DD216932A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxabicycloheptan-substituierten prostaglandin-analogen - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxabicycloheptan-substituierten Prostaglandin-Analogen der Formel I, in der B ein Sauerstoffatom (-O-) oder eine Gruppe derFormel -(O)nFormel -S- ist, wobei n einen Wert von 0 bis 2 hat, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine Trihydroxymethylaminomethangruppe darstellt, R1 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkinylrest bedeutet, A eine Gruppe der Formel -CHCH- oder -(CH2)2- ist, n einen Wert von 1 bis 4 und m einen Wert von 1 bis 8 haben, und alle Stereoisomeren davon. Die Verbindungen sind cardiovaskulaere Wirkstoffe, die sich z. B. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eignen. Formel I
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxabicycloheptansubstituierten Prostaglandin-Analogen.
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneistoffe, insbesondere zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneimittel bereitzustellen , die sich zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkran kungen, beispielsweise von thrombolytischenKrankheitszuständen eignen.
25
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe bereitzustellen, die bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 7-Qxabicycloheptan-substituierten Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel I
ι sowie aller Stereoisomeren davon, wobei A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CH^)o~ ist, B ein Sauerstoffatom (-O) oder eine Gruppe der Formel -S- darstellt, n1 einen Wert von O bis 2 hat,
1 ti
(O)n,
m einen Wert von 1 bis 8 und η einen Wert von 1 bis M- haben, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine tris-(Hydroxymethyl)-aminomethangruppe be-
Λ ·" '
deutet und R einen Alkyl-r, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl- , alkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinylrest darstellt, gekennzeichnet dadurch,daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
^-CH0-A-(CHJ -CO.alkyl
' . ' Ii " ' '
in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Ver-
1 bindung der Formel R -OH od<
20 Thioäther umgewandelt wird.
Λ Ί bindung der Formel R -OH oder R -SH in einen Äther oder
Die Erfindung betrifft auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest B ein Sauerstoffatom (-0-) bedeutet. . . . ...
Die· Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest B ein Schwefelatom (-S-) bedeutet...'.'
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest A die Gruppe -CH=CH- be- l deutet. ...-.' '
\ Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit. der besonderheit, daß der Rest R ein Wasserstoff atom ist.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß η den Wert 1 hat.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit · der Besonderheit, daß der Rest η den Wert*2 hat.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest η den Wert 3 oder 4· hat.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest A die Gruppe -CH=CH- bedeutet , m einen Wert von 2 bis 4 und η den Wert 1 oder 2 haben, der Rest R ein Wasserstoffatom ist und der Rest R
einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt.
. ' ' ' . . ' '
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, der Rest R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine CgH^.,-Gruppe darstellt und der Rest R einen Niederalkylrest bedeutet. "
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß eine der nachstehenden Verbindungen hergestellt wird:
/2.2ii7nept-2-yl7-5-heptensäure und ihr Hexylester, /Tß,2ok(5Z),3^,4ß7-7-Z3-/2-(Pentyloxy)-äthyl7-7 cyclo^/2.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure, /Tß, 2 Λ ( 5Z ), 3 <* , ^ß7-7-^r3-Hienylpr opoxy )-methyl7-7-oxabicyclo^.2.i/hept-2-yl/-5-heptensäure,
A& ,2 ot( 5Z), 3 ot ,^-ß7-7-Z5-^rOctyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo /2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure,
,5 öL,4ß/-7-yf3-(Cyclohexylmethoxy)-methyl7-7-
Γ · . - _ - 4 - . Π
/ 1 Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit v der Besonderheit, daß der Rest A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, n1 den Wert
1 hat und der Rest R ein Niederalkylrest ist.
. . ·' -' -
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Rest A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, h1 den Wert
2 hat und der Rest R einen Niederalkylrest darstellt. 10
Schließlich betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß eine der nachstehenden Verbindungen hergestellt wird: /5Ta, 2 oc( 5Z ) , 3 ot',4ß7-7-^-^rHexylthio)-methy^-y-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester, /Tß, 2 ot-( 5Z ) , 3 <*.,4ß7-7rZ3-ZrHexylsulf inyl)-methylJ-7-oxabicyclo/2.2.'i/hept-2-yl/-5-heptensäure oder ihr Methylester, . · ' , ' . /Tß,2 oc(5Z),3 <K,4ß7-7-/3-ZrHexylsulfonyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-7~heptensäure oder ihr Methylester,
/iß ,2 λ(5ζ) ,3 ^,W-7-/5-ZZ^cyclohexylmethy1)^thi27-methyl7-7-oxabicyclö/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester, ;·
i/3iß,2<A-(5Z),3o<k,A-ß7-7-Z3-ZZr2-Phenyläthyl)-thio7-methyl7-7-oxabicycl9^2.2.i7hept-2-yl7-"5-heptensäure oder ihr Methylester,
/Tß,2 <x.(5Z), 3 Λ ,^^-^-ZZ^-Phenylpropyl)-thio7-methylZ^-OxabicycloZ?.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure oder
30 ihr. Methylester.
L ' . . . . ' · . J
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptan-substituierten Prostaglandin-Analogen, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen haben die allgemeinen Formel I
CH,-A-(CH,) -COOR 2 2 Ul
(CH,) -B-R ζ η
CD 1.
und; umfassen alle Stereoisomeren davon, in der A eine Gruppe der Formel -CH=GH- oder -(CH2)2- darstellt, B ein Sauerstoffatom (-0-) oder eine Gruppe der Formel -S- darstellt, wobei
η1 einen Wert von 0 bis 2 hat, m einen Wert von 1 bis 8 hat, η einen Wert von 1 bis 4- hat, R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest, ein Alkalimetallatöm oder eine Tris-(hydroxymethyl)-aminomethangruppe bedeutet und ί? einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinylrest darstellt.-
Die Bezeichnungen "Niederalkyl" oder "Alkyl" bedeuten sowohl unverzweigte als auch verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyi-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-,
2,2,4~Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, sowie ihre verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren. Dazu gehören ferner auch Reste mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor-, Jod- oder Trifluormethyl-
L ' ; . .J
substituenten, Alkoxy-, Halogenäryl-, Cycloalkyl- (d.h.Cycloalkylylkyl-) oder Alkylcycloalkylsubstituenten.
Die Bezeichnungen "Alkenyl" und "Alkinyl" bezeichnen ähnliche Kohlenwasserstoffreste, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen, w"ie z.B. die 2-Propenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl- oder 3-Hexinylgruppe^ oder im EaIl eines Aryl-Substituenten oder Cycloalkyl-Substituenten gemäß nachstehender Beschreibung eine J-Phenyl^-propenyl-, 3-I>henyi-2-proplnyl-, J-Cyclohexyl^-propenyl- und 3-Cyclohexyl-2-propinylgruppe. . ,
Der Begriff "Cycloalkyl" umfaßt gesättigte Cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, wobei jeder dieser Reste mit 1 oder 2 Halogenatomen, Λ oder 2 Niederalkylresten und/oder Niederalkoxyresten substituiert sein kann.'
2Ö
Der Begriff "Aryl" oder "Ar" betrifft monocyclisch^ oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Kaphthyl-, substituierte Phe-.-. nyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe ein Niederalkylrest, ein Halogenatom (Cl, Br oder P) oder ein Niederalkoxyrest sein
Die Begriffe "Aralkyl", "Aryl-alkyl" oder\ "Aryl-niederalkyl" beziehen sich auf die vorstehend bezeichneten Niederalkylrest e, die einen Aryl-Substituenten, wie eine-Benzyl- gruppe, aufweisen. ' .
Die Bezeichnungen "(CH2)m" und "(CH2)n" umfassen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in ; der normalen Kette im Fall von "(CH2)m" bzw. 1 bis 4 Kohlen-
r ' ' ' ·' - ? - ' · ""
atomen in der normalen Kette im Fall von. "(C^) ". Auch diese Reste können einen oder mehrere Niederalkylreste als Substituenten tragen. Beispiele für die Reste (C^)« und
Sin .-CH^-CH2CH-, -(CH2) -,-(CH2) J,-(CH2) ^, -(CH2) g·, -(
-(CH-)--CH-, -CH9-CH-, -CH9-CH CH-CH9- und
~r„. CH1 CH CH
10 -CH2-CH-CH2-CH-.
Die Verbindungen der Formel I (in der R ein Alkylrest ist) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II ",-A-(CH2) B-CO2alkyl
.,„ OH .(ID
1 Ί mit der gewünschten Verbindung R -OH oder R SH oder einem Äquivalent davon in an sich bekannter Weise zu Äthern oder Thioäthern hergestellt.
Die Herstellung von Äthern und Thioäthern beruht auf der Williamson-Synthese (J. Chem. Soc. Bd. 4 (1852), S. 229),
auch
wobei Äther (später/Thioäther) durch Alkylierung von Alkoxiden mit Alkylhalogeniden hergestellt wurden:
R1 (O oder S)Na + R11X ->R'(0 oder S)R" + NaX
Die moderne Version dieser Synthese benutzt andere austretende Gruppen zusätzlich zu den Halogeniden. Im Hinblick auf die vorstehende Formel II umfaßt somit die Verätherung bzw. Thioätherbildung die Umsetzung einer Verbingung der
Formel Ila 35
Ha
in der X zusätzlich zur Hydroxylgruppe auch eine Gruppe -SH oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon sowie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylöxyrest sein kann. Die Umsetzung erfolgt mit einer
si
Komplementärverbindung R X, wobei folgende Arten von Verbindungen der Formel I erhalten werden: ·,..
m-CO2alkyl
alkyl
III
IV
Die Thioäther der Formel IV können dann zu den SuIfinyl- und Sjlf onyl-Derivaten (in Formel I hat n1 den Wert 1 oder 2) mit folgenden Formeln oxidiert werden:
mco2alkyi
CH-A-(CH.) -CO-alkyl .2 2 m ^
Il
VI
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein Alkalimetall oder ein Wasserstoffatom (freie Säure) ist, können dann aus den vorstehenden Verbindungen, in denen R einen Alkylrest darstellt, durch übliche basische Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxid unter Entstehung des Natriumoder Kaliumsalzes und anschließende Ansäuerung zur freien Säure hergestellt werden.
Die Verätherung wird gewöhnlich durch Umsetzungjeiner Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R X durchgeführt, in der X ein Chlor-., Brom- oder Jodatom oder eine Methylsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe darstellt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid in einem geeigneten lösungsmittel. Bei der Durchführung der Umsetzung wird ein molarer Überschuß-der Verbindung RX von 0,25 Mol Überschuß bis 5 Mol tjberschuß eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind Xylol, Tetrahydrofuran, Diraethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Falls X ein Brom- oder Chloratom darstellt, kann eine Phasenübertragungs-Verätherung angewendet werden, wobei Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und ein Phasenübertragungsmittel wie BU4NHSO4 oder (C6HcCH2) (CH5),NHSO^ verwendet
wird. Falls R'1 einen Arylrest bedeutet, ist es günstig, zunächst die Alkoholgruppe der Verbindung der Formel II mit Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat in Lösung mit einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umzusetzen und dann mit einem R (Aryl)-Alkohol, wie Phenol. Bekanntermaßen kann die Umsetzungsfolge des Alkohols der Formel II mit der Verbindung R X zur Verätherung umgedreht werden, indem der Alkohol der Formel II in eine Verbindung der Formel II umgewandelt wird, in der die alkoholische Gruppe durch einen anderen Rest aus der Gruppe X ersetzt ist. Dann wird diese Verbindung mit einem R -Alkohol oder -Alkoxid zu einem Produkt der Formel I umgesetzt.
Die Thioätherbildung wird gewöhnlich dadurch erreicht, daß zunächst ein Alkohol der Formel II in ein anderes X-Derivat der Formel II umgewandelt wird (wie vorstehend angegeben) und dieses dann mit einem Mercaptan R SH in Gegenwart einer Base, oder mit einem Alkalimetallsalz davon zum Thioether umgesetzt wird. -
Die Oxidation eines Sulfids, in dem n' den Wert 0 hat, zu dem SuIfinyl- oder Sulfonyl-Analogen, in denen n1 den Wert
L . . . ' ' . ' ' " . · . .. ;. · J
1 oder 2 hat, wird leicht durch Umsetzung mit Natriumperjodat in Gegenwart von Methanol und Tetrahydrofuran erreicht. Die erhaltenen SuIfinyl- und Sulfonyl-Derivate können dann chromatographisch oder in anderer üblicher Weise abgetrennt
5 werden.
Die- Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen η den Wert ' Λ hat (Hydroxymethylgruppe) sind aus der US-PS 4 14-3 054- bekannt und können nach dem dort beschriebenen Verfahren erhälten werden. Diese Verbindungen können zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II eingesetzt werden, in denen η einen Wert von 2 bis 4 hat. Dazu wird die Hydroxymethylgruppe über eine Collins-Oxidation zum Aldehyd oxidiert, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Chromtrioxid in Pyridin. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der Formel VII
mC02alkyl .
Der Aldehyd der Formel VII wird dann über eine Wittig-Reaktion unter Verwendung von (CgH1O^P=CHOCH, und anschließende
Hydrolyse (n-1)mal einer Homologisierungssequenz unterzogen, gefolgt von der Reduktion des Aldehyds zum Alkohol. Dazu wird.ein Reduktionsmittel, wie Natriumbohydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet. Die Umsetzung wird nachstehend erläutert.
30
ω cn
ω ο
ro
in
wittig -Reaktib:
-A-(CH2>ra-CO2alkyl
2>raCO2
OCH.
H3O
)mC02alkyl
mal wiederholen
Reduktion
NaBH.
H -A-(CH ) -Cb„alkyl <£ 2 m 2
(CH ) -CH0OH 2 η—1 2
Γ . ' . - 12 -
Die Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze der Säuren der Formel I werden durch Umsetzung einer Lösung einer solchen Saurein einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)~aminomethan und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung haben, wie durch die Sternchen in der Formel I angegeben, vier AsymmetrieZentren. Auch alle vorstehend angegebenen Formeln, in denen die Sternchen nicht aufgeführt sind, umfassen alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen. Alle Stereoisomeren sind Teil der Er- - findung. ,·
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, beispielsweise cis-exo, cis-endo und alle transFormen undStereoisomerenpaare können gemäß der Beschreibung in den nachstehenden Ausführungsbeispielen unter Verwendung der Ausgangsstoffe und Anwendung der Verfahren gemäß US-PS 4- 143 (54- hergestellt werden. Beispiele für Stereoisomere sind nachstehend aufgeführt.
V fH2-A-(CH2VCO2R r*
(CH2 ) J1-B-
30
(cis-endo)
35
If
--CH,-A-(CH,) -CO-R
O (CH,) -B-R
(cis-exo)
--CH2-A-(CH2)ra-CO2R(CH2)n-B-RJ
O H(trans)
Ih
CH2-A-(CH2VCO2R--H
Ό (CH2)n-B-RJ
(trans)
Der Kern aller dieser Verbindungen wird aus Zweckmäßigkeitsgründen wie folgt gezeichnet:
Dabei ist aber zu verstehen, daß der Kern auch wie folgt gezeichnet werden könnte;
,0
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das cardiovaskuläre System.- Sie eignen sich beispielsweise als Inhibitoren der Thrombozytenaggregation, d.h. zur Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen, wie Coronar- oder cerebralen Thrombosen. Sie sind auch selektive Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonisten und -synthetaseinhibitoren und haben eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Zuständen des Herzmuskels, wie bei Angina pectoris* Ferner sind die Verbindungen der Er-
25 findung Arachidonsäure-Cyclooxygenase-Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen sowie Arzneimittel .mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Sauger gegeben v/erden, die an solchen Erkrankungen leiden, beispielsweise Katzen oder Hunde. Die Wirkstoffmenge soll innerhalb eines Dosierungsbereiches von etwa Λ bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbeson-
L : ' '. .. . ' - J
dere etwa 2 bis 25 mg/kg in einer Einzel- oder in zwei bis vier täglichen Teildosen gegeben werden. Der Wirkstoff kann zu Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Ver- bindunge.n der !Formel I hergestellt werden. Die Wirkstoffe können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstcffen. Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und dergleichen verbunden werden. Außerdem dienen verschiedene Verbindungen der Erfindung gleichzeitig als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 15 Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 ,
/5TB,2 öl(5Z),3 Ot,4ß7-7-/3-/rHexyloxy)-methyi/^-oxabicylo-/2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäure-hexylester
A. /^ß,2oC(5Z),3c3t,^ß7--7--^-(Hydroxymetny1)-7-oxabicylo-
(a) Durch tropfenweise Zugabe von 9,6 ml (136 mMol) Acetyl-' chlorid zu 5SmI Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid hergestellt. Dieses wird mit 5,0 g (27 mMol) (exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan-2-methanol, gelöst in 5 ml Pyridin, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2 χ 400 ml*5% Salzsäure-und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wird ein gelbes öl erhalten, das durch eine kurze Säule mit Kieselgel (150 ml) mit Dichlormethan gereinigt wird. Ausbeute: 4,42 g öl.
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des Öls in 500 ml
Γ. " ' - - - 16 -. . ' ' / .. .. Π
Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31,1 g (97,8 iaMo.l) Quecksilber(Il)-acetat versetzt. Die entstandene gelbe Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann wird das ganze Gemisch in eine 200 g Kaliumiodid in 2 Liter Wasser enthaltende Losung gegossen. Beim Schütteln verschwindet die gelbe Farbe und das Gemisch wird mit 3 x 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzplextrakte werden mit Kaliumjodidlosung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen werden 3,7 S Produkt erhalten, das beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert.
' (c) In DimethylsuIfoxid (über CaIciumhydrid getrocknet) 'wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulf inylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 300 mg
15 Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxi'd auf 75°C bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung) zu einer Lösung von 5,32 g (12 mMol) 4—Carboxybutyltriphenylphosphoniumbrpmid in 100 ml Dimethylsulfoxid ein Wittig-Reagens hergestellt. Nachdem zum ersten Mal eine mehr als 10 Sekunden anhaltende orange Färbung erreicht ist, wird zur Herstellung des Ylids eine äquivalente Menge Base' zugegeben. Diese tieforange Lösung, wird dann mit einer Lösung des Produktes von Teil :(b) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 4-5 Minuten gerührt. Sodabn wird die Reaktion durch Zugabe von 24- mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte ergibt ein Öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid in dem Gemisch bildet. Dieses Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10% Salzsäure angesäuert.. Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz gesättigt und mit, Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen werden 2,43 g Rohprodukt erhalten. Das . Gemisch wird 24- Stunden mit 10$ wäßriger Natronlauge gerührt und durch Ansäuern und Ätherextraktion erneut isoliert.
L · . · s- . . J
r . . , - 17 - . ' " " π
Dann wild, das Produkt auf 500 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Hexan im Verhältnis 50:50 als Laufmittel gereinigt. Es werden 600 mg Säure erhalten, die beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird zweimal aus-
Essigsäureäthylester und Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute : 320- mg"^fB,2 <x(5Z) ,3 oL, W-7^3-Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure vom F. 59-63°C.
Analyse für ^^^22°^'' ber*: ° 66I11 H 8»72
gef.: C 66,06 H 3,79
ι '
Durch Behandlung mit Diazomethan wird die Säure dann in den entsprechenden Methylester umgevfandelt.
B. /:Tß,2cx(5Z),3a,^ß7-7-Z3-ZrHexyloxy)-methyl7-7-oxabi-
- cycloZ2\2,i7hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester
Eine Suspension von! 0,56 g pulverisiertes KOH in 15 ml wasserfreies Xylol*wird unter Rückfluß erhitzt und 7 ml Xylol werden abdestilliert. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 300 mg (1,12 mMol) Alkoholester von Teil A in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt und 9 ml Xylol werden abdestilliert. Das erhaltene Gemisch wird mit 1,0 g (5»6 mMol) n-Hexylmethansulfonat versetzt und das erhaltene Gemisch 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 60 ml Methylenchlorid verdünnt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. i)ie Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase mit 2 χ 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu 0,9 g Rohprodukt eingedampft. Das Rohprodukt wird an 33,4- g Kieselgel 60 mit Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 5:1 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 390 mg (83$) der Hexylester-Titelverbin-
dung. . . *
Γ. . . - . - 18 - · ν , -
1 B e i S ρ 1 e I 2
/Iß, 2 oe ( 5Z ), 3 ot ,W-V-^-^THexyloxy )-methyl7-7-oxabicyclo- ^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensaure
Ein« Lösung von 115 mg (0,27 mMol) des Hexylesters von Beispiel 1 in 12,0 ml destilliertes THP und 1,60 ml H20*wird
unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 2,4-0 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlosung versetzt. Dann wird das Ge-
, misch 40 Minuten mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Zu dieser Zeit zeigt die dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Umsetzung/noch nicht vollständig ist. Es wird ein weiterer ml Methanol und 1 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlosung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden gerührt und dann durch Zugabe" von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Die erhaltene Lösung wird in 25 ml gesättigte Kochsalzlösung gögossen und mit festem NaCl gesättigt. Die wäßrige Schicht wird mit 4 χ 40 ml/ Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 124 mg rohes öl eingedampft. Dieses wird' an 20,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan: Diäthyläther im Verhältnis 2:3 als Laufmittel chromatögraphiert. Es werden 102 mg des gewünschten Produktes erhalten, das mit einer geringen Menge Hexylalkohol verunreinigt .ist. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum gehalten, wobei 77 nig (84$) rohe Titelverbindung-Säure erhalten werden. TLC: Kieselgel, 8$ CH,OH/CH2C12; Rf -/0,74, Jod. \ .
Analyse für Ο2ΟΗ5^Ο^: ber.: C 70,97 H 10,12
30 . gef.: C 70,60 Ή 9,89
13
CNMR (CDCl3/ 15.OmHz) tau 33.4, 22.6, 24.6, 129.4, 130.1, 26.7, 46.4, 79.4, 29.5, 80.1, 46.8, 71.3, 69.8, 31.-7, 23.7, 29.7,
35 22,6, 14.0.
1 Beispiel 5
/2".2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester 503 mg (1,88 mMol) ^Tß,2 oc(5Z),3 cx,4ß7-7-Z5-(Hydroxyn|ethyl>7-ox&bicyclO/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethyiester, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 2,17 ml Tetrahydrofuran gelöst. Danach wird die Lösung mit 2,17 ml (15,46 mMol) n-Hexylbromid, 173»4 mg (0,51 mMol) Tetrabutylammoniumbisulfat (Bu^NHSO^) und 2,17 ml 50# Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es entsteht eine leicht gelblichbraune Lösung, in der sich beim Rühren nach etwa 15 Stunden ein weißer Niederschlag bildet.
. . ' & ,
Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Λ χ 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 1272 mg </1ß,2oc(5Z), 3 oc,/»-ß7-7-Z5-ZrHexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-Z2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-hexylester, Das Produkt wird an 4-0 g Kieselgel unter Verwendung von Hexan: Diäthyläther im Verhältnis 4:1 als Laufmittel zum Endprodukt chromatographiert.
Bei s ρ i e 1 4
(1ß,2 (X,3 c3L,4ß)-7-Z5-ZrHexyloxy.)-methyl7-7-oxabicyclo-Z^.2*l7hept-2-yl7-heptansäure-hexylester
A. (1ß,2 oc,3o
Z^·2·i7hept-2-yl7-heptansäure-methylester
3G 800 mg (3,0 mMol) ^rß,2ot(5Z),3«.,4ß7-7-^3-(Hydroxymethyl,)-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 1 und gelöst in'120 ml Essigsäureäthylester werden unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5$ Pd auf Kohlenstoff versetzt. Die Argon-Atmosphäre wird dann gegen einen leichten Wasserstoffüberdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt. Dann
L , . j
- ,
'. ι .
wird durch eine Celite-Scheibe filtriert und eingedampft. Ausbeute: 730 mg (90%) der Titelverbindung A.
B. (1ß,2 5 /^^.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der Alkohol-Ester von Teil A anstelle des Alkohol-Esters von Beispiel 1 A verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten
,
B e i s ρ i e 1 5
(1ß ,2 <*.,3 oc,4ß)-7-£3-/'[Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2. i7:hept-2-yl7-heptansäure Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß der Hexylester von Beispiel 4· anstelle des Hexylesters von Beispiel 1 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten; /otJiP = "*5'1 ^0 '" 1»57» CHC13)i TLC (Kieselgel, 8% CH^OH)CH2Cl2: Rf = 0,74
-: Analyse für C2QH56O^: ber.: C 70,55 H 10,66
20 " gef.: C 70,30 H 10,70
13 CNMR (CDCIg, 1$-QMflz-) tau 179.1, 33.9, 24.6/ *
27.6, 29.2, 29.3, 29.0, 47.0, 79.1, 29.7, ; 29.6, 80.1, 46.4, 71.2, 69.8, 29.3, 25.3,
25 31.6, 22.6, 14,0 -
' Beispiel6 .
/Iß,2 oC(5Z) ,3ß,4ß7-7-Z3-ZrHexylo:!Cy)-methyl7-7-oxabiCyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch £Tß,2 oc(5Z),3ß,4ß7-7-£3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo- £2.2.i7hept-2-ryl7-5-lieptensäure-methylester anstelle von /Tß ,2.gL( 5Z), >ot,/^-ß7-7-^-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten. ( Analyse für C20H3^O4: ber.: C 70,97 H 10,12 '
gef.: C 70,93 H 10,33
L ' ' ' ' ; .'' :: - j
Γ ' - 21 - I
13 C NMR (CDCl3, 15.OMHz) tau 178.7, 33.4, 24.6,
26.6, 128.7, 129.9, 32.6, 47.9, 79.1, 29.5, 23.8, 80.5, 49.1, 71.7, 7,1.2, 31.6, 25.8, 29.9, 22.6, 13.9
B e i s ρ i e 1 7
/5T-B,2oL(5Z)>,3oC,4ß7-7-/3-/faetiiylaxy) -methyiy-^-oxabicyclo-/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure ;
Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Methylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten; /H/p5 = +10,4 (C = 2,21, CHCl3). Analyse für C15H24O^: ber.: C 67,14 H 9,01
gef.: C 67,03 H 9,14
13 C NMR (CDCl3, 15-OMH2) tau 178.3, 33'.2, 24.4,
25.5, 129.5, 129.8, 26.5, 46.5, 79.1, 29.3, 29.3, 79.9, 46.2, 71.7, 58.6.
20 Beispiele
Λβ, 2 oc ( 5Z ), 3ß, 4ß7-7-/3-^rPropyl oxy )-methyl7-7-oxabicycl o-
£2. <|. i7hept-2-yl7-5-hept ensäure
Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei jedoch n-Propylbromid anstelle von n-Hexylbromid verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
(1ß ,2 «.,"3 α ,4ß)-7-/3-< Butyl oxy)-me thy^^-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei jedoch n-Butylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Pi. '.. . - 22 - ' . . -
1 B e i s ρ i e 1 10 .
. /Tß,2oc(5Z),3 oc,^ß7-7-/3-/rOctyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch n-Octylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat verwendet wird. Es wird die Titelverbindung er- /
halten. N
Beispiel 11
/Tß,2 oc (5Z),3 oc, 4ß7-7-/3-/rPhenylöxy ) -methyljJ-^-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl-5-heptensäure
(a) Eine Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin, 1 mMol Diäthylazodicarboxylat und 1 mMol Alkohol-Titelverbindung A von Beispiel 1 in 25 ml THF wird mit 1 mMol Phenol versetzt und unter Argon als Schutzgas 48 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat l wird)unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Es wird der /fiß,2<x(5Z) ,3oc,^ß7-7-/3-/rPhenyloxy)-methyl7-7-oxabicyelo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester erhalten. )
(b) Das Verfahren von Beispiel .2 wird wiederholet» wobei der Ester von Teil (a) eingesetzt wird. Es wird die Ti-
25 telverbindung erhalten. '
B e i s ρ i e 1 12
. /;Tß,2oc(5Z),3ßtW-7-/3-/rPhenyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
(a) Eine Losung von 1 mMol Triphenylphosphin, 1 mMol Diisopropylazodicarboxylat und 1 mMol Alkohol-Titelverbindung A von Beispiel 1 in 25 ml THF wird mit 1 mMol Phenol versetzt und unter Argon als Schutzgas 48 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat
Γ. ·; -25 - - , Π
wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Es wird der ^Tß,2ct(5Z) ,3ß,W-7-/5-/rPhenyioxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester erhalten.
(b) Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch der Ester von Teil (a) eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 4
B e i s ρ i e 1 13 /Tß ,2 ot (5Z) ,3 (^,^^^-/^-/^thyloxy^methyjT^-oxabicyclo-
^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 3 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Äthylbromid anstelle von n-Hexylbromid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. - .
B e i s ρ i e 1 14
/Tß, 2 oc, 3 <x, 4ß7-7-/5-^rPhenyloxy) -methyllj^-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch (Iß,2 «., 3 <x,4ß)-7-/5-/rHydroxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure-methylester anstelle des Alkohols von Teil (a) von Beispiel 11 eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i :e 1 15
/Ά& ,2 ol( 5Z), 3ß ,A-ß7-7-^3-^rBenzyloxy)-methyl_7-7-oxabicyclo-/2.2.17"nept-2-yl7-5-hept ensäure
Beispiel 6 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylbromid anstelle von h-Hexylbromid eingesetzt wird. Es wird die Ti-
30 telverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 16
(1ß,2OC,3 <x.,4ß)-7-/3-/rBenzyloxy)-melihyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethan-
Γ .' ,>· .... ,. - 24 - . · . .
sulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. . , ,
B ei s ρ i e 1 1? ,3 (X,W-7-/3-/tCyclohexyloxy)-methyl7-7-oxabi-
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclphexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethan- sulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. . N '. _
- Beispiel 18 ex.(5Z) ,3ß, W-7-/3-
Das Verfahren der Beispiele Λ und 2 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmethansulfonät anstelle von n-Hexylmethansulfonat und /^ß,2c«.(5Z),3ß,W-7-^5-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/^^.i/hept^-ylJ^-^-heptensaure-methylester, hergestellt gemäß US-PS %A*$ 05zl-, anstelle von /fTß,2 oc(5Z) ,Ja,-4ß7-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5- heptensäure-methylester eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. . .' ; . ' l ' . ' .
Beispiel '19 : >
(iß,2 cx.T3<x.,4ß)-7-/5-/rCyclöhexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7heptansäure \
Das Verfahren der Beispiele 4 und 5 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
' '..,'. ' B e i s ρ i e 1 20
^Tß,2<*(5Z),3 OL,4ß7-7-/3-/2-(Hexyloxy)—äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Γ - 25 - ' ' . Π
A. /;Tß,2o<.(5Z),3cx,W-7-Z3-(2-Oxo)-äthyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester In einen trockenen, 100 ml fassenden Dreihals-Rundkolben, ', der mit einem Rührstab ausgerüstet ist, werden 12,9 g (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((C6Hc)3P+-CH2OCH3Cl") und 235 ml destilliertet Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise mit einer 1,55 M Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-tert.-Amylat in Toluol versetzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die bei O0C weitere 35 Minuten gerührt wird. Danach wird innerhalb von 35 Minuten durch einen Tropftrichter eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) /Λ&,2oc(5Z),3 <x , W-7-/5- Formyl^-oxabicyclo^^.^hept^-y^^-heptensäure-methylester in 60 ml Toluol zugegeben, wobei das Eisbad noch am Platz bleibt. Das Umsetzungsgemisch wird dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthyläther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4- χ 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingedampft. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäure- λ äthylester digeriert und die Mutterlauge wird chromatographisch an LPS-1 Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind: \
(A) /Tß,2oc(5Z),3«.,4ß7-7~Z3-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5"heptensäure-methylester,
(B) /1ß,2oc(5Z),30L,4ß7-7-/3-(2-Methoxy)-äthendiyl7-7-oxabicyclol/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester und
(C) /:Tß,2oc(5Z),3oc,4ß7-7-/3-(2,2-Dimethoxy)-äthyl-7-oxa-
bicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure behandelt und dadurch in die Verbindung (A) umgewandelt.
r '· ...." . - 26 - ,, ·. π
|B. /Tß,2oL(5Z),3öL,4ß7-7-^3-,(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester 1,4 g (5mMdl) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol werden mit 0,19 g (5 mMol) NaBH^ in Argon als Schutzgas bei O0C behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei O0C wird die Reaktion
durch Zugabe von 2N Salzsäure auf den pH-Wert 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemisch in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung B erhalten.
C. flB,2<X(.5Z),3 <X,4ß7-7-Z3-Z2-(Hexyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, jedoch ' wird der vorstehend in Teil B erhaltene Alkohol anstelle des in Beispiel *\ verwendeten Alkohols eingesetzt. Es wird
die Titelverbindung erhalten. <
20 ·..- - '' : -
', . ' '' B e i s ρ i el 21
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch der /Tß,2oc(5Z),3ßi z<-ß7-7-Z3-I1ormyl-7-oxabicyclo/2.2.^7hept-, 2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle des ^Tß,2ö(_(5Z),-3 oC,4ß7-7-Z3-B1ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-hep'tensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Titelver-
bindung erhalten.
Be i s ρ i e 1 22
(1ß,2 oc, 3 <*.,^ß)-7-/3~/2r(Hexyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei jedoch der (1ß,2oL,3a,^ß)-7-/5-IOrmyl-7-oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure-methylester anstelle des /Tß,2 oc(5Z),3ß> z'-ß7
Γ - 27 - Π,
. 2.
methylesters eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 23 .
/Λ&, 2 «,( 5Z), 3ß, W-7-^3-^2-(Phenyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch der /Τβ,2^(5Ζ),3 oti4ß7-7-^-^2-(Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclOy/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle . des ^1ß,2oc(5Z),3 oc,4ß7-7-^-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo- ^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird.' Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 24
/Tß,2 ex (5Z),3ß,4ß7-7-Z3-Z2-(Phenyloxy)-äthyi7-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2~yl7- 5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 12 wird wiederholt, wobei jedoch der ^ß,2 c*.(5Z) 3ß ^ß7-7-Z5-^-(fiydl>oxy)--äthyi7-7--oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester anstelle des /;Tß,2oc(5Z)i3ßi z»-ß7~7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-IP-.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 B eis ρ i e 1 25
(1ß,2 ot,3 a
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch der (1ß,2cx,3 OL,4ß)-7-/5-^5-Hydroxy)-äthyl7-7-oxabicyclo- ^S^.^hept^-y^-heptansäure-methylester anstelle des ^Tß,2cx.(5Z) ,3 OL,/<-ß7-7-^-(Hydroxyinethyl)-7-oxabicyclo- ^2.2.i7hept-2-yl/-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. ^
Beispiel 26 . ,
,3 ^»4ß7-7-/5-/^-(Benzyloxy)-äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure .
-Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
7 'Beispiel. 2?
10 /2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure ,
Das Verfahren von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylraethansulfcnat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. :
* t
15 · B e i s ρ i e 1 28
/5TB,2<x(5Z) , 3 OS A-ß7-7-/5-/2-(Cyclopentyloxy)-äthyl7-7-oxabicycio/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure -
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfo-
nat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 29
/ /fTß,20L(5Z),3 cx,4ß7-7-^3-/2-(Cyclohexyloxy)-äthyl7-7-
oxabicycloZ2.2.1_7hept-2-yl7-5-heptensäu3?e
Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
,' - . B e i s ρ i e 1 30
/^,2OC(SZ) ,3 <x,^ß7-7-</3-/5-(Hexyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptAnsäure
A. /Tß,20L(5Z),3ot.,4ß7-7-^3-(5-Oxo)-propyl-7-oxabicyclo-
/2.2.i7hept-2^yl7-5-heptensäure_methylester
3^ Das Verfahren von Beispiel 20, Teil A wird wiederholt, wobei jedoch der ^Tß,2«x.(5Z),3 o^,4ß7-7-/3-(2-Oxo)-äthyl-7-
Γ - 29 - . Π
r anstelle des </1ß,2<x.(5Z),3oc)4:ß7-7-/5-Ilormyl-7-oxabicyclo-/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird Es wird die Titelverbindung A erhalten.
" , ' . . - '
B. /fTß,2oc(5Z)i5oci4ß7-7-</3-(zl-0xo)-butyl-7-oxabicyclo-
/2.2.17h6P"t~2-yl7-5-hept ensäure-me thylest er Das Verfahren von Beispiel 20, Teil A wird wiederholt, wobei jedoch der Aldehyd des vorstehenden Teils A anstelle des /Tß, 2 ol(5Z),3 oC14ß7-7-^3-Formyl-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Aldehyd-Titelverbindung B erhalten.
C. /Τβ,2ο<.(5Ζ) ,3 cX,4-ß7-7-Z5-(4--Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-. /S^.iThept^-y^-^-heptensäure-methylester Das Verfahren von Beispiel 20, Teil B wird wiederholt, wobei jedoch die Aldehyd-Titelverbindung B anstelle des /Tß,2<X(5Z),3 £X,^ß7-7-^-(2-Oxo)-äthyl-7-pxabicyclo/2.2.47 hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es wird die Alkohol-Titelverbindung C erhalten.
D. /Tß,2oc(5Z),3oc,4.ß7-7~</5-/Ii:-(Hexyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch der vorstehend erhaltne Alkohol C anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Alkohols eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31 30
bicyclo/2.2. ^
.Das Verfahren von Beispiel 3° wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethansulfonat anstelle von'n-Hexylmethan . sulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung er halten.
γ, , ; '· . - 30 - . . .· . π
ι . Beispiel 32' ^
£te,2 <*.(5Z),3 oc^ß7-7-'Z3"-Z2i-(phenylox.y)-butyi7-7--oxabicyclo-
/2ί2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch der /Tß, 2oc(5Z),3 <x,4ß7-7-/5-(4-Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure-methylester anstelle des Ziß,2 oc(5Z),3 0C,4ß7-7-Z3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ2.2.i7-hept-2-yl7-5-heptensäure-methylesters eingesetzt wird. Es
wird die Titelverbindung erhalten. .10. ' · . ' .. .. '
Beispiel 33
/Tß.,2 öl(5Z) ,3 <x ,4ß7-7-Z5-/zf-(Benzyloxy)-butyl7-7-oxabicyclo-
/2.2»i7hept-2-yl7-5-heNPtensäure .
Das Verfahren von Beispiel 30 wird Wiederholt, wobei jedoch Benzylraethansulfonat anstelle von n-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Tris(hydromethyl)aminomethan-Salz von 20 7-^3-^Hexyloxy)-methyl7-7-oxabicycl heptensäure ! .
Eine Lösung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in
Methanol wird mit einer äquivalenten Menge Tris(hydromethyl)- aminomethan behandelt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als Feststoff vom F. 68,5-700C erhalten. TLG '(K.eselgel, 8^,CH3OHZCH2Cl2): Rf = 0,?4.
Ai.alyse für,G24H ^O7N: ber.: C 62,72 H 9,87 N 3,0A-
gef.: C 62,71 H 9,80 N 3,10
?· x B e i s ρ i e 1 35
/; 3,2«Λ ( 5Z) ,'"> <X, B7-7-/3-Z2-(Pentyloxy)~äthyl7-7-oxabi-/2;2» i7hept-2-yl7-5-heptensäure
α. z:Tß,2o-(53),3 (x.',^ß7~7~Z5-Z2-
Ein Geraisch von 0,36 g gepulvertes KOH in 15 ml wasserfreie:
- Xylol wird'unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt 8 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von 200 mg (0,71 mMol) des Alkohol-Methylesters von Teil B von Beispiel 20 in 17 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird
* durch Abdestillieren von Xylol um 15 ml vermindert. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,5 g (3*55 mMol) Pentylmesylat in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Dieses Gemisch wird^2 Stunden und JO Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 3 x 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrock net, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 33 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis von 5:1 als Laufmittel durchgeführt. Es werden 238 mg (83$) Pentylester-Titelverbindung aisfarbloses öl
erhalten. TLC: Kieselgel, Hexan:Diäthyläther = 1:1. 20
cyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 238 mg (0,58 mMol) Pentylester von Teil A, 26 ml destilliertes THP, 2,1 ml CH5OH und 3,4- ml H2O wird
unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 6,4 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird mit Argon 30 Minuten kräftig gespült und bei Raumtem-r peratur 7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesauert. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit festem NaCl gesättigt. Die wäßrige Schicht wird mit 4- χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 24 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3$ Methanol in Methylen-
L ·. . ' . . . . J
Γ. . - 32 - . ' πι-, chlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 181 mg (92%) der reinen Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 4$ CH5OH/CH2C12: Rf = 0,30, Vanillin. Analyse für C20H^0^: ber.: C 70,97 H 10,12 C20H54O^.0,22 H2O: C 70,16 H 10,14
gef.: C 70,16 H 9,87
1ImHR, (CDCl3, 15.OMHz) tau 173.5, 33.8, 24.7, 26;7, 129.5, 130.1, 28.0, 43 . 8 , 79 . 8 , 29.5, 29.5,-30.3, Γ 47.3, 29.7, 71.0, 70 .'3, 28.7, 22.4', 28.3, 13.9,
x 64.3, 28.3, 22.2,, 28.3, 13.9
B e i s ρ i e 1 .36
,3 <x, W-7-Zr3-I)henylpropoxy)-methyl7-17-oxabicyclop. 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure y
A. /Tß,2<x.(5Z),3 cx
bicyclo^2\2.i7hept-2~yl7-5-heptensäure-phenylpropyl-'
ester
Ein Gemisch von 0,59 S pulverisiertes KOH in 16 ml wasserfreies Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. 9 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 4-10 mg (1,53 mMol) Alkohol-Methylester von Beispiel 1, Teil A in 10. ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch Abdestillieren von Xylol um 6 ml vermindert.-Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung von 1,66 g (7,58 mMol) 3-Phenylpropylmesylat in 36 ml wasserfreies Xylol -versetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.. Nach
30 '
dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigte
'• I1....
Natriumbicarbonatlösung verdünnt und, mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-r extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 4-0 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis ~bmA
r . - 33 - ".: . ' -."I
als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 0,61 g (81%) Phenylpropylester-Titelverbindung als farbloses öl. TLC: Kieselgel, 2% CH3OH/CH2C12: Rf = 0,60 Jod.
5 B. ^
Eine Lösung von 610 mg (1,24 mMol) Phenylpropylester-Titelverbindung A, 55 ml destilliertes THF, 4,40 ml CH5OH und 7»30 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 13*7 ml 1K wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. • Das Gemisch wird 30 Minuten stark mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 100 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung verdünnt und einmal mit 100 ml Hexan gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und dann in 100 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird an 44 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 4$ CH3OH in CH2Cl2 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 380 mg (82$) reine Säure-Titelverbihdung. TLC: Kieselgel, 4# CH5OHZCH2Cl2: Rf =
25 0,30, Jod.
Analyse für C25H52O4: ber.: C 74,16 H 8,66 C23H32O4-0,35 H2O: ber.:" C 72,94 H 8,70
gef.: C 72,94 H 8,49
30 13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 173.7, 33.4, 24.5;
25.7, 129.5., 130.1, 26.6, 46.3, 79.3, 29.5, 30.1, 46.8, 70,2, 69.3, 31.2, 32.3, 141.9, 128.4, 128.4.
r . ' . \ - 34 - '
ι -
1 Beispiel 37
2ol(5Z),3 <Χ,W-7-Z? .2-,17hept-2-yl7-5-heptensäure
Α., /^ß,2c3e(5Z),3 0L3ß7-7-/3-/rOctylox,y)-methyl7-7-oxabi- y cyclo/2.2,i7hept-2-yl7-5-heptensäure-octylester 'Eine Lösung von 508 mg (1,89 mMol) Ester-Alkohol von Bei-, !spiel 1, Teil A in 2,69 ml THP Wird unter Rühren mit 2,69 ml (15,6 mllol) n-Octylbromid, 64-2 mg (1,89 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 2,69 nil 50$ Natronlauge in dieser Reihenfolge versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden im Dunkeln gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 25 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 4- χ 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte v/erden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 39,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 3:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 333 mg (37$ Octylester und 250 mg Mischbande aus ' Octylester und entsprechendem Methylester. TLC: Kieselgel, CH,OH/CHPC1~: R- = (Octylester) 0,85; Methylester 0,80
B. /^,2 0.(5Z), 3OL,W-7-/3-/r0ctyloxy)-methyl7-7-oxabicyelo/2.2. i7hept-2-yl7-5-hept ensäur'e Eine Lösung von 333 mg (0,70 mMol) Octylester von Teil A in 31 ml destilliertes THF, 2,50 ml CH^OH und 4,1 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 7,70 ml
3° 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch
wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtem-' peratur 16 Stunden und'30 Minuten gerührt. Das Gemisch von Octylester und entsprechendem Methylester wird in genau
. " % gleicher Weise hydrolysiert. Eine Lösung dieses Gemisches
35 (250 mg) in 29 ml destilliertes THF, 2,40 ml CH5OH und
3,9 ml HoO wird unter Rühren mit 7,30 ml '1N Lithiumhydroxid-
L ' - \ v J
Γ ' ..· - 35 - ,
lösung versetzt. Dieses Gemisch wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 16 Stunden und 30 Minuten gerührt.
Die beiden Reaktionsgemische werden vereinigt und mit einer Lösung von 120 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung und 50 ml HoO verdünnt. Das erhaltene Gemisch wir einmal mit 220 ml Hexan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert, mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 150/ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Hexanextrakt und die Essigsäureäthylesterextrakte werden vereinigt (der Hexanexträkt enthält die gewünschte Säure), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,53 g Rohprodukt, das an 4-8 g Kieselgel 60 unter Verwendung von
CH2-OH in CHpCIp chromatographiert wird. Ausbeuter 222 mg $) Säure-Titelverbindung. TLC: Kieselgel, 4$ CH5OHZCH2Cl2 Rf = 0,40, Vanillin. ' -
Analyse für C22H53O4: ber.: C 72,09 H 10,4-5
20 C22H58O4.0,24 H2O: ber.: C 71,25 H 10,45
gef.: C 71,25 H 10,20
13C NMR (CDCl.,, 15. OmHz) tau .178.7, 33.8, 2-4.9, ν ~~ ^~26%2, 129.6, 130.0, 26.8, 46.5, 79.3, 29.5, 29.5, 80.1, 46.9, 71.2, 69 . 9, 31.7,
29.7, 29.2, 28.7, 25.9, 22.6, 14.0, 64.4, 31.7, 29.7, 29.2, 28.2, 25.8, 22.6, 14.0.
B e i s. ρ i e, 1 38
/Tß,2 OC(5Z) ,3 o^,^7"7-/3-(Cyclohexylmethoxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2". 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
A. /fTß,2cx.(5Z),3 oc,4ß7-7-/3-(CyclOhexylmethoxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-cyclohexylmethylester
Ein Gemisch von 0,56 g gepulvertes KOH in 15 ml wasserfreies Xylol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt.
L ' . . . ' . J
-.36
7 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 300 mg (1,12 mMol) Alkohol-Methylester von Beispiel 1, Teil A in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird durch Abdestillieren : 5 von'Xylol um 11 ml vermindert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung von 2,4-7 g (12,9 mMol) Cyclohexyl-
β
methylmesylat in 10 ml wasserfreies Xylol versetzt. Dieses Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab-Mihlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigte Natrium bicarbonatlösung verdünnt und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 35.6 Kieselgel 60 unter Verwendung von
1S Λ% CEUOH in CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 0,4-6 g (93$) Hexylester-Titelverbindung als farbloses öl. TLC: Kieselgel, 2% CH^OHZGH2Cl2: Rf =0,80, Jod. :
B. /jrß,2öc(5Z),3<x,W-7-/3-Cyclohexylmethoxy)-methyl7-7-
20 , oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung, von 460 mg (1,03 mMol) Cyclohexylmethylester von Teil A, 4-5 ml destilliertes THF, 3,80 ml CH5OH und 6,10 ml HpO wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 11,4- ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 83 ml 0,1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung verdünnt und einmal mit 83 ml Hexan gewaschen. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert' 3 angesäuert und mit festem NaCl gesättigt. Die erhaltene wäßrige Schicht wird mit 4- χ 120 ml Essigsäureäthylester. extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,32 g Rohprodukt, das an 34-,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3% CH^OH in CH2Cl2 als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 278 mg
r .-.37 -
(77$) reine Säure-Tit el verbindung. (TLC: Kieselgel, 4 CH3OH/CH2C12: Ef = 0,28, Jod
Analyse für C21H5^O4: ber.: C 71,96 H 9,78
C21H3A*0'5^ H20: ber#: c 7°,8A- H 9,80 5 gef.: C 70,84 H 9,68
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 173.5, 33.-7, 24.9, 25. "~~129.5, 129.9, 26.0, 46.4, 79.2, 29.6, 29.G, 79.2, 46.8, 70.0, 77.0, 37.9, 30.0, 26.7, 25.8, 26.7, 30.0, 69.3, 37.1, 29.1, 26.3, 25.6, 26.3, 29.1
Beispiel 59
/T <x,2ß(Z) ,3ß,4-öc7-7-/3-^7ri-Methylhexyl )-o 15 7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren von Beispiel 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Methylhexylmethansulfonat anstelle von h-Hexylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. TLC (Kieselgel, 4$ CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,4-7.
20 Analyse für C0^1-O1,: ber.: C 71,55 H 10,29
^1 ^ * gef.: C 71,73 H 10,21
13C NMR (CDCl^, 15.OMHz) tau 178.8, 33.4, 24.6, 25.7, 129.4, 130.2, 26.7, 46.4, 79.5, 29.5, 80.1, 47.1, 67.5, 75.9, 36.7, 25.3, 31.9, 22.6, 14.0, 19.7
B e i s ρ i e 1 40
/1T oC,2ß(Z),3ß,/l-oc7-7-^3-/7;3-Hexynyloxy)-methyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Hexynylmethansulfonat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 4# CH^OH/ CH2Cl2), Rf = 0,32. , : Analyse für ^20Η30°4-: ber·: c 71,82 H 9,04
gef.: C 71,66 H 9,21
· " ' .] · · '.' «* ' \ ' .' 13C NMR (CDCl3/ 15.OMHz) tau 178.9, 33.4, 22.0,
24.5, 129.5, 130.0, 26.7, 46.4·, 79.4, .29.4, 29.5", 80.0, 46.7, 69.0, 58.8, 76.1, 86.8, 22.0/ 25.8, 13.^4
B e i s ρ i e 1 41
,3 C^(Z),4ß7-7-Z3-Z^3-Hexenyloxy)-methyl7-7-oxabicycloZ2\2.i7hept-2--yl7--5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch cis-3-Hexen-i-mesylat anstelle von n-Hexylmethansulf onat eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 4^1CH3OHZGH2Cl2): Rf =0,3. Analyse für C20H52O^: ber.: C 71,39 H 9,59 .·....·" \ ' gef.: C 71,10 H 9,59
13C NMR CDCl3/ 15.ÖMHz)tau'l78.9, 33.4, 24.5, 25.5, 129.5, 130.1, 27.7, 46:3, 79.3, 29.4, 80.1, 46.7,,70.7, 69.8, 26.6, o 133.6, 124.8, 20.6, 14.2
·,; ν > B e i. s ρ i e 1 42 .
/Tß,2 cc(Z),3 <x£Z),4ß7-7-Z3-Zr2-Hexenyloxy)-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.1/hept-2-yl7-5~heptensäure Das Verfahren der'Beispiele 1 und 2 wird wiederholt, wobei jedoch 2-1-Hex-2-enyl-mesylat anstelle von n-Hexylmethan-
. .-.· * . ' *
: sulfonat eingesetzt wird. Es^wird die Titelverbindung als Öl erhalten. TLC (Kieselgel, 2% CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,22, Vanillin.
Analyse für C20H^2O4-: ber.: C 71,39 ! H 9,59
gef.: C 70,97 H 9,64
13C NMR (CDCl-, 15.0MHz) tau 178.8, 33.4, 24.5,
2.5.8, 129.5, 130.1, 26.7, 46*4, 79.5, 29.5, 29.5, 80.1, 46:. 9, 126.2, 29.5, 22.6, 13.6
29.5, 29.5, 80.1, 4Q . 9 , 69.3 , 66 . 6 , 133.5,
L..
γ . : , - 39 - . ;..-τ
1 Beispiel 43
,3 o
cyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester 5* Eine Lösung von 310 mg (1,1.6 mMol)
(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester in 1,34 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1, 3^ ml Allylbromid, 107 HJg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 1,34 ml 50% Natronlauge in dieser Reihenfolge versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur im Dunkel 23 Stunden gerührt und dann in 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und 2 χ mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 35 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan und Diäthyläther im Verhältnis 2:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 220 mg Methylesterprodukt. TLC (Kieselgel, Hexan/Diäthyläther = 1:1:.R- = 0,4, Jod.
Der Ester wird in 36 ml Tetrahydrofuran zusammen mit einer kleinen Menge Hydrochinon, 6 ml Wasser und 7 nil 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur 5-1/2. Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 80 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen, die mit weiterem festem Natriumchlorid gesättigt Wird. Die wäßrige Schicht wird mit '4 χ 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel unter Verwendung von 4$ CH5OHZCH2Cl2 als Laufmittel ehromatographiert. Ausbeute: 190 mg Säure-Titelverbindung. TLC (Kieselgel, Hexan/Diäthyläther= 1:1: Rf = 0,15 Analyse für C17H26O4: ber.: C 69,36 H 8,96
gef.: C 69,72 H 9,05
13C NMR (GDCl3, 15.OiMHz) tau 178.9, 33.4, 24.5,
25.7, 129.5, 130.0, 26.6, 46'.J, 79.3, ,· 29.4, 80.1, 46.7, 69.3, 72.0, 134.,7,
117.0
ί '
Γ Beispiel 44
/ϊβ,2 <x( 5Z),3 ο«-,4ß7-7-/3-AHexylthio)-methyl7-7-oxsCbicyclo-/2.2. ^hept^-yl^-^-heptensäure-methylester
Λ. ^Fß,2OL(5Z) ,3 cx.,4ß7-7-^-(Hydroxymethyl)-7-oxnbicyclo- !
/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure -
(a). Durch tropfenweise/ Zugabe von 9»6 ml (136 mMol) Acetylchlorid zu 56 ml Pyridin wird ein Gemisch von N-Acetylpyridiniumchlorid hergestellt. Dieses wird mit 5,0 ß (27 mMol) (exo)-3-(2-Methoxyäthenyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7heptan-2-rnethanol, gelöst in 5 ml'Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und dann in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wird mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit 2 χ 400 ml 5% Salzsäure und 1 χ 200 ml Kochsalzlösung gewaschen ,. und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen wird ein gelbes Öl erhalten, das durch eine kleine Kieselgelsäule (1r50 ml) geschickt und mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 4,42 g Öl. . ' ,
20 : . :
(b) Eine Lösung von 4,42 g (19,6 mMol) des erhaltenen Öls in 500 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 50 ml Wasser wird mit 31,1 g (97,8 mMölV Quecksilber(II)-acetat versetzt. Die entstandene gelbe Suspension wird 10 Minuten geruht und dann wird das gesamte Gemisch in eine 200 g Kaliumiodid in 2 Liter enthaltende Lösung gegossen. Beim Schütteln ver- ν schwindet die gelbe Farbe Und das Gemisch wird mit 3 x. 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit. Kaliumjodidlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen werden 3»7 g Produkt erhalten, das beim Stehen im Eisfach kristallisiert.
(c) In Dimethylsulfoxid (über Calciumhydrid getrocknet)
wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung χ'νοη Natrium- . methylsulfinylmethid (hergestellt durch Erhitzen von 300 mg Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid bei 75°G bis zur
u.: . ' . . . . -. . ' /j
Γ - 4-1 - , -. Π
Beendigung der Wasserstoffentwicklung) zu einer Lösung von 5,32 g (12 mMol) 4—Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Nachdem zum ersten Mal eine länger als 10 Sekunden bestehende orange Färbung entsteht, wird eine äquivalente Menge Base zur Ylidbildung zugesetzt. Die erhalten Lösung mit tieforanger Farbe wird in einer Lösung des Produktes von Teil (B) in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 4-5 Minuten gerührt. Die Umsetzung wird nach Zu- gäbe von 24- mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in 300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 x 200 ml Diäthyläther extrahiert. Eindampfen dieser Extrakte ergibt ein öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid im Gemisch bildet. Dieses Gemisch wird mit Benzol gewaschen und mit 10$ Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Salz gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen werden 2,4-3 g Rohprodukt erhalten. Das Gemisch wird 24- Stunden mit 10$ Natronlauge gerührt und durch Ansäuerung und Extraktion mit Diäthyläther wieder isoliert. Das Produkt wird an 500 g Kieselgel mit Essigsäureäthylester und Hexan ='50:50 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 600 mg Säure, die beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird zweimal aus Essigsäureäthylester
25 und Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg
/;Tß,2o<.(5Z),3<X,4-ß7-7-^3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl/-5-heptensäure.
B. /Τβ,2(λ(5Ζ),3 Ov,4-ß7-7-/3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-7-oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-!?-heptensäure-methylester Eine Lösung von 300 mg (1,12 mMolJAlkohol-Ester von Teil A in 4 ml wasserfreies Pyridin wird mit 4-27 mg (2,24- mMol) Tosylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas 10 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthyläther verdünnt, mit 3 x 100 ml 1N Salzsäure und. 3 χ .100 ml 0,5N Natronlauge"
gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge- , dampft. Die Reinigung wird'durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 50$ Hexan in Diäthyläther als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 450 mg der Titelverbindung. TLC: (Kieselgel, 4#"CIUOH in C Rf = 0,80, Jod.
C. /^,2(X(5Z),3 a,4ß7-7-/3-/rHexylthio)-methyl7-7-oxabi-
10 v cyclop.2.i7hept-2~yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 132 mg (1,17 mMol) Kaiium-tert.-butoxid
' ' in 10 ml wasserfreies THP wird unter Argon als Schutzgas mit'.378· mg" (3,21 mMol) 1-Hexanthiol versetzt. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 450 mg (1,07 mMol) Tosylat von Teil'B in 5 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 2 1/2 Stünden gerührt und dann unter Rückfluß 5 1/2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und in 100 ml gesättigte NaHCO^-Lösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte (500 ml) werden mit 2 χ 100 ml 6,5N Natronlauge und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 0,55 g rohes öl werden ehromatographisch an 25,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Petroläther:Diäthyläther = 5:1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 328 mg (84$) Titelverbindung als ' Öl. TLC (kieselgel, Pe-fcroäther:Diäthyläther = 3:2): Rf =
, 0,55, Jod. . 30
/ϊ'β,2 α.(5Z) ,3 cX,4ß7-7-Z3-ZtHexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 328 mg (0,89 mMol) Methylester von Beispiel 1 in 43,8 ml THF und 6,67 ml· H2O wird unter Rühren mit 8,40 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das
Gemisch wird mit Argon 20 Minuten kräftig gespült und bei Raumtemperatur 12 1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4- angesäuert und in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaGl gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 295 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie an 25 g Silicar GC-7 unter Verwendung von Petroläther:Diäthyläther = 2:3 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 250 mg (79$) Titelverbindung als öl. TLC (Kieselgel, PetrolätherrDiäthyläther = 2:3): Bf = 0,25, Jod. Analyse für C20H3^O5S: ber.: C 67,80 H 9,61 S 9,04
ν gef.: C 67,80 H 9,85 S 9,14
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 173.5, 33.1, 24.5, 25.6, 129.9, 128.8, 26.5, 45.9, 79.9,
29.2, 28.8, 78.3, 45.9, 69.5, 144*. 5, 20' 129.7, 127.6, 132.1, 127.6, 129.7,
21.3, 51.1
Beispiele ,
(1ß,2 oc,3 tx,4ß)-7-/3-^Hexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/^^
A. (iß,2 <x,3 cs4ß)-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/2.2.i7-
hept-2-yl7-heptansäure-methylester /
800 mg (3,0 ffiMol) /?Tß,2<^(5Z),3 w_,4ß77-/3-(Hydroxymethyl)-7-cxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 1 und gelöst in 120 ml Essigsaureäthylester, wird unter Argon als Schutzgas mit 160 mg 5$ Pd auf Kohlenstoff versetzt. Die Argon-Atmosphäre wird gegen einen leichten Wasserstoff-Überdruck ausgetauscht und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 250C gerührt, dann durch ein Celite-Filter filtriert und eingedampft. Ausbeute:
Γ - /μι. - - "Ί
1 730 mg (90$) der Titelverbindung A. B.
/2".2.i7hept-2~yl7-heptansäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der Alkohol-Ester von. Teil A anstelle des in Beispiel 1 Α verwendeten Alkohol-Esters eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
''..' ''Beispiel '47 , .
(1ß,2 oc,3 OL,4ß)-7-^-^Hexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
/2.. 2. i7hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 4-5 wird wiederholt, wobei jedoch der Methylester gemäß Beispiel 46 anstelle des Methylesters von Beispiel 45 verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Be i s ρ i e 1 48
/Iß,2 oe(5Z) ,3ß,4ß7-7-^"-/^Pentylthio)-methyl7-9-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2~yl7~5-heptensäure-methylester
^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Eine Lösung von 2,68 g ^:Tß,2<x(5Z),3σ<.,4ß7-7--/3 methyl)-7-"Oxabicyclo/2.2.17hep b-2-yl7-5-heptensäure in 175 ml Dimethylformamid wird mit 13,16 g Pyridiniumdichromat versetzt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt, wonach zusätzliche 8 g Pyridiniumdichromat zugegeben werden. Dieses Gemisch wird weitere 24 Stunden gerührt. Das Keaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Di-
^0 äthyläther verdünnt und der entstandene schwarze gummiarti ge Niederschlag durch ein Celite-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene dunkelbra^one Öl wird durch 60 g Kieselgel 60 geführt und mit 5% Μβ0Η/0Η2012 eluiert. Ausbeute: 1,86
35 braunes Öl. <
Das öl wird chromatographisch an 150 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Pentan/Diäthyläther/Essigsäure- im Verhältnis 1:1:0,01 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,63 g /fß,2 PC, (5Z) ,3<A.,^ß)-7-/3-(Carboxy)-7-oxabicyclo/2.2.1i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester und 0,31 g /Tß,2 o(.,(5Z)3ß,4ß7-7-/3-(Carboxy)-7-oxabicyclo/2.2.i7hepti-2-yl7-5,-heptensäure-
methYlester. ii
, C NMR (CDCl3,15.OMHz) tau 177.0, 174.0, 130.6,
127.7, 81.5, 77.9, 54.7, 5l.3, 46.2, 33.4,
32,3, 29.2, 26.6, 25.8, 24.7.
Eine Lösung von 350 mg /;Tßi2«X.(5Z),3ß,4ß7-7-/J-(Carboxy)-7- ; oxabicyclo/^^.^hept-S-y^-^-heptensäure-methylester und 0,35 ml Triethylamin in 3»0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf O0C abgekühlt. Die Lösung wird dann-unter Rühren tropfenweise mit 0,24- ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei O0C 50 Minuten gerührt und dann mit 20 ml wasserfreies Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird durch ein Magnesiumsulfät- .'bett filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml absolutes Äthanol und 3ϊ3 ml wasserfreies THP gelöst. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad
. ' '
gekühlt und dann mit 80 mg NaBH^. versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O0O gerührt und dann das Eisbad entfernt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 25 ml eiskalte 1N Salzsäure gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 3 x 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verr mindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft.. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 22* g Kieselgel unter Verwendung von 2# MeOH/CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 250 mg ^Tß,2 <x(5Z) ,3ß,W-7-/3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester.
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 174.1, 130.0, 128.5, 80.6, 78.7, 63.4, 51.l\ 51-4 , 47.8, 33 .4 ,
• 32.7, 29.8, 26.6, 24.7, 23.7 "
Γ , · .· : .'·. - 46 - . . Ί
B. /;Tß>2oe([>Z),3ß,/l-ß7-7-^-Cp-Toluolsulfonyloxyniethyl)-7-
oxabicyclo/5.2 *17hept-2-yl7-5^heptensäure-methylester Eine Lösung von 300 mg (1,12 mMol) /;Tß,2oC(5Z),3ß,W-7 £3- (Hydroxyme thyl) -7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-hept ensäure-methylester von Teil A in 4 ml wasserfreies Pyridin wird mit 427 mg (2,24 mMol) Tosylchlorid versetzt. Das Ge- <'misch wird bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas 10 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthyläther verdünnt, mit 3 x 100 ml 1N Salzsäure und 3 x 100 ml 0,5N Natronlauge gewaschen. Die Diäthyläther-.schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 30 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 50% Hexan in Diäthyläther als Laufmittel. Ausbeute: 450 mg Titelverbindung B.
C. /;Tß,2oL(5Z),3ß,4ß7~7-/3-/rPentylthio)-methyl7-7-oxapi-
cycl o/S. 2 .^hept^-y^-^-heptensäure-m^thylester Eine Lösung von 132 mg (1,17 mMol)Kaiium-tert.-Butoxid in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 378 mg (3»21 mMol) 1-Pentanthiol versetzt. Dieses Gemisch wird dann mit einer Losung von 450 mg (1,07 mMol) Tosylat von Teil B in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reoktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt und dann 5 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diäthyläther verdünnt und dann in 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird ,.' mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte (500 ml) werden mit 2 χ 100 ml 0,5N Katronlauge und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem pruck , zu 0,5,5 S rohes Öl eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an 25,2 g Kieselgel 60 unter· Verwendung von Petroläther/Diäthyläther = 5:1 als Laufmittel. Ausbeute: 328 mg der Titelverbindung.
1 Beispiele
/S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 328 mg (0,89 mMol) Methylester von Beispiel 48 in 43,8 ml THF und 6,67 ml H2O wird unter Argon als Schutz gas und unter Rühren mit 8,40 ml ΊΝ wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch· wird 20 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann bei Raumtemperatur 12 1/2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und dann in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 295 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie an 25 g J3ilicar CC-7 unter Verwendung von Petroläther und Diäthyläther im Verhältnis 2:3 als Laufmittel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 50
/7Ia,2 0(.(5Z),3 oC>4ß7-7-^-/{"Methylthiö)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei. jedoch Methylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispie 1 5^ /ϊβ,2 oc(5Z) ,3 30 ^.2ii7.1aept-2
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wo bei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol ein gesetzt wird. Es wird die 'Titelverbindung erhalten.
Γ' '.- 4-8 -
- Beispiel 52
(1ß,2 <X_,3 oL,4ß)-7-/3-(Eutylthio)-methyl7-7-oxabicyclo
Das Verfahren der Beispiele 4-6 und 4-7 wird wiederholt, wobei jedoch Butylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es, wird die Titelverbindung erhalten.
,·,.... s : ' Beispiel 53
/1ß,2ö^(5Z),3 <λ.,^ß7-7-/3-/;rOctylthio).-methyl7-7-oxabicyclοίο · /2.2.27nept-2-ryl7~5-heptensäur"e . A · .
Das Verfahren der Beispiele 4-4- und 4-5 wird wiederholt, wobei ,jedoch 1-Octanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Analyseίfür G22H^8O7S: ber.: C 69,06 H 10,01 S 8,38 · .·., · ' gef.: C 69,08 H 9,75' S 8,20
1 3C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.7, 32.6, 29.1, 29.4', 129.8, 129.8, 29.4, 46.9, 80.6, 29.7., 31.7, 80.4, 47.5, 33.4, 32.1, 29.1, 28.8, 26.7,
; 26.2, 24.5, 22.5, 13.9
20 % - ' , · ' :.
' . B e i s ρ i e 1 54·
/Tß,2 <X(5Z) ,3 o«.,4-ß7-7-/5-/rPhenylthio)-methyl7-7-oxabicyclo- ^3.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure . ' 25- Das Verfahren der Beispiele 4-4- und 4-5 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 55
(1ß,2 oc,3 α ,4-ß)-7-/3-/^Phenylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.17hept-2-yl7-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 4-6 und 4-7 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
35 · .
Γ , - 49 -
1 Beispiel .56
/iß,2 öl(-5.Z) ,3 öC.,4ß7-7-/3-/Uthylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-
^ ι- /2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Äthylmercaptan anstell© von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 57
/Iß,2 ol(5Z),3ß,4ß7-7-/3-/rPhenylthio)-methyl7-7-öxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Tite!verbindung erhalten.
15 Beispiel 58
/1TB, 2 (X ( 5Z ) , 3ß, W-7-/3-/rBenzylt hi ο )-me t hyl7-7-oxabicycl o-/2". 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. ' . ·
/2.2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Iß,2 C*X5Z),3 oC,4ß7-7-/3-^rCyclohexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44 und 45 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 35
B e i s ρ i e 1 61
bicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiel 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel .52. · \
(1ß,2cx., 3oc,4ß)-7-/5-/rCyclohexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-heptansäure ,
Das Verfahren der Beispiele 46 und 4-7 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiöl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 63 (/Tß,2 oL(5Z),3oCr4ß7-7-Z3-Z2"CHe /2.2.17hept-2-yl7-5^-heptensäure
A. ^Τβ,3<Χ0Ζ),3^<A
In einen trocken Dreihals-Rundkolben mit Rührstab werden 12,9 S (37»7 inMol) trockenes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((Ο^Η^),P+-GH2OCH5Cl") und 235 ml destilliertes Toluol (gelagert über Molekularsieb) eingespeist.
Die erhaltene Suspension wird im Eisbad unter Argon gerührt, bis sie kalt ist und dann tropfenweise mit 18,3 ml (28,3 mMol) 1,55M Lösung von Kalium-tert.-amylat in Toluol ver-
- setzt. Es entsteht eine hellrote Lösung, die bei 0 C weitere 35 Minuten gerührt wird. Dann wird durch einen Tropftrichter innerhalb von 35 Minuten eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) ^ß,2°C(5Z),30C,4ß7-7-</3-i?ormyi-7-oxabicyclo-/2.2.i7hept-2-yl7-5~lieptensäure-methyiester in 60 ml Toluol zugesetzt, wobei das Eisbad noch am Platz bleibt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthyläther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird sofort blaßgelb und unmittelbar darauf in 200 ml
F - 51 - π
gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 4 χ 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid) eingedampft. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester digeriert und die Mutterlauge chromatographisch an einer Kieselgelsäule LPS-1 / gereinigt. Es werden folgende Fraktionen erhalten:
(A) </;Tß,2ot(5Z),3<x-,4ß7-7-^-(2-0xo)-äthyl-7
10 ^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester,
(B) ^Tß,2öC(5Z),3oc,4ß7-7-^5-(2-Methoxy)-äthendi cyclo^2.2.1/hept~2-yl/-5-heptensäure-methylester, und
(C) /;Tfi,2 0L(5Z)i3oL,^7-7-^-(2i2-Dimethoxy)-athyl-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl/-5-heptensäure-methylester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure behandelt und in die Verbindung (A) umgewandelt.
B. /Tß,20L(5Z),3oC,4ß7-7-/3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-. /2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester 1,4 g (5 mMol) Aldehyd von Teil A in 50 ml Methanol werden mit 0,19 g (5 mMol) NaBH7, unter Argon als Schutzgas bei O0C behandelt. Wach 1 Stunde Rühren bei 00C wird die Umsetzung durch Zugabe von 2N Salzsäure bis zum pH-Wert 2 abgeschreckt Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Reaktionsgemisch inDiäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wird eingedampft. Es wird die Titelverbindung B erhalten.
C.
bicyclo^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44 und 4-5 wird wiederholt, wobei jedoch der Alkohol aus dem vorstehenden Teil B anstelle des in Beispiel 44 verwendeten Alkohols eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
•γ -.... -. . . - 52 -
1 - Beispiel
,2 ov( 5Z), 3ß, 4ß7-7-^-Z2-(Hexylthio )-äthyl7-7-oxabicyclo- \ 2. i7fcept-2-yl7-5-bept ensäure Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch ^Tß-,2cc(5Z) i3ßi4ß7-7-^-I1ormyl-7-oxa 5-heptensäure-jnethylester anstelle von ^Tß,2o(.(5Z),3<X,4ß7-7-/5-IOrmyl-7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindimg erhalten.
10 ; :.
(1ß,2oC,3oLv4-ß)-7-</3-^2-(Hexylthio)-äthyl7-7-oxabicyclo-
/2.2.17hept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 64 wird wiederholt, wobei jedoch (1ß,2oir,3 o^i4-ß)-7-</5-i<ormyl-7-oxabicyclo/2.2.i7hept~2-yl7-heptansäure-methylester anstelle von </Τβ,2<χ.(5Ζ),3Λ.»/'-β7-7-/3-Pormyl-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure- methylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten« ·
Beispiel 66 ,2öl (5Z),3 0C,4ß7-7-^5-^2-(Phenylthio)-äthyl7-7-oxabi-
. 2. i7b.ept-2-yl7-5-b.ept ensäure Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird.'Es wird die Titelverbindung erhalten.
; Be ispie 1 67
/"ß, 2 <x( 5Z ), 3ß ,4ß7-7-Z3-Z2-(phenylthi°)--ätbyl7-7-oxsLbicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren von Beispiel 64 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L . .-. . . . J
f B e i s ρ i e 1 68
(1ß,2 cc,3 oC,4ß)-7-^-^2-(Phenylthio)-äthyl7-7-oxabicyclo-γ2.2.27kept-2-yl7heptansäure
Das Verfahren von Beispiel 65 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
cy^lo^2\2.i7hept-2-yl7-5-hept-ensäure Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei je-
v © v -
doch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. iEs wird die Titelverbindung erhalten.
ß& ,2 c^(5Z), 3ß ,^-ß7-7-^L^2-(Benzylthio)-äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren von Beispiel 64- wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 71 ,2 oL( 5Z), 3 Λ ,^-ß7-7-^-^2-(Cyclopentyl)-thio)-äthyl7-7-
Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
- Be ί s ρ i e 1 72 /;Tß,2cC(5Z),3o(k.,4ß7-7-^3-^2-(Cyclohexylthio)-äthyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren von Beispiel 63 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung j erhalten.
A. /1ß,2oc(5Z),3oe,zl-ß7;-7-/5-(3-Ox:o)-propyl~7-oxabicyclo-
/2". 2. i7hept-2-yl7-5-h-eptensäure-methylester Das Verfahren von Beispiel 63, Teil A wird wiederholt, wo bei jedoch ^ß,2o^(5Z),3<^,zi-ß7-7-/3-(2-Qxo)-äthyl-7-oxabi cyclo/2.2.1/hΘpt-2-yl7-5-heptenΞäuΓe-methyleGter anstelle von /;Tß,2<X-(5Z),3<^t4ß7-7-Z3-Formyl-7-oxabicyclo^2.2:.i7-hept-2-yl/-5-heptensäure-methylester eingesetzt wird..Es wird die Titelverbindung erhalten.
B. /Tß,2oC(5Z) ,3 ö
15 /2.2.i7hept--2-yl7-5-heptensäure-methylester
Das Verfahren von Beispiel 63, Teil A wird wiederholt, wo~ bei jedoch der Aldehyd vom vorstehenden Teil A anstelle von /7IB,2<*.(5Z) , 3 OL,4ß7~7-/3-Formyl-7-oxabicyclo</2.2.^hept^- yl7-5-"heptensäure-methylester eingesetzt wird. Es wird die
20 Aldehyd-Titelverbindung B erhalten.
C-.
/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Don Verfahren von Beispiel 63, Teil B wird wiederholt, wo-25... bei jedoch die Äldehyd-Titelverbindung B anstelle von
^ eingesetzt wird. Es
wird die Alkohol-Titelverbindung C erhalten.
30 DV^1ß,2o^(5Z),3dL,/l-ß7-7-^-^zi:-(Hexylthio)
cyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele A-4 und 4-5 wird wiederholt, wobei jedoch dersAlkohol von Teil C anstelle des in Beispiel 4-4 verwendeten Alkohols eingesetzt wird* Es wird die Titel-
35 verbindung erhalten.
Γ . . ι- - 55 - . ., ' ' / . ' H ι Beispiel 7*
Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei Oedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol einge setzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be is ρ i e 1 75 .
Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei ijedoch Pheny!mercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 ' Bei s ρ i e 1 76
2.1 /hept-2-yl7heptensäure Das Verfahren von Beispiel 73 wird wiederholt, wobei Je— doch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. "
, Beispiele 77, 78 und 79
/^B,2oC(5Z),3<^,W-7-/3-/rHexylsulfinyl)-niethyl7-7^ oxabicyclo</2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester (rasch
25 Wanderndes Isomer)
/5TB, i!(CAjC 5Z ), 3 <K, 4ß7-7-/3-/^rHexylsulf inyl) -me thyl7-7-öxabi cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-rniethylester (langsam wanderndes Isomer) und /ϊβ ,2<M 5Z) ,3 OL ,4ß7-7-/5-/i"Hexylsulf onyl)-methyl7-7-oxabi
30 cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester
Eine Lösung von 634 mg (1,72 mMol) /1ß,2öL(5Z) ,3 ot,^ßJ-7-/3-(Hexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester, hergestellt gemäß Beispiel
in 6,78 ml Methanol wird bei OC tropfenweise innerhalb von 4 Minuten mit 8,37 ml 0,5M wäßrige Natriumperjodatlösung versetzt. Dann werden 2 ;ml Tetrahydrofuran zugegeben
Γ - 56 - _ . 1-
und das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und mit'3 x 50 ml Diäthyläther gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 60 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt 648 mg öliges Rohprodukt, das an 54,16 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 0,5-1,0% ΟΗ,ΟΗ in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert wird. Es werden erhalten: 211 mg (32$)
10 IMI (rasch wanderndes Isomer)-sulfoxid (Beispiel 77)»
142 mg (21$) SMI (langsam wanderndes Isomer)-sulfoxid (Beispiel 78) und 165 mg (24#) SuIfon (Beispiel 79). Die Produkte sind öle, die sich beim Aufbewahren im Gefrierschrank verfestigen. TLC (Kieselgel, 2# CH3OHZCH2Cl2): Rf (Bei-
spiel 77, SuIfoxid) =0,28; (Beispiel 78, SuIfoxid) =0,21; (Beispiel 79, Sulfon) = 0,74; Jod.- -
B e i s ρ i e 1 80 /1ß,2oc(5Z),3 <3L,4ß7-7-/3-/rHexylsulfonyl)-methyl7-7-oxabi-
20 c;yclo^.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 165 mg (0,41 mMol) /Tß,20L(5Z),3oc,4ß7-7- . ^5->frHexylsulf onyl )-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.17hept-2-yl7-i -5-heptensäure-methylester (Beispiel 79) in 20,3 ml THF und 3,09 ml HgO wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren
mit 3»90 inl IN wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert angesäuert und in 30 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegössen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureathylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 165 mg rohe Säure. Die Reinigung
35 ' »''
wird durch Flash-Chromatographie an 20 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3% CH5OH in CH2Cl2 als Laufmittel durch-
L. · , " ''.' ' . · J
Γ' ' ' ' ' " 57-,- ' ' '-.
geführt. Ausbeute: 145 mg (91$) Säure-Titelverbindung, die sich bei- der Lagerung im Gefrierschrank verfestigt. TLC (Kieselgel, 4# CH,OH/CHgClg): Rf.= 0,32, Jod. Analyse für C20H34O5S: ber.: C 62,18 H 8,81 S 8,29
gef.: C'61,99 H 9,01 S 8,33
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz)tau 178.4, 33.1, 24.3,
26.7, 123.9, 130.3,'28.0, 39.9., 79.8, . 31.1, 28.8, 80.9, 47.0, 54.1, 51.7, 29.4, 27.1, 22.2, 21.9, 13.7
: B e i s ρ i e 1 81
/Tß,2 <K.(5Z) ,3 <*-,4ß7-7-/3-/^Hexylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Eine Lösung von 211 mg (0,55vmMol) /Tß,2<*(5Z) ,3 <*,4ß7-7- ' ^-/^Hexylsulf inyl)-methy^-y-oxabicyclo/^. 2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester (schnell wanderndes Isomer), hergestellt gemäß Beispiel 77, in 27,0 ml THF und 4,11 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 5,19 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und in 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute:216 mg rohe Säure. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 20,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 3# H^OH in CH2Cl2 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 172 mg (85$) Säure-Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC (Kieselgel, 4# CH3OHZCH2CL2): Rf = 0,10, Jod. Analyse für C20H54O^S: ber.: C 64,83 H 9,25 S 8,65
gef.: Ό 64,71 H 9,17 S 8,55
13C NMRN (CDCl3, 15.OMHz) tau 176.8, 33.3, 24.5, 26.9, 129.0, 130.2, 28.4,·41.1, 80.1, 31.2, 28.3, 80U, 47.1, 52.7, 52.7, 29.6, ; 26.7, 22.6, 22.3, 13.8
Beispiel 82
/Tß,2 oL( 5Z) ,3 oc,4ß7-7-/3-/tHexylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2..i7hept-2-yl7-5-heptensäüre Eine Lösung von 142 mg (0,37 mMol) /Ά&,2 <X_(5Z),3 O
heptensäure-methylester (langsam wanderndes Isomer), hergestellt gemäß Beispiel 78, in 18,2 ml TIIP und 2,77 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 3,50 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten kräftig mit Argon gespült und dann 4 Stunden und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch . wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und in 30 ml gesättigte Kochsalzlösung ,gegossen.
Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 3 χ 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 152 mg rohe Säure. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 20,8 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 4$ CIUOH in ,CHpCIo als Lauf mittel durchgeführt. Ausbeute: 116 mg (85$) Säure-Titelverbindung. TLC (Kieselgel, 4# CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,6, Jod. Analyse für C20H74O^S: ber.: C 64,83 H 9,25 S 8,65
. J gef.: C 64,44 H 9,15 S 8,58
13C NMR (CDCl3, 15.OMH2)tau 33.4, 24.6, 26.7,
12'9.0, 130.3/27.1, 41.8, 80.Ö, 31.3,
•23.4, 81.7, 47.3, 52.8, 52.3, 29.4, 35 27.1, 22.4, 22.4, 13.8
r - 59 - .π
1 Beispiel 83
/Tß,2ο«.(5Z),3 oC,^ß7-7-/3-/rMethylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicylo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Methylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiöl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B ei s ρ i e 1 84 /fß, 2 oC( 5Z ), 3 «-, 4ß7-7-^3-^0ctylsulfinyl) -methy^-^-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (langsam wanderndes
Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 82 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Octanthiol anstelle von 1-Hexanthiöl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/7TB, 2 ck( 5Z ), 3ß, 4ß7-7-/3-i/rPhenylsulf inyl) -methylj^-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird* Es wird die Titelverbindung erhalten.
25 B e i s ρ i e 1 86
/Tß,2oc( 5Z), 3 OL, 4ß7-7-^3-^Äthylsulf inyl)-methy^^-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (langsam wanderndes
Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 82 wird Wiederholt, wobei jedoch Äthylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindurig erhalten.
Beispiel 8?
(1ß,2 0S3 öe,4ß)-7-^3-^Heptylsulfinyl)-methyl7-7-Qxabi-0,7010/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure (rasch wanderndes Isomer)
L · -J
Γ - 60 -
. Das Verfahren der Beispiele 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Heptanthiol anstelle Von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 88 /ffß, 2 0L( 5Z ), 3 oe, 4-ß7-7-/3-/CBenzylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure ' Das Verfahren der Beispiele 4-4-, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol ein-' gesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e ί 89
. /Tß, 2 ol( 5Z ), 3ß, 4ß7-7-^-ZrBenzylsulf inyl) -methyl7-7-oxabi-
cyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (langsam wanderndes 1^ Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 4-8, 77 und 82 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. Be i s ρ i e 1 90 /3Ti. ,2ol(5Z) ,3 ov,W-7-/3-^rCyclohexylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer) ^ ' , Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 91 /Tß,2oc(5Z) ,3 OC,4ß7-7-^3-ZrCyclopentylsulf inyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal-
Γ '- 61 - " Π
χ Be ispiel 92
/Tß,2 oC(5Z), 3 ot,4ß7~7-^-^Octylsulf onyl)-methyl7-7-oxa-
bicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 -und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Octylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispie 193
/1ß,2 oc(5Z) ,3 oC,4ß7-7-y/5-^Propylsulf onyl)-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-HeXanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/ .·. .,.-
15 Beispiel 9V
/Iß, 2 oc( 5-z ), 3 oC, 4ß7-7-/3-^tPnenylsulf onyl )-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 4-4, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
, B e i s ρ i e 1 95
<Λβ,2<Χ(5Ζ),3 oL,4ß7-7-^-/0Benzylsulf onyl)-methyl7-7-oxabicyclo^. 2 .i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 4Λ, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Bei s ρ i e 1 96
/Tß, 2 ol( 5Z ), 3 c*, 4ß7-7-^-/tCyclohexylsulf onyl )-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L . J
Γ : .· : -62 - . Π
1 Beispiel 97
/iß,2 OL(5Z),5ß,4ß7-7-Z3-ZrHeptylsulfonyl)-met hy^-^-oxabicyclo/S^.I/hept^-yllT^-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 1-Heptanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
: B e i s ρ i e 1 98
/Tß,2oc(5Z),3ß,4ß7-7-Z3-/rBenzylsulfonyl)-methyl7-7-
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 B e i s ρ i e 1 99
7-oxabicyclo/2*. 2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt, wofeei jedoch Cyclopentylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
£\B> ,2 ol( 5Z),3ß ^&7"7"-/i3-/X^-Q^7^-svLlfoTiyl)-methjl7-7·" 25 oxabicycl0^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptaii anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30 Beispiel 101
(iß,2c<-i3^i^ß)-7-Z3~Z^yc^oPropy^su^^^ny-'L)""me*nyl7--7-oxabicycloZ^.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure Das Verfahren der Beispiele 46, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclppropylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L , . J
Beispiel 102 '
(Iß,2 oc,3 <^,4ß)-7-^-/lBenzylsulfinyl)-methyl7-7-oxabicy_clο/Ζ.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure Das Verfahren der Beispiele 47, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
flB,, 2 oc( 5Z ), 3 <*, 4-ß7r?-45^2T(Pentyl8uIf inyl)-äthyl7-7-oxabicyclp^2.2 .i7hep1?-2-yl7T5^heptensäüre Das Verfahren der Beispiele 63 j 44, 77 tind 81 wird wiederholt, wobei öedoch 1-Pentanthiol anstelle von 1-Hexänthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
-..ν B e i s ρ i e 1 104-/Tß,2 oc(5Z) ,3 oc,4-ß7-7-^-^2-(Phenylsulf onyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^S.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhaltea. '
/'iß, 2 (*· ( 5Z ), 3 OC, 4ß7-7-/3-^2-(Cycl ohexylsulf onyl )-äthyl7-7-oxabicyclo^5.2.i7hept-2-yl7-^-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
oxäbicyclo^.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63,44," 77 und 81 wird wiederhqlt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. - . ι Beispiel 107
/Τβ,2 α(5Ζ)',5B, W-7-Z3-Z2-(But7lsulf onyl)-athyl7-7-oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, zl-8,77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Butylmercaptan anstelle von 1-Pentan-
thiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal- ten. · ., ' .... .
/?Tß,2a.(5Z),3ß,^ß:-7--if3-"^-(Phenylsulfinyl)--äthyl7-7-· oxabicyclo^2.2.27hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, ^8, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i" el 109 · ß3ß7-7-/5-^2-( Benzylsulf inyl)-äthyl7-7-.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-'Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.· . - ' .' ". ! · ' · . '
Beispiel 110
7-~3xabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-neptensäure Des Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und 80 wird wiederholt * wobei jedoch Cycloheptylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. B e i s ρ i e 1 111 (1ß,2cC,3o<.,4ß)-7-/3-y/2-(Pentylsulfonyl)-äthyl7-7-oxabi-
Das Verfahren der Beispiele 63, 46, 77 und 80 wird wieder-
L ' '' ., J
holt, wobei jedoch 1-Pentanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 112 (1ß,2oC,3ot,4ß)-7-^-Z2~(phenylsulfinyl)-äthyi7-7-oxabi--
cyclo/5.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 63, 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingecetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Bei s ρ i e 1 113 ι
(1ß,2 Λ,3<*,4ß)-7-£5-/2-(Benzylsulfinyl)-äthyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure °VDas Verfahren der Beispiele 63, 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 B β i s ρ i'.e 1 114
oxabicyclo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
W I mm ot . .,
Das Verfahren der Beispiele 63, 48, 77 und BO wird wieder·- holt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/iß,2Λ(5Ζ) ,3 Ä ,4ß7-7-^-/ZF-(Pentylsulf onyl)-butyl7-7-oxabicylo/5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Eentylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
L . ' ' ' - ' ' · J.
Γ - '. .. - 66 -
B e i s pi el 116 /ϊβ ,2 0L( 5Z) ,3 cL, W-7-Z5-ZZ5:-(cyclohexylsulf i^1 )-butyl7-V-oxabicyclo^S.2.17hept-2-yl7-5~heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, '44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten·
/ΐβ,2<λ(5Ζ),3 a.,4|7-7-^3-^2i-(Hieny-lsulfinyl)-butyl7-7-oxabicyclo>/2.2. i7hept-2-yl7-5-hept ensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 81 wird •wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiöl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2(X.(5Z) ,3 c^,4ß7-7-/5-A-(Benzylsulfonyl)-butyl7-7-oxabicyclo^S.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. '"
Beispiel 119 /Tß,2 öL(5Z),3ß,4^7-7-^3-^5-(Cyclopentylsulfinyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-lieptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclopentylmercaptan anste-lle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Γ -. _ - - 67 - ' · ' Π
ι Beispiel 120
/iß, 2α ( 5Ζ ), 3ß, W-7-Z3-Z5- C Benzyl sulfinyl) -butya.7-7-
oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48', 77 und 80 wird wiederholt, wobei Jedoch Benzylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung· erhalten.
B ei s- ρ ie I 121
/Tß,2OC(5Z),3ß,4g7-7-/3-/5-(Propylsulfinyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäüre Das Verfahren der Beispiele 73» 63, 48,' 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Propylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 " B e i s pie I 122
/Tß, 2 cx (5Z), 3ß ,4ß7-7-^-Z2f-^Plienylsulf 0^1 )-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 48,^78 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 123 (1 ß,2 OL, 3 oL,4ß)-7-/5-^-(Nonylsulf inyl)-butyl7-7-oxabicyclo-
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch .1-Nonanthiöl anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wirdi Es wird die Titeiverbindung erhalten.
(1ß,2oc.,3<Ä.,4ß)-7-^-Z5-(Pentylsulfonyl)-butyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 73» 63» 46, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 1 -Pentanthiöl anstelle von 1-Hexan- thiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L ..-. . -. _ ', j
1 Beispiel 125 · .' '
(Iß,2 öl,3 c*,4ß)-7-/3-/5-(Phenylsulfinyl)-butyl7-7- '
oxabicyclo/2.2.i7hep't-2-yl7-5-heptensäure . '·
Das Verfahren der Beispiele 77, 63, 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Phenylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
. . - ' ' ' j '
Beispiel 126, '
(1ß,2 <x,3 öC,4ß)-7-^-^-(Cyclohexylsulf onyl)-butyl7-7-
10 oxabicyclo^2\2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 46, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmercaptan anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1 127
/Tß,2 oi(5Z),3 <*,^-ß7-7TZ5-/Z^yclohexylmethyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
20 A.
methyl7-7rOxabicjrclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 88 ing (0,78 mMol) Kaiium-tert.-butoxid in 5 ml wasserfreies THP wird unter Argon' als Schutzgas mit 277 mg (2,13 mMol) Cyclohexylmethanthiol (hergestellt aus Cyclohexy!methanol nach dem Verfahren von Volante: Tetrahedron Letters Bd. 22 (1981),S. 3119) versetzt. Dieses Gemisch wird, dann mit einer Lösung von 300 mg (0,71 mMol) /1ß,2oL(5Z) ,3 <*,4-ß7-7-/^-(p-Toluolsulf onyloxymethyl)-7-oxabicyclo^^.^hept^-y^^-heptensäure-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 44 B, in 5 ml wasserfreies THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Diäthyläther, verdünnt und in ^00 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
'.L- ' ' ' \ ' .. · ' J
Γ ./ ·. · - 69 -
Ätherextrakte (4-50 ml) werden mit 2 χ 100 ml 0,5N wäßrige Matronlauge und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherextrakte werden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingedampft. Die Reinigung wird durch Chromatographie an 20,2 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:DiäthyI-äther im Verhältnis 3:1 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 253 mg Methylester-Titelverbindung A als öl (94#). TLC (Kieselgel, Petröläther:Diethylether = 3:2): Rf = 0,70, Jod. ,
β.
raethyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Eine Lösung von 24-3 mg (0,64 mMol) Methylester von Teil A in 31,4- ml TKP und 4-,8O ml H2O wird unter Argon als Schutzgas -μηά unter Rühren mit 6,00 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 25 Stunden kräftig mit Argon gespült und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und , in 4-0 ml gesattigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4; χ 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 253 rag rohe Säure eingedampft. Die Reinigung wird durch Flash-Chromatographie an 20,6 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Petroläther:Diäthyläther im Verhältnis 2:3 als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 117 mg (50%) reine Titelverbindung zusammen mit 108 mg (4-6%) Mischfraktionen, von denen das Titelprodukt , die Hauptkomponente ist. TLC (Kieselgel, Petroläther:Diäthyläther =2:3): Rf =0,32, Jod.
Analyse für C21H54O3S: ber.: C 68,85 H 9,29 S 8,74-
gef.: C 68,90 H 9,4-3 S 8,66 13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 178.7, 32.9, 24.6, 26.1,
129.7, 129.9, 29.5, 47.1, 80.4, 25.7, 26.3, 80.7, 47.6,"33.4, 40.4, 38.0, 32.9, 29.5,
26.1, 29.5, 32.9
r - ' ; - 70 . "J
! Beispiel· 128
,3 o 7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
,3 oC
7-oxabicyclo^2\2.27hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester Eine Losung von 55>7 mg (G,50 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 5v ml wasserfreies THP wird unter Argon mit 185 mg (1,35 mMol) Phenyläthanthiöl versetzt. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 189 mg (0,4-5 mMol) /Tß,2<x(5Z)-3 oCiZ*-ß7-7-^3-{p-Toluolsulfonyloxymethyl)-7-oxabicyclo-/S.Ö.^hept^-y^-^-heptensäure-methyleöter, hergestellt gemäß Beispiel 44 B in 6 ml wasserfreies TEF versetzt". Das Reaktionsgemisch wird 4- Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 160 ml Diäthyläther verdünnt und in. 60 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit 2 χ 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther-, extrakte (280 ml) werden mit 2 χ 60 ml 0,5N wäßrige Natronlauge und'75 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherextrakte werden1 dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingedampft. Die Reinigung wird durch Chromatographie an 21,6 g Kieselgel unter Verwendung von Petroläther:Diäthyläther im Verhältnis 5Ά als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute: 157 mg (90$) Titelverbindung A als öl. TLC (Kieselgel, Petroläther:Diätjiyläther = 2:1): Rf = 0,60, Jod.
B. /Iß,2 <*.(5Z) ,3 Ä
30 7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Eine Lösung von 150 mg {0,39 mMol) Methylester von Teil A in 19 ml frisch destilliertes THF und 2,91 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 3*64 ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird 25 Minuten kräftig mit.Argon gespült und dann bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch
L ' . . - J
Ί Zugabe von 1N wäßrige Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und dann in 40 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit
4 χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und· unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 147 mg rohe Säure werden, durch IPlash-Chromatographie an 20 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CHxOH in GH2Cl2 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 122 mg (84$) Titelverbindung als öl. TLC (Kieselgel, 6$ CH^OH in CH2Cl2): Rf = 0,32, Jod.
Analyse für C22H^0OlS: ber.: 0 70,55 H 8,07 S 8,56
gef.: C 70,54 H 8,08 S.8,48
13C NMR (CDCl^1 15.0MHz)tau 179.0, 33.4, 24.5, 26.2, 129.9, 129.7, 26.7, 46.9, 80.4, 29.5,80.6,47.5,32.3,-34.1,36.4,140.5, 128.4, 126.3, 128.4, 123.4
20 ' ^ Beispiel 129
, A ,2 oc(5Z),? λ, 4ß7-7-/5-ZZr3-Phenylpropyl)-thio7-methyl7-7-xabicyclo/^5.2.i7hept-2-yl7-5--heptensäure
* / A. ^ß,Eoc(5Z),3a.,4ß7-7-Z5-ZZr3-Phenylpropyl)-thio7-aπleth}ί l7-7-oxabicyclo^2.2.1^lept-2-yl7-5-heptensäure-
methylester Eine Lösung von 88 mm (0,78 inMol) Kalium-tert.-butoxid in
5 ml wasserfreies THF wird unter Argon mit 324 mg (2,13 mMol) 3~Phenylpropy!mercaptan versetzt. Dieses Gemisch wird dann mit einer Lösung von 300 mg (0,71 mMol) ^iTß,2ot(5Z),3<x„ ,4ß7-' 7-^3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-7-oxäbicyclo^2/2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure-methylester in 7 ml wasserfreies THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 250 inl Diäthyläther verdünnt und in 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird
Γ ( - 72 - - π
mit 2 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte (450 ml) werden mit 2 χ 100 ml 0,5N Natronlauge und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird chromatographisch an 25 g Kieselgel 60 unter Verwendung von Hexan:Diäthyläther im Verhältnis 3:1 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 280 mg (98$) Titelverbindung A als öl. TLC (Kieselgel, Petroläther:Diäthyläther = 2:1): Rf = 0,60,-, Jod.
B. /Tß,2<x. (5Z) ,3 Λ,4ß7-7-^-/Zr3-Phenylpropyl)-thio7-
- methyl7-7~oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5~heptensäure Eine Lösung von 280 mg (0,70 mMol) Methylester von Teil A in.34,4 ml frisch destilliertes THP und 5,30 ml H2O wird unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 6,60, ml 1N wäßrige Lithiumhydroxidlösung versetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde mit Argon gespült und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 1N Salzsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und dann in 50 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit festem NaCl gesättigt und mit 4 χ 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 280 mg rohe Säure werden durch Flash-Chromatographie an 29 g Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH5OH in CH2Cl2 als Laufmifctel gereinigt. Ausbeute: 205 mg (76$) der Titelverbindung. TLC (Kieselgel, 6# CH5OHZCH2Cl2): Rf = 0,34-, Jod.
Analyse für C55H52O3S: ber.: C 71,09 H 8,30 S 8,25
gef.: C 70,81 H 8,36 S 8,14
13C NMR (CDCl3,' 15. OMHz) tau 179.0, 33.4, 24.7, 26.7, 129.7, 129.8, 29.5, 46.9, 80.4,
, 29.5, 80.6, 47.5, 32.1, 31.9, 26.2, 34.7,
141.4, 128.4, 128.4, 125.8, 128.4, 128.4
L , . . · J
r - 73 - ' . . ~ι
1 Beispiel Ι30
/Tß ,2 Λ(5Ζ),3ß,4ß7-7-Z3-ZZrCyclohexylmethyl)-thio7-methyl7-7-oxabicycloZ2.2. i7liept-2-yl7-5"~heptensäure Das Verfahren der Beispiele 4-8 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e i s ρ i e 1
methyi7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure Das Verfahren der Beispiele 48 und 4-9 wird wiederholt, wobei jedoch,3-Cyclohexylpropanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 Beispiel 132
(1ß,2<* ,3 ot,4ß)-7'-Z3-/Z'C2-cyclohexyläthy1)-thi27-niethyi7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptansäure Das Verfahren der Beispiele 4-6 und 47 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Cyclohexyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wir"d. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Z^ß,2ot(5Z),3ß,4ß7-7-/5-ZZ^2-Phen7läthy1)-thio7-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2oc(5Z) ,3ß,4ßZ-7-Z3-ZZr3-PhenylproPyl)-thio7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 48 und 49 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhal-
35 ten. ,
L . · · ' J
r ' - , - 74.- , . ' .~ι
1 . Beispiel 135
(1β,2 *,3 öt,4β)-7-^5-^ZT2-Phenyläthyl)rthio7-methyl7-7-
Das Verfahren der Beispiele 46 und 47 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
, B e i s pi e 1 136
10 oxabicyclo/5.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 46 und 48 wird wiederholt, wobei jedoch 3-H-Qnylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
15 ~ Beispiel 137
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (langsam Wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei Jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiöl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. ., >.
B e i s ρ i e 1 138
/1ß,2ot(5Z),3ß,4ß7-7-/5-^ZTCyciohexylmethyl)-sulfinyl7-methyl7-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer)
Das« Verfahren der Beispiele 48, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Gyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. . ·'
/Tß, 2 «. ( 5Z ), 3ß, 4ß7-7-^5-ZZr2-Phenyläthyl)-sulf inyl7-methyl7-7-oxabicyclo</5.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure (rasch wanderndes Isomer) Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 81 wird "wiederholt,
L ' - ' . J
wobei jedoch 2-Phenylathanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. V
Beispiel 140 * .,
methyl7-7-oxabicyclo/2.2.^7hept-2-yl7-5~heptensäure (langsam wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 48, 77 und 82 wird wiederholt, wobei Jedoch 3-PKenylpropanthiol anstelle von 1-Pentanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 141
C1ß,2ot ,3 ^,4-ß)-7-Z5-ZZr2-Phenyläthyl)-sulfinyl7-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-5-heptansäure( (rasch wanderndes Isomer)
Das Verfahren der Beispiele 46, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1- Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
20 Beispiel 142
methyl7-7-oxabicyclo/2\ 2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei gedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelyerbindung erhalten.
/Tß,2<x (5Z) ,3λ ,437-7-/3-ZZt2-Phenyläthyl)-sulf onyl7-methyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
L J
r , - 76 - . " π
1 Be i spie 1 144
/1ß,2OL(5Ζ),3Ä,4ß7-7-Z3-ZZr3-Phenylpropyl)-sulfonyl7-methyl7-7-oxabicyclo/2.2.i7hept-2~yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird* Es wird die Titelverbindung erhalten.
Bei s ρ i e 1 145
/5Tb , 2 λ (5z), 3 öl , 4ß7-7-/5"42-^cyclohexylmethy1) -thio7-
10 äthyl7-7-oxabicyclo/2.2.17hept-2-yl7-5-hep tensäure
Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten«
15 Be i s p'i e 1 146
/iß,2 öc(5z) ,3 <x.t4ß7-7-^-Z2-/^cyclohexylmetny1)-sul;f inyl7-äthyl7-7"OxabicyicloZ2.2. i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohxylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2<X.(5Z),3 Ä,4ß7-7-^-Z2-/rCyclohexylmethyl)-sulfonyl7-äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.17hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von ν 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
/Tß,2ct(5Z),3<X,4ß7-7-/5-22-Zr2-Phenyläthyl)-thio7-äthyl7-7~oxabicyclo</2\2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird» Es wird die Titelverbindung erhalten.
. Beispiel 149 .. χ ''
/Τβ, 2 OC ( 5Ζ ), 3ß ,4ß7-7-Z3-Z^~Z^2"Pnenyläthyl) -sulf i'nyl7-äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63,44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol
ν
eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 150 /Tß,2 <* (5Z),3 <X,4ß7-7-Z5-/^5-Phenylpropyl)-thio7-äthyl7-7-oxabicycloZ2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure 7 Das Verfahren der Beispiele 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiöl anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel' 151 Ziß,2t*(5Z),3 ot,4ß7-7-Z3-Z2-Zr3-Phenylpropyl)-sulfinyl7-äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63> 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Z1TB,2 <x( 5Z), 3 Λ,4B7-7-Z3-Z2"-Zt2-Phenylathyl)-sulf onyl7-äthyl7-7-oxabicycloZ3.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hxanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
' Beispiel 153
äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenylpropanthiol anstelle von 1-Hexanthipl eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. .
L-
r . "· . - 78 - 1 , B e i s ρ i el 154
/Tß,2ot(5Z) ,3 ö butyl7-7b-oxabicyclo</2.2.i7bept-2-yl7-i5-heptensäure . Das Verfahren der Beispiele 73* 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Be i s' ρ i e 1 155 /Tß-,2 Λ(5Ζ) ,3 Λi4ß7-7-^-^zi:-/rCyclohexylmethyl)-sulf inyl7-
10 butyl7~7~oxabicyclo/2.2.i7hept-2~yl7--5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
' ' ·. '·. . ' .
—- Beispiel 156
/fiß,2oc(5Z),3 oC ,4 7~7»/3-(/i~^Cyclohexylmethyl)-sulfonyl7-butyl7-7-oxabicycio^2.2.i7hept-2~yl7-5-neptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch Cyclohexylmethanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
^rß,2oc(5z),3«.,4ß7-7-Z^-^~/^2-phen7läthy1)-thiol7-butyi7--7-oxabicycloi/2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63 und 44 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
B e is ρ ie I 158
/5TB ,2 Λ(5Ζ) ,3 ot,4ß7-7-^-/Zf-^2-Phenyläthyl)~sülf inyl7-butyl7-7-pxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure Das Verfahren der Beispiele 73, 63,, 44, 77 und 81 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
r - - 79 - . π
1 B e i s ρ i e I 159
{Λ%,2oc (5Ζ),3 Λi4ß7-7-Z3-ZZi:-Zr2-Phenyläthyl)-sulf onyl7-
butyl7~7-oxabicyclo/2\2.i7hept-2-yl7-5-heptensäure
Das Verfahren der Beispiele 73, 63, 44, 77 und 80 wird wiederholt, wobei jedoch 2-Phenyläthanthiol anstelle von 1-Hexanthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
' Beispiel 160
10, /Tß,2i<(5Z),3Ä,4ß7-7-Z3-/2-(Heptylthio)-äthyl7-7-oxabicycloZ2.2.i7hept-2-yl7~5-heptensäure- und -methylester Durch Umsetzung von Z^ß»2oti5Z), 3<*, W-7-/3-(2-HydΓOxyäthyl)-7-oxabicycloZ2\2.17hept-2-yl7-5-heptensäure-methyl^ ester (s.Beispiel 20 B) mit Tosylchlorid gemäß Beispiel A4 B und mit Heptanthiol gemäß Beispiel 44 C, wird die Titelverbindung als Methylester als farbloses öl erhalten. TLC (Kieselgel, HexanrDiäthyläther = 2:1): Rf = 0,45. Die Hydrolyse nach dem Verfahren von Beispiel 45 ergibt die freie Säure als Öl. TLC (Kieseigel, 3# CH^OH/CHgCLg): Rf = 0,23. 2C Analyse für C22H38°3S: ber·: c 69,06 H 10,01 S 8,38
gef.: C 68,80 H. 9,99 S 8,24
13C NMR (CDCl3, 15.0MHz) tau 178.8, 33.4, 22.5, 24.5,
129.5, 130.1, 26.6, 46.1, 80.1, 29.7, 29.7, 80.1, 47.3, 32.3, 31.7, 31.7, 29.5, 28.8, 32.3, 2E 28.8,' 26.6, 13.9
B e i s pi e 1 161 /13,2 ä(5Z),3ά(Ε),4ß7-7-Z3-ZZ^3-Phenyl-2-prppenyl)-thio7-methyl7-oxabicycloZ2.2.i7hept-3yl7-5-lieptensäure und -methylester
Das Verfahren von Beispiel 44 wird wiederholt, wobei jedoch 3-Phenyl-2~propenylthiol anstelle von 1-Hexanthiol in Beispiel 44 C verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. TLC (Kieselgel, Hexan:Diäthyläther = 2:1):
L " · J
1
R- = 0,35· Durch Hydrolyse gemäß Beispiel 45 wird die freie Säure erhalten. TLC (Kieselgel, 3# CH3OHZCH2Gl2): Rf =0,25. Analyse für C23H30O3S: ber.: C 71,46 H 7,82 S 8,30
gef.: 0 71,3^ H 7,87 S 8,26 . ' :. .' · ' .... - . ...
10
20
30 35
Claims (20)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxs-bicycloheptan-sub stituierten Prostaglandin-Analogen der allgemeinenFormel ICH-A-(CHO-CO9R10 /\^Τ'und aller Stereoisomeren davon, wobei A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CHg^- ist, B ein Sauerstoffatom (-0-) oder eine !Gruppe der Formel -S- darstellt,m einen Wert von 1 bis 8 und η einen Wert von 1 bis 4-haben, R ein Wasserstoffatom einen Alkylrest, ein Alkalimetallatom oder eine tris-(Hydroxymethyl)-amino-A Imethangruppe bedeutet und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinylrest darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II^fCH -A-(CH.) -CO2alkylIIin an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Kormel R -OH oder oder Thioäther umgewandelt wird.Ί Ί ··Verbindung der Kormel R -OH oder R-SH in einen ÄtherL j
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest B ein Sauerstoffatom (-0-) ist.3- Verfahren nach Punkt Ί, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest B ein Schwefelatom (-S-) ist.
- 4. Verfahren nach- Punkt 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß der Rest A eine Gruppe der Formel -CH=CH- ist.
- 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch,daß der Rest R ein Wasserstoff atom ist* ,/
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert Λ hat.
- 7. Verfahren nach Punkt 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 2 hat.
- 8. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 3 oder 4 hat.9- Verfahren nach Punkt Λ bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest A eine Gruppe der Formel,-CH=CH- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4- und η den Wert 1 oder 2 haben, der Rest R ein Wasserstoffatom ist und der Rest R• einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest darstellt.
- 10. Verfahren nach' Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest A eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine CgH^-Gruppe darstellt und R einen Niederalkylrest bedeutet.
- 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß '/Tß,2<(5Z) ,3pC,4ß7-7-/3'-ZTHexyloxy)-methyl7-7-pxabicycio-/2.2.27hePt"2~Yl7-5-heptensäure und ihr Hexylester, hergestellt wird.
- 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß /Tß,2*C(5Z) ,3<46^7-7-/1-/2-(Pentyloxy)*äthyl7-7-oxabicyclo-/2.2.jyhept-2-y3L7-5-heptensäure, hergestellt wird.' 5 13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß /Tß, 2*(5Z) , 3cC, 4_ß7-7-/T3-Phenylpropoxy) -methylhergestellt wird
- 14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß /Tß, 2Λ(5Ζ) ,3c(,4;ß_7-7^/3"-/TOctyloxy) -methylT^-oxabicycloherstellt wird.
- 15. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß/Tß, 2oC(5Z), 3/4^7-7-/1- (Cyclohexylmethoxy) -methyl/^-oxa-/ 15 bicyclo/J.2.^7hept-2-yl7-5-heptensäure herstellt wird.
- 16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest A eine Gruppe der Formel -CHrCH- bedeutet, m \den Wert 3 und η den Wert T haben, n1, den Wert 1 hat und R einen Niederalkylrest darstellt.- f
- 17. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest A eine Gruppe der Formel -CHrCH- bedeutet, m den Wert 3 und η den Wert 1 haben, n1 den Wert 2 hat und Reinen Niederalkylrest darstellt. -V. ,
- 18. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß /Tß,2*(5Z),3tf(4ß7-7-/l-/THexylthio)-methyl7-7-oxabicyclo-/2.2.27hept-2-y3-7-5-heptensäure oder ihr Methylester her-V 30 gestellt wird.
- 19. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß /Tß,2<*(5Z) ,3<,4ß7-7-/I-/THexylsulfinyl)-methy3.7-7-oxabicyclo/2.2.^7hept-2-y3:7-5-heptensäure oder ihr Methyl-ester hergestellt wird.L . J1 - 34 -
- 20. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß /Tß ,2<*(5Z) ,3rf,4£7-7-/3-/7Hexylsulf onyl) -methylT'-T-oxabicyclo/^2.2.1[7hept-2-y].7~7-heptensäure oder ihr Methylester hergestellt wird.
- 21. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß/Tß, 2«*{5Ζ) ,3/>4_ß7-7-/l-/7Tcyclohexylmethyl)-thio7-methyl,7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester hergestellt wird. . . ,
- 22. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß/Tß, 2e<( 5Z) , 3<K,4_ß_7-7-/3-//T2-Phenyläthy 1)-thio7-methy 17-7-oxabicyclo/2.2.1_/hept-2-yl.7~5-heptensäure oder ihr Methylester hergestellt wird.
- 23. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß/Tß, 2* (5Z) , 3^,4^7-7-/1-/713-Phenylpropyl) -thio^-methy^-?- .oxabicyclo/"2~.2.1>7hept-2-yl7-5-heptensäure oder ihr Methylester hergestellt wird.
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