DE3613406A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte thioprostaglandin-analoge - Google Patents

7-oxabicycloheptan-substituierte thioprostaglandin-analoge

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DE3613406A1
DE3613406A1 DE19863613406 DE3613406A DE3613406A1 DE 3613406 A1 DE3613406 A1 DE 3613406A1 DE 19863613406 DE19863613406 DE 19863613406 DE 3613406 A DE3613406 A DE 3613406A DE 3613406 A1 DE3613406 A1 DE 3613406A1
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methyl ester
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Steven E. Ewing Township N.J. Hall
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicycloheptan-substituierte Thioprostaglandin-Änaloge, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise züir Behandlung von thrombotischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel I
CS2-A-(CH2)m-COOR
OH
und umfassen alle Stereoisoicieren davon, in der A die Grup-Pe "CH=CH- oder - (CH2)-- bedeutet, m einen Wert von 0 bis 8, η einen Wert von 1 bis 4, η' den Wert 0, 1 oder 2 und q einen Wert von 1 bis 10 haben,
R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder ein Polyhydroxylaminsalζ, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
2 Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet.
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bedeuten für gQ sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pefrtyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Öctyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon sowie die genannten Reste mit einem Halogensub-
substituenten, wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Trifluormethylgruppe, mit einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino- oder Alkylthiosubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste substituiert sein.
15
Der Begriff "Arylrest" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- und Naphthylgruppe sowie substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthy!gruppen, in denen entweder die Phenyl- oder Naphthylgruppe mit 1 oder 2 Ni ederalkylresten, Halogenatomen (Chlor-, Brom- oder Fluoratomen), 1 oder 2 Niederalkoxyresten, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoresten und/oder 1 oder 2 Alkylthioresten substituiert sein können.
25
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe vorstehend erläuterte Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe. 30
Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom. 35
Die Bezeichnungen "-(CH-) -", "-(CH0) -" und "-(CH-) -" um-
z m zn ζ q
fassen unverzweigte und verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "-(CH2) -", mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "-(GH2Jn-" und mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der nor
malen Kette im Fall von "-(CH-) -". Sie können einen oder
e. CJ
mehrere Niederalkylreste und/oder Halogenatome als Substittienten aufweisen. Beispiele für die Gruppen -(CH2) -,
- (CH-) r und -(CH0) - sind: Zn ^ ζ[
-CH-CH
CH. I 3
CH3
CH2CH2, -CH2CH-, -CH2CH-CH3
-CHCH2-, -CHCH0-, C2H5 CH3
C2H5
CH-ι 3
-CHCH-CH3 CH-,
CH3
(CH2)5
Cl CH2-CH-, (CH2J7, -(CH2J2-CH-, -
CH3 CH2-CH-CH-CH2-
CH
-CH-CH2-CH-
CH
CH3
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4 hat, R ein Wasserstoffatom ist, η den Wert 1, n1 den Wert 0 und q einen Wert von 1 bis 7 haben, R eine Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Eenzyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Phenylpropy!gruppe darstellt.
Die Verbindungen der Erfindung können nach den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden:
η = 1
-A-(CH2)mC02alkyl Tosylierung oder
Mesylierung
II (A ist -CH=CH-)
CH-CH=CH- (CHn) CC· alkyl λ 2 m
R2
OH
III
Thioätherbildung
H2-CH=CH-
O OH
IV
Oxidation
H-CH=CH-(OHL) -C0oalkyl 2 IR
R2
• CH2-S-(CH2) -C-R
OH
CH0-CH=CH-(CH0) -C00alkyl 2 m
OH
VI
CO '
σ> ·. co
Reduktion
H2/Pd/c
Tosylierung oder Mesylierung
\ eH20H
HA (A ist -
(Ä ist - (CH2) 2-)
HS-(CH.) -C-R1
2ql ^ Thioätherbildung
Oxidation
IYA
)2-(CH2)mC02aiky1
CH -(CH ) -(CH ) CO-alkyl ί i 4 2 m
Il
CH -S-(CH ) 2 Il
VIA
Xr1 1 I
OH GO
CO
IV, V
oder VI
Hydrolyse
—ρ
Alkali metallhydroxid. (LiOH, NaOH1 KOH)
H -CH=CH-(CH ) -CO alkali metall 2 2 m 2
) CO 2 m 2
(Ο)η·
-C-K OH
Säurebehandlung
CH0-CH=CH-(CH„) -CO-H 2 2 cn
R2
(0)n·
OH
IA
IVA, VA
oder VIA
Hydrolyse
Alkalimetallhydroxid (LiOH, NaOH, KOH)
-(CH2)2-(CH2)mCO2alkalimetall
Säurebehandlung
CH2-(CH2)2-(CH2)m-CO2H
(O)n, OH
IB
GO
CD
U O) Ό O
X CN \ ι—t
ü X I
U C
I "^N
I X
O
it
CN
—
η -ι-!
C 4J '^4 (tf
O O
O^
W
Reduktion
NaBH
-A-(CH2)m-CO2alkyl
Tosylierung oder Mesylierung
(CfVn-rCH2OH
IX
(CH2)-A-(CH2)m-C02alkyl \ (Cll2»„-(
R2 HS-(CH2) -C-R1
Thioätherbildung
N (CH2)n-S-(CH2)q-o-I
IV oder IVA1
Oxidation
CH0-A-(CH0) CO alkyl 2 m 2
R2
ι ι
. (CH ) -S-(CH-J-C-R
\ 2 η π 2q Τ
S(CH-JC
π 2q Τ
'
OH
V oder VA1
CH2-A-(CH2)m-CO2alkyl
(CHJ -S-(CH J -C-R 2 η κ 2 q
VI1 oder VIA1
GO
CO ■
CO
CD CO
IV1, V Hydrolyse oder VI· ^
Alkalimetal 1-Hydroxid
-ClI=CH-(CH2)m-CO2alkalimetall
ι (CH J-S-(CH ) -C-R V 2 η n 2 q
(Ο1η·
J.
Ia"
CH0-CH=CH-(CH„) -CO„H 2 ro 2
. (CH> -S-(CH0) -C-R \ 2 η (ι 2 q T
S(CH0) C (ι 2 q T
.'J. OH
I'
IVA', VA* oder.· VIA1
Hydrolyse'·
Alkali -metal 1-Hydroxid
CH--(CH ) -(CH.J CO.alkalimetall 2 2 2 2 m
(O)n,
Ib1
IA1
CD CjO
C3 CD-
In der mit "A" bezeichneten Umsetzungsfolge, in der in Formel I η den Wert 1 hat, wird der Niederalkylester mit der Hydroxymethylgruppe, d.h. die Verbindung II (in der A die Gruppe -CH=CH-) oder HA (in der A die Gruppe -(CH-)^ bedeutet) die gemäß US-PS 4,143 054 hergestellt werden kann, als Ausgangsverbindung eingesetzt. Wenn A die Gruppe -CH=CH-bedeutet, wird die Verbindung II tosyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit Tosylchlorid in Pyridin. Es entsteht das Tosylat III. Zur Herstellung des Tosylats IHA, in dem A die Gruppe - (CH2)2~ bedeutet, wird die Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator. Es entsteht die Hydroxymethylverbindung HA (in der A die Gruppe - (CH2) 2~ bedeutet), die tosyliert oder mesyliert wird, wobei das Tosylat IHA oder das entsprechende Mesylat entsteht (in dem A die Gruppe -(CH2J2- bedeutet). Danach wird das Tosylat oder Mesylat III oder IHA mit einem Thiol der Struktur A umgesetzt.
R2
HS-(CH2)^i-R1 (A)
Das Molverhältnis von HI oder IHA zu Thiol liegt im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1:10. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid. Es entsteht das Sulfid IV oder IVA.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemäß vorstehender Beschreibung mit der Änderung erhalten werden, daß das Tosylat oder Mesylat IH oder IHA mit einem Thiol-Derivat A umgesetzt wird, in dem die Hydroxylgruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt ist, beispielsweise einem Tetrahydropyranylthiol B.
R2 R1
HS-(CH2 )q-C-0 ^ j (B)
Es entsteht die geschützte Verbindung C
CH2-A-(CH2)m-COOR
die dann mit Amberlyst-Harz in Gegenwart von Methanol umgesetzt wird, wobei der Ester IV, IVA, IV oder IVA1 entsteht.
Zur Herstellung der Sulfinyl- und/oder Sulfonyl-Analogen (ifr denen η den Wert 1 hat) werden die Sulfid-Derivate IV oder IVA oxidiert, beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumperjodat. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Methanol und Tetrahydrofuran, wobei das SuIfinyl'-Derivat V oder VA und das Sulfonyl-Derivat VI oder VIA erhalten wird. Die genannten Sulfinyl- und Sulfonyl-Derivate können chromatographisch oder in sonstiger üblicher Weise getrennt werden.
In der mit "B" bezeichneten Reaktionsfolge, in der η in der Formel I einen Wert von 2 bis 4 hat, wird der als Ausgangsverbindung verwendete Niederalkylester mit der Hydroxymethy1gruppe, d.h. die Verbindung II, die gemäß US-PS 3,143,054 hergestellt werden kann, zur Erzeugung des Aldehyds II1 (in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet) oder HA1 (in dem A die Gruppe - (CH2) 2~ bedeutet) verwendet. Zur Herstellung des Aldehyds II', in dem A die Gruppe -CH=CH-
* bedeutet, wird die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen. Hierzu wird die Verbindung II beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin umgesetzt. Zur Herstellung des Aldehyds IIA1, in dem A die Gruppe - (CH2)2~ bedeutet, wird die
Verbindung II reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator. Dabei entsteht die Hydroxymethy!verbindung IIA, in der A die Gruppe - (CH2)2~ bedeutet, die dann einer Collins-Oxidation zum Aldehyd IIA' unterzogen wird, in dem A die Gruppe - (CH2)2~ bedeutet.
Der Aldehyd II1 oder IIA1 wird zur Herstellung des Aldehyds VIII verwendet, in dem η einen Wert von 2 bis 4 hat. Dazu wird eine Homologisierungsseguenz durchgeführt, beispiels- *° weise in Form einer Wittig-Reaktion mit (C^-Hc)0P=CHOMe,
OD-J
gefolgt von Hydrolyse. Diese Umsetzung wird (n-1)-mal durchgeführt. Der Aldehyd VIII, in dem η einen Wert von 2-4 hat, wird somit zu Verbindungen der Erfindung umgesetzt, in denen η einen Wert von 2-4 hat, d.h. zu Verbindungen der Formel
CH2-A-(CH2)mC02alkyl
IV oder IVA1
\^ j ^a2 J2_4-5-( Ud2) -
OH
(IV : A ist -CH=CH-)
(IVA1: A ist -(CH2J2-)
30
Hierzu wird der Aldehyd VIII unter Verwendung eines Reduktionsmittels , wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, zum Alkoholester IX reduziert, der dann, wie vorstehend beschrieben, tosyliert wird. Das erhaltene Tosylat X wird seinerseits einer Thioätherbildung durch Umsetzung mit A unter-
zogen»
fsX
OH
wie dies vorstehend zur Herstellung der Sulfide IV oder IVA1 beschrieben ist.
Die SuIfiny!-Derivate (in denen η einen Wert von 2-4 hat) und die Sulfonyl-Derivate (in denen η einen Wert von 2 bis 4 hat) werden durch Oxidation der Sulfide IV oder IVA' gemäß vorstehender Beschreibung hergestellt. Dabei wird ein Gemisch von SuIfinyl V und/oder VA' und Sulfonyl VI' und/oder VIA' erhalten. Die vorstehend genannten SuIfinyl- und Sulfonyl-Derivate können chromatographisch oder in anderer üblicher Weise getrennt werden.
Die Ester IV, V, VI, IVA, VA, VIA, IV, V, VI", IVA1, VA1 und VIA1 können in die freie Säure umgewandelt werden, d.h. in Verbindungen der Formel:
A-(CH2)m-CO2H
\^\(CH^jS(CH )q(fR1
)q-(f-R
oh
I (A ist CH=CH)
oder
.1« (A ist (CH2J2)
Hierzu wird der Ester mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid behandelt. Das erhaltene Al kalimetallsalz Ia,Ib, Ia' oder Ib' wird dann mit einer re, wie verdünnte Salzsäure oder Oxalsäure neutralisiert, wobei die Säure erhalten wird.
Das als Aus gangs verb indung verwendete Thiol A ist bekannt. Es kann beispielsweise aus dem entsprechenden Alkohol A' nach dem Verfahren von Volante, Tetrahedron Letters Bd. 22, (1981), S. 3119 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen vier Asymmetriezentren, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind. Auch die vorstehend angegebenen Formeln, die keine Sternchen aufweisen, stellen alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen dar. Alle möglichen stereoisomeren Formen gehören zum Gegenstand der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans-Formen und stereoisomeren Paare können nach den folgenden Beispielen hergestellt werden, wobei die Ausgangsverbindungen und die Verfahren der US-PS 4,143,054 angewendet werden. Beispiele für derartige Stereoisomere sind:
--H
(CH2 )n-S- (CH2 ^-C-
(O)n, OH
(Ic)
(cis-endo)
-CH2-A-(CH2 )m-CO2R
(Id)
n,
(cis-exo)
OH
(Ie)
O H
10
20
{trans)
CH2-A-(CH2)m-CO2R
O (CH2 Jn-S-
OH
(trans)
(If)
Aus praktischen Gründen ist der Kern der Verbindungen in folgender Form dargestellt:
25
Der Kern der Verbindungen der Erfindung könnte aber genausogut wie folgt gezeichnet werden:
35
Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem und eignen sich beispielsweise als Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren zur Inhibierung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozyten-Aggregation. Sie können deshalb beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Coronar- oder Cerebralthrombosen, sowie als Inhibitoren der mit Asthma verbundenen Bronchialverengung eingesetzt werden. Außerdem sind sie selektive Thromboxan A_-Rezeptor-Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren und haben deshalb eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina-pectoris. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung Inhibitoren der Arachidonsäure-Cyclooxygenase und können auch in Kombination mit einem Inhibitor der cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE) wie Theophyllin oder Papaverin bei der Herstellung und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten benutzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säuger, wie Menschen, Katzen oder Hunde, gegeben werden. Die wirksame Menge liegt innerhalb eines Dosierungsbereichs von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer einzigen oder 2 bis 4 täglichen Teildosen.
Der Wirkstoff kann zu einem Arzneimittel, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, konfektioniert werden, die etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I ow enthalten. Sie können auch in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Hilfsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator oder Geschmacksstoff verbunden werden. Außerdem stellen, wie aus der vorstehenden Erläuterung hervorgeht, bestimmte Verbindungen auch Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung dar.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
[1S-[1B,2a(Z),3a,4ß]]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester A. [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
(a) Durch tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetyl-Chlorid zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von n-Acetylpyridiniumchlorid hergestellt. Dieses wird mit 5,0 g (27 mMol) (exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo [2.2.1] heptan-2-methanol, gelöst in 5 ml Pyridin, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden ge-
!5 rührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird mit 3 χ 200 ml Sther extrahiert. Die Ktherextrakte werden mit 2 χ 400 ml 5 % Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt ein gelbes öl, das durch eine kurze Säu-
20 ie mit 150 ml Kieselgel geführt und mit Dichlormethan eluiert und gereinigt wird. Ausbeute: 4,42 g öl.
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des erhaltenen Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31,1 g (97,8 mMol) Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird 10 Minuten gerührt und dann wird das gesamte Gemisch in eine Lösung von 200 g Kaliumjodid in 2 Liter Wasser gegossen. Beim Schütteln verschwindet die gelbe Farbe. Das Gemisch wird mit 3 χ 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt 3,7 g Material, das beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert.
(c) In Dimethylsulfoxid (getrocknet über Calciumhydrid) wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfonylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 300 mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid auf 75°C bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung) zu einer Lösung von 5,32 g (12 mMol) 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid ein Wittig-Reagens hergestellt. Nachdem zum ersten Mal eine länger als 10 Sekunden anhaltende orange Färbung entstanden ist, wird eine
!0 äquivalente Menge Base zu dem Ylid zugesetzt. Die dabei erhaltene tieforange Lösung wird mit einer Lösung des Produktes von Teil (b) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann durch Zugabe von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 χ 200 ml Äther extrahiert. Eindampfen der Ätherextrakte ergibt ein Öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid in dem Gemisch bildet. Dieses
2^ Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10 % Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen werden 2,43 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird 24 Stunden mit 10% Natronlauge gerührt und dann durch
2^ Ansäuern und Extraktion mit Äther wieder gewonnen. Das Produkt wird an 500 g Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester-Hexan im Verhältnis 50/50 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 600 mg Säure, die beim Stehen kristallisiert. Sie wird zweimal aus Essigsäureäthylester-Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg [1 β ,2α(Ζ) ,3cc,4ß] 7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure.
(d) Nach dem Verfahren von Beispiel 7 der US-PS 4,143,054 wird die Säure von Teil (c) in den entsprechenden Methylester umgewandelt.
B. [1 ß ,2α(Z) , 3a,4ß3-7-[3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl) -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 300 mg (1,12 mMol) Alkohol-ester von Teil A in 4 ml wasserfreies Pyridin wird mit 427 mg (2,24 mMol) Tosylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 10 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Äther verdünnt, mit 3 χ 100 ml 1N Salzsäure und 3 χ 100 ml 0,5 N Natronlauge gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel 6 0 unter Verwendung von 50 % Hexan in Äther als Laufmittel. Ausbeute: 450 mg <95 %) der Titelverbindung.
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol in Methylenchlorid, Rf=0,80, Jod.
C. [ 1S- [ 1 ß , 2a (5Έ.) , 3a,4ß] ] -7- [3- [ [ (2-Hydroxyäthy 1) -thio] -methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 223 mg (1,99 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 15 ml wasserfreies THF wird unter Argon und unter Rühren mit 389 mg (4,98 mMol) 2-Mercaptoäthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Lösung von 700 mg (1,66 mMol) Tosylat von Teil B in 20 ml wasserfreies THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch von 460 mg (4,1 mMol) Kalium-tert.-butoxid und 1,0 ml (14,3 mMol) 2-Mercaptoäthanol in 4 ml wasserfreies THF versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 350 ml Essigsäureäthylester verdünnt und mit 75 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Essigsäureäthylesterlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an
60 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan-Äther = 1:2 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 440 mg (81 %) Methylester-Titelverbindung als öl. TLC: Kieselgel, Hexan-Äther = 1:2, Rf = 0,20, Ce (SO4)2-
Beispiel 2
[IS-[Iß,2a(5Z),3a,4ßj]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio3-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.11hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 440 mg (1,34 mMol) Methylester von Beispiel 1 in 60 ml frisch destilliertes THF und 12 ml Wasser wird unter Rühren mit 13,6 ml wäßrige 1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Stunden kräftig mit Argon gespült und hierauf bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und in 150 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und mit 4 χ 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 60 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 4 % Äthanol in Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 370 mg (88 %) gewünschte Säure-Titelverbindung, die mit einem Doppelbindungs-Isortieren der Säure verunreinigt ist. Diese wird an 120 mg Kieselgel 60 unter Verwendung von 0,25 % Essigsäure in 4 % Methanol/ Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute:
160 mg (38 %) Säure-Titelverbindung und ein Gemisch von Säure-Titelverbindung und Doppelbindungs-Isomer (120 mg, 28 %) .
TLC: Kieselgel, 4 % Methanol/Methylenchlorid, Rf= 0,24, Jod. [a]D =-10,0° (C=O,57, CHCl3 .
35
1 Analyse für C1CHOCO.S: CH S
IQ ώθ 4
ber.: 61 ,11 8,33 10,20
gef.: 60,75 8,47 10,16
5 Beispiel3
(1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester Ä. (1ß,2α,3α,4ß)-7-[3-(Hydroxymethyl(-7-oxabicyclo [2.2■1J hept-2-yl]-heptansäure-methylester
800 mg (3,0 mMol [1ß,2α(Ζ),3α,4ß]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 120 ml Essigsäureäthylester gelöst und unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5 % Pd auf Kohlenstoff versetzt. Dann wird das Argon durch einen leichten Wasserstoff-Überdruck ersetzt und das Gemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt, dann durch ein Celite-Bett filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 73 0 mg
20 (90 %) Titelverbindung A.
B. (1ß,2a,3a,4 6)-7-[[3-[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung des Alkohol-Esters von Teil A anstelle des Alkohol-Ester von Beispiel 1A die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 30
(1ß,2g,3a,4ß)-7-[3-[ [ (2-Hydroxyäthyl) -thio] -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach den Verfahren von Beispiel 2 wird bei Verwendung des Methylesters von Beispiel 3 anstelle des Methylesters von Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel5
[1ß,2g(Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester A. [1ß,2a(Z),3 ß,4ß]-7-[3-(p-Toluolsulfonyloxymethy1)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 510 mg (1,9 mMol) [1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-(Hydtocymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepten- säure-methy!ester (hergestellt nach US-PS 4,143,054) in 10 ml trockenes Pyridin wird unter Argon bei 00C mit einer Lösung von 730 mg (3,8 mMol) Tosylchlorid in 10 ml trockenes Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und 19 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 70 ml Eis und Wasser gegossen und anschließend 40 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird mit 3 χ 140 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 2 χ 50 ml 1N Salzsäure, 2 χ 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 1 χ 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingedampft. Dieses wird an 66 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 1:1 Hexan-Äther als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 650 mg (81 %) Tosylat-
25 Titelverbindung aus öl.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf=0,25, Jod. Analyse für C22H30OgS: CHN
ber.: 62,53 7,16 7,59
gef.: 62,12 7,23 7,41
B. [1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung des Tosylats von Teil A anstelle des Tosylats von Beispiel 1B wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
[1ß,2a(Z),3ß,4ß3-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird bei Verwendung des Methylesters von Beispiel 5 anstelle des Methylesters von Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 7
[1S-[1a,2ß(Z) ,3ß,4a] ]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-thio]-methyl] ■ 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester [rasch wanderndes Isomer (FMI) und langsam wanderndes Isomer (SMI)]
Eine Lösung von 0,98 g (8,71 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 10 ml trockenes THF wird unter Argon und unter Rühren mit 2-Hydroxy-1-hexanthiol versetzt, das aus 1,2-Dihydroxyhexan über (1) selektive Tosylierung der primären Hydroxylgruppe bei -200C, (2) Schützen der sekundären Alkoholgruppe als TBDMS-Ather, (3) Ersatz der Tosylatgruppe durch Kaliumthioacetat in DMSO/THF und (4) LAH-Reduktion hergestellt wurde. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 1,47 g (3,48 mMol) Tosylat von Beispiel 1, Teil B in 15 ml trockenes THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden und 30 Minuten leicht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Essigsäureäthylester versetzt und mit 200 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Kieselgel 6 0 unter Verwendung von Hexan-Äther 2:1 als Laufmittel chromatographiert. Es werden 2,12 g Gemisch aus FMI-Methylester und SMI-Methylester (Titelverbindungen) und dem Disulfid von 2-Hydroxy-1-hexanthiol erhalten. Die Di-
sulfid-Verunreinigung wird chromatographisch entfernt. Dann wird das Gemisch unter üblichen Bedingungen hydrolysiert. Veresterung des nicht abtrennbaren Carbonsäure-Paares mit Diazomethan in Äther ergibt ein Gemisch der FMI-Methylester und SMI-Methylester-Titelverbindungen. 200 mg dieses Gemisches wird durch halbpräparative HPLC-Chromatographie mit einem Eluierungsgradienten von 1,6 THF in Methylenchlorid nach 3,2 % THF in Methylenchlorid getrennt. Bei jedem Ansatz werden etwa 4 0 mg eingegeben. Es werden erhalten:
90 mg FMI-Methylester, 70 mg SMI-Methylester und 4 0 mg Gemisch von SMI- und FMI-Methylester.
TLC: Kieselgel, 4 % THF/Methylenchlorid, Rf = 0,42 (FMI), 0,40 (SMI), Jod.
[a]D von FMI = 12,8 ° (c=1,46, CHCl3)
15 [aJD von SMI = -25,7° (c=4,06, CHCl3).
Beispiel 8
[1S-[1a,2ß(Z) ,3ß,4a] ] -7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure (rasch laufendes Isomer)
Eine Lösung von 82 mg (0,21 mMol) FMI-Methylester von Beispiel 7 in 10 ml frisch destilliertes THF wird unter Rühren mit 1,9 ml Wasser und 2,2 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten
kräftig mit Argon gespült und dann bei Raumtemperatur
7 Stunden und 3 0 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert angesäuert und in 30 ml Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 25 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 70 mg (88 %)
FMI-Säure-Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, 2 % CH3OH/CH2C12, Rf=0,22, I3. [alD=11,8° (c=3,15, CHCl3)
Analyse für C20H34O4S; CHS
ber.: 64,82 9,25 8,65 Analyse für C20H34O4S . 0,35 Mol H2O:
CHS ber.: 63,75 9,28 8,51 gef.; 63,71 9,16 8,33
IQ Beispiel9
[1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]l-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-thio1-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure (langsam laufendes Isomer)
Eine Lösung von 67,8 mg (0,18 mMol) SMI-Methylester von Beispiel 7 in 8,6 ml frisch destilliertes THF wird unter Rühren mit 1,6 ml Wasser und 1,9 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Mi-
20 nuten kräftig mit Argon gespült und dann bei Raumtemperatur 8 Stunden und 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und in 30 ml Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt
25 und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 24 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 %
30 Methanol/Methylenchlorid als Laufmittel. Ausbeute: 40 mg (61 %) reine SMI-Säure-Titelverbindung als Öl. TLC: Kieselgel 2 % CH0OHZCH0Cl0, R41=O,22, Jod. Analyse für C30H34O4S: CH S
ber.: 64,82 9,25 8,65 Analyse für C30H34O4S . 0,35 Mol H3O
C H S ber.: 63,75 9,28 8,51 gef.: 63,65 9,05 8,46
[1ß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[ (8-Hydroxyoctyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester A. [1 ß,2cx(Z) ,3q,4ß] -7- [3- (Methylsulfonyloxymethyl) -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 5,00 g (18,7 mMol) Alkohol-ester von Beispiel 1, Teil A und 2,17 ml (28,0 mMol) Mesylchlorid in 40 ml Dichlormethan wird unter Argon und unter kräftigem Rühren bei -200C tropfenweise mit 5,20 ml (37,3 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 00C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 180 ml Äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen mit weiteren 80 ml Äther eluiert. Die vereinigten Äther-Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 90 g Baker's Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 6,1 g (94 %)
20 Mesylat-Titelverbindung als Feststoff.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf = 0,16, J2.
B. [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[8-(2-Tetrahydropyranyloxy)- octyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 200 mg (1,73 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 20 ml trockenes THF wird unter Argon und unter Rühren mit 2-(8-Mercapto-octyloxy)-tetrahydropyran (hergestellt aus 1,8-Octandiol über (1) Mono-THP-Ätherbildung (2) Thiacetatbildung mit Ph3Pf Thioessigsäure und Diisopropylazodicarboxylat in THF, (3) Reduktion mit LiAlH4) versetzt. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von 500 mg (1,45 mMol) Mesylat von Teil A in 15 ml trockenes THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 120 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung versetzt und mit 4 χ 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit ätherischem Diazomethan behandelt. Überschüssiges Diazomethan wird durch Zugabe von Eisessig zerstört. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt ein halbfestes Gemisch, das mit Hexan-Äther 4:1 digeriert wird, wobei 280 mg (56 %) feste Mesylat-Titelverbindung erhalten werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 49,6 g Kieselgel 6 0 unter Verwendung 64 ml Hexan-Äther 4:1 als Laufmittel und anschließende Eluierung mit 400 ml Hexan-Äther 2:1, 480 ml Hexan-Äther 1:2 und 350 ml 10 % Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. Ausbeute: 180 mg (25 %) THP-Ester-Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf= 0,63, J2-
C. [Iß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(8-Hydroxyoctyl)-thio3-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 170 mg (0,34 mMol) THP-Ester von Teil B in 5 ml Methanol wird unter Rühren mit 50 mg Amberlyst-Harz versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äther verdünnt und durch ein 2"-Celite-Bett filtriert. Der Celite-Kuchen wird zweimal mit weiteren 40 ml Äther eluiert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 24 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan-Äther 1:1 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute:110 mg (78 %) Alkohol-Methylester-Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:1, Rf = 0,23, J-.
1 Beispiel 11
[Iß,2α(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(8-Hydroxyoctyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure 5
Eine Lösung von 100 g (0,24 mMol) Alkohol-Methylester von Beispiel 10 in 6,0 ml frisch destilliertes THF und 0,8 ml Wasser wird unter Argon und unter Rühren mit 1,0 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Argon 10 Minuten kräftig gespült und dann 7 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und hierauf in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und mit 4 χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 110 g öl erhalten werden. Die Endreinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 20 g Kieselgel 60 mit Äther als Laufmittel. Ausbeute: 70 mg (72 %) reine Titelverbindung als öl.
TLC: Kieselgel, Hexan-Äther 1:3, Rf = 0,18, J-. Analyse für C32H38O4S: C HS
ber.: 66,29 9,61 8,04
25 gef.: 66,07 9,67 7,87
Beispiel I2
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[(4-Hydroxybutyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 4-Mercaptobutanol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
35
1 Beispiel 13
[1ß,2a(Z) ,3a,4ß]-7-[3-[ [ (6-Hydroxy hexyl) -thio] -methyl] -7-
oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure 5
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 6-Mercaptohexanol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 14
(1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-[[(3-Hydroxyheptyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
° Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung von 3-Hydroxy-1-heptanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15 20
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[(3-Cyclohexyl-2-hydroxy)-propyl)-thio] -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. jjtiept-2-yl] -5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 3-Cyclohexyl-2-hydroxy-1-propanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16 30 (ifl^aSa^B^-p
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwen dung von 2-Hydroxy-2-phenyläthanthiol anstelle von 2-Mer captoäthanol die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 17
[1 β,2α(Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenylbutyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.13-hept-2-yl]-5-heptensäure 5
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung von 3-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-butylmercaptan anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 18
[1ß,2a(Z),3ß,4ßj-7-[3-[[(S-Cyclopentyl-S-hydroxypentyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 6 wird bei Verwendung von S-Cyclopentyl-S-hydroxypentanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19 20
[1ß,2cc(Z) /3ßf4ß]-7-[3-[[(3-Hydroxypropyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 5 und 6 wird bei Verwendung von 3-Mercaptopropanol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20
{IB,2a,3a,4B) -7-[3-[[(4-Hydroxynonyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 wird bei Verwendung von 4-Hydroxy-1-nonanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 21
[1ß f 2α(Z)y 3af 4ß1-7-[3-[[2-(2-Hydroxyäthy!)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1ß,2α(Z)/3af4ß1-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.13 hept-2-yl3-5-heptensäure-methy!ester
Ein trockener/ 100 ml fassender Dreihals-Rundkolben mit Stabröhre wird mit 12,9 g (37,7 mMol) getrockentes Methoxy-
methyltriphenylphosphoniumchlorid ((CgH5)2P+-CH2OCH3Cl") und 235 ml destilliertes Toluol (über Molekularsieb gelagert) beschickt. Die erhaltene Suspension wird im Eisbad unter Argon gerührt, bis sie kalt ist, und dann tropfenweise mit 18,3 ml (28,3 mMol) 1,55 M Lösung von Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei 00C gerührt wird. Danach wird noch im Eisbad durch einen Tropftrichter innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) [1ß,2a(5),3a, 4ß]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester in 60 ml Toluol zugegeben. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgebrochen. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich sofort blaßgelb und wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 3 χ 200 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingedampft. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule LPS-1 gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind:
(A) [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-t3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, (B) [1ß ,2a(Z) ,3a,4ß] 7-[3-(2-Methoxy)-äthendiyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure-methylester und (C) [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester .
Die Verbindungen (B) und (C) werden durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in die Verbindung (A) umgewandelt.
B. [1ß,2a(Z),3a/4ß]-7-[3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
1,4 g (5 mMol) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol werden mit 0,19 g (5 mMol) NaBH4 unter Argon bei 00C behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 00C wird die Umsetzung durch Zugabe von 2N Salzsäure auf den pH-Wert 2 abgebrochen. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumbicarbonatlosung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Äthers wird die Titelverbindung B erhalten.
C. [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[2-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren der Beispiele 1 wird bei Verwendung des Alkohols von Teil B anstelle des in Beispiel 1, Teil B verwendeten Alkohols die Titelverbindung erhalten.
25 Beispiel 22
[1ß,2g(Z),3ß,4ß]-7-[3-[[2-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird bei Verwendung von [1ß,2ct(Z) ,3ß,4ß]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester an Stelle von [1ß,2a(Z),3a,4ft] -7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure die Titelverbindung erhalten
1 Beispiel 23
(1 β,2α,3α,4β)-7-[3-[[2-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl3-heptansäure
5
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird bei Verwendung von (1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure-methylester an Stelle von [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethy!ester die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[2-(3-Hydroxybutyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird bei Verwendung von 3-Hydroxybutanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
(1ß,2α(Z),3ß,4ß]-7-[3-[[2-(5-Hydroxy-1-methylpentyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
25
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird bei Verwendung von 5-Mercaptohexanol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
30 B e i s ρ i e 1 26
(1ß,2a,3a,4ß)-7-[3-[[2-(5-Hydroxyheptyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wird bei Verwendung von 5-Hydroxy-1-heptanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 27
[1ß,2a(Z) , 3a,4ß]-7-[3-[[2-(4-Cyclopentyl-3-hydroxyhexyl)-thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
5
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird bei Verwendung von 4-Cyclopentyl-3-hydroxy-1-hexanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 28
[1ß,2a(Z),3ß,4ß]-7-[3-[[2-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-thioläthyl·]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird unter Verwendung von 2-Hydroxy-2-phenyläthanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29 20
[1ß,2a(Z) ,3a,4ßI-7-[3-[ [2- (2-Hydroxy~3-äthvl-4-phenylpentyl) -thio]-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird unter Verwendung
von 2-Hydroxy-3-äthyl-4-phenylpentylmercaptan anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 30
[1ßf2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[4-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
A. [1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-(3-Oxo)-propyl-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 Teil A wird bei Verwendung von [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester an Stelle von [1 β,2α(Z),3a,4ß]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-yl]-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung A erhalten.
B. [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(4-Oxo)-butyl-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 Teil A wird bei Verwendung des Aldehyds aus dem vorstehenden Teil A anstelle von [1ß#2a(Z),3a,4ß]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester die Titelverbindung B erhalten.
C. C1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 21 Teil B wird bei Verwendung des Aldehyds 'aus vorstehendem Abschnitt B anstelle von [1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester die Alkohol-Titelver-
20 bindung C erhalten.
D. [1ßf2a(Z),3ay4ß]-7-[3-[[4-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure
Mach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird bei Verwendung des Alkohols aus vorstehenden Teil C anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Alkohols die Titelverbindung erhalten.
30 Beispiel 31
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-[[4-(2-Hydroxypropyl)-thio]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 0 wird bei Verwendung von 2-Hydroxypropanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
1 Beispiel 32
[1 ß,2α(Z) y3ay4B1-7-[3-[[4-(5-Hydro2cyoctyl)-thio]'-butyl]-7"
oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 wird bei Verwendung von 5-Hydroxyoctanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
10 Beispiel 33
[Iß, 2a (Z),3g,4ß]-7-[3-[[4-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-thio]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl3-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 wird bei Verwendung von 2-Hydroxy-2-phenyläthanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 34 20
[1ß,2g(Z),3a,4ß]-7-[3-[[4-(3-Cyclohexyl-2-hydroxypropyl)-thio]-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Nach dem Verfahren von Beispiel 31 wird bei Verwendung von 3-Cyclohexyl-2-hydroxy-1-propanthiol anstelle von 2-Mercaptoäthanol die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35
[1ß,2g(Z) ,3α,4β]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-sulfinyl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methy!ester
Eine Lösung von 540 mg (1,72 mMol) [Iß ,2a(Z) ,3<x,4ß] -7- [3-(2-Hydroxyäthyl)-thio]-methyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 6,78 ml Methanol wird bei 00C innerhalb von 4 Minuten
tropfenweise mit 8,37 ml 0,5M wäßrige Natriumperjodatlösung versetzt. Dann werden 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag wird abfiltriert und mit 3 χ 50 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit 60 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck wird ein öliges Rohprodukt erhalten, das an Kieselgel 60 unter Verwendung von 0,5 bis 1,0 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36 15
[1ß,2a(Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-sulfonyl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 135 mg (0.41 mMol [1 ß , 2α(Ζ) , 3cx,4ß]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-sulfonyl]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (Beispiel 35) in 20,3 ml THF und 3,09 ml Wasser wird unter Argon und unter Rühren mit 3,90 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und dann in 3 0 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem Kochsalz gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur rohen Säure eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 unter Verwendung von 3 % Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel. Es wird die Säure-Titelverbindung erhalten.
- 41 Beispiele 37-51
Nach den in der Beschreibung und den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren können die folgenden Ve-.rbindungen hergestellt werden.
CH2-A-(CH2)m-COOH
-C-E OH
Beisp-Nr. A m α α1 a R1 R H
37. (CH2)2 0 1 2 1 O2 CH3
38. (CH2)2 2 2 2 2 <j(cV2 H
39. CH=CH 4 3 2 3 ®-(CH2)2 C4H9
40. (CH2)2 6 4 1 4 C9H19 H
41. CH=CH 8 4 1 8 C7H15 C3H7
42. (CH2)2 0 3 2 2 C2H5 H
43. (CH2)2 1 2 2 3 CH3 H
44. CH=CH 3 1 0 9 CT2 CH3
45. (CH.)- 5 1 0 3
2 2 LJ CH3
46. . (CH2), 7 2 2 2 C6H5 C2H5
47. (CH2), 0 3 2 1 O C2H5
48. CH=CH 0 4 1 2 α H
49. CH=CH 2 3 2 8 <2>-Cch2)2 CH3
50. (CH2)2 3 2 2 3 D CH3
51. (CH2), 4 1 2 2 CH3

Claims (12)

Patentansprüche
1. 7-Oxabicycloheptan-substituierte Thioprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel I
.CH2-A- (CH2 )m-COOR
R2
(I)
JnS(C (O)n,
n, OH
und alle Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CH2J2- bedeutet, m einen Wert von 0 bis 8, η einen Wert von 1 bis 4, n1 den Wert 0, 1 oder 2 und q einen Wert von 1 bis haben,
R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder ein Polyhydroxylaminsalζ, -1
R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest dar-
2 stellt und R ein W; alkylrest bedeutet.
2 stellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R
bedeuten.
in der R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n1 den Wert 0 hat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4, η den Wert 1 oder 2, n1 den Wert 0 und q, den Wert 1 oder 2 haben, R einen Niederalkyl- oder Cyclo-
2
alkylrest bedeutet und. R ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3, η den Wert 1, n1 den Wert 0 und q den Wert 1 oder 2 haben, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein :
stellen
1 2
R ein Niederalkylrest und R ein Wasserstoffatom dar-
7. [1ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(8-Hydroxyoctyl)-thio]-methyl] 7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihr
Methylester und alle Stereoisomeren davon.
8. [1S-[1a,2ß(Z),3ß,4a]]-7-[3-[[(2-Hydroxyhexyl)-thio]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihr Methylester und alle Stereoisomeren davon.
9. [1S-[1ß,2a(5Z>,3a,4ß]]-7-[3-[[(2-Hydroxyäthyl)-thio]-
methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure oder ihr Methylester und alle Stereoisomeren davon. 35
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 der allgemeinen Formel I zur Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen .
12. Arzneimittel zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.
20 25 30 35
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