FR2584073A1 - Analogues d'amino-prostaglandines a substituant 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane, utilisables pour le traitement des thromboses - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE: A EST CHCH OU (CH); M EST UN NOMBRE DE 1 A 8; N EST UN NOMBRE DE 0 A 5; R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, UN METAL ALCALIN, OU UN SEL DE POLYHYDROXYLAMINE; ET R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARYL-ALKYLE INFERIEUR, CYCLOALKYLE, CYCLOALKYLALKYLE, ALCENYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, ARYL-ALCOXY INFERIEUR OU-NH-C-ROU R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, ARYLE, ARYL-ALKYLE INFERIEUR, ARYLOXY, ARYL-ALCOXY INFERIEUR, ALKYLAMINE INFERIEUR, ARYLAMINE OU ARYLALKYLAMINE INFERIEUR. CES COMPOSES SONT DES AGENTS CARDIO-VASCULAIRES UTILISABLES, PAR EXEMPLE, DANS LE TRAITEMENT DES THROMBOSES.

Description

Analoques d'amino-prostaglandines à substituant ,6-époxy-7-

oxabicycloheptane, utilisables pour le traitement des thromboses La présente invention concerne des analogues d'amino prostaglandines à substituant 5,6-époxy-7-oxabicycloheptane qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par

exemple, dans le traitement des thromboses.

Ces composés ont pour formule développée I CH2 A-(CH2)m-CO2R * ( CEC2) nNH-R1

0 12

O

y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m est un nombre de 1 à 8; n est un nombre de 0 à 5; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de polyhydroxylamine; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle o "2 inférieur, alcoxy inférieur, aralcoxy ou -NH-C-R2 ou R2 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aryloxy, aralcoxy, alkylamine inférieur, arylamine

ou aralkylamine.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle,

pentyle, hexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-

diméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tel que le fluor, le brome, le chlore ou l'iode ou le radical trifluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cyclo- alkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant

hydroxy, un substituant alkylamine, ou un substituant alkyl-

thio. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hyrdocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui

comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-

pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur, un radical aryle, un ou deux groupements hydroxy, un ou deux radicaux alkylamine,

ou un ou deux radicaux alkylthio.

Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être formé par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, ou 1 ou 2

radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le

radical benzyle.

Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" comprend des radicaux à cha ne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la cha ne normale, qui comporte une double liaison dans

la cha ne normale, tels que les radicaux éthényle, 2-

propényle, 3-butényle, 2-butényle, 1-pentênyle, 3-pentényle,

2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-

heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 4-undécényle,

4-dodécényle, et les radicaux similaires.

Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy" comprend n'importe lequel des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle qui sont énumérés ci-dessus, liés à un

atome d'oxygène.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode,

le chlore ayant la préférence.

Le terme "polyhydroxylamine" désigne un sel de glucamine, un sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, ou un

sel similaire.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou

d'iode, le chlore ayant la préférence.

Les termes "(CH2)m" et "(CH2)n" comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m" et de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2)m et (CH2)n comprennent CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4,

3 CH CH CH

3 3 c3

-C,-CH-, -HC- CC CH-

-C-, -H-, -H-CH2- -C-CH2-, (CH2)5 (CH2)6,

CH3 CH3

CH3

(CH2)7, -(CH2)2-CH-, -îH2-CH-, -CH2-CH-CH-CH2-,

CH3 CH3 CH3 CH3

-CH2-CH-CH2-CH-, etc.

CH3 CH3

On préfère les composés de formule I dans laquelle A est CH=CH, m est un nombre de 2 à 4, R est un atome d'hydrogène, n est égal à 0 ou 1, et R est un radical phényloxy, pentyloxy, pentyle, hexyle ou heptyle, ou un

O

groupement de formule -NH-C-NHC6H5.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés de la façon indiquée ci-dessous.

On réduit une dione de formule développée A

A O

O O

c'est-à-dire l'anhydride 7-oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3-

dicarboxylique [Ber. 62, 554 (1920); Ann. 460, 98 (1928)] en la faisant réagir par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure de diisobutyl aluminium en

présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydro-

furanne, l'éther ou le toluène, à une température réduite, d'environ 78 C à environ 670 C, pour former un diol B de formule développée

/< CH2-OH

CH2OH On fait subir au diol B une réaction de chloroformylation en faisant réagir B, dissous dans un solvant organique inerte tel que l'un de ceux qui sont décrits ci-dessus, avec du

phosgène en présence d'un solvant tel que le tétrahydro-

furanne, le toluène, le benzène ou le xylène, pour former un alcool de formule développée

CH2-OCC1

C o CH2O On dissout l'alcool C dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou l'éther, puis on le fait réagir avec une base organique,

telle que la pyridine, la triéthylamine, la N,N-diméthyl-

aminopyridine ou le diazabicyclo-undécane (DBU), à une température réduite, d'environ - 78 C à environ 25 C, pour former un carbonate cyclique de formule D

D /O\

o On fait ensuite subir au carbonate cyclique D une alcoolyse en faisant réagir D avec un alcanol (alkyl-OH) ayant de 1 12 atomes de carbone, tel que l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, l'heptanol, l'octanol, le nonénol ou le décanol, y compris

tous leurs différents isomères, de préférence l'alcool iso-

propylique, en utilisant un rapport molaire du composé D à l'alcanol qui est situé dans l'intervalle d'environ 1:10 à environ 1:100, pour former un hydroxycarbonate de formule E

CH2-OH

\ E \ CH2-OCOalkyle

O O

(dans laquelle le radical alkyle contient de 1 à 12 atomes de

carbone, comme défini ici).

Ensuite, on tosyle (ou on protège d'une autre manière) l'hydroxycarbonate E_ en le faisant réagir (en solution dans du chlorure de méthylène et dans un solvant

basique tel que la pyridine, la triéthylamine ou la diméthyl-

aminopyridine) avec du chlorure de tosyle ou un autre agent protecteur, tel que le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mésyle) et l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour former le tosylate de formule F ou un autre composé protégé F XCH2_OTs(Ou autre groupement protecteur) | CH2C-OO-alkyle \ I

O O

Ensuite, on cyanate le tosylate F, dissous dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, en le faisant réagir avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium, en utilisant un rapport molaire du composé F au cyanure qui est situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 10:1, à une température élevée, d'environ 80 C à environ 130 C, dans une atmosphère

-84073

inerte, telle qu'une atmosphère d'argon, pour former le cyanocarbonate de formule G (qui est lui-même un composé nouveau) r CH2 CN CH2-OCO-alkyle On dissout le cyanocarbonate G dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol et on le traite par un carbonate de métal alcalin aqueux tel que le carbonate de potassium, à température réduite, pour former un cyano-alcool de formule H

CH2-CN

H "

CH2-OH

o

auquel on fait subir une réaction de formation d'éther tétra-

hydropyranylique en faisant réagir le cyano-alcool H avec du dihydropyranne en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'éther, et d'une quantité catalytique d'acide para-toluènesulf6nique, à température réduite, d'environ 0 C à environ 10 C, pour former l'éther tétrahydropyranylique de formule J G J

-CH2-CN

CH2 I 2 o On fait ensuite subir au composé J une réaction de formation d'époxyde en traitant une solution de J dans du chlorure de méthylène ou dans un autre solvant approprié, par de l'acide métachloroperoxybenzoique, à température réduite, pour former un époxynitrile de formule II (qui est lui-même un composé nouveau) t-..e. CE 2CN II o CH2-0 On peut former les composés de formule I de cette invention en partant du composé II, conformément à la

séquence réactionnelle suivante.

o CH2 -CN

? CH2 -O --

II

DIBALH

toluene -78 C 1) K-t-amylate/THF (C6H5)P±Br (CH) m COOH 2) diazoalcane III CH2-CH=CH(CH2)m-COOalkyle

o H2-2 '-

I H

IV CHi2-CH=CH-(CH2) m-COOalkyle CH2OH ru Co -'J CD- (A III Hydrolyse CH A-(CH2)mCO2R PCC oxydation

0 CH OH

V (lorsque A est -CH=CH-) (R, est alkyle inférieur) CH2-A-(CH2)mLC2R réduction H2/Pd/C A CH2-A-(CH2)mC02R

< CHO

VI (lorsque A est -CH=CH-) (R est alkyle inférieur) PCC oxydation b X\ CH2OH VA (lorsque A est -(CH2)2-) (R est alkyle inférieur) CHO o CH2-A(CH2) 2C02R VIA (lorsque A est -(CH2)2-) (R est alkyle inférieur) B. Lorsque n est égal à 1 et R1 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur VI ou VIA

+ R NH2

-> L VII - CH2-A-(CH2)mCO2R

\ CH2-NH-R

( R2est alkyle infrieur) < R est alkyle inférieur) A. 1-O CD Ul Lo CO 0> 4 LY

1 3,

C. Lorsque N est égal à 1 et R est -O(CH2)p R ou R3est un radical alkyle ou aralkyle et p est un nombre de 1 à 5, c'est-à-dire que R est un radical alcoxy inférieur ou aralcoxy

VI H2NO(CH2) R3

2 2 p >, ou (R3 estalkyle t VIA ou aryle, p est un nombre de 1 à 5) o VIII Réduction NaCNBH 2-A-(CH2)mCo2alkyle 1-0-(CH2)p-R3 H, 1

CH -N-R

Ix 1-*' Hydrolyse CH2-A-(CH2)mC02H

CH2-NH-R1

X UIF o O-4 L4 D. Lorsque n est o gal 1 "est -NH--R2 égal à J. et R est NH-C-R /ï %.T CH2-A- (CH2)mCO2alkyle

CH-N-NH--R

o XI Réduction NaCNBH3 o CH2-A-(CO2)mCo2alkyle o il 2

H--NH-NH-C-R

XII

XI (lorsque A est -(CH2)2-

ou -CH=CH-) Hydrogénation H2/Pd-C XII CH2-A- (CH2)mCO2alkyle o Il 2

H 2-NH-NH-C-R

(lorsque A est (CH2)2) VI ou VIA o Il 2

H2N-NHC-R

2 \)

j-. r"j rla tn Co oe -t' C, ",4 E. Lorsque n est égal à O et R est -NH-R o R est un radical alkyle inférieur, a a cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur V CH 2-A-(CH2)mCo2alkyle Transposition ou oxydation t de Curtius

VA 2H

XIII XIII 2-A-(CH2)mCO2alkyle XIV o Alkylation réductrice XV lu en N 0" j. w- F. Lorsque n est un nombre de 2 à 5 (CH2) mCO2alkyle VI Ou VIa (1) witti (2) H30+

(C6H.)P+C-CHOH3

(C H) P+Cl-CH Ome XVI CH2-A- (CH2) mCO2alkYle o (CH2)n-l o (répété n - 1 fois)

XVI + R1NH

L L Alkylation réductrice > CHH2-A- (CH2) mC2alkyle

OV CH) _-NH-R

XVII - CH2-A- (CH2) mCO2H

(CH2)2 5-NH-R1

1- XVIII r%) Ln Co u.J -'- CD4 Comme on le voit dans la séquence réactionnelle indiquée ci-dessus, on peut former les composés de

l'invention en traitant le composé II par de l'hydrure de di-

isobutyl aluminium (DIBALH) en présence d'un solvant inerte tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne, à température réduite, d'environ - 70 à environ - 85 C, pour former l'époxy-aldéhyde III (qui est lui-même un composé nouveau)

_ 2-CHO

III CH20O

O O

On fait ensuite réagir l'époxy-aldéhyde III, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, avec une

suspension formée en mélangeant de l'halogénure de carboxy-

alkyltriphénylphosphonium sec, de formule K K +B(C6H5) 3P+ Br-(CH2)m+COOH dans du tétrahydrofuranne, avec du t-amylate de potassium dans du toluène, à température réduite, et on traite le produit de la réaction par du diazoalcane éthéré pour former l'ester de formule IV (qui est lui aussi un composé nouveau) IV IV C cH2-cH=cH-(cH2)m-cOOR

0 CH2-0

O O

(dans laquelle R est un radical alkyle inférieur).

On dissout le composé IV dans du méthanol et on l'hydrolyse ensuite en le traitant par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, la résine Amberlyst ou l'acide acétique, pour former un alcool de formule V (qui est lui aussi un composé nouveau) V CH2-CH2CH=CH-(CH2)m-CO2R

CH2-OH

o

(dans laquelle R est un radical alkyle inférieur).

Comme le montre la séquence réactionnelle "A", on utilise l'époxy-ester V (dans la formule duquel A est CH=CH)

contenant le groupement hydroxyméthyle, pour former l'époxy-

aldéhyde VI en faisant subir à l'époxy-ester V une oxydation PCC, en le faisant réagir par exemple avec du chlorochromate de pyridinium dans du chlorure de méthylène CHE2-CH=CH-(CH2)m-COOR VI o CHO o o R est un radical alkyle inférieur (il s'agit encore d'un

composé nouveau).

Pour former l'aldéhyde VIA (o A est (CH2)2), on réduit le composé V, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé VIA (o A est (CH2)2), et on fait subir au composé VA une oxydation PCC pour former l'aldéhydeVIA

(o A est (CH2)2).

Comme le montre la séquence réactionnelle "B", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels

n est égal à 1 et R1 est un radical alkyle inférieur, cyclo-

alkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur, c'est-à-dire les composés de formule CE2-A-(CE2)mCO2R VII

O CH2 NH-R

en faisant réagir l'aldéhyde VI ou VIA avec une alkylamine de formule L

L (R1 NE 2)

en utilisant un rapport molaire du composé VI ou VIA à l'alkylamine qui est situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, et un agent réducteur tel que le borohydrure de

sodium ou le cyanoborohydrure de sodium.

Comme le montre la séquence réactionnelle "C", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels n est égal à 1 et R1 est un radical alcoxy ou aralcoxy inférieur, c'est-à-dire les composés de formule CH2-A(CH2)m)CO2alkyle VIII

O" \ CH2-NH_-R

O en faisant réagir l'aldéhyde VI ou VIA avec une alcoxylamine, telle que celle qui a pour formule développée M H2NO(CH2)R3 (p est un nombre de 1 à 5) en utilisant un rapport molaire du composé VI ou VIa au composé M qui est situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol. On réduit ensuite le composé VIII, en le faisant

réagir par exemple avec un agent réducteur tel que le boro-

hydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol et en présence d'acide acétique, pour former le composé de formule

développée IX.

Lorsque p est égal à 0, si bien que R1 est un radical aryloxy, on commence par hydrolyser le composé V ou VA en le faisant réagir avec de l'hydroxyde de lithium ou de la soude pour former l'acide carboxylique correspondant de formule VB CH2-A-(CH2)m)CO2H VB

/ CH2O

O (o A est -(CH2)2- ou -CH=CH-) auquel on fait ensuite subir une oxydation PCC ou de Collins (comme décrit ci-dessus) pour former l'aldéhyde correspondant de formule VIB (CH2)m-CO2H VIB CHO O On fait réagir l'aldéhyde VIB avec une aryloxyamine de formule N N H2NO(CH2)pR3 (o p est égal à 0 et R3 est un radical aryle) pour former un composé de formule VIIIA

VIIIA / / CH2-A-(CH2)

CH=N-O-Aryle On réduit ensuite le composé VIIIA avec du cyanoborohydrure

de sodium en présence d'acide acétique, pour former l'aryl-

oxyamine de l'invention XA V -NH-OAryle Dans la séquence réactionnelle identifiée par "D", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels n est égal à 1 et R est un radical de formule -NH-C-R, c'est-à-dire les composés de formule IX 2-A- (CH2)m)CO2alkyle

O'C0

È/ X 1 nH 2-H-NH-M-R2 en faisant réagir l'aldéhyde VI ou VIA avec un dérivé d'hydrazine de formule O " 2

O 'H2N-NH-C-R

pour former un composé de formule XI, en utilisant un rapport molaire du composé VI ou VIA au composé O qui est situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, dans un solvant

protique tel que le méthanol ou l'éthanol.

On réduit ensuite le composé XI, en le faisant

réagir par exemple avec un agent réducteur, tel que le cyano-

borohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium, en présence d'acide acétique ou d'hydrogène, avec du palladium sur charbon comme catalyseur, pour former un composé de

formule XII.

On peut également préparer le composé XII o A est -(CH2)2 ou -CH=CH- en faisant subir au composé XI (o A est -(CH2)2- ou -CH=CH-) une hydrogénation en faisant réagir XI avec de l'hydrogène gazeux sur un catalyseur à base de

palladium sur charbon.

Dans la séquence réactionnelle identifiée par "E", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels n est égal à 0 et R1 est -N H-Ra, o Ra est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur X CH2-A- (CE2)m)CO2alkyle xv O' " i NE-Ra en oxydant le composé hydroxyméthylé V ou VA, en faisant réagir par exemple V ou VA avec un agent oxydant, tel que le dichromate de pyridinium dans un solvant, tel que le diméthylformamide, pour former l'acide de formule XIII. On fait subir à l'acide XIII une réaction de transposition de Curtius qui consiste à faire réagir l'acide XIII avec du carbonyldiimidazole en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène, sous une atmosphère inerte, puis à ajouter du triméthylsilylazide au mélange réactionnel et à transformer la solution d'isocyanate résultante en l'amine de

formule XIV en la faisant réagir avec de l'acide chlor-

hydrique. On fait subir à l'amine XIV une alkylation réductrice en la faisant réagir avec de l'heptanal dans un solvant, tel que le méthanol, puis en ajoutant du borohydrure

de sodium ou un autre agent réducteur, tel que le cyanoboro-

hydrure de sodium, en présence d'acide acétique, pour former

le composé de formule XV.

On utilise la séquence réactionnelle identifiée par "F" pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels n est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire les composés de formule IA CH2-A-(CH2)m)CO2R * \ (CH2)nNH-R1 oI

(o n est un nombre de 2 à 5).

On utilise l'aldéhyde VI ou VIA pour préparer l'aldéhyde XVI (o n est un nombre de 2 à 5) en procédant à une séquence d'homologation, par exemple à une réaction de Wittig avec du (C6H5)3P=CHOMe suivie d'une hydrolyse, (n 1) fois. On transforme ensuite l'aldéhyde XVI (o n est un nombre de 2 à ) en les composés de cette invention dans la formule desquels n est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire CH2-A-(CH2)m)CO2alkyle

XVII

o I (CH2)2_5-NH-R o par amination réductrice, en utilisant une amine de formule L dans un rapport pondéral XVI:L qui est compris dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à environ 1:1, et un agent

réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoboro-

hydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol et en présence d'acide acétique, pour former le

composé de formule XVII.

On peut transformer les esters VII, VIII, XII, XV et XVII en les acides libres, c'est-à-dire en composés de formule CH2-A-(CH2)m)CO2H

I '

0 (CH2)nNH-R X (A est -CH=CH-) XA (A est (CH2)2) en traitant les esters par une base, telle que l'hydroxyde de lithium, puis en neutralisant avec un acide, tel que l'acide

chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique.

Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il est évident que chacune des formules

dessinées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques -

représente encore l'ensemble des stéréo-isomères possibles.

L'ensemble des différentes formes stéréo-isomères entre dans

le champ d'application de l'invention.

On peut préparer les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les paires stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.143.054. Des

exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous.

CH2-A- (CH2) m) C02R ( CH2) n-NH-R1 0 H O EI (cis-endo) --CH2-A-(CH2)m) CO2R O (CH2)n-NH-R1 (cis-exo) H --CH2-A-(CH2)m)C02R -(CH2)n-NH-R1 (trans) Ia Ib Ic )m)C02R Id a t Il 1 0 (CE2)n-NH-R (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait être représenté sous la forme o Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses

coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la broncho-

constriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des

ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine.

Les composés de cette invention peuvent être

utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho-

diestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et la conservation de

concentrés plaquettaires.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les animaux similaires, à une dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou à

raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés topiquement à l'une quelconque des espèces mammifères précédentes, en quantités d'environ 0,1 à mg/kg, en une dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de fIaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres

du groupe.

Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures

sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

,6-époxy-3-[[2-[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. 7-Oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3diméthanol A une suspension de 6,84 g d'hydrure de-lithium et d'aluminium (180 mmoles) dans 200 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté

goutte à goutte une solution de 20 g d'anhydride 7-oxabi-

cyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3-dicarboxylique (120 mmoles) dans ml de THF sec, en une heure. Après l'addition, on a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On a alors refroidi le mélange réactionnel dans un bain d'eau glacée et on a détruit l'excès d'hydrure en ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium fraîchement préparée. On a continué l'addition jusqu'à ce que tous les sels minéraux aient précipité sous la forme de solides granuleux blancs. On a ajouté du sulfate de magnésium anhydre au mélange réactionnel et on a filtré. On a lavé soigneusement le résidu avec du chlorure de méthylène. On a repris le résidu dans 500 ml d'acétonitrile à 10 % dans de l'acétate d'éthyle, on a agité pendant 30 minutes, et enfin on a filtré. On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, puis avec de l'acétate

d'éthyle et enfin avec du méthanol à 10 % dans de l'acétate-

d'éthyle, on a obtenu 17,25 g du diol du titre sous la forme

d'une huile visqueuse incolore.

B. Carbonate de 7-oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3-diméthanol A une solution de 16,73 g du diol de la Partie A (107,4 mmoles) dans 200 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté goutte à goutte 90 ml d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans du toluène (112,5 mmoles), en 45 minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes, après quoi on a fait barboter de l'argon pour éliminer l'excès de phosgène et l'acide chlorhydrique formé pendant la réaction. On a

alors concentré le mélange réactionnel sous pression réduite.

On a ensuite dissous le monochloroformiate brut dans 250 ml de chlorure de méthylène et on a refroidi la solution à - 50 C dans un bain d'acétone et de glace sèche. On a ensuite ajouté goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 25 ml de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène. Il s'est immédiatement formé un précipité blanc. On a laissé le mélange réactionnel à - 50 C pendant encore 30 minutes, après quoi on a retiré le bain de refroidissement et on a lavé soigneusement le mélange réactionnelavec de l'eau. On a séché la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther, on a refroidi à 0 C, et on a séparé par filtration le carbonate du titre qui avait précipité. On a obtenu ,25 g du carbonate du titre sous la forme d'un solide

cristallin blanc.

C. 2-Hydroxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7-

oxabicyclo[2.2.1]heptène A une suspension de 15,25 g du carbonate cyclique de la Partie B (83,8 mmoles) dans 200 ml d'alcool isopropylique

on a ajouté, en agitant, 1 g d'acide para-toluènesulfonique.

On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 8

* heures, après quoi on l'a refroidi et on a éliminé l'iso-

propanol par distillation sous pression réduite. On a dissous le résidu brut dans du chlorure de méthylène et on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble des extraits dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre puis on a concentré sous pression réduite pour obtenir 22,53 g de l'isopropyloxycarbonate du titre sous la

forme d'une huile visqueuse.

D. 2-p-Toluènesulfonyloxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyl-

oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 22,53 g de l'isopropyloxycarbonate de la Partie C (84 mmoles) dans 100 ml de pyridine, on a

ajouté, en agitant, 19,2 g de chlorure de para-toluène-

sulfonyle (101 mmoles) à 0-5 C. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on l'a dilué avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé soigneusement avec de l'eau, avec une solution saturée de sulfate de cuivre, et enfin avec de l'eau. On a extrait l'ensemble de la couche aqueuse avec deux fractions de 200 ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble des extraits dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre, et enfin on l'a concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther, on a refroidi à 0 C, et on a séparé par filtration le tosylate du titre (28,3 g) qui avait précipité. On a concentré la liqueur mère et on l'a chromatographiée dans une colonne de gel de silice pour obtenir encore 5,2 g du tosylate du titre à l'état cristallin (solvant d'élution: 15 à 30 % d'acétate

d'éthyle dans de l'hexane).

E. 2-Cyanométhyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7-

oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 5,3 g du tosylate de la Partie D (12,99 mmoles) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, on a ajouté, en agitant, 1,28 g de cyanure de sodium en poudre (26 mmoles). On a placé le mélange réactionnel sur un bain d'huile (température du bain 90-95 C) et on a chauffé pendant deux heures. On a ensuite refroidi et on a dilué avec 200 ml

d'éther. On a ensuite lavé soigneusement le mélange réaction-

nel avec de l'eau. On a extrait l'ensemble de l'extrait aqueux avec 250 ml d'éther. On a ensuite séché la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 25-50 % dans de l'hexane, on a

obtenu 2,58 g du cyanocarbonate du titre.

F. 2-Cyanométhyl-3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 1 g de carbonate de potassium dans ml d'eau et 75 ml de méthanol, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté, en agitant, une solution de 2,58 g du cyanocarbonate de la Partie E (9,8 mmoles) dans 10 ml de méthanol. Au bout de 15 minutes, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 6 heures, après quoi

on l'a acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlor-

hydrique 1 N. On a ensuite éliminé la majeure partie du méthanol par distillation sous pression réduite. On a ensuite extrait le résidu, de manière exhaustive, avec du chlorure de méthylène (douze fois) (après l'avoir saturé de chlorure de sodium). On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on a élué avec de l'acétate d'éthyle à -50 % dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle

pur, pour obtenir 1,23 g du cyano-alcool du titre.

G. 2-Cyanométhyl-3-tétrahydropyranyloxyméthyl-7-oxabicyclo-

[2.2.1]heptène On a traité une solution de 1,23 g du cyano-alcool de la Partie F (7,36 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, par 800 ml de dihydropyranne (8,89 mmoles) et une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique à 0-5 C. Au bout de 4 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on a lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a réextrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on a élué avec de l'acétate d'éthyle à 20-25 % dans de l'hexane pour

obtenir 1,61 g de l'éther tétrahydropyranylique du titre.

H. 5,6-Epoxy-2-cyanométhyl-3-tétrahydropyranyloxyméthyl-7-

oxabicyclo[2.2.1]heptène On a traité une solution de 1,61 g du cyanoéther de la Partie G (6,4 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, par 1,66 g d'acide méta-chloroperoxybenzoique pur à 80 % (9,6 mmoles) à 0-5 C. Au bout de quelques minutes, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on a décomposé l'excès de peracide par addition d'une solution aqueuse de métabisulfite de sodium. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse deux fois avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. Par purification par chromatographie dans une colonne de gel de silice (solvant d'élution: 25 à 67 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane),

on a obtenu 1,57 g de l'époxyde du titre.

J. 5,6-Epoxy-2-formylméthyl-3-tétrahydropyranyloxyméthyl-

7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution de l'époxy-nitrile de la Partie H (1,57 g, 5,88 mmoles) dans 25 ml de toluène, refroidie à - 78 C dans un bain d'acétone et de glace sèche, on a ajouté, en agitant, 6,8 ml d'une solution à 25 % en poids d'hydrure de diisobutyl aluminium dans du toluène (12 mmoles environ), goutte à goutte en 5 minutes. Au bout de 4 heures à 78 C, on a détruit l'excès d'hydrure en ajoutant goutte à goutte 1 ml d'acide acétique glacial. On a retiré le bain de refroidissement et on a ajouté 20 g de gel de silice au mélange réactionnel, en agitant, puis 1,5 ml d'eau, goutte à goutte. On a continué l'agitation pendant 30 minutes, après quoi on a filtré le mélange réactionnel et on a lavé le gel

de silice résiduel successivement avec du THF, de l'acéto-

nitrile à 5 % dans de l'acétate d'éthyle, et enfin avec de l'acétone. On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 1,16 g de l'époxyaldéhyde du

titre, qui cristallisait au repos à - 20 C.

K. Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),3I,4a,5a,6a]-

7-[5,6-époxy-3-(tétrahydropyranyloxyméthyl)-7-oxabi-

cyclo[242.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a traité une suspension de 5,77 g de bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium fraîchement séché (13,03 mmoles), dans 50 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, goutte à goutte par 12 ml d'une solution 1,5 M de t-amylate de potassium dans du toluène (19,2 mmoles). On a agité la suspension jaune orangé à 0 C pendant 30 minutes, et enfin à la température ambiante pendant une heure, après quoi on l'a refroidie à - 20 C et on a ajouté goutte à goutte, en plusieurs minutes, une solution de 2,33 g de l'époxyaldéhyde de la Partie J (8,69 mmoles) dans 10 ml de THF sec. On a observé une décoloration instantanée de la solution d'ylure. On a agité le mélange réactionnel à - 20 C pendant 2 heures, après quoi on l'a réchauffé à 0 C et on l'a abandonné pendant 15 minutes, avant de lui ajouter de l'acide acétique glacial. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé à l'eau. On a lavé l'extrait éthéré plusieurs fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a ensuite lavé

l'ensemble de l'extrait aqueux avec de l'éther (deux fois).

On a ensuite acidifié avec précaution la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N, jusqu'à pH 2. On a ensuite extrait avec de l'éther, puis avec du chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium anhydre l'ensemble de la couche éthérée et de la couche chlorure de méthylène, et on a concentré sous pression réduite. On a dilué le résidu brut avec 75 ml d'éther, on a refroidi dans un bain d'eau glacée, et on a ajouté goutte à goutte une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la couleur persiste. Au bout de 30 minutes, on a éliminé l'excès de diazométhane en faisant barboter de l'argon dans le mélange réactionnel. On a ensuite concentré et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 15 à 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 1,27 g du 5Z-ester du titre (contaminé par 10 à 15%

de 5E-ester indésirable).

L. Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique A une solution de 1,27 g de l'éther tétrahydropyranylique de la Partie K (3,46 mmoles) dans 30 ml de méthanol, on a ajouté, en agitant, 250 mg d'Amberlyst 15 en poudre sèche. Au bout de 6 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on a ajouté du sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite filtré, et on a lavé soigneusement le solide résiduel avec de l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on a élué avec 50 à 75 % d'acétate

d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 892 mg de l'alcool-

ester du titre.

M. Ester méthylique de l'acide [1a,20(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-.

,6-époxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une suspension de 325 mg de chlorochromate de pyridinium et de 325 mg de Celite dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant, une solution de 211 mg (0,75 mmole) de l'alcool ester de la Partie L dans 2 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 4 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec ml d'éther et on a filtré sur un tampon de Florisil. On a lavé le tampon de Florisil à plusieurs reprises avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On a lavé à l'eau l'ensemble de l'extrait organique, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis on a concentré sous pression

réduite pour obtenir 174 mg de l'aldéhyde du titre.

N. Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

,6-époxy-3-[[2-[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]- méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque A une solution de 85 mg de l'aldéhyde de la Partie M (0,30 mmole) dans 3 ml d'éthanol à 25 C, on a ajouté 90 mg de 4phénylsemicarbazide (0,60 mmole, 2 équiv.). Après avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a concentré le mélange. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 62,5 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 100 mg de l'ester du titre

sous la forme d'une mousse blanche.

O. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[2-(phénylamino)carbonyl]hydrazino]-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 100 mg de l'ester de l'Exemple 1 (0,24 mmole) et de 31 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,5 mmole, 2 équiv.) à 25 C, on a ajouté goutte à goutte 0,9 ml d'acide acétique glacial. Après avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec deux fractions de 15 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble de la couche organique avec deux fractions de 10 ml d'une solution 1 N de soude et avec trois fractions de 10 ml de saumure. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 98 mg d'un solide brut. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, on a obtenu 76 mg de l'ester du titre

sous la forme d'un solide blanc.

CCM: gel de silice; acétate d'éthyle, Rf X 0,2.

Anal. - calc. pour C22H29N305 * 0,3 H20

C, 62,78; H, 7,09; N, 9,98

Trouvé: C, 62,81; H, 7,02; N, 9,94.

Exemple 1A

Acide [la,2g(5Z),3i,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-[(phényl-

amino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl1]-5-hepténoique A une solution de 76 mg de l'ester du titre O de l'Exemple 1 dans 1 ml de THF, on ajoute, en agitant, 500 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. Après avoir agité à la température ambiante pendant plusieurs heures, on acidifie le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide oxalique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on élue avec 5 à 10 % de méthanol dans du chlorure

de méthylène pour obtenir l'acide du titre.

Exemple 2

Acide [la,25(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-

,6-époxy-3-[(hexylamino)méthyl]-7-oxabicyclo[2-2.1]- hept-2-yl]-5hepténoique A 140 mg (0,50 mmole, 1 équiv.) de l'aldéhyde de la Partie M de l'Exemple 1 dans 3 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère d'argon à 25 , on ajoute 101,1 mg (1,0 mmole, 2 équiv.) d'hexylamine et environ 300 mg de tamis moléculaire o 3 A broyé et activé. On agite le mélange réactionnel pendant 96 heures, on le dilue avec 2 ml de méthanol anhydre, on refroidit à 0 , et on ajoute un excès de borohydrure de sodium. On agite ce mélange réactionnel pendant 30 minutes, on le stabilise avec 1 ml d'acétone, on le dilue avec 100 ml d'éther, et on le lave successivement avec 50 ml d'eau et ml de saumure, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On purifie le produit par chromatographie éclair sur gel de silice LP-1 en utilisant une solution 167/15/1 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique comme éluant

pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile.

B. Acide [la,21(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexyl-

amino)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]]-5-hepténoîque On met au reflux pendant 45 minutes 257 mg (0,43 mmole) de l'ester du titre A dans 10 ml d'une solution de soude 1 N, on refroidit, on neutralise à pH 6,5 environ avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec deux

fractions de 85 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir une huile.

On recristallise cette substance deux fois dans de l'acéto-

nitrile pour obtenir le produit du titre.

Exemple 3

Acide (1a,2ç,3t,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(hexylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique

A. Ester méthylique de l'acide (la,25,35,4a,5a,6a)-[5,6-

époxy-3-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2- yl]heptanoique

A 846 mg (3,0 mmoles) du composé époxy hydroxy-

méthylé préparé dans la Partie L de l'Exemole 1, dissous dans ml d'acétate d'éthyle, on ajoute, sous atmosphère d'argon,

160 mg de palladium à 5 % sur charbon. On remplace l'atmos-

phère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on agite le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 C, on le filtre sur un tampon de Celite et on le fait évaporer pour obtenir le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide (1a,25,35,4a,5a,6a)-7-[5,6 époxy-3-formyl-7oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]heptanoique A 1,21 g (5,6 mmoles, 2,0 équiv.) de chlorochromate de pyridinium (PCC) et 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 795 mg (2,8 mmoles) de l'alcool du titre A dans 2 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à , on le dilue avec 100 ml d'éther, on filtre sur un tampon de Florisil, et on fait évaporer pour obtenir le composé du titre B.

C. Acide (la,2 ,31,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(hexylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie M de l'Exemple 1 par

l'aldéhyde de la Partie C, on obtient le produit du titre.

Exemple 4

Acide [1a,2g(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(phényl-

méthoxy)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(phénylméthoxy)imino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On ajoute de l'acétate de sodium (164 mg, 2 mmoles) à une suspension agitée magnétiquement de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (320 mg, 2 mmoles) dans 8 ml d'alcool éthylique à la température ambiante. Ensuite, on ajoute

l'ester méthylique d'acide [1a,25(5Z)#35,4a,5a,6a]-7-[5,6-

époxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoique préparé comme décrit dans la Partie M de l'Exemple 1 (560 mg, 2 mmoles) dans 2 ml d'alcool éthylique, et on agite pendant une heure à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther éthylique, on lave avec deux fois 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et deux fois 20 ml de saumure, et on sèche sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on obtient le composé du titre, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (30 g de silice 60) en éluant avec un mélange 2:3 d'éther

éthylique et d'éther de pétrole.

B. Ester méthylique de l'acide [la,25(5Z),33,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(phénylméthoxy)amino]méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On ajoute du cyanoborohydrure de sodium (57 mg, 0,92 mmole) à une solution d'oxime agitée magnétiquement, préparée comme décrit dans la Partie A (272 mg, 0,71 mmole) dans 8,5 ml de méthanol, puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide acétique. Après avoir agité pendant deux heures 1/4 à la température ambiante, on ajoute un supplément de cyanoborohydrure de sodium (40 mg, 0,64 mmole) et d'acide acétique (1 ml). On continue l'agitation à la température ambiante pendant une heure. On stabilise ensuite le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N, jusqu'à pH 1, et on agite pendant 30 minutes. On rend le mélange réactionnel basique en lui ajoutant une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait les produits avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. On lave les couches éthérées réunies avec de la saumure et on sèche sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, pour

obtenir le composé du titre.

Exemple 5

Acide [la,25(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(phényl-

méthoxy)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On ajoute 6 ml d'hydroxyde de lithium 1 N à l'ester de l'Exemple 4 (227 mg, 0,59 mole) dans 30 ml de THF et 6 ml d'eau à la température ambiante. Après avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 6 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis on verse dans 20 ml de saumure. On extrait les produits avec trois fois 100 ml d'éther. On lave l'ensemble des couches éthérées avec trois fois 50 ml de saumure et on sèche sur sulfate de sodium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (20 g de silice 60), en éluant avec un mélange 9,4/0,6 de chlorure de méthylène et de méthanol,

pour obtenir le produit du titre.

Exemple 6

Acide (1a,21,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(phénylméthoxy)-

amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptano;que En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 et des Exemples 4 et 5, mais en remplaçant l'hexylamine par le chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine, on obtient le composé

du titre.

Exemple 7

Acide [la,25(5z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(heptylamino)-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [la,2A(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-carboxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique A 5,3 g (19,9 mmoles) du composé hydroxyméthylé préparé comme décrit dans la Partie L de l'Exemple 1, dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 26,2 g (69,7 mmoles, 3,5 équiv.) de dichromate de pyridinium. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures, on le dilue avec 300 ml d'eau, et on l'extrait avec trois fractions de 200 ml d'éther. On lave la couche éthérée avec trois fractions de 100 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On purifie le produit brut par chromatographie éclair en utilisant de la silice LP-1 et un gradient de 20 % d'éther dans le pentane à

% d'éther dans le pentane, pour obtenir l'acide du titre.

B. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-amino-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique A 306 mg (1,04 mmole) de l'acide du titre A dans 3 ml de toluène anhydre, on ajoute 169 mg (1,04 mmole, 1

équiv.) de carbonyldiimidazole à 25 sous atmosphère d'argon.

On agite le mélange réactionnel pendant une heure, et on

ajoute 230,4 mg (2,08 mmoles, 2 équiv.) de triméthylsilyl-

azide. On agite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures, on le dilue avec 25 ml de toluène et on le lave successivement avec 10 ml de bisulfate de potassium à 5 % froid et 10 ml de saumure, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution organique obtenue, on la concentre sous vide et on la dilue avec 15 ml de toluène anhydre. On met la solution au reflux pendant une

heure à 90 .

On concentre ensuite sous vide la solution dans le toluène, on la met sous atmosphère d'argon, on la dilue avec une solution à 25 % d'acide chlorhydrique 0,1 N dans du THF, et on agite pendant 18 heures. On dilue le mélange

réactionnel avec 50 ml d'eau et on lave avec 50 ml d'éther.

On neutralise ensuite la solution aqueuse avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de la saumure, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre pour

obtenir l'amine du titre.

C. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-(heptylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-3-hepténoique A 135 mg (0,51 mmole) de l'amine du titre B dans 3 ml de méthanol anhydre sous atmosphère d'argon à 25 , on ajoute 87,3 mg (0, 76 mmole, 1,5 équiv.) d'heptanal et environ 300 mg de tamis moléculaire 3 A broyé et activé. On agite cette solution pendant 55 heures, on la dilue avec 4 ml de méthanol anhydre, on refroidit à 0 , et on ajoute un excès de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on le stabilise avec 1 ml d'acétone, on dilue avec 100 ml d'éther, et on lave successivement avec ml d'eau et 50 ml de saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On purifie cette substance par CCM de préparation sur une plaque F254 de gel de silice 60 Merck de 2 mm x 20 mm x 20 mm, en utilisant comme éluant un mélange /3, 5/1 de chloroforme, de méthanol et d'acide formique à 88 %, pour obtenir l'ester du titre sous la forme d'une huile.

D. Acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(heptyl-

amino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique On dilue 112 mg (0,31 mmole) de l'ester du titre C avec 10 ml d'une solution de soude 1 N, et on met au reflux à pendant 45 minutes sous atmosphère d'argon. On refroidit la solution obtenue, on la dilue avec 10 ml d'eau et on lave avec 20 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse à pH 6,5 environ avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On purifie cette substance par chromatographie éclair dans une colonne de silice LP-1, en utilisant comme éluant 10 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, on concentre sous vide, on dilue avec du chlorure de méthylène distillé, et on filtre sur une membrane

Millipore pour obtenir le produit du titre.

Exemple 8

Acide [la,21(5Z),3ç,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(cyclopentyl-

amino)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par la cyclopentylamine, on

obtient le composé du titre.

Exemple 9

Acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(cyclohexyl-

méthylamino)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par la cyclohexylméthylamine, on

obtient le composé du titre.

Exemple 10

Acide (la,2f,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-(pentylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'hexylamine par la pentylamine, on obtient le

composé du titre.

Exemple 11

Acide [1a,2g(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(heptylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par l'heptylamine, on obtient le

composé du titre.

Exemple 12

Acide [1a,2g(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(cycloheptyl-

amino)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par la cycloheptylamine, on

obtient le composé du titre.

Exemple 13

Acide (1a,23,3g,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-(heptylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'hexylamine par l'heptylamine, on obtient le

composé du titre.

Exemple 14

Acide [la,2g(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(pentylamino)-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant l'heptanal par le pentanal, on obtient le

composé du titre.

Exemple 15

Acide [la,29(5Z),3 ,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(hexylamino)-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire del'Exemple 7, mais en remplaçant l'heptanal par l'hexanal, on obtient le composé

du titre.

Exemple 16

Acide (la,23,3f,4a,5.x,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(1-oxopentyl)- hydrazino] méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A. Pentanoyl hydrazine On a ajouté du valérate de méthyle (11,62 g, 0,1 mole) à de l'hydrate d'hydrazine (5,0 g, 0,1 mole). On a chauffé le mélange réactionnel au reflux, en agitant énergiquement, pendant 24 heures. On a chassé sous vide les substances à bas point d'ébullition (méthanol et eau) et on a fait cristalliser le résidu dans de l'éther isopropylique pour obtenir le composé du titre sous la forme de cristaux

aciculaires (10,5 g, 0,0905 mole, 91 %, p.f. 59-61 C).

B. Ester méthylique de l'acide (1a,2g,33,4a,5a,6a)-7-[5,6-

époxy-3-[[(1-oxopentyl)hydrazono]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique On agite l'aldéhyde de la Partie M de l'Exemple 1 (560 mg, 2 mmoles) et l'hydrazide du titre A (255,2 mg, 2,2 mmoles) dans 10 ml d'éthanol à la température ambiante pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans ml d'éther éthylique, on lave avec deux fois 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et deux fois 30 ml de saumure, et on sèche sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient 739 mg d'une huile visqueuse, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle, pour obtenir une huile. Au repos, l'huile se solidifie. Par cristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre;

C. Ester méthylique de l'acide (1",2g,3g,4a,5a,6a)-7-[5,6-

époxy-3-[[2-(1-oxopentyl)hydrazino]méthyl-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique On ajoute du cyanoborohydrure de sodium (57 mg, 0,92 mmole) à une solution agitée magnétiquement du composé du titre B (268 mg, 0,71 mmole) dans 8,5 ml de méthanol, puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide acétique. Après avoir agité pendant2 heures 1/4 à la température ambiante, on ajoute encore du cyanoborohydrure de sodium (40 mg, 0,64 mmole) et de l'acide acétique (1 ml). On continue l'agitation à la température ambiante pendant une heure. On stabilise ensuite le mélange réactionnel en y ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à pH 1, et on agite pendant 30 minutes. On rend le mélange réactionnel basique en lui ajoutant une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait les produits avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. On lave l'ensemble des couches éthérées avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient le composé du titre, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (15 g de silice 60), en

éluant avec un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole.

D. Acide (1a,2ç,3 ,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(1-oxo-

pentyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]heptanoique On ajoute 6 ml d'hydroxyde de lithium 1 N à l'ester du titre C (223 mg, 0,59 mmole) dans 30 ml de THF et 6 ml d'eau à la température ambiante. Après avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 6 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis on verse dans 20 ml de saumure. On extrait les produits avec trois fois 100 ml d'éther. On lave l'ensemble des couches éthérées avec trois fois 50 ml de saumure et on sèche sur du sulfate de sodium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile légèrement colorée en jaune (210 mg), que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (20 g de silice 60) en éluant avec un mélange 9, 4/0,6 de chlorure de méthylène et de méthanol, pour obtenir le produit

du titre.

Exemple 17

Acide [la,2f(5Z),3j,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(l1-oxo-

pentyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-5-

hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide la,29(5Z),35,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(1-oxopentyl)hydrazono]méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On agite à la température ambiante pendant deux heures une solution de l'aldéhyde de l'Exemple 1.M (560 mg, 2 mmoles) et de pentanoyl hydrazide (préparé comme décrit dans la Partie A de l'Exemple 16) (255,1 mg, 2,2 mmoles) dans ml d'éthanol. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther et on lave avec deux fois 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et deux fois 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on la débarrasse du solvant sous vide, ce qui laisse subsister une huile. On chromatographie celle-ci sur 30 g de gel de silice 60, en éluant avec de

l'éther, pour obtenir le composé du titre.

B. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7--

[5,6-époxy-3-[[2-(1-oxopentyl)hydrazino]méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie C de l'Exemple 16, mais en remplaçant le composé du titre B de

l'Exemple 16 par le composé hydrazono de la Partie A ci-

dessus, on obtient le composé du titre B ci-dessus.

C. Acide [1lt,21(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(1-oxo-

pentyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie D de l'Exemple 16, mais en remplaçant l'ester méthylique de la Partie C de l'Exemple 16 par l'ester méthylique de la Partie

B ci-dessus, on obtient comme produit l'acide du titre.

Exemple 18

Acide [1a,25(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-f5,6-époxy-3-[[(pentyloxy)-

amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ethyl Nhydroxyuréthane On a ajouté petit à petit du chlorhydrate d'hydroxylamine (27,8 g, 0,40 mmole) à une solution de carbonate de sodium (62,4 g, 0,59 mole) dans 184 ml d'eau, sous agitation magnétique vigoureuse. La réaction était endothermique et a donné une suspension de solide blanc. On a ensuite ajouté goutte à goutte 42,4 g de chloroformiate d'éthyle à 0 C dans un bain de glace. Après la fin de l'addition, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on a continué l'agitation pendant 1,5 heure. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 2 en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré. On a extrait les produits dans de l'éther éthylique à l'aide d'un extracteur liquide- liquide continu (24 heures). On a séché la couche éthérée sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant sous vide, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une huile jaune limpide (37,3 g, 0,355 mole, 89 %). Le produit brut était assez pur pour une

réaction suivante, aussi n'a-t-on tenté aucune purification.

B. Ethyl O-pentyl-N-hydroxyuréthane On a ajouté de la potasse (6,6 g, 0, 12 mole) dissoute dans 30 ml d'éthanol à du 1-bromopentane (15,4 g, 0,1 mole) et à de l'éthyl N-hydroxyuréthane (préparé comme décrit dans la Partie A, 10,5 g, 0,1 mole). On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 400 ml d'éther, et on a filtré les solides résultants. On a lavé le filtrat avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a séché sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants sous vide, on a obtenu 14,3 g d'un liquide incolore, que l'on a distillé pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (10,6 g, 0,061 mole, p.e. 91 C sous 2,75 mm

Hg, 61 %).

C. Chlorhydrate de O-pentylhydroxyamine On a chauffé au reflux pendant 4 heures de l'éthyl O-pentyl-N-hydroxyuréthane, préparé comme décrit dans la Partie B (10,6 g, 0,061 mole) et de la potasse (13,6 g, 0,242 mole) dans 65 ml d'eau. On a extrait les produits dans trois fois 150 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches éthérées avec deux fois 100 ml d'acide chlorhydrique. On a ensuite lavé la couche aqueuse avec 100 ml d'éther éthylique et on l'a fait évaporer sous vide pour obtenir 6,8 g d'un solide blanc. On a ajouté 50 ml de méthanol pour dissoudre la plus grande partie du solide. On a séparé par filtration le solide non dissous et on a fait évaporer le filtrat sous vide pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide

blanc (6,5 g, 46 mmoles, 77 %).

D. Ester méthylique de l'acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(pentyloxy)imino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-ylj-5-hepténoique On ajoute du chlorhydrate de Opentylhydroxyamine (306,9 mg, 2,2 mmoles) à une suspension d'acétate de sodium (196,8 mg, 2,4 mmoles) dans 10 ml d'éthanol sec. Le chlorure de sodium précipite immédiatement. On ajoute ensuite, à la température ambiante, l'aldéhyde préparé comme décrit dans la Partie M de l'Exemple 1 (560 mg, 2,0 mmoles). Après avoir agité pendant une heure, on verse le mélange réactionnel dans

de l'éther, on lave avec deux fois 20 ml d'acide chlor-

hydrique 1 N, deux fois 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et deux fois 20 ml de saumure, et on sèche sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants sous vide, on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (30 g de silice 60), en éluant avec un mélange 1:2 d'éther et d'éther de pétrole,

pour obtenir le composé du titre.

E. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(pentyloxy)amino]méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On ajoute du cyanoborohydrure de sodium (57 mg, 0,92 mmole) à une solution agitée magnétiquement de l'oxime de la Partie D (258 mg, 0,71 mmole) dans 8,5 ml de méthanol, puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide acétique. Après avoir agité pendant 2 heures 1/4 à la température ambiante, on ajoute encore du cyanoborohydrure de sodium (40 mg, 0,64 mmole) et de l'acide acétique (1 ml). On continue l'agitation à la température ambiante pendant une heure. On stabilise ensuite le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à pH 1, et on agite pendant 30 minutes. On rend le mélange réactionnel basique en lui ajoutant une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait les produits avec deux fois 100 ml d'éther. On lave avec de la saumure l'ensemble des couches éthérées, et on

sèche sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évapora-

tion du solvant, on obtient le composé du titre.

F. Acide [l1,25(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(pentyl-

oxy)amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-

hepténoique On ajoute 6 ml d'hydroxyde de lithium 1 N à l'ester du titre E (215 mg, 0,59 mmole) dans 30 mi de THF et 6 ml d'eau à la température ambiante. Après avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 6 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on verse dans 20 ml de saumure. On extrait les produits avec trois fois 100 ml d'éther. On lave l'ensemble des couches éthérées avec trois fois 50 ml de saumure et on sèzhe sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (20 g de silice 60), en éluant avec un mélange 9,4/0,6 de chlorure de méthylène et de méthanol,

pour obtenir le produit du titre.

Exemple 19

Acide [la,2g(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(propoxy-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),30,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[(propoxycarbonyl)hydrazono]méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout dans 10 ml d'éthanol de l'ester

méthylique d'acide [1a,2g(5Z),3J,4a,5a,6a]-7-[3-formyl-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, préparé comme décrit dans la Partie M de l'Exemple 1 (560 mg, 2 mmoles) et de l'hydrazinocarboxylate de n-propyle (préparé en mettant au reflux de l'hydrate d'hydrazine (1,9 g, 0,038 mmole) et du carbonate de di-n-propyle (5,3 g, 0,036 mole) pendant 43 heures), 283,2 mg, 2,4 mmoles, et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, ce qui laisse subsister 672 mg d'une huile incolore, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice (30 g de silice 60), en éluant avec un mélange 3,5/1,5 d'éther et d'éther de pétrole, pour

obtenir une huile incolore.

B. Ester méthylique de l'acide [1a,25(5Z),30,4c,5d,6a]-7-

[5,6-époxy-3-[[2-(propoxycarbonyl)hydrazino]méthyl[-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout le composé du titre A (347 mg, 0,96

mmole) dans 9 ml de méthanol, et on ajoute du cyanoboro-

hydrure de sodium (90 mg, 1,43 mmole). On ajoute ensuite, goutte à goutte en deux minutes, 4,5 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures puis on l'acidifie à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on rend le mélange basique avec du bicarbonate de sodium. On extrait le produit dans trois fois 60 ml d'éther et on lave avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse subsister une huile. On chromatographie celle-ci sur 20 g de gel de silice 60 pour obtenir le composé du titre

sous la forme d'une huile.

C. Acide [1a,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-

propoxycarbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout l'ester méthylique du titre B (280 mg, 0,77 mmole) dans 40 ml de THF et 7 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. Tout en agitant, on ajoute 7,7 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 7,7 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N pour ajuster le pH à 6 environ, et on verse le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait le produit dans trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 75 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse subsister une huile. On chromatographie celle-ci sur Silicar CC7 (25 g), en éluant avec 2 % de méthanol dans du

chlorure de méthylène, pour obtenir le produit du titre.

Exemple 20

Acide [la,2g(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(phénylamino)-

* méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténofque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par l'aniline, on obtient le

produit du titre.

Exemple 21

Acide [la,25(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(benzylamino)-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant l'heptanal par le benzaldéhyde, on obtient le

composé du titre.

Exemple 22

Acide [1a,2g(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(benzylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'hexylamine par la benzylamine, on obtient le

produit du titre.

Exemple 23

Acide (la,2p,3J,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(benzylamino)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 2, mais en remplaçant l'hexylamine par la benzylamine, on

obtient le produit du titre.

Exemple 24

Acide [1a,2 (5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(phénéthyl-

amino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant l'heptanal par le phénylacétaldéhyde, on

obtient le composé du titre.

Exemple 25

Acide (1a,2g,30,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(phényl-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la benzoylhydrazine,

on obtient le produit du titre.

Exemple 26

Acide [la,2g(5Z),3j,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(phényl-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la benzoyl

hydrazine, on obtient le produit du titre.

Exemple 27

Acide (la,2J,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(benzyl-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la phénylacétyl

hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 28

Acide [la,2J(5Z),3i,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(benzyl-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-

5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la phénylacétyl

hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 29

Acide (1a,2g,3j,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-phénoxy-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la phénoxycarbonyl

hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 30

Acide [la,2g(5Z),3,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(phénoxy-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-

-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la phénoxycarbonyl

hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 31

Acide (1a,2j,33,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(benzyloxy-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais

en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la benzyloxy-

carbonyl hydrazine, on obtient le produit du titre.

Exemple 32

Acide [la,2e(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(benzyloxy-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais

en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la benzyloxy-

carbonyl hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 33

Acide (1a,2J,3p,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-phénylalanyl)-

hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant la pentanoylhydrazine par la phénylalaninyl

hydrazine, on obtient le produit du titre.

Exemple 34

Acide [1a,2g(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-phényl-

alanyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique En suivant le mode opératoire-de l'Exemple 17, mais en remplaçant la pentanoyl hydrazine par la phénylalaninyl

hydrazine, on obtient le composé du titre.

Exemple 35

Acide (1a,2f,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(phénylamino-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais

en remplaçant la pentanoyl hydrazine par le 4-phénylsemi-

carbazide, on obtient le composé du titre.

Exemple 36

Acide (1a,25,3g,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(propylamino-

carbonyl)hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1ljhept-2-yl]-

heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais

en remplaçant la pentanoyl hydrazine par le 4-propylsemi-

carbazide, on obtient le produit du titre.

Exemple 37

Acide [l1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(propyl-

aminocarbonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-

hepténo5que En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais

en remplaçant la pentanoyl hydrazine par le 4-propylsemi-

carbazide, on obtient le composé du titre.

Exemple 38

Acide [1a,23(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(2-hexyl-

amino)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-(2-oxo-éthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 1000 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a ajouté

2,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl-

phosphonium (C6H5)3P ±CH2OCH3C-l) séché et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on a ajouté goutte à

goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-

amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge vif, que l'on a agitée à 0 C pendant encore 35 minutes. On a ensuite ajouté une solution de 4,97 g (18,8

mmoles) d'ester méthylique d'acide [la,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. On a immédiatement versé le mélange réactionnel dans ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a

concentré pour obtenir le composé du titre.

B. Acide [1a,25(5Z),3ç,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(hexyl-

amino)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie M de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre.

Exemple 39

Acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(4-hexylamino)-

butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique

A. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-

[5,6-époxy-3-(4-oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-

yl]-5-hepténoique

On traite l'ester méthylique de l'acide [1a,20(5Z),3g,-

4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(2-oxo-éthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-

hept-2-yl]-5-hepténoique par du chlorure de méthoxyméthyl-

triphénylphosphonium et du t-amylate de potassium en utilisant le mode opératoire décrit à l'Exemple 38. On traite le produit de cette réaction par de l'acide trifluoracétique

aqueux pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [la,2g,-

(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-[3-(3-oxo)propyl-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl1-5-hepténoique. On traite ce composé

par du chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium et du t-

amylate de potassium en utilisant le mode opératoire décrit à l'Exemple 39. On traite le produit de cette dernière réaction par de l'acide trifluoracétique aqueux pour obtenir le composé du titre A.

B. Acide [la,2j(5Z),30,4a,5a,6a]-7-f-5,6-époxy-3-[(4-hexyl-

amino)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie M de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. On se rendra compte également que le bromure de carboxybutyl triphénylphosphonium, de formule Br(C6H5)3P(CH2)3-COOH qui est utilisé pour former la chaîne latérale supérieure dans les exemples susmentionnés pourrait être remplacé par le composé de formule Br(C6H5)3P(CH2)mCOOH dans laquelle (CH2)m est tel que défini ci-dessus, pour former les composés de l'invention dans la formule desquels la chaîne latérale supérieure a pour formule -CH2-A-(CH2)m-COOR

dans laquelle m est égal à 1, 2, 4 ou 5.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule < CH2-A-(CH2)m-COOR O \ (CH2)n-NH-R O y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m est un nombre de 1 à 8; n est un nombre de 0 à ; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un métal alcalin, ou un sel de polyhydroxylamine; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, aryl-alcoxy inférieur ou "2

-NH-C-R

o R2 est un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, aryloxy, aryl-alcoxy inférieur,

alkylamine inférieur, arylamine ou arylalkylamine inférieur.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le terme "aryle" utilisé pour définir un substituant R1 et/ou R2 ou représentant une partie d'un substituant R1 et/ou R2 peut être identique ou différent et est un radical phényle, naphtyle, phényle substitué par un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur, un groupement hydroxy, ou un groupement de formule NR4R5 ou O

I' 5 4

NCR ou SR4, ou bien est un radical naphtyle substitué par un radical alkyle inférieur, par un atome d'halogène, par un radical alcoxy inférieur, R4 et R5 étant identiques ou différents et étant chacun un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle inférieur.

3. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule / CH2-A- (CH2)mCOOR

\ (CH)- NH-R1

dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, alcoxy o inférieur, aryl-alcoxy inférieur ou -NH-C-R2, y compris tous

ses stéréo-isomères.

4. Composé selon la revendication 2, dans la

formule duquel A est CH=CH.

5. Composé selon la revendication 3, dans la O o

1 2 2

formule duquel R est -NH-C-R et R est un radical phényl-

amine, y compris tous ses stéréo-isomères.

6. Composé selon la revendication 5, dans la

formule duquel R1 est un radical pentyle, hexyle ou heptyle.

7. Composé selon la revendication 1, qui est

l'acide [la,25(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-[(phényl-

amino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-

yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous

leurs stéréoisomères.

8. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.