FR2553773A1

FR2553773A1 - Derives d'acides prostaglandine-phenylalcanoiques 7-oxabicyclo-substitues utiles notamment comme agents cardiovasculaires et medicaments les contenant

Info

Publication number: FR2553773A1
Application number: FR8414377A
Authority: FR
Inventors: Jagabandhu Das; Martin F Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-09-19
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1985-04-26
Also published as: US4474804A; JPS6087278A; GB8423460D0; GB2146640A; DE3434245A1; IT8422708A0; IT1176711B

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES D'ACIDES PROSTAGLANDINE-PHENYLALCANOIQUES 7-OXABICYCLO-SUBSTITUES UTILES COMME MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES. LES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) COMPRENANT TOUS LES STEREO-ISOMERES, DANS LAQUELLE:R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR OU UN ATOME DE METAL ALCALIN;A EST UN GROUPE -CHCH OU (CH)-;R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ARYL-ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, CYCLOALKYLE OU CYCLOALKYLAKYLE;M EST EGAL A 0 OU 1, ETN EST EGAL A 0 OU 1. APPLICATIONS : LES MEDICAMENTS SONT UTILES NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE L'AGGLUTINATION DES PLAQUETTES A DES DOSES DE 1 A 100 MGKG, A RAISON DE 5 A 500 MGUNITE DE DOSAGE EN 1 A 4 PRISES JOURNALIERES.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'acides prostaglandine-

phénylalcanolques 7-oxabicyclo-substitués qui sont des agents cardiovasculaires,utiles par exemple dans le traitement des maladies thrombolytiques Ces composés répondent à la formule développée -\ I * * (CH 2) -Cl CH = O

\ * *

A-CH-Rl

O

y compris tous ses stéréo-isomères, dans laquelle Rest un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome de métal alcalin; A est un groupe -CH=CH ou -(CH 2)2; Rlest un groupe alkyle inférieur, arylalkyle inférieur, aryle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; m est égal à O ou 1 et

n est égal à O ou 1.

Le terme "alkyle inférieur"ou"alkyle" utilisé dans 20 la présente description comprend à la fois les radicaux à chaîne

droite et ramifiée jusqu'en C 12, de préférence de C 1 à C 8 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, 25 leurs divers isomères à chatne ramifiée et les analogues,ainsi que ces groupes comprenant un substituant halogéné tel que F, Br, Cl ou I ou CF 3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénoaryle, un substituant

cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle" comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés en C 3-C 12, de préférence en C 3-C 8, qui comprennent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, l'un quelconque de ces groupes pouvant être substitué par 1 ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes

alkyles inférieurs et/ou des groupes alcoxy inférieurs.

Le terme "aryle" ou "Ar" employé dans la présente description désigne des groupes aromatiques monocycliques ou

bicycliques contenant 6 A 10 atomes de carbone dans la portion cyclique, tels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant sur le reste phényle ou naphtyle pouvant être un halogène (Cl, Br ou F) ou un groupe alkyle inférieur ou

alcoxy inférieur.

Le terme "arylakyle" ou "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle

inférieur" utilisé dans la présente description désigne des groupes alkyles inférieurs tels que discutés ci-dessus ayant un substituant

aryle, tels que le groupe benzyle.

Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aryloxy" 15 comprend l'un quelconque des groupes alkyles inférieurs ou alkyles

ou aryles ci-dessus lié à un atome d'oxygène.

On préfère les composés de formule I dans laquelle R est H ou méthyle, m est égal à 1, N est égal à O, A est -CH=CH-, et R est -(CH 2)z CH (o z est de 2 à 4), -CH 2 C 6 H 5 2 z 3 265 '

CH CH

CH-H 2-CH 2-CH 3, cycloalkyle,spécialement cyclohexyle, 1-méthyl223 c R cyclohexyle, cycloalkylalkyle, -CH -6; -CH < 6;

CH 3 C 2 H 5

-CH 2; -CH 2 Q; -CH 2 - > CH 3;

CH 3 CH 3

<; -CH 4;et -CH c; et le groupe

CH 3 CH 3 C 2 H 5

COOR est en position méta ou para.

Les composés de formule I peuvent être préparés selon la description de réactions suivante.

On soumet 1 '(exo)octahydro-5,8-époxy-l H-benzopyranne3-ol ou l'(exo) octahydro-4,7-dpoxyisobenzofuranne-l-ol (préparé comme décrit dans le brevet des E U A 4 143 054) de formule OH A CH (CH 2)m C CH 2

\\ 2

o à une réaction de Wittig avec un bromure de carbalcoxy(méthyl) benzyltriphénylphosphonium de formule B alkyl OC(CH 2)n

Q Q

CH 2 P(C 6 H 5) 3 Br pour former un mélange des oléfines cis et trans de formule Il (CH 2)m-CH-CH (CH 2)n Co 2 alkyl

CH 2 OH

O

ces isomères pouvant être séparés par chromatographie de colonne ou par d'autres techniques de séparation classiques en les isomères cis et trans isolés ou isomères à déplacement lent et à déplacement rapide. On transforme l'isomère cis ou trans de formule Il en l'aldéhyde correspondant en soumettant II à une oxydation de Collins, par exemple par réaction de II avec le trioxyde de chrome dans un

solvant organique basique, comme la pyridine pour former l'aldéhyde III.

II (CH 2) m-CH=CH(CH 2) n C 02 a lkyl C=O

O O

On fait ensuite réagir l'aldéhyde III avec un phosphonate de formule C

O O

Il Ill C (Me O) 2 P-CH 2-C-R en utilisant un rapport molaire III:C dans la gamme d'environ 1:1 à environ 0,5:1 en conditions basiques, par exemple en présence d'hydrure de sodium ou de diisopropylamidure de lithiumet dans un solvant inerte tel que le diméthoxyéther (DME), l'éther, le tétrahydrofuranne ou le toluènepour former le composé IV

IV (CH 2) -CH =CH 3

2 (CH 2)n CO 2 alkyl

CH=CH-C-R

O V O On réduit ensuite le composé IV-en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodiumen présence de chlorure de césium et d'un solvant tel que m.thanol ou méthanoltétrahydrofuranne,pour former un mélange des isomères à déplacement lent et à déplacement rapide de l'alcool25 ester V V (CH 2) m-CH=H CH" 2 ( a(CH) Co R (mélange des isomères à déplaCH=CH-CH-R cement lent et à déplacement H \ rapide) O Les isomères représentés par la structure V sont séparés par chromatographie de colonne ou par d'autres techniques classiques et l'isomère désiré est ensuite hydrolysé, par exemple par réaction avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithiumpour former le sel de métal alcalin correspondant, qui est traité par un acide tel que HC 1 ou l'acide oxalique, pour former l'acide VI correspondant VI (CH 2)m-CH=CH ( C O)COH (CH 2 n CO 2 H

CH=CH-îH-R

OH Les composés de formule I dans lesquels A est (CH 2)2 sont préparés par réduction du composé IV en utilisant comme agent 15 réducteur le borohydrure de sodium dans un solvant basique tel que la pyridine, la triéthylamine, la pipéridine, la collidine ou la diéthylaniline pour former l'ester VA VA (CH 2)m-CH=CH @ (CH 2)n CO 2 alkyl 2 m 2

CH 2-CH C-R

2 2 O L'ester VA peut être réduit par réaction avec le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium,comme décrit ci-dessus pour le composé IV pour former l'alcool-ester correspondant,qui peut ensuite être hydrolysé en l'acide VIA correspondant par réaction de VA avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium pour former le sel de métal alcalin correspondant,qui est neutralisé par traitement avec un acide 30 tel que HC 1 ou l'acide oxalique pour former VIA VIA (CH 2)m-CH=CH(CHI 2)n CO 2 H (H 2)n C 2 f

CH -CH -CH-R 1

2 2

O O

Les composés de l'invention possèdent cinq centres asymétriques tels qu'indiqués par les astérisques dans la formule I.

Cependant, on verra que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comprennent pas d'astérisque représentent encore tous les 10 stéréoisomères possibles Toutes les diverses formes stéréo-isomères entrent dans le cadre de l'invention.

Les diverses formes stéréo-isomères des composés de formule I de l'invention, aà savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et les paires stéréo-isomères peuvent 15 être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en oeuvre

ci-après et en utilisant les matières premières et en suivant les modes opératoires décrits dans le brevet des E U A N O 4 143 054.

Des exemples de ces stéréo-isomères sont indiqués ci-dessous.

(CH 2) m CHCH= Ia (CH 2)n COOR

A-îH-R'

OH I i 0 H (cis-endo) Hl lb ( CH 2)M m CH=Ckl ( CH 2) n COOR, H { A-r HR 1 H (cis-exo) H (CH) m-CH=CH= 1 (CH 2)n COOR -_ a 1 eseto

O I O H

(trans) ) m-CHI CH (CH 2) n COOR Id Hl H A-CH-R 1 OH (trans) Le trait ondulé (t) dans les formules ci-dessus indique que le groupe hydroxy dans chacun des composés de formules

Ia-Id est soit R(P) soit S(a).

Le noyau dans chacun des composés de l'invention est représenté par par commodité; on notera également que le noyau dans les composés de l'invention peut être représenté par Les composés de l'invention sont des agents cardiovasculaires utiles comme inhibiteurs d'agglutination des plaquettes, par exemple pour le traitement des maladies thrombolytiques telles que thromboses coronaires ou cérébrales Ce sont également des antagonistes sélectionnés de thromboxanne, ayant par exemple un 15 effet vasodilatateur pour le traitement des maladies ischémiques du myocarde comme l'angine de poitrine Ils peuvent être administrés oralement ou par voie parentérale à diverses espèces de mammifères connues comme étant sujets à ces maladies, par exemple chats, chiens et analogues, en quantité efficace dans la gamme de dosage d'environ 20 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et spécialement d'environ 2 à 25 mg/kg dans un traitement en doses journalières

uniques ou en deux ou quatre doses journalières.

La substance active peut être utilisée dans une composition telle qu'une tablette, une capsule, une solution ou suspension 25 contenant environ 5 à 500 mg/unité de dosage d'un composé ou mélange de composés de formule I Ils peuvent être incorporés de manière classique avec un véhicule ou support, un excipient, un liant, un

conservateur, un stabilisant, un arome acceptables en pharmacie, etc comme c'est l'usage dans la pratique pharmaceutique admise.

Comme indiqué dans la discussion ci-dessus également, certains composés servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés du groupe.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1

Acide l( 112 a(E)3 a( 11 E),4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-110 propényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll - 11-propényllbenzoïque.

A l( 1 l,2 a(Z),3 a,4 P)l-3-l 3-hydrméthl-7 oxmth 7-xabicyclol 2 2 1 lhept-2-1 yl-l-propényll-benzoate de méthyle et B l(l P,2 a(E) 3 a 4 P)Jl3-l 3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclol 22 1 lhept-2-yll-l-propényll-benzoate de méthyle On agite sous argon à 25 C pendant 18 h un mélange de 634,8 mg d' (exo)octahydro-5, 8-époxy-l H-benzopyranne-3-ol (préparé comme décrit dans le brevet des E U A na 4 143 054) ( 3,75 mmol), 2,273 g ( 4,6 mmol, 1,2 éq) de bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et 2, 66 ml de solution de tert-amylate de potassium 1,7 M dans le toluène dans 15 ml de toluène anhydre On

arrête la réaction par l'acide acétique glacial et on verse dans 300 ml de saumure et on extrait par 3 portions de 100 ml d'éther.

On lave les extraits éthérés par 2 portions de 50 ml de bicarbonate de sodium saturé, 50 ml de HC 1 à 10 %, 50 ml de saumure, on sèche et 25 on concentre pour obtenir 1,8 g d'une huile brute.

On purifie cette huile brute sur une colonne de gel de silice "LPS-1 " en éluant avec 2 1 de Et O Ac à 20 %/hexanes et 3 1 de Et O Ac à 40 %/hexanes pour donner 130 mg de l'oléfine cis de B et 230 mg de l'oléfine trans de A. C l(lf,2 a(E),3 a,4 P)l-3-l 3-formyl-7-oxabicyclot 2 2 llhept2-yll -1-propényll -benzoate de méthyle A une solution de 1,2 g ( 15 mmol, 12 éq) de pyridine dans 30 ml de CH 2 C 12 sec à 25 C, on ajoute 755 mg ( 7,5 mmol, 6 éq) de trioxyde de chrome On agite le mélange à 25 C pendant 30 min. 35 On ajoute 5 g de "Célite", puis une solution de 380 mg ( 1,26 mmol) de l'alcool B dans 2 ml de CH 2 C 12 On agite le mélange de réaction

à 25 C pendant 30 min, puis on filtre à travers un lit de "Célite".

On concentre le filtrat et on reprend le résidu par 50 ml d'éther.

On lave la solution éthérée par deux portions de 20 ml de Na HCO 3 saturé, 20 ml de H Cl, i N 20 ml de Na HCO 3 saturé, on sèche, on filtre sur un lit de "Florisil" et on concentre pour obtenir l'aldéhyde C. D l( 19 2 a(E) 3 a( 1 E), 4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-oxo-1propényl)-7oxabicyclol 2 2 1 l lhept-2-yll -1-propényll benzoate de méthyle A une suspension de 66 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale ( 1, 38 mmol, 1,1 éq) dans 5 ml de diméthoxyéther (DME) à O C sous argor on ajoute 442 mg de diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle ( 1,89 mmol, 1,5 éq) On agite le mélange pendant 1 h à 25 C, ensuite on y ajoute une solution 15 de l'aldéhyde C dans 1 ml de DME Apres agitation à 25 C pendant 1 h, on arrête la réaction par l'acide acétique glacial et on concentre On reprend le résidu dans 50 ml d'éther, on lave par

3 portions de 20 ml de Na HCO 3 saturé, 20 ml de somure et on concentre.

On purifie le résidu par une simple filtration à travers un lit de 20 gel de silice "LPS-i" avec un mélange éther à 20 %/hexane On concentre le filtrat pour obtenir 340 mg du composé D sous forme

d'un solide blanc.

E l( 1,2 a(E), 3 a(l E), 4)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy1-propényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll -1-propényll 25 benzoate de méthyle et F l(l P,2 a(Z),3 a( 1 E),4 Pl-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy1propényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 llhept-2-yll -1-propényll benzoate de méthyle A 340 mg de la propénone D ( 0,83 mmol) dans 3 ml de 30 méthanol, on ajoute 286 mg de trichlorure de cérium ( 0,83 mmol, 1 éq) à 25 C On agite le mélange pendant 10 min et ensuite on refroidit àA O C On ajoute lentement à O C à ce mélange 31 mg de borohydrure de sodium ( 0,83 mmol, 4 éq) On agite le mélange de réaction pendant 10 min, ensuite on le verse dans 300 ml de chlorure d'ammonium saturé, on extrait par 3 portions de 50 ml d'éther, on sèche et on concentre pour obtenir 340 mg d'une huile brute. il On effectue la séparation et la purification sur une colonne de gel de silice "LPS-i" en éluant par un mélange Et O Ac à 25 %/hexanes pour donner 200 mg du composé F et 55 mg du composé E. Chromatographie sur couche mince (CCM) du composé F: gel de silice; Et O Ac/Hex ( 1:1); Rf 0,60.

CCM du composé E: gel de silice; Et O Ac/Hex ( 1:1); Rft 0,50.

G Acide l( 1,2 a(E),3 a( 1 E), 4)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3hydroxy-lpropényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-110 propényll-benzoique A un mélange de 200 mg de l'ester E ( 0,48 mmol) dans 16 ml de THF et 4 ml de H 20, on ajoute lentement 9,7 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium 1 M ( 9,7 mmol, 20 éq) On agite le mélange pendant 32 h à 50-60 C On concentre le mélange refroidi. 15 On dilue le résidu par 20 ml de H 20, on acidifie à p H 3 par l'acide 2 ' oxalique saturé, on extrait par 3 portions de 20 ml d'éther On lave les extraits éthérés combinés avec 2 portions de 10 ml d'eau, ml de saumure, on sèche et on concentre pour obtenir 173,6 mg

du composé recherché sous forme d'un solide blanc On le sèche 20 encore pendant 2 jours sous vide poussé à 25 C.

CCM: gel de silice, Me OH à 5 %/CH 2 C 12; Rfr 0,45 Analyse élémentaire C % H % Calculé (avec 0,4 mol H,20) 74,35 8,18 Trouvé 74,35 8,17

Exemple 2

Acide l 1 I,2 a(Z), 3 a( 1 E), 4 Pl-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy1propényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, partie G, mais en utilisant le ll,2 a(E),3 a( 1 E),4 Pl-l 3-l 3-0-(cyclohexyl-330 hydroxy-l-propényl)-7oxabicyclo-l 2,2, 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoate de méthyle (préparé à l'exemple 1, partie F) à la place

de l'ester de l'exemple 1, partie E, on obtient le composé recherché.

CCM: gel de silice, Me OH à 5 %/CH 2 Cl 2; Rfr' 0,45 Analyse élémentaire C % H % Calculé (avec 0,86 mol H 20) 75,35 8,24 Trouvé 75,35 8,01

Exemple 3

Acide l 1 P 2 a (Z), 3 P, 4 Pl -3-l 3-l 3-( 3-cyclohexy 1-3-hydroxy-lpropényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoïque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1,sauf que l'on remplace 1 '(exo)octahydro-5,8-époxy-l H-benzopyranne-3-ol par le trans-octahydro-5,8époxy-l H-benzopyranne-3-ol, on obtient

le composé recherché.

Exemple 4

Acide l( 1 I 2 a(E),3 a 4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-l-propyl) 10 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzolque A l ( 1 P,2 a(E), 3 a, 4)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-oxo-l-propyl)7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoate de méthyle A une solution de 408 mg ( 1 mmol) de la propénone de 15 l'exemple 1 D dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute en agitant 38 mg ( 1 mmol, 4 éq) de borohydrure de sodium On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 3 jours, après quoi on le verse dans 150 ml d'eau contenant 15 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium On agite le mélange pendant plusieurs min 20 et ensuite on extrait par l'éther On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir la cétone A. B l(l,2 a(E),3 a,41)l-3-l 3-l 3-3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxylpropyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-l-propényllbenzoate 25 de méthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, partie F, sauf qua l'on remplace le l( 1 P,2 a(E),3 a,4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl3-oxo-lpropényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzoate

de méthyle par la cétone de la partie A, on obtient le composé 30 recherché.

C Acide l( 1 P, 2 a(E),3 a,4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy1propyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll-1-propényllbenzo Tque En suivant le mode opératoire de l'exemplel,partie G, 35 sauf que l'on remplace le l(l P,2 a(E),3 a,4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclo exyl3-hydroxy-l-propényl)-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoate de méthyle par l'ester de méthyle de la partie B, on

obtient l'acide recherché.

Exemple 5

Acide l 16,2 a(Z),3 a(l E) 4 l-4-l 3-l 3-( 3-phényl-3-hydroxy-1-propényl) 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzo Yque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que l'on remplace le bromure de 3carbométhoxybenzyltriphénylphosphosphonium par le bromure de 4carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-phénétyle, on obtient le composé recherché. 10 Exemple 6 Acide l 1 l,2 a(Z),3 a( 1 E), 451-3-l 3-l 3-( 3-propyl-3-hydroxy-1-propényl)7-oxabicyclol 2 2 1 llhept2-yll -1-propényllbenzoîque En suivant le mode opératoire de 1 exemple 1, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-pentyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 7

Acide l 1 P,2 a(Z),3 a( 1 E),4 l-2-l 3-l 3-( 3-cyclohexylméthyl-3hydroxy1-propényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoïque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium

par le bromure de 2-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphanate de 2-oxo-2-cyclohexylpropyle, on obtient le composé 25 recherché.

Exemple 8

Acide ll 1,2 a(Z),3 a(l E) 4 l -3-t 3-l 3-( 3-benzyl-3-hydroxy-l-propényl) 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzoïque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que 30 l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-phénylpropyle, on obtient le

composé recherché.

Exemple 9

Acide l 1 f,2 a(Z),3 a( 1 E), 4 Pl-4-l 3-l 3-( 3-éthyl-3-hydroxy-lpropényl)-735 oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yl -1-propénylbenzoque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium

par le bromure de 4-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-butyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 10

Acide l 1 2 a(Z),3,4 Pl -3-l 3-l 3-l 3-(p-tolyl)-3-hydroxy-l-propényll7oxabicyclol 2 2 1 13 hept-2-yll-l-propényllbenzoîque En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle

par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-(p-tolyl)éthyle, on obtient 10 le composé recherché.

Exemple 11

Acide l 1 lp,2 a(Z),3 P 4 Pl-3-l 3-l 3-( 3-butyl-3-hydroxy-l-propényl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-l-propényllbenzoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que 15 l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-hexyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 12

Acide l 1 P, 2 a( 5 Z)35,4 Pl -4-3 l 3-l 3-( 3-cyclopentyléthyl-3-hydroxy120 propényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzoîque En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium par le bromure de 4carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo2-cyclohexyléthyle 25 par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2cyclopentylbutyle, on obtient

le composé recherché.

Exemple 13

Acide l 1 P 2 a( 5 Z)3, 4 l-2-l 3-l 3-( 3-phénéthyl-3-hydroxy-l-propnyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1-propényllbenzolque En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que l'on remplace le bromure de 3carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium

par le bromure de 2-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-phénylbutyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 14

Acide l 1 2 a( 5 Z), 35,4 Il-3-l 3-l 3-( 3-cycloheptyl-3-hydroxy-1propényl)7-oxabicyclol 2 2 1 l lhept-2-yll -1-propényllbenzoïque En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cycloheptyléthyle, on obtient

le composé recherché.

Exemple 15

Acidell P, 2 a(Z), 3 a( 1 E), 4 l -3-l 3-l 3-( 3-cyclopentyl-3-hydroxy-lpro10 pényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propényllbenzoique En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 1 ou 2, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclopentyléthyle on obtient le composé recherché. 15 Exemple 16 Acide ll P, 2 a(Z),3 a(l E),4 Pl-4-l 3-l 3-( 3phényl-3-hydroxy-l-propényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylll-1propényllbenzoique En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 1 ou 2, sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbomdthoxybenzyltriphényl20 phosphonium par le bromure de 4-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-phénéthyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 17

Acide llp,2 a(Z),3 a( 11 E), 4 l 1-3-l 3-l 3-( 3-méthyl-3-hydroxy-lpropénl Y)7-oxabicyclol 2 2 1 l lhept-2-yll -1-propényllbenzoique

En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 1 ou 2, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-propyle, on obtient 30 le composé recherché.

Exemple 18

Acide l 1 P,2 a(Z),3 a( 1 E),4 Pl-2-l 3-l 3-( 3-benzyl-3-hydroxy-lpropényl)7-oxabicyclol 2 2 1 l hept-2-yll -1-propényll benzolque En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 1 ou 2, 35 sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium par le bromure de 2-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium et le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-phénylpropyle, on obtient le composé recherché.

Exemple 19

Acide l 1, 2 a(Z), 3 a( 1 E), 4 Pl -3-l 3-l 3-( 3-cyclohexylméthyl-3hydroxy5 1-propényl)-7-oxabicyclol 2 2 11-hept-2-yll -1propényllbenzolque En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 1 ou 2, sauf que l'on remplace le diméthylphosphonate de 2-oxo-2- cyclohexyléthyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexylpropyle, on obtient le composé recherché. 10 Exemple 20 Acide l 1,2 a, 3 (E), 4 P) l -3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-l-propényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-vinylphénylacétique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que l'on remplace l'(exo)octahydro-5,8-époxy-l H- benzopyranne-3-ol par 15 11 (exo)octahydro-4,7-époxy-isobenzofuranne-l-ol et le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium par le bromure de 3-carbométhoxyméthybenzyltriphénylphosphonium on obtient le composé recherché.

Exemple 21

Acide l(l P,2 a,3 ct(E,4 P)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-1propényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll -1-propénylphénylacétique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que l'on remplace le bromure de 3-carbométhoxybenzyltriphénylphosphonium

par le bromure de 3-carbométhoxyméthylbenzyltriphénylphosphonium, 25 on obtient le composé recherché.

Exemple 22

Acide l( 1 P, 2 a 3 a(E),41)l-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-lpropényl)7-oxabicyclol 2 2, 1 lhept-2-yll-1-vinylbenzolque En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que 30 l'on remplace 1 ' (exo) octahydro-5,8-époxy-l H-benzopyranne-3-ol par 1 '(exo)octahydro-4,7époxyisobenzofuranne-l-ol, on obtient le

composé recherché.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra35 tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de

l'esprit de l'invention.

R E V E N D I CATIONS

1 Nouveaux dérivés d'acides prostaglandine-phénylalcano Yques 7oxabicyclo-substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule développée (CH 2) m-CHCH

A-CH-R 1

OHI O comprenant tous les stéréo-isomères, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un atome de métal alcalin; A est un groupe -CH=CH-ou-(CH 2)2; R est un groupe alkyle inférieur, arylalkyle inférieur, aryle, 15 cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; m est égal à O ou 1 et

n est égal à O ou 1.

2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce

que A est un groupe -CH=CH-.

3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un groupe-(CH 2)274 Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérise

en ce que R' est un groupe cycloalkyle.

Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérise

en ce que R' est un groupe cyclohexyle.

6 Composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 5, caractérisés en ce que le groupe -COOR est en position méta.

7 Composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 6, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène.

8 Composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 6, caractérisés en ce que R est un groupe méthyle.

9 Composés selon l'une quelconque des revendications 1

à 8, caractérisés en ce que m est égal à 1 et N est égal à 0.

s s Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide ll P,2 a(Z),3 a( 1 E),4 Pl-3-l 3-l 3-( 3-cyclohexyl-3-hydroxy-lpropényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-1propényllbenzolque ou son ester de méthyle, y compris tous les isomères de chacun d'eux. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en acide l 1 l,2 a(E),3 a( 1 E),49 l-3-l 3-l 3-( 3cyclohexyl-3-hydroxy-1-propényl)-7-oxabicyclo 2 2 1 lhept-2-yll1propényllbenzoique ou son ester de méthyle, y compris tous les 10 isomères de chacun d'eux.

12 Nouveaux médicaments utiles notamment comme inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, en association avec

un support acceptable en pharmacie.