CH658247A5 - Analogues de la prostaglandine substitues au 7-oxabicycloheptane. - Google Patents
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Classifications
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Description
L'invention se rapporte à des analogues de la Prostaglandine 7-oxabicycloheptane, lesquels sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces composés ont la formule de constitution suivante:
CH,-A-(CH-) -COOR
dans laquelle B est un oxygène (—O—) ou — S—
(OV
où n' est égal à 0 à 2, R est un hydrogène, un alkyle inférieur, un métal alcalin ou un trihydroxyméthylaminométhane, R1 est un alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkényle ou cycloalkynyle; A est —CH = CH— ou —(CH2)2—, n est égal à 1 à 4, et m est égal à 1 à 8, et comprennent tous les stéréo-isomères de ceux-ci.
Le terme «alkyle inférieur» ou «alkyle» utilisé présentement englobe des radicaux à la fois à chaîne droite et ramifiée, renfermant jusqu'à 12 carbones, de préférence de 1 à 8 carbones, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexvle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, divers isomères à chaîne ramifiée de ceux-ci et analogues, ainsi que les groupes comprenant un substituant halogène, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle (c'est-à-dire cycloalkylalkyle) ou un substituant al-kylcycloalkyle.
Les termes «alkényle» et «alkynyle» utilisés présentement comprennent des groupes hydrocarbonés similaires porteurs d'une double ou d'une triple liaison carbone-carbone, tels que, par exemple, 2-propényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 3-hexynyle et, dans le cas d'un substituant aryle ou d'un substituant cycloalkyle tel que défini ci-après, les groupes 3-phényl-2-propényle, 3-phényl-2-propy-nyle, 3-cyclohexyl-2-propényle et 3-cyclohexyl-2-propynyle.
Le terme «cycloalkyle» englobe des groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 carbones, de préférence de 3 à 8 carbones, comprenant les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cy-clopentyle, cyclohexyle, cyeloheptyle, cyclodécyle, cyclooctyle et cy-clododécyle, l'un de ces groupes pouvant être substitué avec 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur.
Le terme «aryle» ou «Ar» utilisé présentement se réfère à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 carbones dans la partie cyclique, tels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, où le substituant sur le phényle ou le naphtyle peut être un alkyle inférieur, un halogène (Cl, Br ou F) ou alcoxy inférieur.
Le terme «aralkyle», «aryl-alkyle» ou «aryl-alkyle inférieur» utilisé présentement se réfère à des groupes alkyle inférieur, tels que décrits précédemment, ayant un substituant aryle, tel que le benzyle.
Les termes «(CII2)m» et «(CH2)„» comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 carbones dans la chaîne normale, dans le cas de «(CH2)m», et de 1 à 4 carbones dans la chaîne normale, dans le cas de «(CH2j„» et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Comme exemples de groupes (CH2)m et (CH2)„, on mentionne les groupes CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)s, (CH2)6, (CH2)7, — (CH2)2—ÇH—,
ch3 ch3
[
-ch2-ch-, -ch2-ch-ch-ch2-,
I I !
ch3 ch3 ch3
-ch2-ch-ch,~ch-I " I ch3 ch3
et analogues.
Les composés de formule I (où R est un alkyle) sont préparés par éthérification ou thioéthêrification d'un composé de formule II:
CH.-A-(CH.) -CO alkyl avec les groupes désirés R1 — OH ou R1 — SH ou leurs équivalents, suivant des méthodes conventionnelles.
La synthèse des éthers et des thioéthers est basée sur la synthèse de Williamson [J. Chem. Soc., 4, 229 (1852)], où des éthers (et ultérieurement, des thioéthers) furent synthétisés par alkylation d'al-coxydes au moyen d'halogénures d'alkyle:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
658 247
R' (O ou S)Na+R"X —> R' (O ou S)R" + NaX
La version moderne de cette synthèse prévoit l'emploi d'autres groupes restants, en plus des halogênures. Ainsi, en ce qui concerne la formule II précitée, la réaction d'éthérification ou de thioéthérifi-cation comprend la réaction d'un composé de formule Ha ci-après:
CH -A-(CH.) -CO.alkyl 2 2 Q ■>
(CH.) .-CH.X 2 n-1 2
(lia)
où X peut être, en plus d'un hydroxy, également — SH, ou leurs sels de sodium ou de potassium, chloro, bromo, iodo, et des groupes alkyle, aryle et aralkyl-sulfonyloxy, avec un composé complémentaire R:X, pour former les composés de formule I de type suivant:
(CH,)-A-(CH)-CO&lkyl à i m 2
(CH,) -O-R
â fì
CH -A-(CH.) CO,alkyl 2 2 Gl 2
(in)
(CH,) -S-R 2 n
(IV)
Les thioéthers de formule IV peuvent être ensuite oxydés en dérivés sulfinyle et sulfonyle (n' = 1 ou 2 dans la formule I) ayant les formules ci-après:
CH2-A-(CH2)mC©2alkyl
(CH ) -S-R"
2 n n
O
CH -R-(CH) -COalkyl 2 2 m 2
(V)
(VI)
Les composés de formule I où R est un métal alcalin ou un hydrogène (acide libre) peuvent alors être préparés à partir des produits précités, où R est un alkyle, par hydrolyse de base conventionnelle avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour former les sels de sodium et de potassium, cette réaction étant suivie d'une acidification en acide libre.
L'éthérification s'effectue habituellement par réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule R*X, où X est un chloro, bromo ou iodo ou méthylsulfonyloxy ou toluènesulfon-yloxy, en présence d'une base forte, telle que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un solvant approprié. Lorsqu'on effectue la réaction, on utilise un excès molaire du produit réagissant RJX, variant de 0,25 mole en excès à 5 moles en excès, en employant un solvant tel que xylène, tétrahydrofuranne, diméthylsulfoxyde ou di-5 méthylformamide. Dans le cas où X est un bromo ou un chloro, une éthérification par transfert de phase peut être appliquée, auquel cas on utilise le tétrahydrofuranne comme solvant, et un réactif de transfert de phase, tel que Bu4NHS04 ou (C6H5CH2) (CH3)31SIHS04. Dans le cas où R1 est un aryle, il est avantageux de faire tout io d'abord réagir le groupe alcool du composé de formule II, avec la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate en solution, avec un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne, puis avec un RJ(aryl) alcool tel qu'un phénol. Comme il est généralement connu dans la technique, la séquence de réaction de l'alcool de formule II avec le 15 composé R'X pour effectuer l'éthérification peut être inversée en transformant l'alcool de formule II en un composé de formule II où le groupe alcool a été remplacé par un autre radical provenant du groupe X, puis en faisant réagir avec un alcool R1 ou un alcoxyde, pour former le produit de formule I.
20 La thioéthérification s'effectue habituellement en transformant tout d'abord l'alcool de formule II en un autre dérivé de formule II—X, comme indiqué précédemment, puis en thioéthérifiant avec un mercaptan R'SH, en présence d'une base, ou avec un sel de métal alcalin de celui-ci.
25 L'oxydation du produit sulfure où n' = 0, en analogues sulfinyle et sulfonyle, où n' est égal à 1 ou 2, s'effectue facilement par réaction avec le periodate de sodium, en présence de méthanol et de tétrahydrofuranne, pour former les dérivés sulfinyle et sulfonyle, qui peuvent alors être séparés par Chromatographie ou autre méthode 30 conventionnelle de séparation.
Les produits de départ de formule II, où n est égal à 1 (groupe hydroxyméthyle) sont connus par le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.143.054 et peuvent être préparés comme décrit dans ce brevet. Ces composés peuvent être utilisés pour préparer les produits 35 de départ de formule II, où n est égal à 2 à 4, par oxydation du groupe hydroxyméthyle en un aldéhyde, par oxydation de Collins, par exemple, en faisant réagir le composé II avec du trioxyde de chrome dans la pyridine, pour former un produit intermédiaire de formule:
CH.-A-(CH„) CO.alkyl
« <a CI 2
CHO
(VII)
45
L'aldéhyde de formule VII est soumis à une séquence d'homologation, par réaction de Wittig, en utilisant (C6H5)3P=CHOCH3, suivie d'une hydrolyse (n — 1) fois, puis d'une réduction de l'aldéhyde en alcool, en employant un agent de réduction, tel que le boro-50 hydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant tel que du méthanol, pour former le produit de départ de formule II :
Wittig
- Cfü"
(QHs)3P=CHOCH3
CH2 - A - (CH2)m - C02alkyl
H30+
OCH,
. CH2 — A — (CH2)m—C02alkyl n
O
O
(répéter n — 1 fois)
- (CH2)m—C02alkyl -CH2OH
Le sel tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un des acides de formule I de la présente invention est formé en faisant réagir une solution d'un tel acide dans un solvant inerte tel que le méthanol, avec le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, puis en éliminant le solvant par évaporation, ce qui laisse le sel désiré.
658 247
4
Les composés de l'invention présentent quatre centres d'asymétrie, comme indiqué par les astérisques dans la formule I. Il est toutefois bien entendu que chacune des formules précédemment indiquées, ne comportant pas d'astérisques, représente tous les stéréo-isomères possibles des composés. Toutes les formes variées de stéréo-isomères entrent dans le cadre de l'invention.
Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et les paires sté-réo-isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en œuvre qui suivent, avec utilisation des produits de départ et conformément aux procédures décrites dans le brevet américain N° 4.143.054. Des exemples de tels stéréo-isomères sont indiqués ci-après:
ÇH,-A-(CH,) -CO,R
H
(cis-endo)
H
- -CH--A-(CH-} -CO,R
-B-R'
(cis-exo)
H
- - CH,-A-(CH-1 -CO,R
(trans)
CH,-A-(CH,) -CO,R
—-H
(trans)
Pour des raisons de commodité, le noyau, dans chacun des composés de l'invention, est représenté suivant:
Il y a lieu de noter que le noyau, dans les composés de l'invention, peut être représenté suivant:
Les composés de l'invention sont des agents cardio-vasculaires utilisés comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguinaires, par exemple, pour le traitement de maladies thrombolytiques, telles que thromboses coronaires ou cérébrales. Ils constituent également des antagonistes sélectifs récepteurs du thromboxane A2 et des inhibiteurs synthétases, par exemple, ayant un effet vasodilatateur pour le traitement de maladies ischêmiques myocardes, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs cyclooxygénases de l'acide arachidonique. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parenterale à diverses espèces de mammifères connus pour être sujets à de telles maladies, par exemple des chats, des chiens et analogues, en une quantité efficace, la posologie se situant dans une gamme comprise entre environ I et 100 mg/kg, de préférence entre environ 1 et 50 mg/kg, et plus particulièrement entre environ 2 et environ 25 mg/kg, pour régime en une seule dose ou en doses réparties 2 à 4 fois par jour.
La substance active peut être utilisée dans une composition se présentant sous forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de solution ou de suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Ces produits peuvent être mélangés, de manière conventionnelle, avec un véhicule ou un support physiologiquement acceptable, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un agent aromatisant, etc., comme exigé dans la pratique pharmaceutique agréée. En outre, comme indiqué dans la description précitée, certains composés servent également de produits intermédiaires pour d'autres composés du groupe.
Les exemples suivants décrivent des formes d'exécution préférées de l'invention.
Exemple 1
Acide [lß,2a(5Z),3a.4ß]-7-[3-[(hexyloxyJmêthyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque, hexyl ester
A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ßJ-7-f3-[(hydroxymêthylJ-7-oxabicyclo-
[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, mèthyl ester
(a) On prépare un mélange de chlorure de N-acétylpyridinium en versant goutte à goutte 9,6 ml (136 mmol) de chlorure d'acétyle dans 56 ml de pyridine. On ajoute à ce mélange 5,0 g (27 mmol) d'(exo)-3-(2-méthoxy-éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine. Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1,5 heure et versé dans une saumure. Le produit est extrait à l'éther (3 x 200 ml); les extraits éthérés sont lavés à l'acide chlorhydrique à 5% (2 x 400 ml) et à la saumure (1 x
200 ml) et séchés sur sulfate de sodium. Par concentration, on obtient une huile jaune que l'on purifie par passage sur une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane: rendement 4,42 g d'huile.
(b) A une solution de 4,42 g (19,6 mmol) de l'huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on ajoute 31,1 g (97,8 mmol) d'acétate mercurique. La suspension jaune qui se forme est agitée pendant 10 minutes, puis l'ensemble du mélange est versé dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans 21 d'eau. Après agitation, la couleur jaune disparaît, et le mélange est extrait au benzène (3 x 500 ml). Les extraits de benzène rassemblés sont lavés avec une solution d'iodure de potassium et de saumure et séchés sur sulfate de sodium. Par concentration, on obtient 3,7 g d'un produit qui cristallise en le laissant reposer dans une glacière.
(c) On prépare un réactif de Wittig dans du sulfoxyde de dimé-thyle (séché sur de l'hydrure de calcium), par addition goutte à goutte d'une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparée en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de sulfoxyde de diméthyle à 75; C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène), à une solution renfermant 5,32 g (12 mmol) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de sulfoxyde de diméthyle. Après formation de la première couleur orange se maintenant plus de 10 secondes, on ajoute une quantité équivalente de base pour former l'yliure. A cette solution orange foncé, on ajoute une solution du produit de la partie (b) dans 20 ml de sulfoxyde de
5
10
15
20
25
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35
40
45
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65
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diméthyle, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 45 minutes. La réaction est interrompue brutalement par addition de 24 mmol d'acide acétique, puis le mélange est versé dans de la saumure (300 ml) et extrait à l'éther (3 x 200 ml). Par concentration de ces extraits, on obtient une huile que l'on agite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à formation, dans le mélange, d'oxyde de triphénylphosphine cristallisé.'Ce mélange est lavé avec du benzène et acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La couche aqueuse est saturée de sel et extraite à l'éther, ce qui fournit, après déshydratation (sulfate de sodium) et concentration, 2,43 g de produit brut. Le mélange est agité 24 heures avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et séparé de nouveau par acidification et extraction à l'éther. Le produit est purifié sur 500 g de gel de silice, en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle-hexane 50/50, ce qui donne 600 mg d'acide qui cristallise en le laissant reposer. Celui-ci est recristallisé deux fois par l'acétate d'éthyle-cyclohexane pour fournir 320 mg d'acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hydroxyméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, p.f. 59-63°C.
Analyse pour ^-"14^22^4 •
Calculé: C 66,11 H 8,72%
Trouvé: C 66,06 H 8,79%
L'acide est ensuite transformé en méthyl ester correspondant par traitement au diazométhane.
B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque, hexyl ester
On chauffe à reflux une suspension de 0,56 g de KOH en poudre dans 15 ml de xylène anhydre, et l'on sépare par distillation 7 ml de xylène. On ajoute à ce mélange une solution de 300 mg (1,12 mmol) d'alcool-ester de la partie A dans 10 ml de xylène anhydre. Le mélange résultant est chauffé à reflux et l'on sépare par distillation 9 ml de xylène. On ajoute à ce mélange 1,0 g (5,6 mmol) de n-hexyl méthanesulfonate, et l'on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 1 Vi heure. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué avec CH2C12 (60 ml). La solution obtenue est versée dans 50 ml de NaHC03 saturé. Les couches sont séparées, et la phase aqueuse est extraite (2 x 60 ml) avec CH2C12. Les extraits rassemblés de CH2C12 sont séchés sur MgS04, puis concentrés sous vide pour donner 0,9 g de produit brut. Le produit brut est chroma-tographié sur 33,4 g de gel de silice 60 avec de l'hexane:éther (5:1) pour fournir 390 mg (83%) de l'hexyl ester indiqué dans le titre.
Exemple 2
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-hepténoïque
A une solution agitée de 115 mg (0,27 mmol) de l'hexyl ester de l'exemple 1 dans 12,0 ml de THF distillé et 1,60 ml de H20, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 2,40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé avec de l'argon pendant 40 minutes et agité à température ambiante pendant 24 heures. A ce moment, une analyse TLC montre que la réaction n'est pas complète, de sorte qu'on ajoute en plus 1 ml de méthanol et 1 ml d'hydroxyde de lithium aqueux IN. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 4 heures, puis on l'acidifie à pH 4 par addition d'une solution aqueuse d'HCl IN. La solution obtenue est versée dans 25 ml d'une solution saturée de NaCl et est saturée par NaCl solide. La couche aqueuse est extraite avec EtOAc (4 x 40 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont séchés sur MgS04 anhydre, filtrés et concentrés sous vide, pour donner 124 mg d'une huile brute. Celle-ci est chromatographiée sur 20,6 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexane:éther (2:3) comme éluant, ce qui donne 102 mg du produit désiré, contaminé par une petite quantité d'hexyl alcool. Le mélange est placé sous vide élevé pendant une nuit, à température ambiante, ce qui fournit 77 mg (84%) de l'acide pur indiqué dans le titre. TLC: gel de silice, CH3OH/CH2Cl2 8%, Rf = 0,74, iode.
Analyse pour C20H34O4:
Calculé: C 70,97 H 10,12%
Trouvé: C 70,60 H 9,89%
s 13CRNM (CDClj, 15,0 mHz) tau 33,4, 22,6, 24,6, 129,4, 130,1, 26,7, 46,4, 79,4, 29,5, 80,1, 46,8, 71,3, 69,8, 31,7, 25,7, 29,7, 22,6,
14,0.
Exemple 3
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, hexyl ester
On dissout dans 2,17 ml de tétrahydrofuranne 503 mg (1,88 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hydroxynwthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (préparé I5 commedécrit dans l'exemple 1). On ajoute ensuite 2,17 ml
(15,46 mmol) de n-hexyl bromure, 173,4 mg (0,51 mmol) de bisulfate de tétrabutylammonium (Bu4NHS04) et 2,17 ml d'une solution de NaOH à 50%, et l'on agite vigoureusement le mélange à température ambiante. Il se forme une solution brune légèrement jaunâtre 2o qui, après agitation pendant une nuit, forme un précipité blanc.
On verse le mélange réactionnel dans 25 ml de NaHC03 saturé. On extrait le mélange avec CH2C12 (4 x 25 ml). Les extraits de CH2C12 rassemblés sont séchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexyloxy)mäthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, hexyl ester (1272 mg). Celui-ci est chromatographié sur 40 g de gel de silice en utilisant de l'hexane:éther (4:1) comme éluant, ce qui donne le produit final.
Exemple 4
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(hexyloxy )méthyl]-7-oxabicyclo-30 [2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque, hexyl ester
A. Acide (lß,2a,3a,4fi)-7-[3-[(hydroxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]heptanoïque, méthyl ester
A 800 mg (3,0 mmol) de l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxy-3J méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, préparé comme dans l'exemple 1, dissous dans l'acétate d'éthyle, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 160 mg de Pd 5% sur carbone. L'atmosphère d'argon est remplacée par une pression légèrement positive d'hydrogène, et le mélange réactionnel est agité pendant 40 8 heures à 25° C, filtré sur tampon de célite et évaporé, ce qui donne 730 mg (90%) du composé indiqué dans le titre A.
B. Acide ( lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[ (hexyloxy )méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque, hexyl ester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, excepté qu'on rem-45 place l'alcool ester de l'exemple 1A par l'alcool ester de la partie A, on obtient le produit du titre.
Exemple 5
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-so [ 2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, excepté qu'on remplace l'hexyl ester de l'exemple 1 par l'hexyl ester de l'exemple 4, on obtient l'acide du titre, sous la forme d'une huile,
[a]g = -3,1 (c = 1,37, CHC13); TLC (gel de silice, CH3OH 8%) 55 CH2C12, Rf = 0,74.
Analyse pour C20H36O4:
Calculé: C 70,55 H 10,66%
Trouvé: C 70,30 H 10,70%
60 13CRNM (CDCI3, 15,0 mHz) tau 179,1, 33,9, 24,6, 27,6,29,2, 29,3, 29,0, 47,0, 79,1, 29,7, 29,6, 80,1, 46,4, 71,2, 69,8, 29,3, 25,8, 31,6, 22,6, 14,0.
Exemple 6
65 Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicy clo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 3 et 2, excepté qu'on remplace l'acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxynMthyl)-7-oxabicy-
658 247
6
clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre, sous la forme d'une huile.
Analyse pour C2oH3404:
Calculé: C 70,97 H 10,12%
Trouvé: C 70,93 H 10,33%
13C RNM (CDC13,15,0 mHz) tau 178,7, 33,4, 24,6, 26,6, 128,7, 129,9, 32,6,47,9, 79,1, 29,5, 23,8, 80,5,49,1, 71,7, 71,2, 31,6, 25,8, 29,9,22,6,13,9.
Exemple 7
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(mêthyloxyméthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le méthyl méthanesulfo-nate, on obtient le composé du titre, sous la forme d'une huile, [ag = +10,4 (C = 2,21, CHCI3).
Analyse pour C! SH2404 :
Calculé: C 67,14 H 9,01%
Trouvé: C 67,03 H 9,14%
13C RNM (CDCI3, 15,0 mHz) tau 178,3, 33,2, 24,4, 25,5,129,5, 129,8, 26,5, 46,5, 79,1, 29,3, 29,3, 79,9,46,2, 71,7, 58,6.
Exemple 8
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(propyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, excepté qu'on remplace le n-hexyl-bromure par le n-propyl-bromure, on obtient le composé du titre.
Exemple 9
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(butyloxyJméthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le n-butyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 10
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(octyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptënoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le n-octyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 11
Acide [lß,2a( 5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[ (phényloxy) méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-iieptênoïque
(a) On ajoute du phénol (1 mmol) à une solution de triphényl-phosphine (1 mmol), diéthylazodicarboxylate (1 mmol) et alcool du titre A de l'exemple 1 (1 mmol) dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23° C. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther et les matières solides sont éliminées. Le filtrat est concentré sous vide et chromatographié sur gel de silice pour donner l'acide [lß,2a-(5Z),3a,4P]-7-[3-[(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
(b) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, l'ester de la partie (a) est transformé en composé du titre.
Exemple 12
Acide [lß,2a( 5Z),3ß,4ß]-7-[3-[ (phényloxy jméthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
(a) On ajoute du phénol (1 mmol) à une solution de triphényl-phosphine (1 mmol), diisopropylazodicarboxylate (1 mmol) et alcool du titre A de l'exemple 1 (1 mmol) dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23° C. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est trituré avec de l'éther, et les matières solides sont éliminées. Le filtrat est concentré sous vide et chromatographié sur gel de silice pour donner l'acide [ip,2a(5Z),3P,4p]-7-[3-[(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, l'ester de la partie (a) est transformé en composé du titre.
Exemple 13
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(éthyloxyJ méthyl]-7-oxabicy clo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 3 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexyl-bromure par le bromure d'éthyle, on obtient le composé du titre.
Exemple 14
A cide [lß,2a,3a,4ß7-7-/3-[(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïqae
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté qu'on remplace l'alcool de la partie (a) de l'exemple 11 par l'acide ( 1 p,2a,3a,4P)-7-[3-[(hydroxy)-méthyl]-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]heptanoïque, on obtient le composé du titre.
Exemple 15
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(benzyloxyjméthylJ-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoique
En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, excepté qu'on remplace le n-hexyl-bromure par le bromure de benzyle, on obtient le composé du titre.
Exemple 16
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(benzyloxy) méthyl]-7-oxabicy clo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le benzyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 17
A cide [ 1 ß,2a( 5Z),3a,4ß]- 7-[3-[ (cyclohexyloxy) méthyl] - 7-oxabicy-clo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténo'ique
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclohexyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 18
Acide [ lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[( cyclopentyloxy )méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-vl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclopentyl méthanesulfonate, et qu'on remplace l'acide [ip,2a(5Z),3a,4p]-7-[3-(hydroxymé-thyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide [1 P,2a(5Z),3p,4P]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (préparé comme décrit dans le brevet américain N° 4.143.054), on obtient le composé du titre.
Exemple 19
Acide (lß,2a,3a,4ßl-7-[3-[(cyclohexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[ 2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclohexyl méthanesulfonate, on obtiènt le composé du titre.
Exemple 20
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(hexyloxy)èthyl]-7-oxabicyclo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4fi]-7-[3-[(2-oxo)éthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
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Dans un ballon à trois tubulures à fond rond, de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on introduit 12,9 g (37,7 mmol) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium anhydre ((C6H5)3PH—CH2OCH3Cr) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaires). La suspension obtenue est agitée dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à refroidissement, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml (28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge vif, laquelle est agitée à 0° C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite, au moyen d'une ampoule à brome, en opérant sur une période de 35 minutes, le bain de glace demeurant en place, une solution de 4,97 g (18,8 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-for-myl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, dans 60 ml de toluène. La réaction est ensuite interrompue brutalement par addition de 2,3 g (39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel vire immédiatement au jaune pâle et est tout de suite versé dans 200 ml de NH4C1 saturé, et extrait à l'éther (4 x 200 ml). Les phases éthérées rassemblées sont lavées par une solution de NaCl saturée, séchées (MgS04) et concentrées, ce qui donne une huile jaune dans un solide cristallisé blanc (oxyde de phosphine). Le solide blanc est trituré avec EtOAc, et la liqueur mère est purifiée par Chromatographie sur une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont: (A) acide [ip,2a(5Z),3a,4p]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, (B) acide [ip,2a(5Z),3a,4p]-7-[3-[(2-méthoxy)éthènediyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, et (C) acide [ip,2a-(5Z),3a,4P]-7-[3-(2,2-diméthoxy)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
Les composés (B) et (C) sont traités chacun par l'acide trifluo-roacétique pour être transformés chacun en composé (A).
B. Acide [lß,2a(5Zi,3a.,4ß]-7-[3-(2-hydroxyithyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
L'aldéhyde (1,4 g, 5 mmol) provenant de la partie A, dans du méthanol (50 ml), est traité avec NaBH4 (0,19 g, 5 mmol) en atmosphère d'argon, à 0° C. Après agitation à 0° C pendant 1 heure, la réaction est interrompue par addition de HCl 2N (à pH 2). Le méthanol est éliminé sous vide, et le mélange réactionnel est repris par de l'éther. La solution éthérée est lavée avec KHC03 saturé, NaCl saturé et séchée (MgS04). L'éther est évaporé, ce qui donne le composé du titre B.
C. Acide [lß ,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[ 3-[2-( hexyloxy )éthyl]-7-oxabicy-clo[ 2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptènoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace l'alcool utilisé dans l'exemple 1 par l'alcool de la partie B précitée, on obtient le composé du titre.
Exemple 21
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß7-7-/3-[2-(hexyloxy)éthyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide [1 P,2a(5Z),3 P,4P]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepté-noïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
Exemple 22
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[2-(hexyloxy)ethyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, excepté qu'on remplace l'acide [ip,2a(5Z),3p,4p]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide (ip,2a,3a,4p)-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]heptanoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
Exemple 23
Acide [lß,2a(5Zj ,3ß,4ß7-7-/3-[2-(phényloxy)êthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté qu'on remplace l'acide [1 p,2ct(5Z),3a,4p]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'acide [ip,2a-(5Z),3a,4P]-7-[3-[2-(hydroxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
5
Exemple 24
Acide [lß,2a(5Z),3fi,4fi]-7-[3-[2-(phényloxy)éthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, excepté qu'on io remplace l'acide [ip,2a(5Z),3p,4p]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'acide [ip,2a(5Z),3p,4P]-7-[3-[2-(hydroxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
I5 Exemple 25
Acide (lß,2a,3a, 4ß)-7-[3-[2-(phényloxy)éthylj-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté qu'on remplace l'acide [1 p,2a(5Z),3a,4P]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicy-20 clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide ( 1 P,2a,3a,4P)-7-[3-[2-(hydroxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yljheptanoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
Exemple 26
25 Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,4fi]-7-[3-[2-(benzyloxy)éthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le benzyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
30
Exemple 27
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[2-(benzyloxyJéthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, excepté qu'on 35 remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le benzyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 28
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]-7-oxabicy-40 clo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïqne
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclopentyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
45 Exemple 29
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(cyclohexyloxy)êthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclohexyl méthanesul-50 fonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 30
Acide [lß,2a(5ZJ,3a,4ß]-7-[3-[4-(hexyloxyjbutyl]-7-oxabicyclo-[ 2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque 55 A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxo)propyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl[-5-hepténoïque, méthyl ester En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, partie A, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'acide [lß,2ct-60 (5Z),3a^]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepté-noïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre A.
B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-oxo)butyl-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester 65 En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, partie A, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'aldéhyde de la partie A précitée, on obtient l'aldéhyde du titre B.
658 247
8
C. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß[-7-[3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 20, partie B, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxo^thyl-7-oxabi-cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'aldéhyde du titre B, on obtient l'alcool du titre C.
D. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(hexyloxy jbutyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace l'alcool utilisé dans l'exemple 1 par l'alcool de la partie C précitée, on obtient le composé du titre.
Exemple 31
Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-(cyclohexyloxy )butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 30, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le cyclohexyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 32
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(phényloxyJbutyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté qu'on remplace l'acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'acide [lß,2a-(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
Exemple 33
A cide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-( benzyloxy )butyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 30, excepté qu'on remplace le n-hexyl méthanesulfonate par le benzyl méthanesulfonate, on obtient le composé du titre.
Exemple 34
Sel tris!hydrométhyl)aminométliane de l'acide [lß,2a(5Z).3a,4ßJ-7-[3-[ ( hexyloxy ) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
Une solution du composé formé dans l'exemple 2, dans du méthanol, est traitée par une quantité équivalente de tris(hydrométhyl)-aminométhane. Le solvant est éliminé par évaporation pour donner le composé du titre, sous la forme d'un solide, p.f. 68,5-70c C. TLC (gel de silice, CH3OH 8%/CHXl2). Rf = 0,74.
Analyse pour C24H4S07N :
Calculé: C 62,72 H 9,87 N 3,04%
Trouvé: C 62,71 H 9,80 N3,10%
Exemple 35
Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2-(pentyloxy )èthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 [hept-2-yl] -5-hepténoïque
A. A cide [ 1 ß,2a( 5 ZJ,3a,4ß]-7-[3-[2- (pentyloxy ) éthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, pentyl ester Un mélange de KOH en poudre (0,36 g) dans 15 ml de xylène anhydre est chauffé à reflux, sous atmosphère d'argon, et 8 ml de xylène sont éliminés par distillation. On ajoute à ce mélange une solution de 200 mg (0,71 mmol) de l'alcool méthyl ester de l'exemple 20, partie B, dans 17 ml de xylène anhydre. Le volume du mélange réactionnel est réduit à 15 ml en éliminant le xylène par distillation. On ajoute au mélange réactionnel une solution de 0,5 g (3,55 mmol) de pentylmésylate dans 10 ml de xylène anhydre. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 50 ml d'une solution saturée de NaHC03 et extrait au CH2C12 (3 x 60 ml). Les extraits rassemblés de CH2C12 sont séchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 33 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexane:éther (5:1) comme éluant. Cela permet d'obtenir 238 mg du pentyl ester du titre (83%), sous la forme d'une huile incolore. TLC: gel de silice, hexane:éther (1:1).
B. Acide [lß,2a(5Zj,3a,4ß[-7-[3-[2-(pentyloxy)ethyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 238 mg (0,58 mmol) de pentyl ester de la partie A, 26 ml de THF distillé, 2,1 ml de CH3OH et 5 3,4 ml de H20, sous argon, on ajoute 6,4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé par l'argon vigoureusement pendant 30 minutes et agité à température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 3 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN. La solution obtenue est 10 versée dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl et est saturée avec NaCl solide. La couche aqueuse est extraite avec EtOAc (4 x 60 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide. Le produit est chromatographié sur 24 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH à 3% dans CH2C12 15 comme éluant pour donner 181 mg (92%) d'acide pur du titre. TLC: gel de silice; CH3OH 4%/CH2Cl2. Rf = 0,30, vanilline.
Analyse pour C20H34O4:
Calculé: C 70,97 H 10,12%
Analyse pour C20H34O4 0,22 H20:
Calculé: C 70,16 H 10,14%
Trouvé: C 70,16 H 9,87%
13 C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 173,5, 33,8, 24,7, 26,7, 129,5, 25 130,1, 28,0, 43,8, 79,8, 29,5, 80,3, 47,3, 29,7, 71,0, 70,3, 28,7, 22,4, 28,3, 13,9, 64,3, 28,3, 22,2, 28,3, 13,9.
Exemple 36
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[(3-phénylpropoxy)méthyl-7-oxabicyclo-30 [2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [ lß,2a( 5Z) ,3a,4ß]-7-[ ( 3-phénylpropoxy )mêthyl-7-oxabi-cyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, phénylpropyl ester
Un mélange de KOH en poudre (0,59 g) dans 16 ml de xylène anhydre est chauffé à reflux, sous atmosphère d'argon, et 9 ml de xylène sont éliminés par distillation. On ajoute à ce mélange une solution de 410 mg (1,53 mmol) de l'alcool méthyl ester de l'exemple 1, partie A, dans 10 ml de xylène anhydre. Le volume du mélange réactionnel est réduit à 6 ml en éliminant le xylène par distillation. On ajoute au mélange réactionnel une solution de 1,66 g (7,58 mmol) de 3-phénylpropylmésylate dans 36 ml de xylène anhydre. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 50 ml d'une solution saturée de NaHC03 et extrait avec CH2C12 (3 x 50 ml). Les extraits rassemblés de CH2C12 sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 40 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexane:éther (3:1) comme éluant. Cela permet d'obtenir 0,61 g de phénylpropyl ester du titre (81%), sous la forme d'une huile incolore. TLC: gel de silice CH3OH 2%/CH2Cl2; Rf: 0,60, iode.
50
B. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[(3-phénylpropoxy)méthyl]-7-oxabicy clo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 610 mg (1,24 mmol) du phénylpropyl ester du titre A, 55 ml de THF distillé, 4,40 ml de CH3OH et 55 7,30 ml de H20, sous argon, on ajoute 13,7 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement par l'argon pendant 30 minutes et agité à température ambiante pendant 14 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 0,1N et lavé 60 une fois avec 100 ml d'hexane. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 3 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et est versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaCl. Le mélange obtenu est saturé de NaCl solide et extrait avec EtOAc (4 x 150 ml). Les extraits de EtOAc rassemblés sont desséchés (MgS04), filtrés et con-65 centrés sous vide. Le produit est chromatographié sur 44 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH à 4% dans CH2C12 comme éluant, pour donner 380 mg (82%) d'acide pur du titre. TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2. Rf = 0,30, iode.
20
9
658 247
Analyse pour C23H304:
Calculé: C 74,16 H 8,66%
Analyse pour C23H3204 0,35 H20:
Calculé: C 72,94 H 8,70%
Trouvé: C 72,94 H 8,49%
13C RNM (CDC13,15,0 mHz) tau 178,7, 33,4, 24,5, 25,7, 129,5, 130,1, 26,6, 46,3, 79,3, 29,5, 80,1, 46,8, 70,2, 69,9, 31,2, 32,3, 141,9, 128,4, 128,4.
Exemple 37
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(octyloxy )méthyl]-7-oxabicyclo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(octyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, octyl ester
A une solution agitée de 508 mg (1,89 mmol) de l'ester alcool de l'exemple 1, partie A, dans 2,69 ml de THF,, on ajoute, dans l'ordre, 2,69 ml (15,6 mmol) de n-octyl bromure, 642 mg (1,89 mmol) d'hy-drogénosulfate de tétrabutylammonium et 2,69 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. Ce mélange est agité à température ambiante, à l'obscurité, pendant 19 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec quatre portions de 25 ml de CH2C12. Les extraits rassemblés de CH2C12 sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 39,6 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexa-ne:éther (3:1) comme éluant, pour donner 333 mg (37%) d'octyl ester et 250 mg d'une bande mixte d'octyl ester et de méthyl ester correspondant. TLC: gel de silice, CH3OH 3%/CH2Cl2, Rr: octyl ester, 0,85: méthyl ester, 0,80, iode.
B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(octyloxy)mêthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée de 333 mg (0,70 mmol) de l'octyl ester de la partie A, dans 31 ml de THF distillé, 2,50 ml de CH3OH et 4,1 ml de H20, sous argon, on ajoute 7,70 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 60 minutes et agité à température ambiante pendant 16 heures et 30 minutes. Le mélange d'octyl ester et de méthyl ester correspondant est hydrolyse exactement de la même manière. A une solution agitée de ce mélange (250 mg) dans 29 ml de THF distillé, 2,40 ml de CH3OH et 3,9 ml de H20, on ajoute 7,30 ml d'hydroxyde de lithium aqueux IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 20 minutes et agité à température ambiante pendant 16 heures et 30 minutes.
Ces deux mélanges réactionnels sont réunis et dilués avec une solution de 120 ml d'hydroxyde de lithium aqueux 0,1N et 50 ml de H20. Le mélange obtenu est extrait une fois avec 220 ml d'hexane. La couche aqueuse est acidifiée à pH 3 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN saturée de NaCl solide, et extraite avec EtOAc (4 x 150 ml). L'extrait d'hexane et les extraits de EtOAc (extrait d'hexane renfermant l'acide désiré) sont rassemblés, desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide, pour donner 0,53 g de produit brut. Ce dernier est chromatographié sur 48 g de gel de silice 60, en utilisant CH3OH 3% dans CH2C12, pour donner 222 mg (45%) de l'acide désiré du titre. TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2, Rr = 0,40, vanilline.
Analyse pour C22H3804:
Calculé: C 72,09 H 10,45%
Analyse pour C22H380 4 0,24 H20:
Calculé: C 71,25 H 10,45%
Trouvé: C 71,25 H 10,20%
13CRNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 178,7, 33,8, 24,9, 26,2, 129,6, 130,0, 26,8, 46,5, 79,3, 29,5, 29,5, 80,1, 46,9, 71,2, 69,9, 31,7, 29,7, 29,2, 28,7, 25,9, 22,6, 14,0, 64,4, 31,7, 29,7, 29,2, 28,2, 25,8, 22,6, 14,0.
Exemple 38
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[ (cyclohexylméthoxy )méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(cyclohexylméthoxy)méthyl-7-5 oxabicyclo[2.2.1[hept-2-yl[-5-hepténoïque, cyclohexylméthyl ester
Un mélange de KOH en poudre (0,56 g) dans 15 ml de xylène anhydre est chauffé à reflux, sous atmosphère d'argon, et 7 ml de xylène sont éliminés par distillation. On ajoute à ce mélange une so-10 lution de 300 mg (1,12 mmol) de l'alcool méthyl ester de l'exemple 1, partie A, dans 10 ml de xylène anhydre. Le volume du mélange réactionnel est réduit à 11 ml en éliminant le xylène par distillation. On ajoute au mélange réactionnel une solution de 2,47 g (12,9 mmol) de cyclohexylméthylmésylate dans 10 ml de xylène anhydre. Ce 15 mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 50 ml d'une solution saturée de NaHC03 et extrait avec CH2C12 (3 x 50 ml). Les extraits rassemblés de CH2C12 sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 35 g de gel de silice 60, en utilisant CH3OH 1 % dans CH2C12 comme éluant. Cela permet d'obtenir 0,46 g de l'hexyl ester du titre (93%) sous la forme d'une huile incolore. TLC: gel de silice, CH3OH 2%/CH2Cl2, Rr = 0,80, iode.
B. Acide [lß,2a.(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(cyclohexylméthoxy )méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque A une solution agitée de 460 mg (1,03 mmol) du cyclohexylméthyl ester de la partie A, 45 ml de THF distillé, 3,80 ml de CH3OH et 6,10 ml de H20, sous argon, on ajoute 11,4 ml d'une solution
30 aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 20 minutes et agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 83 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium 0,1N et lavé une fois avec 83 ml d'hexane. La couche aqueuse est acidifiée à 35 pH 3, par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et saturée avec NaCl solide. La couche aqueuse résultante est extraite avec EtOAc (4 x 120 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide, pour donner 0,32 g de produit brut. Ce dernier est chromatographié sur 34,6 g de gel de 40 silice 60, en utilisant CH3OH 3% dans CH2C12 comme éluant, pour donner 278 mg (77%) d'acide pur du titre. TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2, Rf = 0,28, iode.
Analyse pour C21H34:
45 Calculé: C 71,96 H 9,78%
Analyse pour C21H3404 0,31 H20:
Calculé: C 70,84 H 9,80%
Trouvé: C 70,84 H 9,68%
so 13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 173,5,33,7,24,9,25,3, 129,5, 129,9, 26,0, 46,4, 79,2, 29,6, 29,6, 79,2, 46,8, 70,0, 77,0, 37,9, 30,0, 26,7, 25,8, 26,7, 30,0, 69,3, 37,1, 29,1, 26,3, 25,6, 26,3, 29,1.
Exemple 39
55 Acide [la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[[(l-méthylhexyl)oxy]méthylJ-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexylméthanesulfonate par le 1-méthylhexylméthane-sulfonate, on obtient le composé du titre. TLC (gel de silice, 60 CH3OH 4%/CH2Cl2), Rr = 0,47.
Analyse pour C21H3604:
Calculé: C 71,55 H 10,29%
Trouvé: C 71,73 H 10,21%
65
13C RNM (CDC13,15,0 mHz) tau 178,8, 33,4, 24,6, 25,7, 129,4, 130,2, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5, 80,1, 47,1, 67,5, 75,9, 36,7, 25,3, 31,9, 22,6, 14,0,19,7.
20
25
658 247
10
Exemple 40
Acide [la,2ß(Z),3ß,4a]-7-[3-[(3-hexynyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptënoïque
En suivant les modes opératoires des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le produit précédent par le 3-hexynylméthanesulfo-nate, on obtient le composé du titre, sous la forme d'une huile; TLC (gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2) Rr = 0,32.
Analyse pour C20H3004;
Calculé: C 71,82 H 9,04%
Trouvé: C 71,66 H 9,21%
13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 178,9, 33,4, 22,0, 24,5, 129,5,
130.0, 26,7,46,4, 79,4, 29,4, 29,5, 80,0, 46,7, 69,0, 58,8, 76,1, 86,8, 22,0, 25,8, 13,4.
Exemple 41
Acide [lß,2a(Z) ,3a(Zj,4ß]-7-[3-[(3-hexênyloxy)mêthyl]-7-oxabi-cyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, excepté qu'on remplace le n-hexylméthanesulfonate par le cis-3-hexène-l-mésylate, on obtient le composé du titre, sous la forme d'une huile. TLC (gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2) Rf = 0,3.
Analyse pour C20H32O4:
Calculé: C 71,39 H 9,59%
Trouvé: C 71,10 H 9,59%
13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 178,9, 33,4, 24,5, 25,6,129,5,
130.1, 27,7,46,3,79,3,29,4, 80,1,46,7, 70,7, 69,8,26,6,133,6,124,8, 20,6, 14,2.
Exemple 42
Acide [ lß,2a(ZJ ,3a (Z),4ßJ-7-[3-[( 2-hexênyloxy ) méthyl]-7-oxabi-cyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, et en remplaçant le n-hexylméthanesulfonate par le 2-l-hex-2-ényl-mésylate, le composé du titre est préparé sous la forme d'une huile; TLC (gel de silice, CH3OH 2%/CH2Cl2) Rr = 0,22, vanilline.
Analyse pour C20H32O4:
Calculé: C 71,39 H 9,59%
Trouvé: C 70,97 H 9,64%
13C RNM (CDCI3,15,0 mHz) tau 178,8, 33,4,24,5, 25,8,129,5, 130,1, 26,7, 46,4, 79,5, 29,5,29,5, 80,1, 46,9, 69,3, 66,6, 133,5, 126,2, 29,5, 22,6,13,6.
Exemple 43
Acide [Iß,2a(Z),3a,4a]-7-[3-[(2-propênyloxy) méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptënoïque, et méthyl ester
A une solution agitée de 310 mg (1,16 mmol) d'acide [lß,2ct,-(5Z),3a,4p]-7-[(3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, dans 1,34 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, dans l'ordre, 1,34 ml de bromure d'allyle, 107 mg d'hydrogé-nosulfate de tétrabutylammonium et 1,34 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50%. Le mélange est agité à température ambiante, à l'obscurité, pendant 23 heures, puis versé dans 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait deux fois avec des portions de 30 ml de chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont desséchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 35 g de gel de silice 60, en utilisant l'hexane:é-ther (2:1) comme éluant, pour donner 220 mg du produit méthyl ester; TLC {gel de silice, hexane:éther (1:1)] Rf = 0,4, iode.
L'ester est dissous dans 36 ml de tétrahydrofuranne, avec une petite quantité d'hydroquinone, 6 ml d'eau et 7 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de lithium, et agité à température ambiante pendant 5,5 heures, après quoi le mélange réactionnel est versé dans 80 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et saturé avec du chlorure de sodium solide en excès. La couche aqueuse est extraite avec 4 portions d'acétate d'éthyle (125 ml chacune), desséchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur 30 g de gel de silice, en utilisant CH3OH 4%/CH2Cl2 comme éluant, pour donner 190 mg du produit acide; TLC [gel de silice, hexane:éther (1:1)] Rf = 0,15.
Analyse pour CnH2604:
Calculé: C 69,36 H 8,96%
Trouvé: C 69,72 H 9,05%
13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 178,9, 33,4, 24,5, 25,7,129,5, 130,0, 26,6, 46,3, 79,3, 29,4, 80,1,46,7, 69,3, 72,0, 134,7, 117,0.
Exemple 44
Acide [ lß,2a( 5Z),3a,4ß]-7-[ 3-[ ( hexylthio ) méthyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester
A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxymethyl)-7-oxabicyclo-
[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
(a) On prépare un mélange de chlorure de N-acétylpyridinium en ajoutant goutte à goutte 9,6 ml (136 mmol) de chlorure d'acétyle à 56 ml de pyridine. On ajoute à ce mélange 5,0 g (27 mmol) de (exo)-3-(2-méthoxy-éthényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-méthanol dissous dans 5 ml de pyridine. Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 1,5 heure et versé dans une saumure. Le produit est extrait à l'éther (3 x 200 ml), les extraits d'éther sont lavés à l'acide chlorhydrique à 5% (2 x 400 ml) et à la saumure
(1 x 200 ml) et desséchés sur du sulfate de sodium. Par concentration, on obtient une huile jaune que l'on purifie par passage sur une courte colonne de gel de silice (150 ml) avec du dichlorométhane; rendement 4,42 g d'huile.
(b) A une solution de 4,42 g (19,6 mmol) d'huile dans 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 50 ml d'eau, on ajoute 31,1 g
(97,8 mmol) d'acétate mercurique. La suspension jaune formée est agitée pendant 10 minutes, puis le mélange entier est versé dans une solution contenant 200 g d'iodure de potassium dans 21 d'eau. La couleur jaune disparaît après agitation, et le mélange est extrait au benzène (3 x 500 ml). Les extraits réunis de benzène sont lavés avec une solution d'iodure de potassium et à la saumure et desséchés sur du sulfate de sodium. Par concentration, on obtient 3,7 g d'un produit qui cristallise en le laissant reposer dans une glacière.
(c) On prépare un réactif de Wittig dans du diméthyl sulfoxyde (séché sur de l'hydrure de calcium), en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinylméthylure de sodium (préparée en chauffant 300 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthyl sulfoxyde à 75 : C jusqu'à cessation de dégagement d'hydrogène) à une solution de 5,32 g (12 mmol) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphos-phonium dans 100 ml de diméthyl sulfoxyde. Après formation de la première couleur orange subsistant plus de 10 secondes, une quantité équivalente de base est ajoutée pour former l'yliure. A cette solution orange foncé, on ajoute une solution du produit de la partie (b) dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 45 minutes. La réaction est interrompue brutalement par addition de 24 mmol d'acide acétique, et le mélange est versé dans la saumure (300 ml) et extrait à l'éther (3 x 200 ml). Par concentration de ces extraits, on obtient une huile que l'on agite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que l'oxyde de triphénylphosphine cristallisé se forme dans le mélange. Ce mélange est lavé au benzène et acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La couche aqueuse est saturée de sel et extraite à l'éther, ce qui donne, par séchage (sulfate de sodium) et concentration, 2,43 g de produit brut. Le mélange est agité 24 heures avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et isolé de nouveau par acidification et extraction à l'éther. Le produit est purifié sur 500 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-hexane 50/50 comme éluant, ce qui donne 600 mg d'acide qui cristallise en le laissant reposer. Ce produit est recristallisé deux fois par l'acétate d'éthyle-cyclohexane pour fournir 320 mg d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxynwth-yl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque.
5
10
15
20
25
30
35
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45
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658 247
B. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4fi]-7-[3-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyciò[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
A une solution de 300 mg (1,12 mmol) d'alcool ester de la partie A dans 4 ml de pyridine anhydre, on ajoute 427 mg (2,24 mmol) de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante,
sous atmosphère d'argon, pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 300 ml d'éther, lavé avec une solution aqueuse de HCl IN (3 x 100 ml) et une solution aqueuse de NaOH 0,5N (3 x 100 ml). La couche éther est desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Une purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant de l'hexane à 50% dans l'éther comme éluant pour donner 450 mg du composé du titre (95%). TLC: gel de silice, CH3OH 4% dans CH2C12, Rf = 0,80, iode.
C. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylthio)t^thylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1Jhept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
A une solution de 132 mg (1,17 mmol) de t-butoxyde de potassium dans 10 ml de THF anhydre, sous argon, on ajoute 378 mg (3,21 mmol) de 1-hexanethiol. On ajoute à ce mélange une solution de 450 mg (1,07 mmol) du tosylate de la partie B dans 5 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante, sous argon, pendant 2,5 heures, puis chauffé à reflux pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 300 ml d'éther et versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHC03. La couche aqueuse est extraite à l'éther (2 x 100 ml). Les extraits éthérés rassemblés (500 ml) sont lavés à l'hydroxyde de sodium aqueux 0,5N, à la saumure (100 ml), puis desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 0,55 g d'huile brute. La purification est effectuée par Chromatographie sur 25,2 g de gel de silice 60, en utilisant de l'éther de pétrole :éther 5:1 comme éluant, pour donner 328 mg du produit du titre, sous la forme d'une huile (84%). TLC: gel de silice, éther de pétrole:éther 3:2, Rf = 0,55, iode.
Exemple 45
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylthio)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée de 328 mg (0,89 mmol) du méthyl ester de l'exemple 1 dans 43,8 ml de THF et 6,67 ml de H20, sous argon, on ajoute 8,40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 20 minutes et agité à température ambiante pendant 12,5 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 4 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée de NaCl solide et extraite à l'EtOAc (4 x 50 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont séchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 295 mg d'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 25 g de siliCAR CC-7 en utilisant de l'éther de pétrole:éther 2:3 comme éluant, pour donner le produit du titre (250 mg, 79%) sous la forme d'une huile. TLC: gel de silice, éther de pétrole:éther 2:3, Rr = 0,25, iode.
Analyse pour C20H34O3S:
Calculé: C 67,80 H 9,61 S 9,04%
Trouvé: C 67,80 H 9,85 S 9,14%
13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 173,5, 33,1, 24,5, 25,6, 129,9, 128,8, 26,5,45,9, 79,9, 29,2, 28,8, 78,3, 45,9, 69,5, 144,5, 129,7, 127,6, 132,1, 127,6, 129,7,21,3, 51,1.
Exemple 46
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[fhexylthio)méthyl[-7-oxabicyclo-[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester A. Acide ( lß,2a,3a,4ß)-7-[3-(hydroxyttäthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque, méthyl ester A 800 mg (3,0 mmol) de l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxy-méthyl)-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, tel que préparé dans l'exemple 1, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 160 mg de Pd 5% sur du carbone. L'atmosphère d'argon est remplacée par une légère surpression d'hydrogène, et le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à 25° C, filtré sur tampon de célite et évaporé, ce qui donne 5 730 mg (90%) du composé du titre A.
B. Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[( hexylthio )méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque, méthyl ester En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, excepté qu'on remplace l'alcool ester de l'exemple 1A par l'alcool ester de la partie A, on obtient le produit du titre.
Exemple 47
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(hexylthiojmêthylJ-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 45, excepté qu'on remplace le méthyl ester de l'exemple 45 par le méthyl ester de l'exemple 46, on obtient l'acide du titre.
Exemple 48
20 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(pentyIthio)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester A une solution renfermant 2,68 g d'acide [lß,2a(5Z),3ct,4ß]-7-[3-25 (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque dans 175 ml de diméthylformamide, on ajoute 13,16 g de dichromate de pyridinium. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 19 heures, temps après lequel on ajoute une quantité supplémentaire de 8 g de dichromate de pyridinium. On agite ce mélange pendant 30 encore 24 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 500 ml d'éther, et le précipité résultant gommeux noir est séparé par filtra-tion sur tampon de célite. Le filtrat est concentré sous vide. L'huile brun foncé obtenue est passée sur 60 g de gel de silice 60 et éluée avec MeOH 5%/CH2Cl2 pour donner 1,86 g d'une huile brune. 35 Cette dernière est purifiée par Chromatographie sur 150 g de gel de silice 60, en utilisant du pentane:éther:acide acétique 1:1:0,01 comme éluant. On obtient ainsi 0,63 g d'acide [1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(carboxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, et 0,31 g d'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(carboxy)-7-oxabicy-40 clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
13C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 177,0, 174,0, 130,6, 127,7, 81,5, 77,9, 54,7, 51,3, 46,2, 33,4, 32,3, 29,2, 26,6, 25,8, 24,7.
Une solution renfermant 350 mg d'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-45 (carboxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, et 0,35 ml de triéthylamine dans 3,0 ml de THF anhydre, sous argon, est refroidie à 0° C. A cette solution agitée, on ajoute, goutte à goutte, 0,24 ml d'éthylchloroformate. Le mélange résultant est agité à 0° C pendant 50 minutes, puis dilué avec 20 ml d'éther 50 anhydre. Le mélange est filtré sur tampon de MgS04 et concentré sous vide. Le résidu est dissous dans 2 ml de EtOH absolu et 3,3 ml de THF anhydre. Cette solution est refroidie dans un bain de glace, puis on ajoute 80 mg de NaBH4. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 0° C, puis on retire le bain de glace. Après 15 minutes, 55 le mélange réactionnel est versé dans 25 ml de HCl IN refroidi par de la glace. La couche aqueuse est extraite avec trois portions de 25 ml d'éther. Les couches éthérées sont rassemblées, desséchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide, ce qui donne le produit brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée de 22 g de gel de silice, en utilisant MeOH 2%/CH2Cl2 comme éluant. Cela fournit 250 mg d'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxy-méthyl)-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
I3C RNM (CDC13, 15,0 mHz) tau 174,1,130,0,128,5, 80,6, 78,7, 63,4, 51,7, 51,4, 47,8, 33,4, 32,7, 29,8, 26,6, 24,7, 23,7.
65 B. Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester A une solution renfermant 300 mg (1,12 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-(hydroxynrethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
658 247
12
yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, provenant de la partie A, dans 4 ml de pyridine anhydre, on ajoute 427 mg (2,24 mmol) de chlorure de tosyle. Le mélange est agité à température ambiante, sous atmosphère d'argon, pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec 300 ml d'éther, lavé avec une solution aqueuse de HCl IN (3 x 100 ml) et une solution aqueuse de NaOH 0,5N (3 x 100 ml). La couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant de l'hexane à 50% dans l'éther, comme éluant, ce qui donne 450 mg du composé du titre B.
C. Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(pentylthio)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester A une solution renfermant 132 mg (1,17 mmol) de t-butoxy de potassium dans 10 ml de THF anhydre, sous argon, on ajoute 378 mg (3,21 mmol) de 1-pentanethiol. On ajoute à ce mélange une solution de 450 mg (1,07 mmol) de tosylate de la partie B, dans 5 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante, sous argon, pendant 2,5 heures, puis chauffé à reflux pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 300 ml d'éther et versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHC03. La couche aqueuse est extraite à l'éther (2 x 100 ml). Les extraits éthérés rassemblés (500 ml) sont lavés avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,5N (2 x 100 ml), de la saumure (100 ml), puis desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 0,55 g d'huile brute. La purification est effectuée par Chromatographie sur 25,2 g de gel de silice 60, en utilisant de l'éther de pétrole:éther 5:1 comme éluant pour donner 328 mg de composé du titre.
Exemple 49
Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[ (pentylthio )mêthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 328 mg (0,89 mmol) du méthyl ester de l'exemple 48, dans 43,8 ml de THF et 6,67 ml de H20, on ajoute, sous argon, 8,40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 20 minutes et agité à température ambiante pendant 12,5 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 4 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée par du NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 50 ml). Les extraits de EtOAc rassemblés sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 295 mg d'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 25 g de siliCAR CC-7, en utilisant de l'éther de pétro-le:éther 2:3 comme éluant pour obtenir l'acide.
Exemple 50
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß7-7-/3-[(méthylthio)méthyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace le 1-hexane-thiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 51
Acide [ lß,2af5Z) ,3ß,4ß7-7-/3-[ (propylthio )méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 52
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(butylthio)mêthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le butylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 53
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß}-7-[3-[(octylthiojmêthylJ-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-octanethiol, on obtient le composé du titre.
Analyse pour C22H3803S:
Calculé: C 69,06 H 10,01 S 8,38%
Trouvé: C 69,08 H 9,75 S 8,20%
13C RNM (CDC13,15,0 mHz) tau 178,7, 32,6, 29,1, 29,4,129,8, 129,8, 29,4, 46,9, 80,6, 29,7, 31,7, 80,4,47,5, 33,4, 32,1, 29,1, 28,8, 26,7, 26,2,24,5,22,5, 13,9.
Exemple 54
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(phénylthio)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yI]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 55
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(phénylthio)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 56
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[( êthylthio )méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl[-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 57
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[ (phénylthio ) méthyl] -7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentane-thiol par le phénylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 58
Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[ (benzylthio ) méthyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 59
Acide (lß,2a,3a,-4ß)-7-[3-[(benzylthio) méthyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-ylJheptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 60
Acide [lß,2a( 5Z) ,3a,4ß] -7-[3-[( cyclohexylthio) méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl] -5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 61
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(cyclopentylthio)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le produit du titre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
658 247
Exemple 62
Acide ( lß,2a,3a,4ß)-7-[ 3-[ ( cyclohexylthio j méthyl]-7-oxàbicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 63
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(hexylthio)èthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4fi[-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-heptênoïque, méthyl ester Dans un ballon à trois tubulures, à fond rond, de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on ajoute à sec 12,9 g (37,7 mmol) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((C6H5)3P+ — CH2OCH3Cr) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaires). La suspension résultante est agitée dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à refroidissement, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml (28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène. La solution rouge vif formée est agitée à 0° C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite, au moyen d'une ampoule à brome, pendant une période de 35 minutes, le bain de glace étant maintenu en place, une solution de 4,97 g (18,8 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, dans 60 ml de toluène. La réaction est ensuite interrompue par addition de 2,3 g (39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel vire immédiatement au jaune pâle et est tout de suite versé dans 200 ml de NH4C1 saturé et extrait à l'éther (4 x 200 ml). Les phases éthérées rassemblées sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées (MgS04) et concentrées pour donner une huile jaune dans un solide blanc cristallisé (oxyde de phosphine). Le solide blanc est trituré avec EtOAc, et la liqueur mère est purifiée par Chromatographie sur colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont (A) acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxo^thyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, (B) acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-méthoxy)-éthènediyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, et (C) acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2,2-dinwthoxy^-thyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester.
Les composés (B) et (C) sont traités chacun par l'acide trifluo-roacétique, de manière à être transformés chacun en composé (A).
B. Acide [lß,2a(5Zj,3a,4ß]-7-[3-(2-hydroxyêthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
L'aldéhyde (1,4 g, 5 mmol) de la partie A, dans le méthanol (50 ml), est traité par NaBH4 (0,19 g, 5 mmol), en atmosphère d'argon, à 0° C. Après agitation à 0° C pendant 1 heure, la réaction est stoppée par addition de HCl 2N (à pH 2). Le méthanol est éliminé sous vide, et le mélange réactionnel est repris par de l'éther. La solution éthêrée est lavée par KHC03 saturé, NaCl saturé et séchée (MgS04). L'éther est évaporé pour donner le composé du titre B.
C. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2-(hexylthio)éthyl]-7-oxabicy-clo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace l'alcool utilisé dans l'exemple 44 par l'alcool de la partie B précitée, on obtient le composé du titre.
Exemple 64
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß[-7-[3-[2-(hexylthio)éthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'acide [lß,2a-(5Z),3a^]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
Exemple 65
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[-2-(hexylthio)êthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, excepté qu'on 5 remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester par l'acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoi'que, méthyl ester, on obtient le composé du titre.
io Exemple 66
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(phénylthio)êthylJ-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le 15 composé du titre.
Exemple 67
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[2-(phénylthio)éthyl]-7-oxabicy clo-^ [2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 68
25 Acide ( 1 ß ,2a,3a,4ß)-7- [3-[ 2- (phénylthio ) êthyl] -7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 65, excepté qu'on remplace le 1-hexane-thiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
30 ^
Exemple 69
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(benzylthio)èthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, excepté qu'on 35 remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 70
Acide [lß,2a( 5Z) ,3ß,4ß]-7-[ 3-[2-(benzylthio ) êthylJ-7-oxabicyclo-40 [2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
45 Exemple 71
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(2-(cyclopentyl)thiol)êthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 [hept-2-ylJhepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le 50 composé du titre.
Exemple 72
Acide [Iß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(cyclohexylthio)êthyl]-7-oxabicy-clo[ 2.2.1 [hept-2-yl] -5-heptênoïque 55 En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre.
Exemple 73
60 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(hexylthio)butyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-heptênoïque
A. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(3-oxo)propyl-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, partie A, excepté «s qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, par l'acide [lß,2a-(5Z),3a,4p]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepté-noïque, méthyl ester, on obtient le composé du titre A.
658247
14
B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß[-7-[3-(4-oxo)butyl-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, partie A, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2ct(5Z),3a,4ß]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'aldéhyde de la partie A précitée, on obtient l'aldéhyde du titre B.
C. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-[2.2. l]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, partie B, excepté qu'on remplace l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(2-oxo^thyl-7-oxabi-cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester par l'aldéhyde du titre B, on obtient l'alcool du titre C.
D. A cide [lß,2a (5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-(hexylthio) -butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44 et 45, excepté qu'on remplace l'alcool utilisé dans l'exemple 44 par l'alcool de la partie C précitée, on obtient le composé du titre.
Exemple 74
Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-( cyclohexylthio )butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 73, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 75
Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-(phénylthio) butyl] -7-oxabicy clo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 73, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 76
Acide [ 1 ß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(benzylthio)butyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]heptênoïque
En suivant le mode opératoire de l'exemple 73, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemples 77, 78 et 79
Acide [ lß,2a(5Zj,3a,4ß]-7-[3-[ (hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (isomère à déplacement rapide), acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque, méthyl ester (isomère à déplacement lent) et acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfonyl)-méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1[hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester A une solution renfermant 634 mg (1,72 mmol) d'acide [lß,2a-(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylthio)rKthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (préparé comme décrit dans l'exemple 44) dans 6,78 ml de méthanol à 0° C, on ajoute goutte à goutte, en 4 minutes, 8,37 ml d'une solution aqueuse de periodate de sodium 0,5M. On ajoute du tétrahydrofuranne (2 ml), et le mélange réactionnel résultant est agité à température ambiante pendant 15 heures. Un précipité blanc est séparé par filtration et lavé à l'éther (3 x 50 ml). Le filtrat est lavé avec 60 ml d'une solution saturée aqueuse de NaHC03 et desséché sur du sulfate de magnésium anhydre. Par concentration sous vide, on obtient 648 mg d'un produit brut huileux. Ce dernier est chromatographié sur 54,16 g de gel de silice 60, en utilisant CH3OH 0,5-1% dans CH2C12 comme éluant. Cela fournit le sulfoxyde FMI (isomère à déplacement rapide) (exemple 77) (211 mg, 32%), le sulfoxyde SMI (isomère à déplacement lent) (exemple 78) (142 mg, 21%) et la sulfone (exemple 79) (165 mg, 24%). Ces produit sont des huiles qui se solidifient par conservation au réfrigérateur. TLC: gel de silice, CH3OH 2%/CH2Cl2, Rf: exemple 77 sulfoxyde, 0,28; exemple 78 sulfoxyde, 0,21 ; exemple 79 sulfone, 0,74; iode.
Exemple 80
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 165 mg (0,41 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfonyl)nwthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (exemple 79) dans 20,3 ml de THF et 3,09 ml de H20, sous argon, on ajoute 3,90 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 10 minutes et agité à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 4 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 30 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée par NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 50 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 165 mg de l'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 20 g de gel de silice 60, en utilisant CH3OH 3% dans CH2C12 comme éluant. Cela fournit l'acide du titre (145 mg, 91%) lequel se solidifie lorsqu'il est conservé au réfrigérateur. TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2, Rf = 0,32, iode.
Analyse pour C20H34O5S:
Calculé: C 62,18 H 8,81 S 8,29%
Trouvé: C 61,99 H 9,01 S 8,33%
13CNMR (CDC13, 15,0 mHz) tau 178,4, 33,1, 24,3, 26,7, 128,9, 130,3,28,0, 39,9,79,8, 31,1, 28,8, 80,9, 47,0, 54,1, 51,7, 29,4,27,1, 22,2,21,9, 13,7.
Exemple 81
Acide [ lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[ (hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide)
A une solution agitée renfermant 211 mg (0,55 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfinyl)nKthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (isomère à déplacement rapide) préparée dans l'exemple 77 dans 27,0 ml de THF et 4,11 ml de H20, sous argon, on ajoute 5,19 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 10 minutes et agité à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 4 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée par du NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 100 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 216 mg d'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 20,2 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH 3% dans CH2C12 comme éluant pour donner l'acide du titre (172 mg, 85%) sous la forme d'un solide blanc. TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH,C12, Rr = 0,10, iode.
Analyse pour Q20H34O4S:
Calculé: C 64,83 H 9,25 S 8,65%
Trouvé: C 64,71 H 9,17 S 8,55%
13C NMR (CDC13, 15,0 mHz) tau 176,8, 33,3, 24,5, 26,9, 129,0, 130,2, 28,4, 41,1, 80,1, 31,2, 28,3, 80,4, 47,1, 52,7, 52,7, 29,6, 26,7, 22,6,22,3, 13,8.
Exemple 82
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfinyl)mêthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement lent)
A une solution agitée renfermant 142 mg (0,37 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(hexylsulfinyl)nrethyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (isomère à déplacement lent) préparée comme décrit dans l'exemple 78, dans 18,2 ml de THF et 2,77 ml de H20, sous argon, on ajoute 3,50 ml d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de lithium. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 15 minutes et agité à température am5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
658247
biante pendant 4 heures et 40. minutes. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 4 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 30 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée par du NaCl solide et extraite avec EtOAc (3 x 70 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 152 mg de l'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 20,8 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH 4% dans CH2C12 comme éluant pour donner l'acide du titre (116 mg, 85%). TLC: gel de silice, CH3OH 4%/CH2Cl2, Rf - 0,6, iode.
Analyse pour C20H34O4S:
Calculé: C 64,83 H 9,25 S 8,65%
Trouvé: C 64,44 H 9,15 S 8,58%
13C NMR (CDC13,15,0 mHz) tau 33,4, 24,6, 26,7,129,0,130,3, 27,1, 41,8, 80,0, 31,3, 28,4, 81,7, 47,3, 52,8, 52,8, 29,4, 27,1, 22,4, 22,4, 13,8.
Exemple 83
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[ (mêthylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2. l]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 84
Acide [ lß,2a(5Z) ,3a,-4ß]-7-[3-[ ( octylsulfinyl) méthyl]-7-oxabicy clo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque (isomère à déplacement lent)
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 82, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-octanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 85
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(phênylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 86
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ßJ-7-[3-[(éthylsulfinyl)mêthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque (isomère à déplacement lent)
En suivant le mode opératoire des exemples 48,77 et 82, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 87
Acide ( 1 ß,2a,3a,4ß)-7-[3-[(heptylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-heptanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 88
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(benzylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 89
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(benzylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-ylJ -5-hepténoïque ( isomère à déplacement lent )
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 82, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 90
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(cyclohexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabi-cyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement lent) En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté 5 qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 91
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß[-7-[3-[(cyclopentylsulfinyl)méthyl]-7-10 oxabicyclol2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le composé du titre.
15
Exemple 92
Acide [ lß,2a(5Z),3a,4ß[-7-[3-[ ( octylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo-[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté 20 qu'on remplace le 1-hexanethiol par l'octylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 93
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[(propylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-25 clof2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre.
30 Exemple 94
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(phénylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclol2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient 35 le composé du titre.
Exemple 95
Acide [ lß,2a( 5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[ ( benzylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque 40 En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 96
45 Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[(cyclohexylsulfonyljméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
50
Exemple 97
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[ (heptylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 80, excepté 55 qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 1-heptanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 98
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(benzylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-60 clo[2.2.1 [hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48,77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
65 Exemple 99
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(cyclopentylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 80, excepté
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qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 100
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[(phênylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 101
Acide (lß,2a,3a,4ßj-7-[3-[(cyclopropylsulfinyl)mêthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclopropylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 102
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[fbenzylsulfinyl)méthylJ-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-heptanotque
En suivant le mode opératoire des exemples 47, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 103
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-(pentylsulfinyl)éthylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-pentanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 104
A cide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2- (phênylsulfonylJ êthylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63,44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 105
A cide [ lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2- ( cyclohexylsulfonyl) êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 106
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2-(benzylsulfinyl)éthylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 107
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[2-(butylsulfonyl)éthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 48, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le butylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 108
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[2-(phénylsulfinyl)èthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 48, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
16
Exemple 109
A cide [lß,2a(5Z),3ß,4ßJ- 7-[ 3-[ 2- ( benzylsulfinylJ êthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 Jhept-2-yl] -5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 48, 77 et 81, 5 excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 110
A cide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[2-( cycloheptylsulfonyl) êthyl]- 7-10 oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 48, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cycloheptylmercap-tan, on obtient le composé du titre.
15 Exemple 111
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[2-(pentylsulfonylJéthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-heptanotque
En suivant le mode opératoire des exemples 63,46, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-pentanethiol, on 20 obtient le composé du titre.
Exemple 112
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[2-(phênylsulfinyl)êthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque 25 En suivant le mode opératoire des exemples 63, 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 113
^ Acide (lß,2a.,3o.,4ßj-7-[3-[2-(benzylsulfinyl)êthyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
35 Exemple 114
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[2-(cyclohexylsulfonyl)éthyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 48, 77 et 80, 40 excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 115
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(pentylsulfonyl)butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
45
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le pentylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 116
50 Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(cy clohexylsulfinyl) butylJ-7-oxabicyclof2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
55
Exemple 117
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4fiJ-7-[3-[4-(phénylsulfinyl)butylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 81, 60 excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 118
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-(benzylsulfonyl)butyl]-7-oxabicy-65 clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
17
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Exemple 119
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[4-(cyclopentylsulfinyl)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 48, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cyclopentylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 120
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[4-(benzylsulfinyl)butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 48, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 121
Acide [ lß,2a( 5Z) ,3ß,4ß]- 7-[ 3-[4- (propylsulfinyl) butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-ylJ -5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63,48, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 122
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ßJ-7-f 3-[4-(phênylsulfonyl)butyl]-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 48, 78 et 80, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 123
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[4-(nonylsulfinyl)butyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-nonanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 124
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[4- (pentylsulfonylj butyl]- 7-oxabicyclo-[2.2.1 ]hept-2-ylJ-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 46,77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 1-pentanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 125
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[4-(phénylsulfinyl)butyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 126
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[4-(cyclohexylsulfonyl)butyl]-7-oxabicy-clo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 46, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre.
Exemple 127
A cide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[ ( cyclohexylmèthyl) thio [méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque A. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(cyclohexylmèthyl]thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoïque, méthyl ester A une solution renfermant 88 mg (0,78 mmol) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de THF anhydre, sous argon, on ajoute 277 mg (2,13 mmol) de cyclohexylméthanethiol (préparé à partir du cyclo-hexylméthanol suivant la méthode de Volante: Tetrahedron Letters 1981,22,3119). On ajoute à ce mélange une solution renfermant 300 mg (0,71 mmol) d'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(p-tolu0nesulfo-nyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester, préparée comme décrit dans l'exemple 44B, dans 5,5 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 7 heures. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 250 ml d'éther et versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHC03. La 5 couche aqueuse est extraite à l'éther (2 x 100 ml). Les extraits éthérés rassemblés (450 ml) sont lavés par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N (2 x 100 ml) et de saumure (100 ml). Les extraits éthérés sont desséchés sur MgS04 anhydre et concentrés sous vide pour donner un produit huileux. La purification est effec-10 tuée par Chromatographie sur 20,2 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexane:éther (3:1) comme éluant pour donner 253 mg de méthyl ester du titre A, sous la forme d'une huile (94%). TLC: gel de silice, éther de pétrole :éther (3:2), Rf = 0,70, iode.
B. A cide [lß,2a(5Z),3a,4ß] -7-[3-[[ ( cyclohexylmèthyl) thio ]mêth-15 yl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 243 mg (0,64 mmol) du méthyl ester de la partie A dans 31,4 ml de THF et 4,80 ml de H20, sous argon, on ajoute 6,00 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 20 25 minutes et agité à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 5 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 40 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée de NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 50 ml). Les extraites rassemblés de EtOAc sont 25 desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 253 mg de l'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 20,6 g de gel de silice 60 en utilisant l'éther de pétrole:éther (2:3) comme éluant pour donner le produit pur du titre (117 mg, 50%) en même temps que 108 mg (46%) de fractions 30 mixtes dont le produit du titre est le composant principal. TLC: gel de silice, éther de pétrole:éther (2:3), Rf = 0,32, iode.
Analyse pour C21H34O3S:
Calculé: C 68,85 H 9,29 S 8,74%
35 Trouvé: C 68,90 H 9,43 S 8,66%
13C NMR (CDCI3, 15,0 mHz) tau 178,7, 32,9, 24,6, 26,1,129,7, 129,9, 29,5,47,1, 80,4, 26,7, 26,3, 80,7, 47,6, 33,4,40,4, 38,0, 32,9, 29,5, 26,1,29,5, 32,9.
40 Exemple 128
Acide [ lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[ (2-phényléthyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[(2-phényléthyl) thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
45
A une solution renfermant 55,7 mg (0,50 mmol) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de THF anhydre, sous argon, on ajoute 185 mg (1,35 mmol) de phényléthanethiol. On ajoute à ce mélange une solution renfermant 189 mg (0,45 mmol) de l'acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-50 hepténoïque, méthyl ester, préparée comme décrit dans l'exemple 44B, dans 6 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 160 ml d'éther et versé dans 60 ml d'une solution saturée de NaHC03. La couche aqueuse est extraite à l'éther 55 (2 x 60 ml). Les extraits éthérés rassemblés (280 ml) sont lavés avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N (2 x 60 ml) et de saumure (75 ml). Les extraits éthérés sont desséchés sur MgS04 et concentrés sous vide pour donner un produit huileux. La purification est effectuée par Chromatographie sur 21,6 g de gel de silice 60, 60 en utilisant l'éther de pétrole :éther (5:1) comme éluant pour donner 157 mg de composé du titre A, sous la forme d'une huile (90%). TLC: gel de silice, éther de pétrole:éther (2:1), Rf = 0,60, iode.
B. Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(2-phényléthyl)thio]méthyl]-7-65 oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 150 mg (0,39 mmol) du méthyl ester de la partie A dans 19 ml de THF fraîchement distillé et 2,91 ml de H20, sous argon, on ajoute 3,64 ml d'une solution
658 247
18
aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé vigoureusement à l'argon pendant 25 minutes et agité à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 5 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 40 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée de NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 60 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 147 mg de l'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 20 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH 2% dans CH2C12 comme éluant pour donner le produit du titre (122 mg, 84%) sous la forme d'une huile. TLC: gel de silice, CH3OH 6% dans CH2C12, Rf = 0,32, iode.
Analyse pour C22H30O3S:
Calculé: C 70,55 H 8,07 S 8,56%
Trouvé: C 70,54 H 8,08 S 8,48%
13C NMR (CDC13,15,0 mHz) tau 179,0, 33,4, 24,5, 26,2, 129,9,
129.7, 26,7, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6, 47,5, 32,3, 34,1, 36,4,140,5, 128,4, 126,3, 128,4, 128,4.
Exemple 129
Acide [ lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[ [ (3-phënylpropyl)thio JmêthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl] -5-hepténoïque
A. Acide [ lß,2a.( 5Z) ,3a,4ß ]-7-[ 3-[ f ( 3-phênylpropylJ thio Jmêthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester
A une solution renfermant 88 mg (0,78 mmol) de t-butoxyde de potassium dans 5 ml de THF anhydre, sous argon, on ajoute 324 mg (2,13 mmol) de 3-phénylpropylmercaptan. On ajoute à ce mélange une solution renfermant 300 mg (0,71 mmol) d'acide [lß,2a-(5Z),3a,4P]-7-[3-(p-toluènesulfonyloxyméthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1Jhept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester dans 7 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures et 30 minutes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec 250 ml d'éther et versé dans 100 ml d'une solution saturée de NaHC03. La couche aqueuse est extraite à l'éther (2 x 100 ml). Les extraits éthérés rassemblés (450 ml) sont lavés par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N (2 x 100 ml) et par la saumure (100 ml). Les extraits éthérés sont desséchés sur MgS04 et concentrés sous vide pour donner un produit huileux. La purification est effectuée par Chromatographie sur 25 g de gel de silice 60 en utilisant l'hexane:éther (3:1) comme éluant pour donner 280 mg du composé du titre A, sous la forme d'une huile (98%). TLC: gel de silice, éther de pétrole:éther (2:1), Rf = 0,60, iode.
B. A cide [ lß,2a (5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[ [ (3-phènylpropyl)thioJmêthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
A une solution agitée renfermant 280 mg (0,70 mmol) du méthyl ester de la partie A dans 34,4 ml de THF fraîchement distillé et 5,30 ml de H20, sous argon, on ajoute 6,60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium IN. Ce mélange est purgé avec de l'argon pendant 1 heure et agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est acidifié à pH 5 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN et versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est saturée de NaCl solide et extraite avec EtOAc (4 x 60 ml). Les extraits rassemblés de EtOAc sont desséchés (MgS04), filtrés et concentrés sous vide pour donner 280 mg de l'acide brut. La purification est effectuée par Chromatographie instantanée sur 29 g de gel de silice 60 en utilisant CH3OH 2% dans CH2C12 comme éluant pour donner le produit du titre (205 mg, 76%). TLC: gel de silice, CH3OH 6%/CH2Cl2, Rr = 0,34, iode.
Analyse pour C23H3203S:
Calculé: C 71,09 H 8,30 S 8,25%
Trouvé: C 70,81 H 8,36 S 8,14%
13C NMR (CDC13,15,0 mHz) tau 179,0, 33,4, 24,7,26,7,129,7,
129.8, 29,5, 46,9, 80,4, 29,5, 80,6,47,5, 32,1, 31,9, 26,2, 34,7,141,4, 128,4,128,4,125,8, 128,4,128,4.
Exemple 130
Acide [lß,2a (5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[[ ( cyclohexylmèthyl) thio]méthylJ-7-oxabicyclof 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 131
Acide [lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[(3-cyclohexylpropyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl] -5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 3-cyclohexylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 132
Acide (lß.2a,3a..4ß)-7-[3-[[f2-cyclohexyléthyl)thio]méthylJ-7-oxabicyclof2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-cyclohexyléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 133
Acide [lß,2a( 5Z ),3ß,4ß]-7-[3-[ [ ( 2-phényléthyl) thio JmêthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 134
Acide [ lß,2a(5Z),3ß,4ß]-7-[3-[[ (3-phênylpropyl) thio]mêthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl] -5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 48 et 49, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 3-phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 135
Acide ( lß,2a,3a,4ß )-7-[ 3-[[( 2-phényléthyl) thio JmêthylJ-7-oxabicy-clo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 47, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 136
Acide ( lß,2a,3a,4ß)-7-[ 3-[ [ ( 3-phênylpropyl ) thio JmêthylJ-7-oxabi-cyclof2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 46 et 48, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 3-phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 137
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(cyclohexylmèthyl)sulfinyljmêth-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement lent)
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 138
Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ßJ-7-[3-[[(cyclohexylmèthyl)sul/inviJmêthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 Jhept-2-ylJ-5-heptênoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 139
Acide [lß,2a(5Zj ,3ß,4ßJ-7-[3-[[(2-phényléthylJstdfinylJmêthylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque (isomère à déplacement rapide)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
658247
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 140
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[[(3-phénylpropyl)sulfinyl]mèthyl}-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque (isomère à déplacement rapide)
En suivant le mode opératoire des exemples 48, 77 et 82, excepté qu'on remplace le 1-pentanethiol par le 3-phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 141
Acide (lß,2a,3a,4ß)-7-[3-[[(2-phényléthyl)sulfinyl]méthyl]-7-oxabi-cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptanoïque (isomère à déplacement rapide) En suivant le mode opératoire des exemples 46, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 142
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[((cyclohexylmèthyl)suifonyl]mêth-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 143
Acide [lß,2a( 5Z),3a,4ß]-7-[3-[ [ ( 2-phényléthyl) suif onyl]méthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44,77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 144
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[[ (3-phénylpropyl)sulfonyl]mêthyl]-7-oxabicyclo[ 2.2.1 ]hept-2-yl] -5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 3-phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 145
A cide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-[( cyclohexylmèthyl) thio ] êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63 et 44, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 146
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-[(cyclohexylmèthyl)sulfinyl]êthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 147
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-[ ( cyclohexylmèthyl) suif onyl]-èthyl]-7-oxabicy clo [2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 148
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[2-[(2-phényléthyljthiolJéthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63 et 44, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 149
Acide [lß,2a(5Z) ,3ß,4ß]-7-[3-[2-[(2-phènylèthyl) sulfinyl] êthyl]-7-oxabicyclof 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 81, 5 excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 150
Acide [lß,2a (5Z) ,3a,4ß]-7-[ 2-[ ( 3-phénylpropyl) thio Jéthyl]-7-îo oxabicyelo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 64 et 44, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 3-phénylpropanethiol, on obtient le composé du titre.
15 Exemple 151
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-[(3-phênylpropyl)sulfinylJéthyl]-7-oxabicy clo[ 2.2.1 Jhept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 3-phénylpropane-20 thiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 152
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2-[(2-phénylêthyl)sulfonyl]éthyl]-7-oxabicycloj2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque 25 En suivant le mode opératoire des exemples 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 153
Acide f lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[ 3-[ 2-[ ( 3-phênylpropyl) suif onylJéthyl]-30 7-oxabicyclof2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 63,44,77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 3-phénylpropane-thiol, on obtient le composé du titre.
35 Exemple 154
Acide [lß,2a(5Z) ,3a,-4ß]-7-[3-[4-[(cyclohexylmèthyl)thio]butyl]-7-oxabicycloj2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptènoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63 et 44, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 155
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-[(cyclohexylmèthyl)sulfinyl]butyl]-7-oxabicy clo [ 2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 156
50 Acide [lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-[(cyclohexylmèthyl)suifonyljbuty-l] -7-oxabicy clo]2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le cyclohexylméthanethiol, on obtient le composé du titre.
55
Exemple 157
Acide ]lß,2a(5Z) ,3a,4ß]-7-[3-[4-[(2-phènylêthyl)thio]butyl]-7-oxabicyclo]2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63 et 44, excepté ' 60 qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
Exemple 158
Acide ]lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[4-](2-phényléthyl)sulfinyl]butyl]-7-65 oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 81, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phényléthanethiol, on obtient le composé du titre.
658 247
20
Exemple 159
Acide [ lß,2a( 5Z) ,3a,4ß]-7-[ 3-[4-[ (2-phênyléthyl)sulfonyl]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptênoïque
En suivant le mode opératoire des exemples 73, 63, 44, 77 et 80, excepté qu'on remplace le 1-hexanethiol par le 2-phênyléthanethiol, 5 on obtient le composé du titre.
Exemple 160
Acide [lß,2a(5Z),3a,4ß]-7-[3-[2- fheptylthio)èthylJ-7-oxabicyclo- 10 [2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque et méthyl ester
En faisant réagir l'acide [lp,2a(5Z),3a,4P]-7-[3-(2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque, méthyl ester (voir exemple 20B) avec du chlorure de tosyle comme dans l'exemple 44B, et avec l'heptanethiol suivant la méthode décrite en 44C, on obtient le produit du titre, sous forme de méthyl ester, en huile incolore. TLC: gel de silice, hexane:éther (2:1), Rr = 0,45. Par hydrolyse suivant la méthode de l'exemple 45, on obtient l'acide libre, sous la forme d'une huile; TLC: gel de silice, CH3OH 3%/CH2Cl2, Rf =
Analyse pour C22H3803S:
Calculé: C 69,06 H 10,01 S 8,38%
Trouvé: C 68,80 H 9,99 S 8,24%
13C NMR (CDCI3, 15,0 mHz) tau 178,8, 33,4, 22,5, 24,5,129,5, 130,1, 26,6,46,1, 80,1, 29,7, 29,7, 80,1, 47,3, 32,3, 31,7, 31,7, 29,5, 28,8,32,3,28,8,26,6,13,9.
Exemple 161
Acide [ lß,2a( 5Z),3a(E) ,4ß]-7-[3-[[ ( 3-phényl-2-propënyl) thio jméthyl]oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptênoïque et méthyl ester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 44 et en remplaçant le 1-hexanethiol utilisé dans l'exemple 44(C) par le 3-phényl-2-propénylthiol, on obtient le méthyl ester du titre; TLC: gel de silice, hexane:éther (2:1), Rf = 0,35; en procédant ensuite à l'hydrolyse selon la méthode décrite dans l'exemple 45, on obtient l'acide libre du titre; TLC: gel de silice, CH3OH 3%/CH2Cl2, Rf = 0,25.
Analyse pouv C23H30O3S:
Calculé: C 71,46 H 7,82 S 8,30%
Trouvé: C 71,31 H 7,87 S 8,26%
Claims (13)
- 658 2472REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule de constitution suivante:CH--A-{CH,) -CO_Ret comprenant tous les stéréo-isomères de celui-ci, formule dans laquelle A représente — CH = CH— ou — (CH2)2 —; B est un oxygène (—O—) ou —S—II(0)n-ou n' est égal à 0 à 2;m est égal à 1 à 8; n est égal 1 à 4;R est un hydrogène, un alkyle, un métal alcalin ou le tris(hy-droxyméthyl)aminométhane; et R1 est un alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkényle ou cycloalkylalkynyle.
- 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel B est — O—.
- 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel B est — S—.
- 4. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel A est —CH=CH —.
- 5. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel R est H.
- 6. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel n est égalà 1.
- 7. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel n est égalà 2.
- 8. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel n est égal à 3 ou à 4.
- 9. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel A est—CH = CH—, m est égal à 2 à 4, n est égal à 1 ou 2, R est un H et R1 est un alkyle inférieur ou un cycloalkyle.
- 10. Composé selon les revendications 1 à 3, dans lequel A est —CH=CH —, m est égal à 3, n est égal à 1, R est un H, CH3 ou CöH13, et R1 est un alkyle inférieur.
- 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est—CH=CH—, m est égal à 3, n est égal à 1, n' est égal à 1 et R1 est un alkyle inférieur.
- 12. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est— CH=CH—, m est égal à 3, n est égal à 1, n' est égal à 2 et R1 est un alkyle inférieur.
- 13. Composition pour l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et de la bronchoconstriction, comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceu-tiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'un support pharmaceuti-quement acceptable de celui-ci.
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