FR2580651A1

FR2580651A1 - Analogues de thio-prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitues, a action therapeutique

Info

Publication number: FR2580651A1
Application number: FR8605794A
Authority: FR
Inventors: Steven E Hall
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1986-10-24
Also published as: GB2173796B; GB2173796A; GB8609594D0; IT8620179A0; FR2580651B1; US4607049A; DE3613406A1; CA1249289A; IT1204314B; JPS61257987A

Abstract

COMPOSES AYANT POUR FORMULE DEVELOPPEE : (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE A EST -CHCH- OU -(CH)-; M EST UN NOMBRE DE 0 A 8; N EST UN NOMBRE DE 1 A 4; N EST EGAL A 0, 1 OU 2; Q EST UN NOMBRE DE 1 A 10; R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, UN ATOME DE METAL ALCALIN OU UN SEL DE POLYHYDROXYLAMINE; ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE, CYCLOALKYLE OU CYCLOALKYLALKYLE, ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR. CES COMPOSES SONT DES AGENTS CARDIO-VASCULAIRES UTILISABLES, PAR EXEMPLE, DANS LE TRAITEMENT DES THROMBOSES, ET EN TANT QUE TELS ILS SONT UTILISABLES POUR INHIBER L'AGREGATION PLAQUETTAIRE.

Description

Analogues de thio prostaglandines 7-oxabicycloheptane-

substitués, à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues de thio prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitués qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans

le traitement des thromboses.

Ces composés ont pour formule développée R 2 I /rcH2'A'(CH2) 'COOR A | (CH2)n-(C 2)q X y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2, m est un nombre de 0 à 8, n est un nombre de 1 à 4, n' est égal à 0, 1 ou 2, q est un nombre de 1 à 10, R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle

inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de poly-

hydroxylamine, R1 peut être un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cyclo-

alkylalkyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle inférieur.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend- des groupements à chaîne droite ou ramifiée.tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle,

isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-

triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tel qu'un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou un radical trifluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant

alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cyclo-

alkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant

hydroxy, un substituant alkylamine ou un substituant alkyl-

thio. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend les radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux

cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-

heptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être substitués par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur, un ou deux radicaux alcoxy inférieur, un ou deux groupements hydroxy, un ou deux radicaux alkylamine, et/ou un ou deux radicaux alkylthio. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé

ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bi-

cycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans 1l partie cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle

éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle.

inférieur, un ou deux atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), un ou deux radicaux alcoxy inférieur, un ou deux groupements hydroxy, un ou deux radicaux alkylamine et/ou

un ou deux radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend n'importe lequel des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus,

liés à un atome d'oxygène.

Les termes "(CH2)m, (CH2)n et 2q comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m", de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n" et de 1 à 10 atomes de -r'r>, dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)q"' et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de radicaux (CH2)m, (CH2)n et (CH2)q

CH3 CH3

comprennent CH2, -CH-, -H-, -C-, -(CH2)2--

CH3 C2H5 CH3 CH3

CH2CH2, -CH2CH-, -CH2CH-, -IHCH2-, -HCH H2-CHCH-

CH3 C2H5 CH3 C2H5 | CH3

CH3

CH3 F

-C-CH (C (C,(H

1 2 (H2)3, CH2)4, (CH2)5 (CH2)6' -CH2)-C-

CH3 F

Cl 1 ICH3

-CH -CH-, (CH2)7, -(CH2)2-CH-, -CH 2-C-

CH3 CH3

-CH 2CH-CH-CH2- -CH2-CH-CH2-CjH-, etc.

CH3 CH3 CH3 CH3

On préfère les composés de formule I dans laquelle A est CH=CH, m est un nombre de 2 à 4, R est un atome d'hydrogène, n est égal à 1, n' est égal à 0, q est un nombre de 1 à 7, et R1 est un radical pentyle, hexyle, heptyle,

cyclohexyle, cyclohexylméthyle, phényle, benzyle, 2-phényl-

éthyle ou 3-phénylpropyle.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés de la façon schématisée ci-dessous.

A. Lorsque n = 1 CH2-A-(CH2)mCO2alkyleTosylation tCH2-CH=CH-(CH2) mCO2alkYle R2 (ou mésylation) HS(CH2)qC-R CH OHS-(l CH 2q -R

CH2OH C H2-O- CH3 OH

II (Lorsque A est -CH=CH-) III Formation de thio-éther H2-CH=CH-(CH2) CO2alkyle H2-CH=CH-(CH2)m-Co2alkyle Oxydation -= ( 2

> R

OCH2-S-(CH 2)q-ÈR1, \iiy' 2 CHH2)q-l-R CH -SH2S (CH2>q-C-R

IV V

V CH2-CH=CH-(CH2)m-CO2alkyle X O R2 R1l CH 2-S- (CH2) q-C-R o2 VI Ln o' RCH -A-(CHtio(2)2 yle CH2- (CH2)2- (CH2) CO2alkyle Reduction Tosylation O CH OH (ou mesylation) If H2/Pd/C 2 CH2-o-S CH3

O _1

lIA(lorsque A est -<CH) -) 2IIA (lorsque A est -(CH)2-IIIA (lorsque A est -(CH2)2-) R22 A\C2 --C) -RCH --(CH)-(CCOalkyle C Formation O de thioéther IV A OH 1 /CH2-(CHH2)2-(CH2) CO2alkylext 22m 2 < <iI 12 l \CHCH (H(CH2)q*-ROC

O OHR2

VIA Ln o U1 c-c O "2'F cc"2'q--RJ V HydrolyseH -CH-CH-(CH) -COmétal alcalin CH-CH=CH-(CH-CH 2 CH2_CH=CH_ (CH2mcO 2H ou VI 2 Traitement 2 Hydroxyde (CH) --R acide H2-s- (CH2 -1- 2q de métal alcalin o q CH -S-(CH) -C-R il OH[2 q:1 (LiOH, NaOH, (o), OH l KOH) n Ia IA _A VCH 2-(CH 2)2- (CH 2) CO métal alcalinCH2(CH2)2(CH2)mCO H IVA, VAHydrolyse R 2 2 2 2m 2 ou VIA.. ... 1 Traitement R Hydroxyde ' CH -S-(CH)CR acide C S-(CH)--R de métal alcalin2O 2 q I (LiOH, NaOH, n OH ()> OH KOH) n Ib IB LS co CD LJI 0% VI B. Lorsque n est 2 à 4 CH2-CH=CH-(CH2)m-Co2alkyle Oxydation de Collins ou) HO IIA II ' ou CH2-(CH2) 2- (CH2) -CO2alkyle

Q< CHO

o IIA' -J wittig CH2-A-(CH2)m-CO2alkyle CH2 (2m2 Y 2 2m2 CH2-A- (CH2) mCO2aikyle Wittig 2 2 H30 ( n I (C H 3P1=CHQOCII Cil3 0À (CH) (ép6ter 6c5 3 3 c"2 > o n-1 i lois)

VII VIII -

Ul os O Rduction CH2-A-(CH2)m-C2alkyle VIII 2 2 --2 Tosylation 2 (CH 2)m C2akyle vtili </ \(ou mésylation) NaBH4 l NaBH4 (CH2) n-l-CH2OH (2) O CH3

IX X

Ix x O 1-

R2 R2 /CH2-A-(CH2)mCO2aikyle 1 2i CH2-A-(CH2)mCO2alkyle CH -A-(CH) Calkyle HS- ( 2) q-C-R R2 Oxydation 2 2 m2 2 2q1 I1I -* > R2 OHy\ (CH2)n- S(CH2)q-R (CH)-(CH)-C-R

2 ni 2 q(CI Ci -

Formation OH de thio-éther OH IV'OU IVA' V' ou VA' oe CH2-A-(CHi2)mCO2alkyle R2 +,i. I 1

(CH) -S-(CH) -C-R

0 ln1 2 VI' ou VIA' Ln o CD Vi tA fs I, HrsH -CH=CH-(CH2) -CO2 métal alcalin CH-CH=CH-(CH)-COH ou VI,'22 m2M C H

V' > 1 R2 CH-CH=CH-(H2) 2

CH) -S-( H (CH2 --R

Hydroxyde d2e C Hn ilC 2 q e (CH2H) -S-(CH2) -C-R métal alcalinO 2 n (O)n O' OH O I H ni Ia' I' /HCH2-(CH2)2-(CH2)mCO2 métal alcalin CH2(CH)-(CH) C2

IVA', R2 2 2

VIA' Hydroxyde deC(CH2)n -S(CH2)) q-C-R(CH)-S-R métal alcaliniln 2 2 nC2q IbA IA' co ou L(n Co O% Dans la séquence réactionnelle identifiée par "A", lorsque dans la formule I n est égal à 1, on utilise comme produit de départ l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule II (o A est -CH=CH-) ou IIA (o A est -(CH2)2) (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054). Ainsi, lorsque A est -CH=CH-, on fait subir au composé II une réaction de tosylation, en faisant par exemple réagir le composé II avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine pour former le tosylate de formule III. Pour former le tosylate de formule IIIA (lorsque A est (CH2)2), on réduit le composé II, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur constitué de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (lorsque A est (CH2)2), et on fait subir au composé IIA une réaction de tosylation (ou une réaction de mésylation) pour former le tosylate de formule IIIA (ou le mésylate correspondant) (lorsque A est (CH2)2). Ensuite, on fait réagir le tosylate (ou le mésylate) III ou IIIA avec un thiol de formule R2 A HS-(CH2) q-C-R en utilisant un rapport molaire du composé III ou IIIA au thiol situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:10, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne et en présence de t-butylate de potassium, pour former le sulfure de formule

IV ou IVA.

On peut également préparer les composés de formule I comme décrit cidessus, excepté que l'on fait réagir le tosylate ou le mésylate III ou IIIA avec un dérivé de thiol A dans lequel le groupement hydroxyle est protégé par un groupement protecteur normal quelconque, par exemple avec le thiol tétrahydropyranylique de formule B

Z580651

il R2 R1 HS-(CH2)q-C-O<

B O

pour former le composé protégé de formule C CH2-A-(CH2)mCOOR

2 R1

C CC 2)n-)n-( CH2,q c!O que l'on traite ensuite par de la résine Amberlyst en présence de méthanol pour former l'ester de formule IV, IVA, IV' ou IVA'. Pour former les analogues sulfinylés et/ou sulfonylés (lorsque n = 1), on fait subir au sulfure IV ou IVA une oxydation, en le faisant réagir par exemple avec

du periodate de sodium, en présence de méthanol et de tétra-

hydrofuranne, pour former le dérivé sulfinylé V ou VA et le dérivé sulfonylé VI ou VIA. Les dérivés sulfinylés et sulfonylés ci-dessus peuvent être séparés par chromatographie

ou par d'autres techniques de séparation classiques.

Dans la séquence réactionnelle identifiée par "B", lorsque dans la formule I n est un nombre de 2 à 4, on utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule II (préparé comme décrit dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4.143.054) pour former l'aldéhyde de formule II' (lorsque A est -CH=CH-) ou de formule IIA' (lorsque A est -(CH2)2). Ainsi, pour former l'aldéhyde II' lorsque A est -CH=CH-, on fait subir au composé de formule II une oxydation de Collins, en faisant par exemple réagir le composé II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Pour former l'aldéhyde de formule IIA' (lorsque A est (CH2)2), on réduit le composé II, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur constitué de palladium sur charbon, pourl f'rmer le composé hydroxyméthylé IIA (lorsque A est (CH2)2), et on fait subir au composé IIA une oxydation de Collins pour

former l'aldéhyde IIA' (lorsque A est (CH2)2).

On utilise l'aldéhyde II' ou IIA' pour préparer l'aldéhyde VIII (lorsque n est un nombre de 2 à 4) en procédant à une séquence d'homologation, telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe, suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois. On passe ensuite de l'aldéhyde VIII (lorsque n est un nombre de 2 à 4) aux composés de cette

invention dans lesquels n est un nombre de 2 à 4, c'est-à-

dire aux composés de formule CH2-A-(CH2)mCO2alkyle IV, ou IVA' R2

(CH2)21

\ I ( CH22)2 4-S-(CH2)q-iR

O OH

(IV' lorsque A est -CH=CH-) (IVA' lorsque A est (CH2)2) en réduisant l'aldéhyde VIII en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, pour former l'ester-alcool IX, auquel on fait subir une réaction de tosylation comme décrit ci-dessus, pour former le tosylate de formule X, auquel on fait subir à son tour une réaction de formation de thio-éther en le faisant réagir avec un composé de formule 2

A 1

HS-(CH2)q -C-R -- OH comme décrit ci-dessus, pour former le sulfure de formule

IV' ou IVA'.

On prépare les dérivés sulfinylés (lorsque n est un nombre de 2 à 4) et les dérivés sulfonylés (lorsque n est un nombre de 2 à 4) en faisant subir au sulfure IV' ou

IVA' une réaction d'oxydation telle que celle décrite ci-

dessus pour former un mélange de dérivé sulfinylé V' et/ou

VA', et de dérivé sulfonylé VI' et/ou VIA'..

Les dérivés sulfinylés et sulfonylés ci-dessus peuvent être séparés par chromatographie ou par d'autres

techniques de séparation classiques.

On peut transformer les esters de formule IV, V, VI, IVA, VA, VIA, IV', V', VI', IVA', VA', VIA' en acide libre, c'est-à-dire en composé de formule I (A est CH=CH) ou I' (A est (CH2)2) CH2-A-(CH2)m -CO2H \ \ (CH2) n-(CH2)q- -R (95)nt OH en traitant ces esters par un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium ou la soude, pour former le sel de métal alcalinde formule Ia ou Ib ou Ia' ou Ib', puis en neutralisant avec un acide, tel que l'acide chlorhydrique

dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide.

Le thiol de départ de formule A est généralement connu. Par exemple, le thiol A peut être commodément préparé à partir des alcools correspondants A' en utilisant la méthode

de Volante: Tetrahedron Letters 1981, 22, 3119.

Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisques représente encore l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ

d'application de l'invention.

On peut préparer les diverses formes stéréo-

isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cisendo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. CH2-A- ( CH2)mCO2R Ic --H (CH2) n--(CH2) q-C-R Il2 n I OHTeOH O H (cis-endo)

H

Id -- CH2-A-(CH2)m-CO2R H R2 O <o)- R1 (O)n' OH (cis-exo)

H

Ie --CH2-A- (<CH2)m-CO2R (CH2)_-s-(UCH) -C-R (O)I<0n'OH O H (trans) CH2-A(CH2)m-cO2R H

H. R2

O (CH2) -S-(CH2) -C R

ql l0 <)nt OH (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme / Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire,en particulier de l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement des affections thrombolytiques, telles que les thromboses coronaires et cérébrales, ou comme inhibiteurs de la bronchoconstriction associée à l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique et on peut les utiliser en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation el

la conservation de concentrés plaquettaires.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au chat, au chien, et aux animaux similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres

du groupe.

Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Toutes les

températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide [lS-[lB,2a(Z),3a,40]]-7-[3-

[[(2-hydroxyéthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-

(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

(a) On a préparé un mélange de chlorure de N-

acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml (136 mmoles) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine. A ce

mélange, on a ajouté 5,0 g (27 mmoles) d'(exo)-3-(2-méthoxy-

éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dissous dans ml de pyridine. On a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 1,5 heure et on l'a versé dans de la saumure. On a extrait le produit dans troisfois 200 ml d'éther; on a lavé les extraits éthérés avec deux fois 400 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et avec une fois 200 ml de saumure, et on a séché sur sulfate de sodium. Par concentration, on a obtenu une huile jaune que l'on a purifiêe en la faisant passer dans une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane, rendement 4,42 g d'une huile. (b) A une solution de 4,42 g (19,6 mmoles) de cette huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml

d'eau, on a ajouté 31,1 g (97,8 mmoles) d'acétate mercurique.

On a agité pendant 10 minutes la suspension jaune qui s'était formée, puis on a versé l'ensemble du mélange dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans deux litres d'eau. En secouant, on a fait disparaitre la couleur jaune, et on a extrait le mélange avec trois fois 500 ml de benzène. On a lavé l'ensemble des extraits benzéniques avec une solution d'iodure de potassium et avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de sodium. Par concentration, on a obtenu 3,7 g de substance, qui cristallisait au repos dans

une glacière.

(c) On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparé en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) goutte à goutte à une solution de 5,32 g

(12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphényl-

phosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Apres formation de la première couleur orange durant plus de I0 secondes, on a ajouté une quantité équivalente debase pour former l'ylure. A cette solution orange foncé, on a ajouté une solution du produit de la partie (b) dans 20 mil de diméthylsulfoxyde, e on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 24 mmoles d'acide acétique, et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure, puis on a extrait avec trois fois 200 ml d'éther. Par concentration de ces extraits, on a obtenu une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que de l'oxyde de triphénylphosphine cristallin se forme dans le mélange. On a lavé ce mélange avec du benzène et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a saturé de sel la couche aqueuse et on a extrait à l'éther; par séchage de l'extrait sur sulfate de sodium et concentration, on a obtenu 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec une solution-aqueuse à 10 % de soude et on l'a à nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther. On a purifié le produit sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 50:50 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui a donné 600 mg d'acide qui a cristallisé au repos. On a recristallisé deux fois cet acide dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 320 mg

d'acide [1l,2a(Z),3a,401-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. (d) En suivant le mode opératoire indiqué dans l'Exemple 7 du brevet des Etats-Unis d'Amérique NI 4.143.054, on transforme l'acide de la partie (c) en l'ester méthylique correspondant.

B. Ester méthylique de l'acide [10,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(p-

toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-

ylt-5-hepténoique A une solution de 300 mg (1,12 mmole) de l'ester alcool de la Partie A dans 4 ml de pyridine sèche, on a ajouté 427 mg (2, 24 mmoles) de chlorure de tosyle. On a agité le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 10 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 300 ml d'éther, on a lavé avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et avec trois fois 100 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 N. On a séché la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 50 % d'hexane dans de l'éther, pour obtenir 450 mg du composé du titre (95 %). CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène,

Rf = 0,80, iode.

C. Ester méthylique de l'acide [lS-[1$,2a(5Z),3a,4e]]-7-

[3-[[(2-hydroxyéthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 223 mg (1,99 mmole) de t-butylate de potassium dans 15 ml de THF sec sous

atmosphère d'argon, on a ajouté 389 mg (4,98 mmoles) de 2-

mercapto-éthanol. A ce mélange on a ajouté une solution de 700 mg (1,66 mmole) du tosylate de la Partie B dans 20 ml de THF sec. On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures. A ce mélange, on a ensuite ajouté un mélange de 460 mg (4,1 mmoles) de t-butylate de potassium et de 1,00 ml (14,3 mmoles) de 2-mercapto-éthanol dans 4 ml de THF sec. On a mis le mélange au reflux pendant encore deux heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 350 ml d'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium

anhydre, puis on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide.

On a chromatographié sur 60 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:2 d'hexane et d'éther, pour obtenir 440 mg (81 %) de l'ester méthylique du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, Rf = 0,20,

mélange 1:2 d'hexane et d'éther, Ce(SO4)2.

Exemple 2

Acide [1S-[1B,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-[[(2-hydroxyéthyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 440 mg (1,34 mmole) de l'ester méthylique de l'Exemple 1 dans 60 ml de THF fraîchement distillé et 12 ml d'eau, on a ajouté 13,6 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant heures. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on a versé dans 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a saturé de chlorure de sodium la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 60 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 370 mg (88 %) de l'acide voulu du titre, qui était contaminé par un isomère à double liaison de cet acide. On a chromatographié celui-ci sur 120 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 0,25 % d'acide acétique dans un mélange de 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 160 mg (38 %) de l'acide du titre et un mélange de l'acide du titre et d'un isomère à double liaison (120 mg, 28 %). CCM: gel de silice, 4 % de méthanol

dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,24, iode.

[a]D = - 10,0 (C = 0,57, CHC13) Anal. - calc. pour C16H2604S:

C, 61,11; H, 8,33; S, 10,20

Trouvé: C, 60,75; H, 8,47; S, 10,16.

Exemple 3

Ester méthylique de l'acide (lB,2a,3a,4B)-7-[3-[[(2-hydroxy-

éthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique

A. Ester méthylique de l'acide (18,2a,3a,4e)-7-[3-(hydroxy-

méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique de

l'acide jlB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique préparé dans l'Exemple 1, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous

atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon.

On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 250, on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A.

B. Ester méthylique de l'acide (lS,2a,3a,4e)-7-[[3-[(2-

hydroxyéthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant l'ester- alcool de l'Exemple 1A par l'ester

- alcool de la Partie A, on obtient le produit du titre.

Exemple 4

Acide (1,2a,3a,4e)-7-[3-[[(2-hydroxyéthyl-)thio]méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester

méthylique de l'Exemple 3, on obtient l'acide du titre.

Exemple 5

Ester méthylique de l'acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[(2-hydroxy-

éthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [l1,2a(Z),3$,4e]-7-[3-(p-

toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique A une solution de 510 mg (1,9 mmole) de l'ester

méthylique d'acide [10,2a(Z),30,4e]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo5que (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) dans 10 ml de pyridine sèche, sous argon, 1à 0 C, on a ajouté une solution de 730 mg (3,8 mmoles) de chlorure de tosyle dans ml de chlorure de méthylène sec. On a laissé ce mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 19 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 70 ml d'un

mélange de glace et d'eau et on a agité pendant 40 minutes.

On a extrait la couche aqueuse avec trois fois 140 ml d'éther.

On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec -deux fois ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, avec deux fois 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une fois 100 ml de saumure. On a séché la couche éthérée sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir un produit huileux. On achromatographié celui-ci sur 66 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 650 mg (81 %) du tosylate voulu du titre sous

la forme d'une huile.

CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,25, iode. Anal. - calc. pour C22H3006S:

C, 62,53; H, 7,16; S, 7,59

Trouvé: C, 62,12; H, 7,28; S, 7,41.

B. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3e,4B]-7-[3-[[(2-

hydroxyéthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le tosylate de l'Exemple lB par le tosylate de

la Partie A, on obtient le composé du titre.

Exemple 6

Acide [1B,2a(Z),3B,4ej-7-[3-[[(2-hydroxyéthyl)thio]méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester

méthylique de l'Exemple 5, on obtient le composé du titre.

Exemple 7

Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3B,4a]]-7-[3-[[(2-

hydroxyhexyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique [isomère à déplacement rapide (FMI) et isomère à déplacement lent (SMI)] A une solution agitée de 0,98 g (8,71 mmoles) de t-butylate de potassium dans 10 ml de THF sec, sous atmosphère d'argon, on a ajouté du 2-hydroxy-l1-hexanethiol (préparé à partir de 1,2-dihydroxyhexane par (1) tosylation sélective du groupement hydroxyle primaire à - 20 C, (2) protection de l'alcool secondaire sous la forme de l'éther de TBDMS, (3) déplacement du tosylate avec du thioacétate de potassium dans-un mélange de DMSO et de THF, et (4) réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium). A ce mélange, on a ajouté une solution de 1,47 g (3,48 mmoles) du tosylate de la Partie B de l'Exemple 1 dans 15 ml de THF sec. On a chauffé doucement au reflux le mélange réactionnel pendant 3 heures et 30 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 800 ml d'acétate d'éthylc et on a lavé avec 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 60 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 2,12 g d'un mélange de l'ester méthylique F.M.I. du titre, de l'ester méthylique S.M. I. du titre et de disulfure de 2-hydroxy-l-hexanethiol. On a éliminé l'impureté disulfure par chromatographie après hydrolyse basique du mélange ci-dessus dans des conditions normales. Par estérification de la paire inséparable d'acides carboxyliques avec du diazométhane éthéré, on a obtenu un mélange de l'ester méthylique F.M.I. du titre et de l'ester méthylique S.M.I. du titre. On a séparé une fraction de mg de ce mélange par chromatographie liquide à haute performance de semi-préparation, en utilisant une élution à gradient de 1,6 % de THF dans du chlorure de méthylène à 3,2 % de THF dans du chlorure de méthylène; on injectait environ 40 mg de produit à chaque passe. Cela a donné 90 mg de l'ester méthylique F.M.I. du titre, 70 mg de l'ester méthylique S.M.I. du titre et 40 mg d'un mélange des esters

méthyliques S.M.I. et F.M.I.

CCM: gel de silice, 4 % de THF dans chlorure de méthylène, Rf = 0,42 pour le F.M.I. du titre et 0,40 pour le S.M.I. du

titre, iode.

[a]D du F.M.I. = 12,8 (c = 1,46, CHC13) [a]D du S.M.I. = - 25,7 (c = 4, 06, CHC13)

Exemple 8

Acide [lS-[la,2B(Z),3e,4"]]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) A une solution agitée de 82 mg (0,21 mmole) de l'ester méthylique F.M.I. de l'Exemple 7 dans 10 ml de THF fraichement distillé, on a ajouté 1,9 ml d'eau et 2,2 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on a agité à la température ambiante pendant 7 heures et 30 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on l'a versé dans 30 ml de saumure. On a saturé de chlorure de sodium la solution résultante et on a extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits dans

l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide.

On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 25 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir mg (88 %) de l'acide F.M.I. du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol dans chlorure de

méthylène, Rf = 0,22, iode.

[CL]D = 11,8 (c = 3,15, CHC13) Anal. - calc. pour C20H3404S:

C, 64,82; H, 9,25; S, 8,65

C20H3404S * 0,35 mole H20:

C, 63,75; H, 9,28; S, 8,51

Trouvé: C, 63,71; H, 9,16; S, 8,33.

Exemple 9

Acide [lS-[la,20(Z),30,4a]]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)thio]-

méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) A une solution agitée de 67,8 mg (-0,18 mmole) de l'ester méthylique S.M.I. de l'Exemple 7 dans 8,6 ml de THF fratchement distillé, on a ajouté 1,6 ml d'eau et 1,9 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on a agité à la température ambiante pendant 8 heures et 30 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on a versé dans 30 ml de saumure. On a saturé de chlorure de sodium la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits dans

l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide.

On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 24 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir mg (61 %) de l'acide S.M.I. du titre à l'état pur, sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol

dans chlorure de méthylène, Rf = 0,22, iode.

Anal. - calc. pour C20H3404S: S

2 0 3 4 4

C, 64,82; H, 9,25; S, 8,65

C20H3404S * 0,35 mole H20

C, 63,75; H, 9,28; S, 8,51

Trouvé: C, 63,65: H, 9,05; S, 8,46.

Exemple 10

Ester méthylique de l'acide [1,2a(5Z),3a,4e]-7-[3-[[(8-

hydroxyoctyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yli-5-

hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [l1,2a(Z),3a,4B1-7-[3-(Méthyl-

sulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-y1-5-

hepténoïque A une solution énergiquement agitée de 5,00 g (18,7 mmoles) de l'ester - alcool de la Partie A de l'Exemple 1 et de 2,17 ml (28,0 mmoles) de chlorure de mésyle dans ml de dichlorométhane, sous argon à - 20 C, on a ajouté goutte à goutte 5,20 ml (37,3 mmoles) de triéthylamine. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 2 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec 180 ml d'éther. On a séparé par filtration le précipité résultant et on a élué le gâteau de filtration avec une quantité supplémentaire de ml d'éther. On a concentré sous vide l'ensemble des eaux de filtration et on les a chromatographiées sur 90 g de gel de silice Baker, en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 6,1 g (94 %) du mésylate du titre sous la forme d'un solide. CCM: gel de

* silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,16, iode.

B. Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),3a,4a]-7-[3-[[8-

(2-tétrahydropyranyloxy)octyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 200 mg (1,73 mmole) de t-butylate de potassium dans 20 ml de THF sec sous argon, on a ajouté du 2-(8-mercapto-octyloxy)-tétrahydropyranl'(

258065'

(préparé à partir de 1,8-octanediol par (1) formation de l'éther de monoTHP, (2) formation du thioacétate avec du Ph3P, de l'acide thioacétique et de l'azodicarboxylate de diisopropyle dans du THF, (3) réduction par de l'hydrure de lithium et d'aluminium). A ce mélange, on a ajouté une solution de 500 mg (1,45 mmole) du mésylate de la Partie A dans 15 ml de THF sec. On a mis le mélange au reflux pendant 16 heures et 30 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 120 ml d'une solution saturée de chlorure

d'ammonium et on l'a extrait avec quatre fois 150 ml d'éther.

On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on a filtré et on a concentré sous vide. On a traité le résidu huileux par du diazométhane éthéré, et on a détruit

l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique glacial.

Par concentration sous vide, on a obtenu un mélange semi-

solide. On a trituré ce mélange avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éther pour obtenir 280 mg (56 %) du mésylate du titre à l'état solide. On a concentré le filtrat sous vide. On a chromatographié le résidu huileux sur 49,6 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 64 ml d'un mélange 4:1 d'hexane et d'éther, puis 400 ml d'un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, 480 ml d'un mélange 1:2 d'hexane et d'éther et 350 mi de méthanol à 10 % dans du chlorure de méthylène. Cela a donné 180 mg (25 %) de l'ester de THP du titre, sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane

et d'éther, Rf = 0,63, iode.

C. Ester méthylique de l'acide [1,2a(5Z),3a,48J-7-[3-[[(8-

hydroxyoctyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-

yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 170 mg (0,34 mmole) de l'ester de THP de la Partie B dans 5 ml de méthanol, on a ajouté 50 mg de résine Amberlyst. On a agité ce mélange pendant 22 heures à la température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel avec 10 ml d'éther et on l'a filtré sur un tampon de 5,1 cm de Celite. On a élué le gâteau de Celite avec des quantités supplémentaires de 40 ml d'éther, à deux

reprises. On a concentré l'ensemble du filtrat sous vide.

On a chromatographié le produit résultant sur 24 q de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 110 mg (78 %) de l'ester

méthylique - alcool du titre, sous la forme d'une huile.

CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf

= 0,23, iode.

Exemple 11

Acide [1B,2a(5Z),3a,4B]-7-[3-[[(8-Hydroxyoctyl)thio]méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solulion agitée de 100 mg (0,24 mmole) de l'ester méthylique - alcool de l'Exemple 10 dans 6,0 ml de THF fraîchement distillé et 0,8 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 1, 0 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 10 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 7 heures et 30 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on l'a versé dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a saturé de chlorure de sodium la solution résultante et on l'a extraite avec quatre fois 60 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 110 mg d'une huile. On a effectué une dernière purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60, en utilisant de l'éther comme éluant, pour obtenir 70 mg (72 %) de l'acide du titre à l'état pur, sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:3

d'hexane et d'éther, Rf = 0,18, iode.

Anal. - calc. pour C22H3804S:

C, 66,29; H, 9,61; S, 8,04

Trouvé: C, 66,07; H, 9,67; S, 7,87.

Exemple 12

Acide [l1,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[(4-hydroxybutyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et

2, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 4-mercapto-

butanol, on obtient le composé du titre.

Exemple 13

Acide [1B,2a(Z),3a,4B-7-]3-[[(6-hydroxyhexyl)thio]méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et

2, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 6-mercapto-

hexanol, on obtient le composé du titre.

Exemple 14

Acide (1l,2a,3",4B)-7-[3-[[(3-hydroxyheptyl)thio]méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et

4, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-hydroxy-

1-heptanediol, on obtient le composé du titre.

Exemple 15

Acide [lB,2"(Z),3a,40]-7-[3-[[(3-cyclohexyl-2-hydroxy)-

propyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténolque En-suivant le mode opératoire des Exemples 1 et

2, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-cyclo-

hexyl-2-hydroxy-l-propanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 16

Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[(2-hydroxy-2-phényléthyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et

4, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 2-hydroxy-

2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 17

Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[(3-hydroxy-3-méthyl-4-phényl-

butyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et

2, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-hydroxy-

3-méthyl-4-phénylbutyl mercaptan, on obtient le composé du titre.

Exemple 18

Acide [1B,2a(Z),3B,4e]-7-[3-[[(5-cyclopentyl-5-hydroxy-

pentyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire des Exempies 5 et

6, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 5-cyclo-

pentyl-5-hydroxypentanethiol, on obtient le produit du titre.

Exemple 19

Acide [1l,2a(Z),3e,40]-7-[3-[[(3-hydroxypropyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et

6, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-mercapto-

propanol, on obtient le composé du titre.

Exemple 20

Acide (1l,2a,3a,4e)-7-[3-[[(4-hydroxynonyl)thio]méthyl]-7-

4, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 4-hydroxy-

1-nonanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 21

Acide [10,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[2-(2-hydroxyéthyl)thio]-

éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1t,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(2-

oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yli-5-hepténoique Dans un ballon sec à trois cols et à fond rond de 1000 ml contenant un barreau d'agitation, on a introduit

12,9 g (à l'état sec) (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxy-

méthyltriphénylphosphonium ((C6H5)3P -CH2OCH3C1) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge vif, que l'on a agitée à 0 C pendant encore minutes. Ensuite, on a ajouté une solution de 4,97 g

(18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [18,2a(5Z),3a,-

4e]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et on a extrait avec quatre fois ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur sulfate de magnésium et on a concentré pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues

étaient (A) l'ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,-

4B]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.l1]hept-2-yl]-5-

hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),-

3a,4e]-7-[3-(2-méthoxy)éthènediyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-

2-yl]-5-hepténoique, et (C) l'ester méthylique de l'acide

[lB,2a(Z),3a,4$]-7-[3-(2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclo-

[2.2.ljhept-2-yl]-5-hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement

en composé (A).

B. Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(2-

hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique On traite l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la Partie A, dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 mmoles) sous atmosphère d'argon à 0 C. Après avoir agité à 0 pendant une heure, on stabilise le mélange réactionnel

en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2).

On chasse le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une- solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B.

C. Acide [1a,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[2-(2-hydroxyéthyl)thio]-

éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie B de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre.

Exemple 22

Acide [1l,2a(Z),38,40]-7-[3-[[2-(2-hydroxyéthyl)thio]-

éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais

en remplaçant l'acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-formyl-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique

de l'acide [1l,2a(Z),3B,4e]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo]-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. Exemple 23

Acide (lB,2a,3",4e)-7-[3-[[2-(2-hydroxyéthyl)thio]éthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais

en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [10,2a(Z),3a,-

4B]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

par l'ester méthylique de l'acide (1l,2a,3a,40)-7-[3-formyl-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique, on obtient le

composé du titre.

Exemple 24

Acide [1l,2a(Z),3",40]-7-[3-[[2-(3-hydroxybutyl)thio]-

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-hydroxybutane-

thiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 25

Acide [1B,2a(Z),3i,4B]-7-[3-[[2-(5-hydroxy-l-méthylpentyl)-

thio]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 5-mercaptohexanol,

on obtient le composé du titre.

Exemple 26

Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-[[2-(5-hydroxyheptyl)thio,éthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 23, mais

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 5-hydroxy-1-

heptanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 27

Acide [10,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[2-(4-cyclopentyl-3-hydroxy-

hexyl)thio éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1Jhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 4-cyclopentyl-3-

hydroxy-l-hexanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 28

Acide [l1,2a(Z),3e,401-7-[3-[[2-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-

thioléthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 22, mais

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 2-hydroxy-2-phényl-

éthanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 29

Acide [10,2a(Z),3a,40]-7-[3-[[2-(2-hydroxy-3-éthyl-4-phényl-

pentyl)thio]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 2-hydroxy-3-éthyl-

4-phénylpentyl mercaptan, on obtient le composé du titre.

Exemple 30

Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[4-(2-hydroxyéthyl)thio]butyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1l,2"(Z),3a,4B]-7-[3-(3-

oxo)propyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 21, mais en remplaçant l'ester méthylique de

l'acide [18,2a(Z),3a,4a]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide

[1l,2a(Z),3e,4e]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre A.

B. Ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(4-

oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 21, mais en remplaçant par l'aldéhyde de la Partie

A ci-dessus l'ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3a,-

]-7-[3-formyl-7-oxabicycIo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [l,2a(Z),3a,4e]-7-[3(4- hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo3que En suivant le mode opératoire de la Partie B de l'Exemple 21, mais en remplaçant par l'aldéhyde du titre B

l'ester méthylique de l'acide [15,2a(Z),3",4e]-7-[3-(2-oxo)-

éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient l'alcool du titre C.

D. Acide [l1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[4-(2-hydroxyéthyl)-

thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre.

Exemple 31

Acide [1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[4-(2-hydroxypropyl)thio]butyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 30,

mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 2-hydroxy-

propanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 32

Acide [1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[4-(5-hydroxyoctyl)thio]butyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31, mais

en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 5-hydroxyoctane-

thiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 33

Acide 1B,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[[4-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-

thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31,

mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 2-hydroxy-

2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 34

Acide [10,2"(Z),3",4B]-7-[3-[[4-(3-cyclohexyl-2-hydroxy-

propyl)thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 31,

mais en remplaçant le 2-mercapto-éthanol par le 3-cyclohexyl-

2-hydroxy-l-propanethiol, on obtient le composé du titre.

Exemple 35

Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,4B]-7-[3-[[(2-

hydroxyéthyl)sulfinyl]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique A une solution de 540 mg (1,72 mmole) d'ester

méthylique d'acide [1B,2a(Z),3a,48]-7-[3-(2-hydroxyéthyl)-

thio]méthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]Jhept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 1) dans 6,78 ml de méthanol à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 4 minutes,

8,37 ml d'une solution aqueuse 0,5 M de periodate de sodium.

On ajoute ensuite 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 15 heures. On sépare par filtration un précipité blanc et on le lave avec trois fois 50 ml d'éther. On lave le filtrat avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Par concentration sous vide, on obtient un produit brut huileux. On chromatographie celui-ci sur gel de silice , en utilisant comme éluant 0, 5 à 1,0 % de méthanol dans

du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre.

Exemple 36

Acide [lB,2a(Z),3a,40]-7-[3-[[(2-hydroxyéthyl)sulfonyl]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 135 mg (0,41 mmole)

d'ester méthylique d'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(2-hydroxy-

éthyl)sulfonyl]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.j1]hept-2-yl]-5-

hepténoique (Exemple 35) dans 20,3 ml de THF et 3,09 ml d'eau, sous argon, on ajoute 3,90 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On purge énergiquement ce mélange avec de l'argon pendant 10 minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 6 heures. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on verse dans 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir l'acide brut. On effectue une purification par chromatographie éclair sur gel de silice 60, en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. Cela donne l'acide

du titre.

Exemples 37 à 51 En suivant les modes opératoires schématisés dans

la description et décrits dans les exemples d'application

ci-dessus, on peut préparer les composés suivants.

R2 (CH2) A(CH2)q R O \ (CH2)n-|-tcÉ2)q OH Ex.No. A m n n' q R1 R2 37. (CH9) o 0 1 2 1 x2

38. 2 2 2 2

38. (CH2)2 2 2 2 2 (]-(CH2)2 CH3

39. CH=CH 4 3 2 3 &(CH2)2 H

40. (CH2)2 6 4 4 C9H19 C4H9

41. CH=CH 8 4 1 8 CH H

41 CH7 H15 CH

42. (CH2)2 3 2 2 C2H5 37

43. (CH2)2 1 2 2 3 CH3

44. CH-CH 3 1 0 9 G CH2 H

45. (CH2)2 5 1 O 3 cIr (CH2)2 CH3

46. 1 C 2 7 2 2 2 C65 CH

47. (CH2)2 0 3 2 1 25

O 32 iCH3

48. CH=CH 0 4 1 2 CH

49. CNCH 2 3 2 8 - (CH2)2 H

50. (CH2) 3 2 2 3 CH3

51. (C2)2 4 2 2 CH3 CH3

5. (CH2) 4 1 2 2 C6H 5 CH3

47. 2 32

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé ayant pour formule développée

(CH2)-A-(2)--

CH2-A-(CH2)m-COOR R2

XI (CH2 (-CH' -C-R

I C2)n-lî-2iq-

1 (e), OH y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2-; m est un nombre de 0 à 8; n est un nombre de 1 à 4; n' est égal à 0, 1 ou 2; q est un nombre de 1 à 10; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de polyhydroxylamine; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, et R2 est un atome d'hydrogène ou un

radical alkyle inférieur.

2. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel A est -CH=CH-.

3. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène.

4. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel n' est égal à 0.

5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, n est égal à 1 ou 2, n' est égal à 0, q est égal à 1 ou 2; R1 est un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle; et R2

est un atome d'hydrogène.

6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est égal à 3, n est égal à 1, n' est égal à 0, q est égal à 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 est un radical alkyle

inférieur et R2 est un atome d'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [l1,2a(5Z),3a,4e]-7-[3-[[(8-hydroxyoctyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoXpie eu son

ester méthylique, y compris tous leurs stereo-isomères.

8. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [lS-[la,2B(Z),30,4a]]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son

ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères.

9. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [lS-[1,2a(5Z),3a,4e]]-7-[3-[[(2-hydroxyéthyl)thio]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son

ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères.

10. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.