogène (C 1, Br, ou F) ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. Le terme "arylalkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle" inférieur" s'entend ici pour désigner des groupes alkyles inférieurs

tels que discutésci-dessus ayant un substituant aryle, par exemple 10 benzyle.

Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "arylalcoxy" comprend l'un quelconque des groupes alkyle inférieur, alkyle ou

arylalkyle ci-dessus lié à un atome d'oxygène.

Le terme "halogène" ou "halogéno" s'entend ici pour 15 désigner le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence

le chlore.

Les termes "(CH) "et "(CH 2) désignent des radicaux 2 m 2 n à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2) "et 1 à 8 atomes de carbone 2 n dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)" et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyles inférieurs Des exemples de groupes (CH 2) et (CH 2)n comprennent: CH 2,

CH 2 CH 2 (CH 2)3, (CH 2)4, (CH 2)5 (CH 2)6 CH 3

(CH) ( (H) CH-, -CH 2-CH-, -CH -CH CH-CH

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

-CH -CH-CH -CH et les analogues.

21 2 i '

CH 3 CH 3

C 3 3 On préfère les composés de formule I dans lesquels 30 A est CH=CH, m est égal à 1, Rest H, nest égal à 1 ou 2, et R 1 est un groupe alkyle inférieur, aryle tel que phényle ou

arylalkyle tel que benzyle.

Les divers composés de l'invention peuvent etre préparés comme décrit cidessous.

Les composés de formule I dans laquelle m est égal à 1 et A est CH=CH, c'es-à-dire CH 2 O-(CH 2)n-CO 2 R IA

CH=CH-CH-R 1

\ OH

O

peuvent être préparés selon les réactions suivantes.

Le mésoanhydride O A

O

O O

préparé comme décrit dans les brevets des EUA n 4 143 054 et 4 220 594 est réduit par réaction avec un agent rdducteur,tel qu'hydrure de lithiumaluminium ou hydrure de diisobutylaluminium, en présence d'un solvant organique inerte,tel que tétrahydrofuranne, toluène ou étherpour former le diol

CH 2 OH

\ CH 2 OH

O Le diol B est ensuite soumis à une réaction de chloroformylation par réaction avec le phosgène en présence d'un solvant organique inerte>tel que têtrahydrofuranne, éther ou chlorure de méthylène et un solvant aromatique tel que toluène ou benzènepour former le chloroformiate-alcool C CH OC-Cl C

CH 2 OH

O qui est converti en un carbonate cyclique D par traitement de l'alcool C avec la pyridine ou une autre base organique telle que triéthylamine ou diazabicycloundécane,en présence de dichlorométhanejd'éther ou de chloroforme pour former le composé D XN C=O D Le carbonate cyclique D est ensuite mis à réagir 20 avec un alcanol (alkyl-OH), tel qu'isopropanol, éthanol ou méthanol, pour former le carbonate-alcool I Il

/ CH OH

/' _-j 2 II CH -O-C-O-alkyle O qui est ensuite oxydé par réaction avec le chlorochromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium et de dichlorométhane pour former le carbonate-alcool III H C=O CH 2 l 0-C-Oalkyle III O

O

L'aldéhyde III est ensuite soumis à une réaction de Grignard avec le magnésium et un dérivé aromatique halogéné tel qu'éther, 3bromophénylméthoxyméthylique ou un autre composé de formule Br Br - O Oalcoxyalkyle E, pour former un mélange d'alcools isomères CH 0alcoxyalkyle à

OH IV

CH -0-C-0-alkyle 15 2 O CH O * 0-alcoxyalkyle CH 2 o-C-0-alkyle Les isomères IV et V sont séparés par des moyens classiques,tels que la chromatographie de colonne sur gel de silice, et l'isomère désiré est acylé par réaction avec l'anhydride acétique en présence de diméthylaminopyridine et d'un solvant organique basique tel que la pyridine pour former les acétates VI et VII /" A CH O-alcoxyalkyle Oc VI \-.c CH 2-O-C-O-alkyle o \ 2 i O O CH O O O-al coxyalkyle O Ac K CH 2-OC-0 O-alkyle VII o O

qui sont séparés par chromatographie de colonne ou d'autres moyens 15 classiques en les isomères VI et VII.

L'isomère désiré est ensuite soumis à hydrogénolyse par traitement de VI ou VII avec le charbon palladié et l'hydrogène dans l'acide acétique pour former le composé VIII CH 2 O 0-alcoxyalkyle CH-O-C-O-allkyle VIII O o Le composé VIII est ensuite hydrolysé par traitement avec un acide tel que HC 1 en présence d'un solvant organique inerte 25 tel que tétrahydrofuranne pour former le composé IX

CH 2 X OH

CH 2-Oi-C-O-alkyle IX O O qui est ensuite soumis à une 0-alkylation par réaction avec une base,telle qu'hydrure de sodium, hydrure de potassium ou carbonate de potassium,en présence d'un ester d'acide halogénoalcanoïque de formule Hal-(CH 2)n-C 00 alkyle E et d'un solvant organique inertetel que le diméthoxyéthanepour former l'ester X CH 2 O (CH 2)n-CO Oalkyle X CH -O-C-O-alkyle 2 il O

O

L'ester X est ensuite hydrolysé par traitement avec une base telle qu'hydroxyde de lithium, carbonate de potassium ou hydroxyde de sodium;en présence d'un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne, méthanol ou diméthoxyéthane-eau)pour 20 former l'acide XI CH 2 Xo 7 'O- (CH 2)n-COOH XI

CH -OH

L'acide XI est ensuite estérifié par traitement avec 25 le diazométhane ou un autre diazoalcane en présence d'éther comme solvant pour former l'ester XII XII Cf 2- O-(C H 12)n-CO Oalkyte XI CH OH o L'ester XII est ensuite soumis à une oxydation de Collins par réaction avec le trioxyde de chrome en présence d'un solvant basique comme la pyridine et le dichlorométhane pour former l'aldéhyde XIII CH 2 O-0 _(CH 2)n-CO 2 alkyle

C=O XIII

\ H

Ensuite, l'aldéhyde XIII est soumis à une réaction avec un phosphonate

P O

N II 1

(CH 3 O)2 P-CH 2-C-R F

en présence d'une base telle qu'hydrure de sodium, t-butoxyde de potassium ou hydrure de potassium pour former l'ester-énone XIV CH 2 O (C 12)n 2 C 2 alkyle

\ CH=CH-C-R XIV

I

\

qui est ensuite réduit par un agent réducteur tel que borohydrure de sodium, cyanobor Ohydrure de sodium ou un autre agent réducteur, en présence de chlorure de césium et d'un alcanol tel que méthanol 25 ou éthanol pour former les esters-alcools XV et XVI CH 2 O-_(CH 2) n-CO 2 alkyle XV Of \N -CII=CFI-Cf I-Rt \\d -CH O CH QCH) -CO 2 alkyle XVI

2 O-C 2 ' 2

CH CCH-CHI-R

\ \ O Les isomères ci-dessus peuvent ensuite Etre convertis 10 en les acides correspondants XVII et XVIII, respectivement, par simple hydrolyse par une base telle qu'hydroxyde de lithium, hydroxyde de sodium ou hydroxyde dep Otassium pour former le sel de métal alcalin correspondant et ensuite neutralisation par un

acide tel que HC 1 dilué ou acide oxalique pour former les acides15 alcools correspondants.

CH-12 O (CH 2) n Co 2 H t l XVII CH=CH-CH-R \ \ OH CH 2 O (CH 2)n-CO 2 HI XVIII

CH=CH-CH-R OH -

Les composés de formule I dans laquelle m est autre que 1, c'est-à-dire, m est égal à 2, 3 ou 4, peuvent être préparés en soumettant (m-l) fois l'aldéhyde III à une suite de réactions d'homologation comme une réaction de Wittig avec (C 6 H 5)3 P=CHO Me suivie d'hydrolyse L'aldéhyde IIIA, H

(CH 2) -C=O

CH -O-C-OR 1

\ 2 1 o dans lequel m est de 2 à 4,est ainsi transformé en composés de l'invention dans lesquels m est de 2 à 4 en soumettant IIIA à une réaction de Grignardet ainsi de suite, comme décrit ci-dessus en rapport avec la conversion de l'aldéhyde III en les composés de l'invention. Les composés de formule I dans lesquels A est -CH 2-CH 2peuvent être préparés par réduction de l'ester XIV par le borohydrure de sodium dans un solvant basique tel que pyridine, triéthylamine, collidine ou 2,6-diméthylaniline pour former l'ester (CH 2) o 0-(CH 2)n-Co 2 alkyle

CH -CH -C-R XIX

\ 2 2

o L'ester XIX peut ensuite être réduit en l'alcool correspondant (CH 2)m r 0-(CH 2)n-CO 2 alkyle f XX O comme décrit pour le composé XV ou XVI,et ensuite hydrolysé en

le sel de métal alcalin et enfin neutralisé en l'acide final.

Les composés de l'invention possèdent cinq centres d'asymétrie indiqués par les astérisques dans la formule I Cepen5 dant, il est évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comprennent pas d'astérisque représentent encore tous les

stéréoisomères possibles La totalité des diverses formes stéréoisomères font partie du cadre de l'invention.

Les diverses formes stéréoisomères des composés de 10 l'invention, à savoir cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et les paires stéréoisomères,peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en oeuvre ci-après et en utilisant les matières premières et en suivant les modes opératoires décrits dans

le brevet des EUA n 4 143 054 Des exemples de ces stéréoisomères 15 sont indiqués ci-dessous.

(CH 2)m 0-(C H 2)n-CO 2 R H la

X , XA-CH-R 1

OH

O H

(cis-endo) H (CH 2)M X O-(CH 2)n-C 2 R H Ib

\ O A-CH-R

OH (cis-exo) H (CH 2)m O (CH 2)n-CO 2 R

A-CH-R 1

OH H H Ic (trans) (CH 2)M- 4 O (CH 2)n-O 2 R Id H I

O A-CH-R 1

OH (trans) La liaison ondulée (t) dans les formules ci-dessus indique que le groupe hydroxy dans chacun des composés de formules

Ia à Id est soit R(P),soit S(a).

Le noyau dans chacun des composés de l'invention est représenté par commodité comme; on notera également que le noyau des composés de l'invention peut être représenté comme o Les composés de l'invention sont des agents cardiovasculaires utiles comme inhibiteur d'agglutination des plaquettes, par exemple pour le traitement des maladies thromboly5 tiques, comme les thromboses coronaire ou cérébrale Ils sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de thromboxane A 2 et des inhibiteurs sélectifs de synthétase, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des maladies ischémiques du myocarde comme l'angine de poitrine Ils peuvent être administrés 10 par voie orale ou parentérale à diverses espèces mamifères connues comme étant sujettes à ces maladies, par exemple chats, chiens etc. en quantité efficaces dans la gamme de dosages d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg,et spécialement d'environ

2 à 25 mg/kg,dans un traitement en une seule prise ou en,2 à 4 prises 15 journalières.

La substance active peut être utilisée dans une composition telle qu'une tablette, une capsule, une solution ou suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité de dosage d'un composé ou mélange de composés de formule I Ils peuvent être 20 incorporés de manière classique avec un véhicule ou support, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un arôme acceptable en pharmacie etc selon l'usage dans la'pratique pharmaceutique admise Comme indiqué dans la discussion cidessus

également, certains composés servent en outre d'intermédiaires pour 25 la préparation d'autres composés du groupe.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale pour traiter les maladies vasculaires périphériques et dans ce cas peuvent être composés sous forme d'une

crème ou pommade.

Les exemples suivant illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

Exemple 1

lla, 2 p, 30 ( 1 E,3 R), 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4 4-diméthyl-l-octényl) 7-oxabicyclol 2,2,1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle.

A (la, 2, 3 P, 4 a)-cis-exo-7-oxabicyclo-l 2 2 ll heptane-2,3-diméthanol. A une suspension de 11,4 g ( 300 mmol égalent 1,6 équivalent) d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml de THF anhydre à O C, on a ajouté goutte à goutte en 1 h une solution de 32 g ( 190 mmol) de cis-exohexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1,3-dione (mésoanhy10 dride) dans 400 ml de THF anhydre On a agité le mélange de réaction à 25 C pendant 18 h, refroidi à O C et arrêté la réaction par addition lente d'une solution saturée de Na 2504 et filtré On a lavé le solide avec 3 portions de 100 ml de CH 2 Cl 2 On a séché les

couches organiques combinées sur Mg SO 4 et concentré pour donner 15 32 g du diol recherché sous forme d'un solide incolore.

B (la,2,3, 4 a)-cis-exo-2-hvdroxyméthyl-3chlorocarbonyloxyméth 1 yl-7oxabicyclo-l 2 2 1 l heptane et

C Carbonate de (la 2 p 3 p,4 a)-cis-exo-7-oxabicyclo 20 l 2 2 1 lheptane2,3-diméthanol.

A une solution de 10 g ( 63,2 mmol) du diol obtenu en A dans 40 ml de THF anhydre à O C, on a ajouté goutte à goutte en min en agitant 55 ml ( 63, 2 mmol égalent 1 équivalent) d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans le toluène On a alors fait barboter de l'argon dans le mélange de, réaction pendant min On a concentré le mélange pour donner le composé B sous

forme d'une huile brute.

On a dissous cette huile dans 30 ml de CH 2 C 12 22 anhydre et refroidi à -50 C A cette solution, on a ajouté goutte à goutte une solution de 10 ml de pyridine dans 10 ml de CH 2 C 12 On a agité pendant 10 min et arrêté la réaction par H 20 On a extrait le mélange à fond par CH 2 C 12 On a séché l'extrait organique sur Mg SO 4 et concentré pour donner 10,7 g du carbonate

cyclique C sous forme d'un solide cristallisé.

D (la,2,3,4 a)-cis-exo-2-hydroxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 1 lheptane.

On a chauffé au reflux pendant 24 h un mélange de 10,7 g ( 58,1 mmol) de carbonate cyclique C dans 100 O ml d'isopro5 panol On a éliminé l'excès d'isopropanol sous pression réduite pour donner 14,4 g du carbonatealcool D sous forme d'une huile visqueuse.

E (la,2,3,4 a)-cis-exo-2-formyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 llheptane.

A 5,0 g ( 20,5 mmol) du carbonate-alcool D dans 65 ml de CH 2 C 12 anhydre à 25 C, on a ajouté 13,2 g de "Celite", 1,7 g ( 6,15 mmol égalent 30 mol %) de Na O Ac et 13,2 g ( 61,5 mmol égalent 3 équivalents) de chlorochromate de pyridinium On a agité le mélange à 25 C pendant 2 h puis dilué par 100 ml d'éther et filtré sur un lit de "fluorosil" On a concentré le filtrat pour donner 3,8 g

( 78 %) du carbonate-aldéhyde E sous forme d'une huile limpide que l'on a utiliséedans la réaction suivante sans autre purification.

F Ether lla,20 ( 1 R),3 P,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yll 20 hydroxyméthyllphényll-méthoxyméthylique et G Eter lla,23 ( 1 S) 3 f,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllhydroxyméthyl lphényl l-méthoxyméthylique A 498,1 mg ( 20,5 mmol égalent 3 équivalents) de tournures 25 de magnésium dans 30 ml de THF anhydre à 45 C, on a ajouté 4,4 g d'éther 3bromophényl-méthoxyméthylique (oxyde de 3-bromophényle et de méthoxyméthyle) et un cristal d'iode On a agité le mélange à 45-50 C pendant 4 h. A une solution de 3,8 g ( 15,7 mmol) du carbonate30 aldéhyde E dans 1 ml de THF anhydre à -78 C, on a ajouté au moyen d'une canule la solution de Grignard ci-dessus On a agité le mélange à -78 C sous argon pendant 1,5 h, on a arrêté la réaction par une solution saturée de NH 4 C 1 et séparé les couches On a

extrait la couche aqueuse par trois portions de 50 ml de CH 2 C 12.

On a séché sur Mg SO 4 anhydre les couches organiques combinées et concentré pour donner un mélange brut qui a été séparé sur une colonne de gel de silice, en éluant par l'éther à 50 % dans un 5 mélange d'hexanes pour donner 1,9 g de l'isomère F et 800 mg de l'isomère G. H Ether lla,2 P(l R),3 p,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2yl lacétoxyméthyl lphényl l-méthoxyméthyligue A 1,9 g ( 5 mmol) du carbonate-alcool F dans 50 ml de pyridine, on a ajouté 2,5 g ( 25 mmol égalnt 5 équivalents) d'anhydride

acétique et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine.

On a agité le mélange à 25 C pendant 1 h et ensuite concentré Le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice en éluant par 15 l'éther à 40 % dans un mélange d'hexanes pour donner 1,4 g de l'acétate (ou carbonate-acétate) de benzyle H sous forme d'un

solide blanc ( 66,3 %).

I Ether (la,2 p,3 P,4 a)-1 l 3-ll 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll 20 phényl l-méthoxyméthylique.

On a agité dans une bouteille de Parr pendant 24 h un mélange de 1,2 g de l'acétate de benzyle H et 1,2 g de charbon palladié à 10 % dans 30 ml d'acide acétique sous 280 k Pa d'hydrogène à 25 C La chromatographie sur couche mince (CCM) indiquait un 25 degré de réaction d'environ 30 % On a séparé le produit et la matière première non transformée sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 30 % dans l'hexane On a soumis à nouveau la matière première non transformée à l'hydrogénolyse dans les mêmes conditions Rendement total: 520 mg du composé I. J (la,2 P,3 P,4 a)l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2yllméthyll phénol

On a agité à 25 C pendant 48 h un mélange de 420 mg du composé I ( 1,43 mmol), 10 ml de HC 1 1 N et 10 ml de THF.

On a neutralisé le mélange par Na HCO 3 solide et extrait par trois portions de 50 ml de CH 2 C 12, séché sur Mg SO 4 et concentré pour donner 480 mg du phénol J sous la forme d'une huile brute qui a été

utilisée directement dans l'étape suivante.

K (la 2, 3,4 a)-l 3-ll 3-isopropyloxycarbonvloxy

méthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll phénoxylacétate d'éthyle.

A une suspension de 39,7 mg ( 1,6 mmol égale 1 équivalent) d'hydrure de sodium prélavé dans 3 ml de diméthoxyéther 10 (DME) à O C, on a ajouté une solution de 480 mg ( 1,5 mmol) du phénol J dans 2 ml de DME On a agité le mélange à O C pendant 15 min. A ce mélange à O C, on a ajouté 375 mg ( 2,25 mmol égalent 1,5 équivalent) de bromoacétate d'éthyle On a chauffé le mélange de réaction à 25 C et agité pendant encore 20 min, puis dilué par 30 ml d'éther et filtré On a concentré le filtrat et on l'a purifié sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 40 % dans un mélange d'hexanes pour donner 420 mg du phénoxyacétate K sous forme d'une huile. L Acide (la,2,3 4 a)-l 3-ll 3-h Ydroxyméthyl-720 oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll-phénoxylacétique et

M (la,2, 3 P,4 a)-l 3-ll 3-hydroxyméthyl-7-oxabic Yclo l 2.2 1 l-hept-2yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle.

A 420 mg ( 1,03 mmol) du phénoxyacétate K dans 2 ml de H 20 et 8 ml de THF à O C, on a ajouté 10 ml de solution de Li OH IN On a agité le mélange tout en chauffant à 25 C en 3 h On a évaporé le THF On a extrait la couche aqueuse contenant un peu du composé L par trois portions de 10 ml d'éther, puis on a acidifié 30 à p H 3 par l'acide oxalique saturé, on a saturé par Na CI solide et extrait par trois portions de 20 ml de CH 2 C 12 On a séché l'extrait sur Mg SO 4 et concentré pour donner une mousse qui a été traitée directement avec un excès de CH 2 N 2 dans l'éther pour donner

260 mg de l'ester-alcool M sous forme d'une huile.

N (la 2 P? 3 P,4 a)-l 3-ll 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2yllméthyllphénoxyl-acétate de méthyle.

A 1,3 ml de pyridine ( 8,5 mmol égalent 10 équivalents) dans 30 ml de CH 2 C 12 à 25 C, on a ajouté 850 mg de trioxyde de chrome ( 8,5 mmol galmt 10 équivalents) On a agité le mélange à 25 C pendant 30 min A ce mélange, on a ajouté une solution de 260 mg ( 0,85 mmol) de l'ester-alcool M dans 5 ml de CH 2 C 12 On a agité le mélange de réaction pendant 30 min, puis dilué par 100 ml d'éther

filtré sur un lit de "fluorosil" et on a concentré le filtrat pour 10 donner 170 mg de l'ester-aldéhyde N sous forme d'une huile.

O (la,2 P,3 p,4 a)-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyl-1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll phénoxylacétate de méthyle.

A une suspension de 29,1 mg ( 0,61 mmol égale 1 i 1 15 équivalent) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale dans ml de DME à O C sous argon, on a ajouté 215 mg ( 0,84 mmnol égal 1,5 équivalent) de 2-oxo3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle On a agité le mélange à 25 C pendant 1 h, puis refroidi à O OC et on a ajouté une solution de 170 mg ( 0,56 mmol) de 20 l'ester-aldéhyde N dans 5 ml de DME On a agité le mélange de réaction pendant 2 h, arrêté la réaction par l'acide acétique glacial et concentré On a repris le résidu dans 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux portions de 20 ml de Na HCO 3 saturé, ml de H 20, on a séché sur Mg SO 4 et concentré pour donner une 25 huile brute que l'on a purifiéesur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 40 % 7 dans un mélange d'hexanes pour donner

mg de l'énone (ou ester-énone) O sous forme d'une huile.

P l 1 a,2 P,3 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl l-octényl) -7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yllméthyll 30 phénoxylacétate de méthyle et

Q lla,2 p,3 p( 1 E,3 S),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl 1-octényl)7-oxabicyclo-l 2 2 1 llhept-2-yllméthyll phénoxylacétate de méthyle.

A 180 ml ( 0,42 mmol) de l'ester-énone O dans 2 ml 35 de Me OH et 5 gouttes de THF, on a ajouté 155 mg ( 0,42 mmol égalel équivalent) de Ce C 13 On a agité le mélange à 25 C pendant min, refroidi à O C et on a ajouté 15,8 mg ( 0,42 mmol égale 4 équivalents) de Na BH 4 On a agité le mélange de réaction à O C pendant 10 min, puis on l'a versé dans 100 ml de NH 4 C 1 saturé, on a extrait par trois portions de 30 ml d'éther, on a séché sur Mg 504 et concentré pour donner une huile brute que l'on a séparée sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 50 % dans un mélange d'hexanes pour donner 120 mg de l'esteralcool P et 30 mg de l'ester-alcool Q. Exemple 2

Acide lla,2 P,3 p(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthylloctényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétique.

A 120 mg ( 0,28 mmol) de l'ester de l'exemple 1 P dans 16 ml de THF et 4 ml de H 20 à O C, on a ajouté goutte à goutte 15 2,8 ml de Li OH 1 M On a chauffé le mélange à 25 C et agité pendant 1 h On a évaporé le THF et dilué le résidu par 10 ml d'H 20, acidifié à p H 3 par l'acide oxalique et extrait par trois portions de 20 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés avec deux portions de 10 ml de H 20 et 20 ml de saumure, on a séché sur Mg 504 et

concentré pour donner le composé recherché sous forme d'une huile.

On a placé cette huile sous vide poussé pendant 1 jour pour donner 101 mg de l'acide-alcool éthylénique recherché.

Analyse élémentaire C (%) H (%) Calculé pour C 25 H 3605 0,2 H 20 71,46 8, 73 Trouvé 71,41 8,78 CCM, gel de silice, Me OH à 10 %/CH 2 C 12: Rf 0,44

Exemple 3

(l P,2 P,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)-7-oxabicyclo

l 2.2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxvlacétate de méthyle.

A (l:20,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyloctyl)-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétate de méthyle.

A une solution de 428 mg ( 1 mmol) de l 1 P,2 p,3 a( 1 E),

4 Pl-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyl-1-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-

yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle dans 15 ml de pyridine, on ajoute en agitant 38 mg ( 1 mmol) de borohydrure de sodium Après 3 jours à la température ambiante, on verse en agitant le mélange de réaction dans 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution à 10 % d'acétate de potassium On extrait le mélange de réaction par l'éther On lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et enfin on concentre sous vide pour donner la cétone mentionnée dans le titre A.

B Acide ( 1 p,2 p,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyloctyl)-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll méthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, P et Q, sauf qu'on remplace l'ester-énone de l'exemple 1, O, par la 15 cétone de l'exemple 3, paragraphe A, on obtient le composé recherché.

Exemple 4

Acide (l P,2 P,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,jsauf qu'on remplace l'ester de l'exemple 1 par l'ester de l'exemple 3,

on obtient le composérecherché.

Exemple 5

lla,2 p,3 p(l E,3 R) 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1-octényl)725 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpropionave de méthyle.

En suivant le mode opératoire de l'exemple lsauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate

d'éthyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 6

Acide llc,25,35 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1 octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthylphénoxylpropionique En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,sauf qu'on remplace l'ester de l'exemple 1 par l'ester de l'exemple 5, on obtient le composé recherché.

Exemple 7

Acide lla,2 f,30 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthylloctényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylacétique.

A (la,2 r 3,3 f,4 a)-lcis-exo-3-isopropyl-oxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllacétaldéhyde.

Dans un ballon tricol à fond rond sec de 1000 ml contenant un barreau agitateur, on ajoute 12,9 g ( 37,7 mmol) de

chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium sec (C 6 H 5)3 P±CH 20 CH 3 C 1 ' 15 et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire).

On agite la suspension résultante au bain de glace sous argon jusqu'à ce qu'elle soit refroidie et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml ( 28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène Il se forme une solution rouge brillant que l'on 20 conserve à O C pendant encore 35 min On ajoute ensuite en 35 min au moyen d'une ampoule à brome une solution de 4,81 g ( 18,8 mmol) du carbonate-aldéhyde de l'exemple 1 E dans 60 ml de toluène en maintenant le bain de glace Onarrête ensuite la réaction par addition de 2,3 g ( 39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le 25 mélange de réaction vire immédiatement au jaune pâle et on le verse immédiatement dans 200 ml de NH 4 C 1 saturé et on extrait par 4 x 200 ml d'éther On lave les phases éthérées combinées par une S lution saturée de Na Cl et on sèche sur Mg SO 4 et on concentre pour obtenir une huile dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine) On triture le mélange de réaction par l'éther et on sépare par filtration l'oxyde de phosphine précipité On concentre la solution éthérée sous pression réduite, on dissout dans le THF et on traite par une solution aqueuse à 10 % 7 d'acide chlorhydrique Apres agitation pendant 1 h à la température ambiante, on ajoute au mélange de réaction du bicarbonate de sodium solide On sèche la solution dans le THF sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite On purifie le résidu brut sur une colonne de gel de silice '"PS-1 " avec l'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir

l'aldéhyde mentionné en titre.

B Acide l(la,2 p,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll éthyllphénoxylacétique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, Parties F à Qet de l'exemple 2, sauf que l'on remplace l'aldéhyde de 10 l'exemple 1 Partie E par l'aldéhyde obtenu en A ci-dessus, on

obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 8

Acide lla,2 p,3 p(l E,3 R); 4 al-l 3-ll-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-propyllphénoxylacétique. 15 A (la,2 p,3 D,4 al-lcis-exo-3-isopropyl-oxycarbonyloxyméthylt-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropionaldéhyde.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 Partie A, sauf qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple 1 E par l'aldéhyde 20 de l'exemple 7 A, on obtient l'aldéhyde mentionné en titre.

B Acide lla,2 p,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll propyllphénoxylacétique En suivant le mode opératoire des exemples I et 2,sauf 25 qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple 1 E par l'aldéhyde de la

Partie A ci-dessus, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 9

Acide lla,2 P,3 P(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylbutano que.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate

d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 10

Acide llc,22,33 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpentanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 11

Acide lla,2:,3 P(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)7-oxabicyclol 2 2 1 jhept-2-yll-méthyllphénoxylpropionique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate

d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 12

Acide lla,2:,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)15 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylhexanoqgue.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2; sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromohexanoate

d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 13

Acide lla,2 O,30 (l E,3 R),4 al-'l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl-méthyllphénoxyloctanoïque.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromooctanoate

d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 14

Acide ( 11,25,3 a,4 l)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylbutano Tque.

En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 J sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate 30 d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 15

Acide (lp,2 p,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylpropyl)-7-oxabicyclo

l 2.2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate de diméthyle, on obtient

le composé mentionné en titre.

Exemple 16

Acide (l P,2 P,3 a,4 p)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylpropyl)-710 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle,

on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 17 Acide (l,2 P:3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7

oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylpentanolque.

En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 > sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate 20 d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 18

Acide ( 1,20,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylpropionique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 > 25 sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate

d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.

Exemple 19

lla,2 P,3 D(l E,3 R),4 al-l 4-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 4-bromophénylméthoxyméthylique, on obtient le composé mentionné en titre.

255377-4

Exemple 20

Acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 2-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 2-bromophénylméthoxyméthylique, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 21

Acide lla,25,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 4-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)10 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpropioniqueEn suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate

d'éthyle et l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 4bromophényl-méthoxyméthylique, on obtient l'acide mentionné en 15 titre.

Exemple 22

Acide lla,2,3 P(l E 3 R),4 al-l 2-ll 2-( 3-hydroxy-phényl-prop Ll)7oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllméthyllphénoxyl-acétique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, 20 sauf qu'on remplace l'éther 3bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 2-bromophénylmnéthoxyméthylique et le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate

de diméthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 23

Acide lla 25,30 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1octényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylbutanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate

d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 24

Acide lla,2,3 P( 1 E, 3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl l-éthyllphénoxylpentano'que En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, 5 sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate

d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 25

Acide lla,2 P, 3 ( 1 E 3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylpropyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate de diméthyle, on obtient

*l'acide mentionné en titre.

Exemple 26

Acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylpropyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylbutanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle et le 2-oxo-3,3diméthylheptylphosphonate de diméthyle 20 par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle, on obtient

l'acide mentionné en titre.

Exemple 27

Acide ( 1 l,2 P,3 a,4)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylléthyllphénoxyl-pentanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 7,-1,3 et 4, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate

d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 28

Acide lla,2 p,3 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)30 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-butyllphénoxylacétique.

A (la,2,3,4 a)-lcis-exo-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllbutyraldéhyde En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, Partie A, sauf qu'on remplace le carbonate-aldéhyde de l'exemple 1,Partie E. par le carbonate-aldéhyde de l'exemple 8,Partie A,(préparé à l'exemple 7 Partie A), on obtient le carbonate-aldéhyde mentionné

en titre.

B Acide lla,2 ^,3 ^( 1 E,3 R) 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll 10 butyllphénoxylacétique.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, Partie B, sauf qu'on remplace le carbonate-aldéhyde de l'exemple 8, Partie A. par le carbonatealdéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient

l'aldéhyde mentionné en titre.

Exemple 29

Acide lla,2 ç,3 p(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-butyllphénoxylbutanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate 20 d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.

Exemple 30

Acide lla,20,3 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylbutyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropyllphénoxyl-butanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 et 2, 25 sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthyiphosphonate de diméthyle, on obtient

l'acide mentionné en titre.

Exemple 31

Acide lla,2 p,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylbutyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropyllphénoxyl-pentanoique.

En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 5 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle et le 2oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle,

on obtient l'acide mentionné en titre.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux 10 modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications

sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS

1 Nouveaux analogues interphénylène de prostaglandines à substitution 7oxabicycloheptane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (CH 2)m O 0-(CH 2)n CO 2 R

A-CH-R

o y compris tous les stéréoisomères, dans laquelle A est -CH=CH ou -(CH 2) 2; m est un nombre de 1 à 4, N est un nombre de 1 à 8, R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou un groupe alkyle et R 1 est un groupe alkyle inférieuraryle, arylalkyle, cycloalkyle

ou cycloalkylalkyle.

2 Composés selon la

ce que A est -CH=CH-.

3 Composés selon la ce que A est -(CH 2)2-.

4 Composés selon la 20 risés en ce que m est égal à 1.

Composés selon la caractérisés en ce que N est égal

revendication 1, caractérisés en revendication I, caractérisés en revendication 1, 2 ou 3, caractérevendication 1, 2, 3 ou 4, à 1.

6 Composés selon l'une quelconque des revendications

1 à 5, caractérisés en ce que R est l'hydrogène.

7 Composés selon l'une quelconque des revendications

1 à 6, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle'inférieur.

8 Composés selon l'une quelconque des revendications

1 à 6, caractérisés en ce que R est un groupe butyle, pentyle

hexyle, heptyle ou 1,1-diméthylpentyle.

9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il consiste en acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3hydroxy-

4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2yllméthyllphénoxylacétique, ou son ester de méthyle, comprenant tous les stéréoisomères Nouveaux médicaments, utiles notamment comme 5 inhibiteurs d'agglutination des plaquettes et vasodilatateurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie et un support ou

excipient pharmaceutique.

11 Médicaments selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous une forme orale ou parentérale appropriée pour l'administration à l'homme d'une dose journalière

de 70 mg à 7 g en 1 ou 2 à 4 prises.