JPS62106095A - ７−オキサビシクロヘプタン置換ケト−アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 卒業上の利用分野 本発明は７−」ギサヒンクロへブタン置換ケトーアミド
プロスタタ゛ラン７ン類縁体、更に詳しくは、たとえば
血栓崩壊病の治療に何用な心臓血管剤である新規なプロ
スタクランンン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［１１で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

［式中、ｍは０〜４、 Ａは一部　〇　＝　Ｃｌ−１−または−ＣＨ２−ＣＩＩ
、−１ｎは１〜５、 Ｑ　は　−　ＣＨ＝　　ＣＨ−、−Ｃト１．−、−　Ｃ
ｔ（−１−Ｃ−または単結合、 ＲはＣ０２Ｈ１ＣＯ２・アルキル、ＣＯ，・アルカリ金
属、ＣＯ６・ポリヒドロキンアミン塩、−ｆ （［１３およびＲ４は同一らしくは５間なって、Ｈ，低
級アルキル、ヒドロキノ、低級アルコキノあるいはアリ
ール、但しＲ３とＲ′の少なくとも一方はヒドロキノお
よび低級アルコキン以外）、ｐは１〜４、 Ｒ１はＩ（または低級アルギル、およびＲ２はＩ（、低
級アルキル、低級アルケニル、アリール、アリールアル
キル、ンクロアルキルまたはノクロアルキルアルキルで
ある］ 本明細占において、単独または他の基の一部として用い
る３種語（ｉＪの定義は以五の通りである。

語句「低級アルキルｊまたは「アルキル」としては、炭
素数１−１２の直鎖および分岐鎖炭化水素基の両方が包
含され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、［−ブチル、イソブチル、ペンデル、ヘキ
シル、イソヘキンル、ヘブチル、４．４−ツメチルペン
チル、オクチル、２゜２．４−−トリメチルペンチル、
ノニル、デンル、ウンデシル、トデンル、これらの各種
分枝鎖異性体、・ＩＩ２びにこれらの基のハロ置換基（
例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣＱらしくはＩ）らしくはＣＦ３、
ヒドロキノ置換基、アミノ置換基、アミド置換基、アル
キルアミノ置換基、アリールアミノ置換基、アルカノイ
ルアミノ１〃換基、アリールカルボニルアミノ置換基、
ヂオアミト置換基、二１・口置ロア、ノアノ置換基、チ
オール置換基、アリールチオ置換基、アルギルチオ（ξ
換括、アルコキノ置換基、アリール置換基、アルキル−
アリール置換基、・＼ロアリール置換Ｉミ、シクロアル
ギル１ξ換基またはアルキルンクロアルキル置換基を存
するらのが挙げろれる。

語句［ノクロアルギル］としては、炭素数３〜１２、好
ましくは：３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例
えばンクロプロピル、ツクロブチル、ンクロベンチル、
ノクロヘキノル、ノクロヘブチル、ンクロオクヂル、ノ
クロデノルおよびンクロドデンル（これらのいずれかは
１または２個のハロケン、！または２個の低級アルキル
基、Ｉまたは２個の低級アルコキシ基、ｌまたは２個の
ヒドロキノル基、ｌまたは２個のアルキルアミノ基、ｌ
または２個のアルカノイルアミノ基、■または２個のア
リールカルボニルアミノ基、１または２個のアミノ基、
ｌまたは２個のニトロ基、■または２ｇのシアノ基、１
または２側のチオール基、および／または１または２個
のアルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０
個の炭素を有するモノ環式またはノ環式芳香族店を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル［置換基として１まｆコは２個の低級アルキ
ル、ハロゲン（ＣＬ　ＢｒまたはＦ）、■または２個の
ヒドロキン、ｌまたは２個の低級アルコキシ、１または
２個のアルキルアミノ、１または２個のアリールアミノ
、ｌまたは２個のアルカノイルアミノ、ｌよたは２ｆ１
５のアリールカル １または２０月の二１・口、１まノニ：ま２　１ＴＡＩ
のファン、１または２側のアミノ、ｊよたは２ｐｌのチ
オアミド、■または２側のチオール、ｌまたは２個のア
リールチオ、および／または１または２個のアルキルチ
オ］が挙げられる。

語句「アラルキル基、「アリールアルキルＪまたは「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基で
ベンノルなどのアリール置換基を何するものを指称する
。

語句「低級アルコキン」、「アルコキン、、１または「
アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキル
またはアラルキル基か酸素原子に結合しｆこらのが包含
されろ。

語句「アルカノイルＪとは、低級アルキルがカルホニル
基に結合したしのを指称する。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの二重結合を有
する直鎖または分枝鎖を指称し、例えば２−プロペニル
、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へ
ブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、３−オク
テニル、３−ノネニル、４〜デセニル、３−ウンデセニ
ル、、１−ドデセニルか挙げられろ。なお、これらの基
は」二足アルキル括の定義で説明した［！ロアのいずれ
かで置換されていてもよい。

１）２号ｒｃｃＴｌｔ）ｍＪ、ｒ（ＣＨｔ）ｎＪおよび
ｒ（ＣＨ２）ｐＪとしては、（ＣＩ，）ｍの場合ノルマ
ル鎖に０〜４個の炭素、（ｃＨ２）ｎの場合ノルマル鎖
に１〜５個の炭素、（Ｃｌ（ｔ）Ｉ）の場合ノルマル鎖
に１〜４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基か包含さ
れ、これらはｌ］らしくはそれ以上の低級アルキルおよ
び／またはハロ置換基を有していてもよい。（Ｃ１１２
）Ｌ（Ｃ［−１２）ｎおよび（Ｃｌ（２）Ｉ）の具体例
としては、ＣＨ２、−Ｃ　Ｈ−、−　Ｃ　Ｈ−、Ｃ　Ｈ
　２　Ｃ　Ｉ−’Ｉ　２、（Ｃ１１２）、、ＣＨ３　　
　Ｃ２Ｈ５ 一ＣＨ２Ｃｌ−（−、−　Ｃ　ｔ（　、　Ｃ　Ｈ−、−
ＣＨＣＩ１２−、Ｃ　Ｌ’３Ｃ　２１１５　　　Ｃ　Ｈ
３−Ｃ　　Ｉ−Ｉ　　Ｃ　　トＬ　−、　　−　　Ｃ　
　Ｉ−Ｉ　　Ｃ　　Ｈ　　−　　、Ｃ２１１５　　　　
　　　Ｃ１１３ＣｌｈＣＨＩ３　　　　　　　　Ｃｌｈ □ （ＣＨ２）−、−Ｃ−ＣＨ２−、　　−Ｃ−、ＣＨ３　
　　　　　　　　Ｃｌｌ。

Ｆ　　　　　　　　　ＣＱ −（ＣＩ（、）−、−　Ｃ−、−Ｃ１１，−Ｃｌｌ−、
（ＣＩ−Ｔ，）５、■ 　Ｈｖ ふ −　（Ｃ　Ｉ（　２）２−Ｃ　ｔ＋−、−ＣＤ，−Ｃ−
、Ｃ　ｌ（３Ｃ　Ｈ　。

Ｃｌ（３ □ （ｃ　Ｈ　２）２　−　Ｃ−−、−〇ＩＬーＣＩｌーＣ
ＩＩ−ＣＩ＋，−、Ｃ１１３　　　　　　　　ＣＩ−＋
３　　ＣＤＩ−１３−Ｃｌ（、、−Ｃｌｉ−ＣＩＬ−Ｃ
ｌｌ−ＣＨ３　　　　　　Ｃ１１３ なとが挙げられろ。

Ｏ■え５ ・）　　／ 語句「アミド、とは、−Ｃ−Ｎ　　　　（Ｉえパおよび
［え０ Ｒ６はそれぞれ独立して水素、低級アルギルまたはアリ
ール）の基を指称する。

語句「ポリヒドロキシアミン塩」とは、グルカミン塩ま
たはトリス（ヒドロキンメチル）アミノメタン塩を指称
する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、ＣＦ、ｌを指称し、塩素または弗素が好まし
い。

式［＋］の本発明化合物にあって、ｍが１、Ａが−ＣＨ
＝　ＣＨ−１ｎが３〜４、Ｑが単結合、−〇（Ｆ２）−
１（ＣＨｔ）、または−ＣＨ＝　ＣＨ−１ＲがＣ０２Ｉ
−ｉ、ｐカ月、Ｒ１がＨｌおよびＲ２がヘンシルまたは
フェニルエチルなどのアリールアルキル、またはペンチ
ル、ヘキシルまたはヘプチルなどの低級アルキルである
化合物が好ましい。

本発明化合物［１］は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができろ。

Ａ、　ｐが１．ｍが１．　Ｑが−ＣＨ，−または単結合
、およびＲ１がＨの場合：［■］０ ［ｎＡ］ ［ＶＩ］ す ［Ａ］ ■）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）十 Ｑ−Ｃｏ・アルキル　　　　　　　。

２）　Ｒ”　　Ｃ（ＣＨｚ）ｔ　　Ｃ０ＯＨ［■］ カツブリング反応 Ａ’　、　ｌ）が１．　ｍかＩ、　Ｑが−Ｃ１１，−ま
たは単結合、およびＲ１がアルキルの場合：［■′］ ｌ）カルボニルジイミダゾール ＋ １（’ ［■＾′ ［ＶＩＡ］ −Ｑ−Ｃ帆アルキル ｔ　　ＣＲ” ］ Ｂ、　ＱがＣ１１，または単結合、Ｐが２〜５．ｍが１
およびｊｌｌが１１の場合＝［＋１Ａ］ ［Ｘ［［コ ［ＩＢコ ■）カルボニルジイミダゾール ａ−ｃｏ、アルキル　２）　Ｒ’　　Ｃ（Ｃｕｔ）　ｔ
　　Ｃ０ＯＨＩ ０　　　　　［■コ カップリング反応 Ｅ、　　ｍが３または４．１）が１．　Ａが−ＣＩｌ　
＝　ＣＩｌ−およびＱがＣ１１，または単結合［Ｘ■１ ［Ｉ　Ｅ］ の場合： ＣＨ−ＣＩｌ　　（ＣＩＩｆｆｉ）ｎ　　Ｑ　　ＣＯ−
アルキル］ Ｇ、ｍ＝０．Ａが−Ｃ１ｌ＝ＣＨ−、Ｐが１．ＱがＣＩ
（、または単［ＩＧ］ 隣合の場合： １、　０が−ＣＨ＝　ＣＨｔ−の場合：［Ｉ　Ａ］ ヴイツテイツヒ反応 ［Ｘ　Ｘ］ （Ｃ，Ｈ，）＊Ｐ＝ＣＨ−（ＣＩ（ｔ）ｎ　−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ，Ｈ（ＡはＣＩ　＝　ＣＨ） （ＣＨｔ）ｔ−Ｃ−Ｒ，” ヴイツテイツヒ反応 （ＣｅＨ６）３Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｎ−Ｃ−Ｃｏ、ｅ
（ＡはＣＨ＝Ｃ）ｌ。

Ｘは１または２） （ハロ）Ｘ １、ＩＫコ γ 冨冒冨　　　　　　　　　　　　２−鷹Ｉ 一 肩　　　　　　　　　　　１ ゜　　　　１ ≧　　　　　　　　　　　　　　　　　−一０、　　Ｒ
がＣＮ−０Ｒ”の場合： ［ＩＱ］　ヒドロキサメート形成 （Ｒ６′はＨまたはアルキル） ［ＩＳ］ ’−’　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣｘＺ（
Ｊ　＝＝　０ ′＝５ □ 上記反応工程Ａから明らかなように、Ｑが−ＣＨ，−ま
たは単結合、ｐカ月、Ｒｈ＜ｃｏ、アルキル、およびＲ
１が■４である、すなわち、式：の本発明化合物は、以
下の手順で製造される。ヒドロキシメチル基を有する低
級アルキルエステル、すなわち化合物［ｆｆ］または［
［ＩＡ］（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に準
じ製造）をピリジンの存在下、塩化トシルと反応させて
トシル化を行い、対応するトシレート［ＩＶ］を形成し
、これをジメチルスルホキシドに溶解し、フタルイミド
・カリウムの存在下９０〜１００℃に加熱して置換反応
に付し、フタルイミド［Ｖ］を形成する。次いでフタル
イミド［Ｖ］をアルゴンなどの不活性雰囲気正塩化メチ
レンおよびエタノールに溶解し、無水ヒドラジンと反応
させて選択的加水分解に付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ａ’（Ｒ’が低級アルキルの場合）から明らか
なように、Ｍ、Ｊ、オードネルらの「Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　ＬｅｔＬ　Ｊ（２５，３６５１〜３６５４頁
、１９８４年）の文献に準じてアルキル化反応を行い、
式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン［ＶＩ］または
［ＶＩＡ］をＣＤＩカップリング反応に付し、すなわち
、該アミンをアルゴンなどの不活性雰囲気中、テトラヒ
ドロフランおよびカルポニルノイミダゾールなどの不活
性（Ｔ機溶媒の存在下、式・１ＯＣ（ＣＴＩｔ）、ＣＲ
１Ｃ■］ の酸と［ＶＩ］：［■］のモル比が約１・１−１　＋１
．２の範囲内となるように反応させて、式： ％式％） ＣＩＡ’］（Ｒ１は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

上記ＢおよびＢ゛の反応工程を採用して、Ｑが−ＣＨ、
−または単結合、ｐが２〜５、およびＲがＣＯ，アルキ
ルである、すなわち、式：％式％） の本発明化合物を製造する。化合物［１１］または［■
Ａ］からアルデヒド［ＩＩ（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−）また
は［ＩＩＩＡ］（Ａは−（ｃＨ，）ｔ−）を形成する。

すなわち、Ａが−ＣＨ＝　ＣＨ−であるアルデヒド［Ｉ
ＩＩ］を形成するには、化合物［■］をたとえば三酸化
クロム／ピリジンと反応させるコリンズ（Ｃｏｌｌｉｎ
ｓ）酸化に付す。Ａが（ＣＨ２）！であるアルデヒド［
■Ａ］を形成するには、化合物［Ｉ［］をたとえばパラ
ジウム／炭素触媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル
化合物［１１Ａ］（Ａは（ＣＨｙ）ｔ）を形成し、化合
物［ＩＩＡ］をコリンズ酸化に付し、アルデヒド［■Ａ
］（Ａは（ＣＨｚ）ｔ）を形成する。アルデヒド［Ｉ［
ＩＩまたは［ＩＩ［Ａ］を用い、これにたとえば（Ｃ８
Ｈ５）３Ｐ＝ＣＩ−ｒＯＭｅによるヴイッティッヒ反応
、次いで加水分解といった同調反応を（ｐ−１）回繰返
して、アルデヒド［］Ｘ］（ｐは２〜５）を製造する。

次いでアルデヒド［ｌＸ］（１）は２〜５）を以下の如
く処理して、ｐが２〜５である、すなわち、式％式％） の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド［ＩＸ］
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
し、式： のアル］−ルを形成し、該アル］−ル［ＩＸＡ］を上述
の如くトシル化してトンレート［Ｘ］を形成し、これを
上述のフタルイミド・カリウムによる置換反応に付し、
フタルイミド［ＸＩ］を形成する。次いでフタルイミド
［ＸＩ］を上述の選択的加水分解に付し、式； のアミンを形成する。

反応工程Ｂ’　（Ｒ’は低級アルキルの場合）から明ら
かなように、先のオードネルらの文献に準じてアルキル
化反応を行い、式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン［Ｘｆｆ］また
は［Ｘ［Ｉ　Ａ　ｌを上述のケト酸［■］と反応さＵ゛
て、式。

［ＩＢコ（Ｒ’はＨ） ［［Ｂ’］（Ｒ’は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

ｍが２、Ａが−ＣＨ＝　ＣＨ−１ｐが１およびＱがＣＨ
ｔまたは単結合である本発明化合物は、反応工程Ｃに示
す概要に従って製造することができる。すなわち、出発
化合物［ＸＩＩＩ］をたとえばＵ。

Ｓ。特許第４１４３０５４号の実施例４の記載に準じ、
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
などのアルコキソメチルトリフェニルホスホニウムハラ
イドと反応させるヴイッティッヒ反応（ヴイッティッヒ
反応（１）と称す）に付し、化合物［Ｆ］を形成する。

化合物［Ｆ］に対しヴイッティッヒ反応（１）の操作を
繰返して、アルデヒド化合物［ＸＩＶ］を形成する。次
いでアルデヒド［Ｘ■］をカルボキシペンチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミドなどのカルボキシアルキルト
リフェニルホスホニウムハライドと反応させるヴイッテ
ィッヒ反応（２）操作に付し、ヒドロキシメチル化合物
［ＸＶ］を形成する。化合物［ＸＶ］をたとえばジアゾ
メタンと反応させてエステル化を行い、エステル［ＸＶ
Ｉ］を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおけろ化合物
［ＩＩ］の代わりに用いて、本発明化合物［Ｉ　Ｃ］を
形成する。

反応上ＩＤから明らかなように、ｍが２、Ａが−ＣＨ，
ＣＨ，−１ｐＩ）＜ｔ、およびＱがＣＨ，または単結合
である本発明化合物は、反応工程りに示す概要に従って
製造することができる。すなわち、ヒドロキシメチル化
合物［ＸＶＩ］を還元して化合物［ＸＶ［Ａ３を形成し
、次いでこれを反応工程Ａにおける化合物［ＩＩＡ］の
代わりに用いて、本発明化合物［Ｉ　Ｄ］を形成する。

反応工程Ｅにおいて、ｍが３または４、Ａが−ＣＨ＝Ｃ
１−１、ｐｈ＜１およびＱ　ｈ＜　ＣＩ−［、または単
結合である本発明化合物は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、アルデヒド［ＸＩＶ］をｍが３の
場合１回、ｍが４の場合２回ヴイッティッヒ反応（１）
操作に付して、アルデヒド［Ｘ■］を形成する。次いで
アルデヒド［Ｘ■］をヴイッティッヒ反応（２）操作に
付し、酸［Ｘ■］を形成し、これをエステル化してエス
テル［ＸＩＸ］を形成し、次いでこれを反応工程Ａにお
ける化合物［ＩＩ］の代わりに用いて、本発明化合物［
ＩＥ］を形成する。

反応工程Ｆから明らかなように、ｍが３または４、Ａが
ＣＨ、ＣＨ、、ｐが１およびＱ　ｈ＜ＣＨ２または単結
合である本発明化合物は、以下の手順で製造することが
できろ。ずなイっち、ヒドロキシメチル化合物［ＸＩＸ
］を還元して化合物［ＸＩＸＡ］を形成し、次いでこれ
を反応上ｉＡにおける化合物［■コの代わりに用いて、
本発明化合物［ＩＦ］を形成ずろ。

ｍが０．２．３または４およびｐが２．３まノ二は４で
ある本発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおけるヒド
ロキシメチル化合物［Ｉ［］または［■Ａ］の代わりに
ヒドロキシメチル化合物［ＸＶＩ］、［ＸＶＩＡ］、［
ＸＩＸコまたは［ＸＩＸＡ］を用いることにより製造す
ることができる。

反応工程Ｇにおいて、ｍが０、Ａが−ＣＨ＝　ＣＨ−１
ｐが１およびＱがＣＨ，または単結合である本発明化合
物、すなわち化合物［ＩＧ］は以下の手順で製造するこ
とができる。化合物［ＸＩ［Ｉ］（Ｕ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例３の記載に準じ製
造）をたとえばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施
例６（Ｃ）に記載の如く、ヴイッティッヒ反応に付し、
すなわち化合物［Ｘ［Ｉ［］をカルボキシペンチルトリ
フェニルホスホニウムプロミドなどのカルボキシアルキ
ルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させて、ヒ
ドロキシメチル化合物［ＩＸ　Ｂ　］を形成し、次いで
これを用いてエステル［ＩＧ］を形成し、順次加水分解
して対応する酸としてもよい。

反応工程Ｈから明らかなように、ｍが０およびＡが（Ｃ
Ｈｔ）ｚである本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒ
ドロキシメチル化合物［ＩＸ　Ｒ３３をパラジウム／炭
素触媒の存在下、水素で処理して還元を行い、ヒドロキ
ンメチル化合物［ｌＸＣ１を形成し、次いでこれを用い
てエステル［［Ｃ］を形成し、これを加水分解して対応
する酸としてもよい。　反応工程Ｉにおいて、Ｑが−Ｃ
Ｈ＝　Ｃｌ−１−である本発明化合物［１］、すなわち
式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、エステル［Ｉ　Ａ］、［Ｉ　ｎ］、［Ｉ　Ａ
’］、［ＩＢ’］、［Ｉ　Ｃ］［Ｉ　Ｃ］および［Ｉ　
Ｃ］を塩化メチレンおよびメタノール中、−７８℃にて
オゾンで処理する加オゾン分解に付し、式： のアルデヒドを形成し、次いでこれを式：（Ｃ，Ｒ５）
３Ｐ　＝　ＣＨ−（ＣＨｔ）ｎ　−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＯ
、ＣＨＡは−ＣＨ＝　ＣＨ−） のヴイッティッヒ試薬で処理して、化合物［ＩＪ］を形
成する。

反応工程Ｊにおいて、Ｑが−ＣＨ−または−Ｃ−である
本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、
アルデヒド［ＸＸ］を式：％式％［Ｃ］ の試薬によるヴイッティッヒ反応に付し、式：（ハロ）
Ｘ 」 の本発明化合物を形成する。

反応工程Ｋにおいて、Ｒ３およびＲ′がそれぞれ独立し
てＩ−１、アルキルまたはアリールである、式の本発明
アミド化合物は、エステル［ｌＡ］〜［ＩＨ］または［
ＩＪ］もしくは［Ｉ　Ｋｉのエステルを式：％式％［Ｃ
］ のアミンで処理することにより製造される。

Ｈ −ＣＨ＝　ＣＨ−である本発明化合物は、反応工程■７
の記載に準じ製造される。すなわち、式：のアル］−ル
（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）
をカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム／
ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、式： のヴイッティッヒ試薬と［Ｘ■］：［Ｇ］のモル比が約
１＝１〜０．２：１の範囲内となるように反応させて、
式： のヒ！ξロキンメチル化合物を形成し、次いでこれを反
応工程ＡおよびＢにおける化合物［１１］または［ｎＡ
コの代わりに用いて、式： ％式％） の本発明化合物を形成する。別法として、化合物［ＩＮ
］をパラジウム／活性炭の存在下、Ｈ７で処理して還元
を行い、化合物［Ｉ　Ｏ］を製造してもよまたＲがテト
ラゾールおよびＡか−ＣＨ＝　ＣＨ−である本発明化合
物は、反応工程ｌにおいて、アルデヒド［ＸＸ］を上述
の如くカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウ
ム／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、ヴイッ
ティッヒ試薬［Ｇ］と反応させることにより、製造され
てもよい。

反応工程Ｎにおいて、エステル［Ｉ　Ａ］、ＣＩＡ’］
、［ＩＢ］、［ＩＢ’］〜［ＩＨ］を以下の手順で、式
＝［ＩＱ］（Ａは＝ＣＨ−ＣＨ−） ［Ｉ　ＲＫＡは（ＣＨｔ）ｔ） の遊離酸に変換することができる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して、対応するアルカリ金属
塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和
して、本発明酸化合物［■Ｑ］または［［ｆｌ］を形成
する。

反応工程０（式［＋］のＲが ｏ　　　　ｏＲ” −Ｃ−Ｎ　　　　　、　Ｒ５°がＨまたはアルキルの場
合）において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不
活性有機溶媒に溶解した酸溶液をカルボニルジイミダゾ
ール（ＣＤＩ）で処理し、混合物を窒素下室温にて攪拌
する。生成する活性エステルを式・ＯＲ” ＮＨ・　ＨＣｌ２　　　　　　　　　　　　［Ｈコ（Ｒ
５′はＩ］またはアルキル） のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン／テトラヒドロ
フランの冷溶液に、活性エステル：［Ｈ］のモル比が約
０．３：ｌ−１：ｌ、好ましくは約０゜５：１の範囲内
となるように滴下して、式：のヒドロキサメートを形成
する。

本発明の酸化合物［１］のトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩とする
ことにより形成される。

反応工程Ｐから明らかなように、出発物質の式％式％［
］ の酸化合物および中間体は、Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓ　ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｖｏｌ、４．４３０頁の記載に準
じて製造される。合成は以下の通りである。エチルマレ
エートとヘキザナールを反応させてエチルヘキサノイル
スクシネートを形成した後、かかるエステルを加水分解
する。続いて脱カルボキシル化を行ない、出発酸化合物
［■］を得る。

本発明化合物は、式［＋］の星印で示される１つの不斉
中心をＦｉする、しかしなから、上記の各式がかかる星
印を何しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを
表わすものであることが認められよう。種々の立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記
載の手順に従って製造することができる。かかる立体異
性体の具体例を以下に示す。

（シス−エンド） ＩＩ ＲＩ　　　　　　　　　Ｑ （シス−エキソ） （トランス） ＲＩ　　　　　　　Ｏ （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、う。

本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発面小坂凝集の抑制（例えば冠動脈血栓また
は脳面栓などの血栓崩壊病の治療）に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は選
択性トロンボキサンＡ、レセプター拮抗剤およびノンセ
ターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症な
ど）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリンＱｈｅｏｐｈｙｌ　ｌ　１ｎｃ）あ
るいはパラベリン（ｐａｒａｖｅｒ　ｉ　ｎｅ）などの
環式ＡＭＰポスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組
合わせて使用することができる。

本発明化合物は、かかる疾弘に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約ｌ〜
１１０Ｏｘ／ｋｇ、好ましくは約１〜５０巧／に９、特
に好ましくは約２〜２５巧／に９の用量範囲の有効量で
経口または非経口投与することができ、これらは１日１
回または２〜４回に分けて投与される。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜５００ｕを自存する剤形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。

また本発明化合物は、末稍血管病の治療に局所投与する
こと乙でき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

（以下余白） 実施例１ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［（１，４−〕オキソ八ニル）アミノ］メチル
］−７−オキサビシクロ［２，２，ｔｒヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニーＡ、４
−オキソノナン酸 （ａ）エチルーヘキサノイルスクンネートＯｒｇａｎｉ
ｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ、４．４３０頁に記
、Ｔ！２の操作を用い、ｎ−ヘキサナール（１０９，０
，１モル）とエチルマレエート（０，０５モル）を過酸
化ベンゾイル（０，１９）の存在下で反応させろ。蒸留
して標記（ａ）生成物を得る（４．３ｇ、３２％）。ｂ
、ｐ。

１１２〜１１４°Ｃ／　０　、３　ｍｍ１−ｎ。

（ｂ）４−オギソノナン酸 上記（ａ）エステル（＋　、ｏｙ、３７ミリモル）を水
（＋５ｍｃ）中のＮａ０Ｈ（１，５９，３７，５ミリモ
ル）の溶液で処理する。不均質混合物を緩やかに９時間
加熱還流ずろ。冷却後、エーテルＣ２０ｍＱ）を加える
。各層を分離する。水性層をエーテル（１０ｍＱ）で洗
い、次いでｅＨｃｆ２でｐｒ−＋２に酸性化する。生成
物をエーテル（２０，１＋１２Ｘ３）に抽出する。エー
テル抽出物を飽和ＮａＣ（！溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）し、溶媒を減圧除去して油状物とし、これを徐々
に同化さける（３４５ｍｇ）。これを石油エーテル上り
晶出させて、標記酸化合物を無色針状結晶で得ろ（１８
９，９１１ｇ、３０％）。ｍ、ｐ、６４〜６６°００Ｂ
、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７
−Ｃ３−（１−ンルオキノメチル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステル ピリジン（３０ｆｆ□中の［ＩＳ−［１β、２　α（５
Ｚ）、３α、４β］］−７−［３−（ヒドロキンメチル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１Ｆヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（Ｕ、Ｓ、特許第
４１４３０５７１号の記載に孕じ製造、３ｇ、Ｉｔ２ミ
リモル）の０°Ｃの磁気撹拌溶液に、Ｃ１［２ＣＣ２（
３０ｉ（りに溶解した塩化トンル（４，２５６？、２２
４ミリモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温ま
で温ため、−夜撹拌する。反応液を水／Ｈ００に注ぎ、
３０分撹拌する。生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｘｆｆＸ３
）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ層を３　Ｎ−
Ｉ−（ＣＣ（４０ｍ（！Ｘ　３）、飽和ＮａＨＣＯ３、
塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥する。濾過および溶媒
蒸発して白色固体を得、これをイソプロピルエーテル上
り晶出させて、対応する標記トシレートを針状結晶で得
ろ（４，２３ｇ、８９％）。

ｍ、ｐ、６８〜７０°Ｃ０ Ｃ，［Ｉ　　Ｓ−［１β　、２　α（５Ｚ）、３　　α
　、４　βコ］−７−［（３−アミノメチル）−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂトシレートを下記の如く、ガブリエル（Ｏｒ　ａ
ｌ）ｒｉｅｌ）合成に付し、対応するアミノ化合物を形
成する。

使用するカリウム・フタルイミドは使用に先立ち、その
５ｇをアセトン９ｍＱと共に１５分間煮沸し、加温しな
がら濾過し、アセトン５ｍＱで洗って精製する。残った
固体を１００℃で６時間減圧乾燥して使用に供する。

ジメチルスルホキシド（７０＝’、プルディック・アン
ド・ジャックソン）中の」二足Ｂトシレート（８，１１
ｇ、１９．２ミリモル）および精製したカリウム・フタ
ルイミド（６，４９，３４，６ミリモル、１８当量）を
９０〜１００℃で２．５時間加熱する（Ｅｔ、Ｏ／石油
エーテル−２，１のＴＬＣにより、トシレートが残留し
ていないことを確認）。室温に冷却後、水（９０尻σ）
を加える。物質が沈殿しはじめる。混合物を氷水（〜３
５０　ｍＱ）に注ぎ、３０分撹拌する。麦ワラ色固体を
濾取し、水洗する。固体を温酢酸エチル（１５０ｍ□に
溶解し、水（５０ｍＱ×３）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，
）Ｌ、濾過し、溶媒を減圧除去する。残った固体（７，
８８９）をイソプロピルエーテル（〜１５０ｍ１２）よ
り再結晶して、対応するフタルイミドを得る（６．３５
！７．８３％）。

ＴＬＣ（Ｅｔ、Ｏ／ヘキサン−２−１、ＵＶ＋バニリン
）、Ｒ「〜０．３８．０．０９（痕跡）。

このフタルイミド（５，０５ｇ、１３．８ミリモル）を
アルゴン雰囲気中、蒸留ＣＨｙＣｆ２−（２４ＭＱ’）
および蒸留エタノール（１０４ｚＱ）に溶解する。無水
ヒドラジン（０，７８ｒｔｔＱ、　　２５．６ミリモル
）を加える。混合物を室温で撹拌する。８時間後火に０
゜２ｍＱのヒドラジンを加え、混合物を室温で更に１５
時間撹拌する。白色固体を濾去し、更にＣＨＣｌ２３ プにて）。冷０　、５　Ｎ　−ＨＣσ溶ｔＬ（８０尻σ
）を加える。少量の白色固体を濾去し、更に０　、５　
Ｎ　−ＨＣＱ溶液（８０ｆｆＣ）で洗う。酸性溶液をエ
ーテル（１００ｍＣＸ２）で洗い、次いでＫ　２　Ｃ０
３固体で塩基性化する。かかるアミンをＣＨＣｌ２３（
１００ｍｇ×３）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，］Ｌ、溶
媒を減圧除去して黄色油状物とする。この油状物にエー
テル（１００ｚ１２）を加える。固体のいくらかは不溶
。水浴で冷却後、固体を濾去する。濾液より溶媒を減圧
除去して、標記アミンを淡黄色油状物で得ろ（２，４４
１ｇ、７１％）。ＮＭＲスペクトルおよび′ｒＬ　Ｃに
より、少量の不純物が認められろ。この物質を精製せず
に使用。

Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−、［３−［［（１，４−〕オキソノニル）］］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ４２２．ｘコヘブ
トー２−イル］−５−ヘプテン酸メヂルエステル上記Ａ
酸化合物（１８３，６ｍｇ、１．０７ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、蒸留ＴＩＩＦ（１２２Ｑ）に溶解する。

水浴で冷却後、カルポニルジイミタゾール（ＣＩ）　Ｉ
Ｘｌ　７３７１ｇ、１．０７ミリモル）を加える。混合
物を１時間冷撹拌し、次いて室温で１時間撹拌する。溶
液を０°Ｃに冷却し、Ｔ　ＨＦ　（３ｇｊ）中の上記Ｃ
アミン（２８３ｍｇ、１．０７ミリモル）の溶液を加え
ろ。、混合物を室温で一夜撹拌放置する。溶媒を減圧除
去し、残渣をＣＨｃＱ３（ｓ　Ｏｔ＆）に溶解する。こ
れをＩ　Ｎ　−ＨＣ（！（２０ｆｆＱ、）、ＩＮ−Ｎａ
ＯＨ（２０ｍＱ）才５よびＨ２Ｃ（２０＊ｆ２）で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減圧除去して粘稠油状
物とする。油状物をシリカゲル（３０ン、フラッノユク
ロマトグラフィー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて２％メタノール
／エーテルで溶離するクロマトグラフィーに付し、標記
化合物を得（３０５，ｙｇ、６７％）、これを静置して
部分品出仕しめろ。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、５％Ｍｅ
ＯＨ／エーテル、バニリン）、Ｒｒ＝０．５４゜Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトルにより、これがいくつかの不純物を含有
していることが認められる。

実施例２ ［ａｓ−４＋　　β。２　α（５Ｚ）、３　α。４　β
］ココ−７〜［−［［（１，４−ジオキソノニル）〕ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル−５−ヘプテン酸の製造ニー 実施例１メチルエステル（３０２９，０，７１６ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ’（４０、ｗ（）
および水（８ｍ（りニ溶解する。ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（
９、５ｍＱ）を加え、混合物を室温で３，７５時間撹拌
する。ＩＮ−ＨＣＣ（９，５＋＋＋ｆ２）で中和後、Ｋ
Ｃρ固体を加え、各層を分離する。水性層をＣＨ（４３
（５０ｄＸ３）で再抽出する。コンバインした有機層（
Ｔ　ＨＦ　＋　Ｃ）ｔ　ＣＱ３’）を飽和ＮａＣ（溶液
（２５１ｆ２×２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶
媒を減圧除去して２５３ｍ９の油状物とする。これをシ
リカゲル（２０ｇ、フラッシュクロマトグラフィー用Ｂ
　ａｋｅｒにて２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するク
ロマトグラフィーに付し、白色固体を得る（１０７ｍ９
．３６％）。これをＥｔＯＡｃ／エーテルより再結晶し
て、標記酸を得ろ（５６ｍｙ、１９％）。ｍ、ｐ、８１
〜８３°Ｃ１Ｃα］Ｄ−＝−６，１％（ｃ＝１．１、Ｍ
ｅＯＨ）。

３　　　ＴＬＣ（シリカゲル、５％Ｍｅ０１−１　／　
Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ、バニリン）、［＝０．３７゜ １　　　元素分析（Ｃ２２８３６０５Ｎとして）計算値
：Ｃ６７，７８、Ｈ８，１５，Ｎ３．４４実測値：Ｃ６
４，８７、Ｈ９，２７、Ｎ３．４８実施例３ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［（１，４−ジオキソデシル）コアミノ］メチ
ル］−７−オキサピ′ンクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イルトコ−５−へブテン酸メチルエステルの製造、−
Ａ、４〜オキソデカン酸 ｎ−ヘキサナールの代わりにｎ−ヘプタナールを用いる
以外は、実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

）　　　　１３．［１Ｓ−Ｅｌβ、２α（５Ｚ）、３α
、４β］〕−７−［３−［［（１，４−ジオキソデシル
）］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル実施例ＩＡ酸化合物の代わりに上記Ａ酸化合物を用い
る以外は、実施例ＩＤと同様にして標記化合物を得る。

実施例４ Ｅｌ、５−４１　　β。２　α（５Ｚ）、３　　α。４
　β］ココ−７−［３−ＩＣ（１，４−ジオキソデシル
）］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン酸の製造ニー 実施例１エステルの代わりに実施例３エステルを用いる
以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例５ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−２
，２−ノフルオロー７〜Ｃ３−［［（１，４−ジオキソ
ノニル）アミノコメチル］−７−オキザピンクロし２゜
２．１］ヘプト〜２−イル］−５−ヘプテン酸の製造、
− Ａ、　口　５−４１　　β、２　α　、３　α、４　β
］ココ−２−「３−Ｃｆ：（１，４−ジオキソノニル）
アミノ］メヂル］−７−オキサヒ゛シクロ［２９１！ヘ
プト−２−ｊル］アセトアルデヒド ＣＩＩｔＣ（２層ＭｅＯＨ（１０ｍＱ／Ｉ　０１１Ｏ中
の［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−Ｃ［（１，４−ジオキソノニル）アミノ］メチ
ル］−７−オキサピノクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（実施例Ｉの記
載に錦じ製造、２０３．５ｍｇ、０．５ミリモル）の−
７８℃の磁気撹拌溶液に、０３を溶液かブルーとなるま
で吹き込む。次いて過剰の０３をＮ、流でパージし、（
ＣＨ３）−８（１１１ρ）を加える。反応液を室温まで
温ため、ＣＨ、ＣＱｔＣ５０ｘＲ）、Ｉ（２０（ｌ　Ｏ
ｍ（Ｄに注ぐ。生成物をＣＩ　、　０４２層に抽出する
。分離したＨ、０層をＣＨｚＣＬ（３０ｍｆｆ）で再抽
出する。

コンバインしたＣ１（２Ｃ（！２層を塩水（ｌＯｌｌＩ
Ｑ、）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶
媒蒸発して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、標記化合物を得る。

Ｂ、（４−カルボキノ−３，３−ジフルオロブチル）ト
リフェニルポスポニウムブロミド１）メチルテトラヒド
口フロエート メチルフロエート（７５ｇ、０．５９５モル）をＭｅＯ
Ｈ（１５０ｘＱ）に溶解し、パール（Ｐ　ａｒｒ）ボト
ルに注ぐ。空気をアルゴンで置換し、次いでＩＯ％Ｐｄ
／Ｃ（２，５ｇ）を加える。雰囲気をＨ７で置換し、メ
チルフロエートを４０ｐｓｉで４８時間水素添加する。

反応液をセライトパッドで濾過し、パッドをエーテルで
洗う。濾液および洗液をコンバインし、蒸留して標記化
合物を無色液体で得る（７１９．０．５４６モル、９２
％）。沸点５９°Ｃ１５，ＩｍｍＨ９゜ ２）メチル２−アセトキシ−５−ブロモペンタノエート ＨＢ　ｒガスをＡｃｔＯ（２００ｒｉ（２）に０°Ｃに
て２時間吹き込む。比重が１．４となる。磁気撹拌下０
℃（こて上８己（１）メチルテトラヒドロフロエート（
７０９，０，５３，Ｓモル）を滴下し、反応液を室温ま
で温ためる。−夜撹拌後、反応液を注意深く水（〜１２
００１１Ｑ）に注ぎ、時折渦巻き撹拌しながら、３０分
放置する。生成物をＥｔｔｏ（６００π１２Ｘ２および
３００　ｍＱ）で抽出する。コンバインしたＥｔ、０層
を希ＮａＯＩ−１（〜０　、５％）溶液で、洗液が塩基
性となるまで洗浄する。更に、Ｃｔ２Ｏ層をＨ２Ｏで洗
い、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、Ｉｌｐ過する。濾液を濃
縮および蒸留して標記化合物を無色液体で得る（１１６
ｙ、０．４５８モル、８５％）。沸点１０８℃／Ｉｍｍ
Ｈ９゜ ３）メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシペンタノエート ＭｅＯＨ（１００ｍＱ、　Ｍｇ（ＯＭｅ）を上で蒸留）
を０℃にてＨＢ　ｒガスで飽和にずろ。これをＭｅＯｌ
ｌ（２００畦、Ｍｇ（ＯＭｅ）、上で蒸留）中の上記（
２）化合物（６０ｇ、０．２３７モル）に加える。反応
液を室温まで温ため、−夜撹拌する。反応液を減圧濃縮
する。、得られる液体にトルエン（２００πＱ）を加え
、反応液を濃縮する。同様な操作を２回繰返す。得られ
る液体をＥｔＯＡｃ（２０００ｘＱ）に溶解し、０゜５
％Ｎ　ａ　ＯＨｓ塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥する
。濾過および溶媒蒸発して麦ワラ色油状物を得る（４４
．８９）。これを蒸留して標記化合物を無色液体で得る
（３４ｇ、０．１６１モル、６８％９゜４）メチル５−
ブロモ−２−オキソペンタノエート アセトン（１５０ｐり）中の上記（３）化合物（１２゜
５３ｇ、５９．３　ミリモル）の室温の磁気撹拌溶液に
、ノヨーンズ（ｊｏｎｅｓ）試薬（ＣｒＯ３：９．５８
９、ｌ１２ＳＯ４：８．４７ｍ（！ＳＨ，Ｏ：３６．８
ｉｆｆ）を加えろ。

添加をコントロールして温度を３５°Ｃ以下に維持する
。添加終了後、反応液を室温で４５分間撹拌ずろ。イソ
プロピルアル］−ル（３０ＷＣ）を滴下し、３０分撹拌
する。次いで反応液をＨ，Ｏ（５００ｙｔｒＱ）で希釈
し、生成物をＣＨ，Ｃｆ２２（ｌで抽出する。

ＣＨ２ＣＱｔ層を塩水（１００で１２Ｘ　３）テ洗い、
ＭｇＳＯ４上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記
化合物を無色液体で得る（ｌ　１．４ｇ、５４５ミリモ
ル、９２％）。

５）メチル５−ブロモ−２，２−ジフルオロペンタノエ
ート 」二足（・１）化合物（Ｉ　１．４ｙ、５４．５ミリモ
ル）を（Ｃ、Ｈｌ）２Ｎ　Ｓ　Ｆ　３（Ｄ　Ａ　Ｓ　Ｔ
Ｘ６　、８　ｍＱ、５５゜７ミリモル）に室温で滴下す
る。上記（４）の容器をＣＨ，（Ｊ２ｔ（２０肩Ｑ）で
リンスし、これを反応液に加える。反応液を室温で１時
間撹拌し、ｌ−（ｔ　ｏ　（８０戻１２）に注ぐ。生成
物をＣＩ（２ＣＱ２（４０ｍσ×３）で抽出する。コン
バインしたＣＨ−Ｃｆ２を層をＨ２０（２０ｏ２Ｘ３）
で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥ずろ。濾過および溶媒蒸発
して麦ワラ色液体を得る（１０．８ｇ）。これを蒸留し
て標記化合物を無色液体で得ろ（８，４９，３６，３ミ
リモル、６７％）。７弗点１１’Ｃ／　０　、０１５　
ｍｍ１ｇ。

６）５−ブロモ−２，２−ジフルオロペンタン酸ｎ２０
（Ｉ　Ｏ０ｒＩＱ）中の４８％Ｉ−Ｉ　Ｂ　ｒに、時折
水浴で冷却しながら、重量が１８０ｙとなるまでＨＢｒ
ガスを導入する。次いでＨＢ　ｒ溶液を上記（５）化合
物（８，４ｇ、３６，３ミリモル）に室温で加え、反応
液を室温で５時間撹拌する。反応液を０°Ｃに冷却し、
水浴中のＥｔｚＯ（９００ｘ１２）に注ぐ。生成物をＩ
εｔ２０層に抽出セる。更に水層をＩＥｔ２０（２００
ｘＱおよび１００ｇσ）で抽出する。コンバインしたエ
ーテル層をＨ、Ｏ（２００７Ｑ）で洗う。Ｉ【、０洗液
を■Ｈ２Ｏ（＋　００ｘＱ）て逆洗する。Ｅ　ｔ　２０
　ｉｊηをコンバインし、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。濾
過および溶媒蒸発して標記化合物を無色液体で得ろ（７
８ｇ、定量）。

７Ｈ４−カルボキノ−３，３−ノフルオロブチル）トリ
フェニルホスホニウムプロミドトリフェニルホスフィン
（６，７９，２５，７ミリモル）および上記（６）化合
物（４，ｆｌ、２１．２ミリモル）の混合物に、アセト
ニトリル（２３ｉＱ、）を加える。溶液を磁気撹拌しな
がら、緩やかに３０時間加熱還流する。次いでトルエン
（４６ｍρ）を加え、少しの間反応液を還流状態とする
。反応液を５°Ｃに冷却せしめ、−夜保持する。得られ
る白色沈殿物を集め、冷アセトニトリル／トルエン（１
／２）で洗い、加熱真空オーブン（６０°Ｃ１〜５ｍｍ
Ｆ（ｈ）で乾燥して標記プロミドを白色固体で得る（９
８９．２０．４ミリモル、９６．５％）。

Ｃ，［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］Ｌ−
２゜２−ジフルオロ−７−［３−［［（１，４−ジオキ
ソノニル）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（１１−
カルボキノ−１３，３−ノフルオロブチル）トリフェニ
ル十スホニウムブロミト（１，２７７゜上記Ｂて製造）
をＴ　ＩＩ　Ｆ　（１５＊（りに懸濁する。ＫＯ・ｔ−
アミレート（１，７Ｍトルエン溶液、３屑Ｑ）を室温で
加えろ。反応液を４時間撹拌する。得られろ溶液を０°
Ｃで、ＴＩＩＰ（Ｉ　Ｏ＋Ｃ）中のＬ記、・〜アルデヒ
ド（５３１ｆｆ９）に滴下して移す。反応液を室温まで
温ため、１５時間撹拌する。飽和Ｎ　）−Ｉ　４　ＣＱ
（２５ｉＱ）を加え、生成物をＥ　ｔｏ　Ａｃ（４０ｙ
ｒ（！Ｘ　３　）で抽出する。コンバインした有機層を
塩水（３０ｚａ）で洗い、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥する。濾
過および溶媒蒸発して粗生成物を得、これをシリカゲル
カラムで精製して標記化合物を得る。

実施例６ ［ＩＳ−［１β、２α（２Ｅ、５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３、−［［（１，４−〕オキソノニル）アミノ
：メチル］−７−オキザピンクロｃ２．２．１］ヘプト
−２−イル］−２．５−ヘプタジエン酸の製造−（４−
カルボキン−２−ブテニル）トリフェニルホスポニウム
ブロミド（１，１３ｙ）をＴ　ｆ（Ｐ　（１５、ｍ＆）
ニ懸濁する。ＫＯ−ｔ−７ミレート（１、７Ｍ　＋−ル
エン溶液、３ｄ）を室温で加えろ。反応液を４時間撹拌
する。得られる溶液を０℃で、ＴＩ（Ｆ’（１０ｖＱ）
中の実施例５Ａアルデヒド（５３０７１ｇ）に滴下して
移す。反応液を室温まで温ため、１５時間撹拌する。飽
和ＮＨ，Ｃ１２（２５＊（りを加え、生成物をＥｔＯＡ
ｃ（４０ｔ（！Ｘ３）で抽出する。コンバインした有機
層を塩水（３０ｉＱ）で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾
燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、これを
シリカゲルカラムで精製して１禁足化合物を得ろ。

実施例７ ［ｌ５−Ｃ１β２２α（５Ｚ）、３α、４β］］−Ｎ−
メチル−７−４３−Ｉ［（１，４−ジオキソノニル）ア
ミノ］メチル］−７−オキサビンクロＣ２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテンアミドの製造−ＴＩＴ
Ｆ（１４ｄ）中の実在例１エステル（２０５，ｖｙ）の
室温の磁気撹拌溶液に、４０％Ｍ　ｅ　Ｎ　Ｈｔ　／　
［Ｉ　２０（２でのをｌ＋ｏえろ。撹拌を室温で一夜継
続ずろ（１７時間）。反ＬＩＳ液を減圧層線して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムで精製する。次いで標
記化合物を得ろ。

実施例８ ０Ｓ−（１β２α、３α１４β）〕−〕７−Ｉ３−Ｉ１
．４−ジオキソノニル）アミ７ノ：メチル゛ｌ　−７−
オキサピノクロ１２．２　１２ヘプト−２−イル；ヘプ
タン酸の製造− １へ　　　Ｃｌ５−（ｌ　　β　、２　α　、３　α　
、１　β　Ｎ−７−３−（ヒｌ−ロキノメヂル）−７−
オキサピノクロ、−２２１〕ヘプト−２−イル〕ヘプタ
ン酸メチルエステル １２０．４１２の酢酸エチルに溶解した８００芳ｙ（３
０ミリモル）の［１Ｓ−ｒｌβ、２α（Ｚ）、３α、４
β二］−７−４３−（ヒトロキノメヂル）−７−」ギ→
ノ゛ヒンクロ［２，２ＩＩヘプト−２−＝イル１−５−
ヘプテン酸メヂルエステルに、アルゴン雰囲気下１６０
呵９の５　％　Ｉ”　ｄ／炭素をｊ〕［１えろ。アルゴ
ン雰囲気をやや正圧の水素に交換し、ｌ反応液を２５°
て８時間撹拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発して７
３０　ｔｇ（９０％）の標記Ａ化１等物を得ろ。

Ｂ、　　［Ｉ　５−（Ｉβ、２α、３α、１１β）］−
］７−４：３−４（１，，４−ジオキソノニル）アミノ
］メチル］−７−オキサピノクロ［２，２，１］ヘプト
−２−イル］ヘプタン酸 実施例ＩＢで用いるアル］−ルエステルの代わりに上記
Ａアル］−ルエステルを用いる以外は、実施例１および
２と同様にして標記生成物を得る。

実施例９ ＣＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−Ｃ［（１，４−ジオキソヘキシル）アミノ］メチ
ル］−７−オキサピノクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルゴー５−ヘプテン酸の製造、一 実施例ＩＡ酸化合物の代わりに４−オキソヘキサン酸を
用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記化合
物を得る。

実施例１Ｏ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３、−［［（４−シクロへキシル−１，４−〕オキソ
ブチル）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２゜ｌ］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造。

実施例ＩＡ酸化合物の代わりに４−シクロヘキシル−４
−オキソブタン酸を用いろ以外は、実施例１および２と
同様にして標記化合物を得る。

実施例ＩＩ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［（１，４−ジオキソ−６−オクテニル）アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イルゴー５−ヘプテン酸の製造−一実施例１Δ
酸化合物の代わりに４−オキソ−６−オクテン酸を用い
る以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例１２ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］’］−７
−ｒ３−［［（１，４−ジオキソ−５−フェニルペンチ
ル）アミノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２、２、
１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテンの製造一実施
例ＩＡ酸化合物の代わりに４−オキソ−５−フェニルペ
ンタン酸を用いる以外は、実施例１および２と同様にし
て標記化合物を得る。

実施例１３ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−Ｃ［［（１，４−ジオキソ−４−フェニルブチ
ル）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１１ヘプト−２−イルゴー５−ヘプテン酸の製造一実施
例ＩＡ酸化合物の代わりに・１−オキソ−４−フェニル
ブタン酸を用いる以外は、実施例１および２と同様にし
て標記化合物を得ろ。

実施例１４ ［ＩＳ−［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［２〜［［（１，４−ジオキソノニル）アミノ］
エチル］−７−オキザピンクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イルゴー５−ヘプテン酸の製造−− Ａ、［ＩＳ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−（２−オキソ）エヂルー７一才キサビノクロ［
２２１コヘプトー２−イルロー５−ヘプテン酸メチルエ
ステル 撹拌棒を何する乾燥した１ｏｔｈ（！丸底三ツ前フラス
コに、ｌ　２．９９（３７，７ミリモル）のメトキノメ
ヂルトリフェニルホスホニウムクロリト［（Ｃ−８５）
３Ｐ＋　ＣＩ（２０ＣＨ３ＣＩ２　　Ｅおよび２３５酎
の蒸留トルエン（モレキュラーンーブ上で貯蔵）を加え
ろ。得られる懸濁液をアルゴン下、水浴にて冷たくなる
まで撹拌し、次いで＋ｓ、、３１（２８３ミリモル）の
カリウ１４ｔ−アミレートの１．５５Ｍ）ルエン溶液を
滴下する。鮮紅色溶液が生成し、これをＯ′Ｃで更に３
５分撹拌する。その後、水浴をそのままにしてトルエン
６０、πθ中のＣｌ５−［１β、２α（５Ｚ）、３α、
４β］］−７−［３−ホルミル−７−オキサヒノクロ［
２２１３ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸メチルエ
ステル４．９７９（１８，８ミリモル）の溶液を滴下漏
斗により、３５分にわたって添加する。次いで反応液に
、エーテルＳｍＱ中の酢酸２．３９（３９ミリモル）を
加えて反応を抑える。反応混合物は直ちに淡黄色に変色
し、これを直ちに２００１の飽和Ｎ　Ｉ（４Ｃｆ２へ注
ぎ、エーテル（２００ｖｔＱ×−１）で抽出する。コン
バインしたエーテル相をＮａＣ（飽和溶液で洗い、乾燥
（ＭｇＳ　Ｏ、）　ｔ、、濃縮して黄色油状物／白色結
晶固体（酸化ホスフィン）を得る。白色固体をＥｔＯＡ
ｃでトリチュレートし、母液をＬＰＳ−１ンリカカラム
にてクロマトグラフィーで精製する。得られる両分は、
（Ａ）［Ｉ　Ｓ−ｆ：１β、２α（Ｚ）、３α。

４β］］−７−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
プテン酸メヂルエステル、（Ｂ）［Ｉ　Ｓ−［１β。

２α（Ｚ）、３α、４β］］−７−［３−（２−メトキ
シ）エチニル−７−オキサビンクロ［２，２，１Ｊヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル、およ
び（Ｃ）ＣＩ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］
］−７−［３−（２，２−ジメトキシ）エチル−７−オ
キサビシクロ［２２゜１］ヘプト−２−イル］〜５−ヘ
プテン酸メチルエステルである。

上記化合物（Ｂ）および（Ｃ）をそれぞれトリフルオロ
酢酸で処理して、化合物（Ａ）に変換する。

Ｂ、［ｌＳ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
β］］−７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オ
キサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−
ヘプテン酸メチルエステル メタノール（５０ｍＱ）中の上記Ａアルデヒド（１゜４
９．５ミリモル）をアルゴン雰囲気中、ＯｏＣにてＮａ
Ｂ　ＩＩ、（０、１９ｇ、５ミリモル）で処理オろ。０
°て１時間撹拌後、２Ｎ−１１Ｃｆ！を加えて反応を抑
える（ｐ＋−１２に）。メタノールを減圧除去し、反応
混合物をエーテルに溶かず。エーテル溶液を飽和Ｋ　Ｈ
ＣＯ３、飽和ＮａＣσで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）する
。エーテルを蒸発して標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］〕−
７−［３−［２−［［（＋　、４−ジオキソノニル）ア
ミノ］エヂル］−７−オキサビンクロ［２，２，１３ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例ＩＢで用いるアル］−ルの代わりに上記Ｂアル］
−ルを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例Ｉ５ ［ｌＳ−（ｌβ、２α、３α、４β）］−７〜［３−［
２−［［（１４−ジオキソノニル）アミノ］エチル］−
７−オキサビシクロ［２，２，じヘプト−２−イル］へ
ブタン酸の製造・− ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β”ｌ］−７
−４３−ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプ）・〜２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル
の代わりに口５−（１β、２α、３α、４β］］−７＝
［３−ホルミル−７−オキサピノクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］へブタン酸メチルエステルを用いろ以
外は、実施例１４および１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例Ｉ６ ：１Ｓ−４］　　β　、２　α（５Ｚ）、３　　α　、
４　βコ］−７−４３−［ｌ［（［，４−ジオキソノニ
ル）アミノ］ブチル］−７一オキサヒンクロ［２、２、
１１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、［ｌｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−
７−−［３−（３−オキソ）プロピル−７−オキサピノ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メヂルエステル Ｉｔｓ−４１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−７−ｊ
３−ポルミル−７−オキサビシクロ１２２゜ｌ］ヘプト
−２−イルヨー５−ヘプテン酸メチルエステルの代わり
に口Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−７−［
３−（２−−オキソ）エチル−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル［−５−ヘプテン酸メチル
エステルを用いろ以外は、実施例Ｉ４Ａと同様にして標
記Ａ化合物を得る。

Ｂ、ＥＩ　５−４１β、２α（Ｚ）、３α、・１β：ｌ
−７４３（４−オキソ）ブチルー７−才キザヒノク口［
２，２，ｌ：ヘブトー２−イル１−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル ［ｌＳ−４１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−７、−
−３−ホルミル−７−オキサ上シクロＣ２，２，１３ヘ
ブ１−−２−イル］　５−ヘプテン酸メチルエステルの
代わりに上記Ａアルデヒドを用いる以外は、実施例＋４
Ａと同様にして標記Ｂ化合物を得る。

ＣｌＳ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４βＩＴ　７−［
３−（４−ヒドロキシエチル）−７−オキサピノクロ［
２２四ヘプトー２−イル１−５−ヘプテノ酸メチルエス
テル ｒｌｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β゛ン−７−３
−（２−オキソ）エチル−７＝−オギザヒノク［７１］
２９１１ヘプト−２−イル１−５−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに上記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実
施例１・ＩＢと同様にして標記Ｃアル］−ルを得る。

Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−
７−［３−［４−［（ｔ、４−ンオキソノニル）アミノ
コブチルドアーオキサピノクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例１で用いるアル］−ルの代わりに上記Ｃアル］−
ルを用いろ以外は、実施例１および２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例１７ ［ｌ５−４１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−８−
［３−［Ｃ（１，ｉｕオキソノニル）アミ、ノコメチル
］−７−オキサピンク口［２，２，ｌｌヘプト−２−イ
ル］−５−オタテン酸の製造− Ａ１口５−（１β、２α、３α、４β）］−３−４３−
（ヒドロキンメチル）−７−オキサビシクロ［２゜２．
１］ヘプト−２−イル］プロピオンアルデヒドシーブ乾
燥テトラヒドロフラン（３Ｑ１プルデイ・。

り・アンド・ジャクソン）中のメｉ・キンメチルトリフ
ェニルポスホニウムクロリト（１，０９ｋｇ、３１８モ
ル）のスラリーを０℃に冷し、カリウムｔ−アミレート
の１　、４　Ｍ　＋−ルエン溶液（１９１０πσ、２６
７モル）を２０分にわたり滴下して処理する。

得られる暗赤色溶液を０°Ｃで１時間撹拌する。次いで
混合物を、Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例３
の記載に堕し製造したヘミアセタール固体（反応工程Ｃ
の化合物［Ｘ１１１］、２００９．１２８モル）で５分
にわたってゆっくり処理する。温度は２３°Ｃまで徐々
に上昇ずろ。混合物を室温で９０分間激しく撹拌する。

次いで反応混合物を０℃に冷し、アセトアルデヒド（１
２４ｍ（１，２，２モル）で１０分にわたりゆっくり処
理する。混合物を水（２５００ｐ（Ｄて希釈し、１０％
塩酸で処理してｐＨ７とする。次いで混合物をエーテル
（２Ｑ×７）で油出オろ。コンバインしたエーテル抽出
物を硫酸マグネンウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧
濃縮する。得られる混合物をイソプロピルエーテル（４
Ｑ）で処理し、−夜撹拌する。混合物を−ｉ０’ｃに９
０分冷し、次いて濾過する。固体をイソプロピルエーテ
ルで完全に洗う。濾液を減圧ａ縮し−ζｉｔｂ状残渣と
する（４６Ｇｉ）。この油状残渣を水（＝１０００　ｍ
Ｑ、）で処理し、２時間激１．＜撹拌する。水性層をデ
カントシ、油状残渣を更に水（ＩＱ×２）で２回処理す
る。３回目の洗浄後、残渣を固化せしめ、濾過する。コ
ンバインした水性トリヂュレート物を３．５Ｑに減圧濃
縮する。濁った混合物をセライトヘットて濾過する。濾
液を再度濃縮して２．３Ｑ、容全とする。局溶液を水浴
で冷し、濃塩酸（５８３！Ｑ、）でゆっくり処理する。

次いで混合物を室温で３時間撹拌する。その後溶液に、
重炭酸ナトリウム固体（７２０ｇ）をゆっくり加えて中
和する。混合物をセライトベッドで濾過し、ヘキサン（
２Ｑｘ４）、次いて酢酸エチル（２ＣＸ　Ｉ　Ｏ）で抽
出する。コンバインした酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４
上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘキサン（ＩＱ
）でトリチュレートシ、濾過し、減圧乾燥して２２Ｊ（
１００％）の所望化合物（反応工程Ｃのへミアセタール
「Ｆ」）を得ろ。ｍ、ｐ、　Ｉ　０４〜１０５°Ｃ１Ｉ
α１ｌ）＝＋２７°（ｃ−１、ＭｅＯＨ）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（）’）　：／Ｊ　’ｆ　ル、ＥｔＯＡｃ）
、ｒＨ＝０．３、ｃ　ｅ（ｓ　Ｏ４）　？ ヘミアセタールＣＸｎ１ｌの代わりにヘミアセクール［
Ｆ］を用い、上記ヴイッテイッヒ操作を繰返して標記ア
ルデヒドを形成する。

Ｂ、［Ｉ　Ｓ−〔ＩＢ、２α（Ｚ）、３α、・１βコ２
−８−［３−（ヒドロキノメチル）−７−オキサビシク
ロ［２２，Ｂヘプト−２−イル］−５−オクテン酸メチ
ルエステル １００！Ｑのツメチルスルホキッド（水素化カルノウム
して乾燥、以下同裸）中の５．３２ｓ（１２ミリモル）
の４−カルポキンブチルトリフェニルポスホニウムブロ
ミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・すトリウム
溶液（６００ｚｙの水素化ナトリウムをＧＯｙ（ｌのジ
メチルスルホキッド中７５°て水素の発生が１１−よる
まで加熱して製造）を加え、ヴイソテイソヒ試薬／ジメ
チルスルホギノドを調製する。最初のオレンジ色が１０
秒以上持続した後、当！倉の塩基を加えてイリドを形成
する。

この深オレンジ溶液に、２０πＱのノメチルスルホギノ
ド中の」二足Ａアルデヒド１．０２９（６ミリモル）の
溶液を加え、得られる混合物を室温で４５分間撹拌する
。反応液に２４ミリモルの酢酸を加えて反応を抑え、混
合物を塩水（３００ｏ２）に注ぎ、エーテル（２００ｍ
（！Ｘ３）で抽出する。これらの抽出物を濃縮して油状
物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液と共に、混合
物中に結晶性酸化トリフェニルホスフィンが形成するま
で撹拌する。この混合物をベンゼンで洗い、１０％塩酸
で酸性化する。水性層を塩で飽和にし、エーテルで抽出
し、乾燥（硫酸ナトリウム）および濃縮して２．４３９
の粗生成物を得る。混合物を１０％水性水酸化ナトリウ
ムと共に２４時間撹拌し、酸性化およびエーテル抽出で
再単離する。生成物を７０９のシリカゲルにて、溶離剤
として酢酸エチル／ヘキサン（５０１５０）を用いて精
製を行い、１．１ｇの酸化合物を得る。これをジアゾメ
タン＜ｃ　Ｈ２Ｎ　２）／　Ｅ　＋２０で処理して、標
記化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］Ｌ−
８−Ｃ３−ｉｇ［（ｉ、４−ジ」キソノニル）アミノ］
メチル］＝７−オギサヒシクａ［２，２，ＩＩヘプト−
２−イル］−５−オクテン酸の製造　一 実施例Ｉ　Ｂで用いるエステルの代わりに−Ｉ：、記Ｂ
エステルを用いろ以外は、実施例１および２と同様にし
て標記化合物を得る。

実施例１８ ［＋１−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−６−［
３−［［（１，４−ノオキソノニル）アミノコメチル］
−７−オキサビシクロ［２２゜■］ヘプトー２−イル］
−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−ヘキセ
ンの製造ニー Ａ、［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（Ｚ）、３　　α　、
４　β］ココ−６−［３−ヒドロキンメチル−７−オキ
サビシクロ［２２，１］ヘプト−２−イル］−１−（ｌ
　ｌ−１−テトラゾール−５−イル）−４−ヘキセン １００ｍ１２のテトラヒドロフラン（Ｔ　ｌ（Ｆ　）中
の５５ｇ（１１，ｇミリモル）のトリフェニル−４−（
ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ブチルホスホニウムプ
ロミドにＯｏで、２．７８９（２３，６ミリモル）のカ
リウムし−ブトキシドを加える。反応液を２５°で３０
分撹拌し、（エキソ）オクタヒドロ−５゜８−エポキシ
−Ｉ　Ｉ（−ベンゾビラン−３−オール（２９，１１，
８ミリモル、Ｕ、Ｓ　特許第４１４３０５４号の記載に
ωじ製造）／ＴＨＦ（３０皮Ｑ）を加える。反応液を２
時間撹拌し、希求性ＨＣＣで反応を抑える。水性層を２
５０１の酢酸エチルで抽出４−る。コンバインした有機
溶液を減圧蒸発し、５００＊Ｑ、の５％Ｎａｌ−ＩＣＯ
３溶液で希釈し、＋００ｄのエーテルで洗い、希ＨＣｌ
２でｐＩ−１３に酸性化し、５００＊Ｑ、部の酢酸エチ
ルで３回抽出する。コンバインした何機溶液を無水Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、溶離剤として５％メタノール
／塩化メチレンを用いろノリ力クロマトグラフイーで精
製を行い、２９の標記Ａ化合物を得ろ。

Ｂ、ｒｌ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β１］
−６−「３−［［（１，４−ンオキソノニル）アミノ］
メヂルニ・−７−オキサピノクロ［２，２，Ｎヘプト−
２−イルニー１、−（ｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−ヘキセン 実施例ＩＢで用いるヒドロキンメチル化合物の代わりに
上ＡＨＡ化合物を用いる以外は、実施例１および２と同
様にして標記化合物を得ろ。

実施例１９ ｆ’ｌｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、−１β
１］−７−二３−づ［（１，４−ノオキソノニル）アミ
ノｉメチル：−７−オキサヒンクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イノ四−Ｎ−ヒドロキノーＮ−メチル−５−ヘ
プテンアミ　ドの製造ニー 乾燥テトラヒドロフラン（５，０−ＩＱ）中の実施例２
酸化合物（０，８２ミリモル）の溶液を０℃にてカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤ　ＩＨ０，８２ミリモル）で
処理し、Ｏｏで１時間、室温で１時間撹拌する。かかる
反応液を、テトラヒドロフラン（２ＲＱ）中の９８％メ
チルヒドロキノルアミン塩酸塩（１３９，８，ＶＩｇ、
１６４ミリモル、２当（酎およびトリエチルアミン（０
，３４ｕ＆、２　・１６ミリモル、３当ｊ１１）の冷溶
液（０°、氷水）に滴下−・セろ。、混合物を窒素下０
°て３０分、室温て一夜ｌ１２１″１゛シ、水（ＩＯｙ
（りで希釈し、ジアゾメタン（５０Ｘ？Ｃ）で２回抽出
する。イ〕−機抽出物をＩ　Ｎ−１１（ｊ’（ｌ　０ｗ
０−）、５％ｉ’Ｊ　ａＨＣ０３（５ｑＱ）および水（
１０，ＭＱ）で洗い、乾燥（無水Ｍｇ５０４）Ｌ、濾過
し、蒸発乾固して粗生成物を得、これをノリカケルカラ
ムで精製して、標記化合物を得る。

実施例２０ ＬＩＳ−［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］７　　
［３−４１１：（１，４−ジオキソノニル）アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イルヨー６−ヘブテン酸の製造ニー Ａ、、［ｌＳ−１１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］
＝７−４３−（ヒドロキノメチル）−７−オキサビンク
ロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］ヘプテン酸メチル
エステル カルポキンペンチルトリフェニルホスホニウムブロミ）
：’／Ｔ　Ｔ−Ｉ　Ｆのスラリーを水浴で冷却し、ＫＯ
・ｔ−アミレートの１　、４　Ｍ　トルエン溶液を滴下
して処理する。滴下終了後反応混合物を室温まで温ため
、６時間撹拌する。次いでこの撹拌溶液に、ヘミアセク
ール［ＸＩＩＩ］（反応工程Ｇ、Ｕ、Ｓ　特許第４１４
３０５４号の実施例３の記載に準し製造）のＴＩＩＦ溶
液を３０分にわたって滴下する。次いて反応混合物を一
夜撹ｒ（′する。（１５時間）。混合物を水浴で冷却し
、ＨＯＡ　ｃで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、得ら
れる残渣を飽和Ｎ　ａ　ＣＱ、溶液に溶解する。これを
クロロポルムで抽出する。次いでクロロホルム層を飽和
Ｎ　ａＨＣＯ３溶液で抽出する。水性抽出物にＨＣＱ水
溶液を加えてｐＨ〜３゜５に酸性化し、次いで数量部の
クロロホルムで抽出する。コンバインしたクロロホルム
抽出物を減圧濃縮して、粗生成物を得る。かかろ徂酸を
過剰のエーテル性ジアゾメタンで０°Ｃにてエステル化
し、次いでシリカゲルにてクロマトグラフィーで精製を
行い、標記エステルを得る。

Ｂ、Ｃｌ５−［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］−
７−［３−［［（１，４−ジオキソノニル）アミノコメ
チル］−７−オキサヒンク口［２，２，ｌ］ヘプト−２
−イル］−６−１＼ブテン酸 実施例ＩＢで用いるヒドロキンメチル化合物の代わりに
上記Ａエステルを用いろ以外は、実施例１および２と同
様にして標記化合物を得る。

実施例２１ ：＋Ｓ−［＋β、２α（２Ｅ）、３α、４βｌ］−７−
［３−Ｊｒ（１，４−〕オキソノニル）アミノ］メチル
］−７−オキサヒノクロ［２，２，Ｂヘプト−２−イル
］−２−ヘプテン酸の製造、− ・Ｘ　′Ｘｌ５−（ｌβ、２α、３α、・１β）］−５
−［３−（ヒｌ：’　ｏキンメチル）−７−オキサビン
クロ［２２１−・ヘプト−２−イル］ペンタナールヘミ
アセタールＣＸｍ］（反応工ＮＣまたはＥ参１１貧）の
代イっりに’ｌ５−（ｌβ、２α、３α、４β）］−］
３−−；３−ヒドロキノメチル）〜７−オギサピンク０
［２，２，１］ヘプト−２−イル１プロピオンアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例＋７Ａと同様にしてＨａｓ〜
（１β、２α、３α、・１β）コ−４−［３−（ヒドロ
キノメチル）−７−オキサビンクロ［２２四ヘプト−２
−イル：・ブタナールを得ろ。次いでこの可ｌ５−（＋
、８，２α、３α１．１β）Ｅ−−１−Ｃ３−（ヒドロ
キノメチル）−７−オキサビンクロ［２２にヘプト− １７Ａノ）操作を繰返して標記ｌ＼アルデヒドを得ろ。

Ｂ．［Ｉ　Ｓ−［１β．２α（２Ｅ）、３α，４β］］
−７−［３−（ヒドロキノメチル）−７−オキサビンク
ロ［２　２　四ヘプトー２ーイル］ー２ーヘプテン酸メ
チルエステル 上記ＡアルデヒドのＭｅＯＩ−Ｉ撹拌溶液に、カルボメ
トキノメヂレントリフェニルホスホランを加えろ。得ら
れる溶液をアルゴン下室温で２４時間撹拌する。次いて
溶媒を減圧除去し、得ら１′Ｌる枯稠浦状物をエーテル
でトリチュレートする。沈°股した酸化トリフェニルホ
スフィンを濾去し、濾液を減圧ａ縮して（Ｅ）および（
Ｚ）エステル、混合物を得る。クロマトグラフィーて精
製を行って純標１足エステルを得る。

Ｃ．［ｌＳ−４１β，２α（２Ｅ）、３α．４β］′！
−７−Ｃ３−［：［（１　、４　−　〕〕オギソノニル
アミノ］メヂルコ−７−オキサヒノタロ１２　２．Ｂヘ
プト−２−イル１−２−ヘプテン酸 実施例Ｉ　Ｉ３で用いるエステルの代わりに上記■３エ
ステルを用いろ以外は、実施例Ｉと同様にして標記化合
物を得ろ。

実施例２２ ＪＩＳ−Ｉｔβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
Ｃ３−コ（メヂルアミノ）メチル］−７−才キサヒンク
ロＥ２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステルの製造・一 実施例ＩＣのキラルアミノ（１ミリモル）およびＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセクール（１，５
ミリモル）をｃｉｉｚｃＬ（６更Ｑ）に溶解する。反応
液を室温で一夜撹拌する。溶媒および過剰試薬を蒸発し
て、徂アミノンを得、これをＣ１−（ｔｃＯ，ｔ（５ｉ
Ｑ）に溶解する。反応液に室温でメチルトリフレート（
２ミリモル）を加え、反応液を室温で１時間撹拌する。

有機溶媒および過剰試薬を威圧下で蒸発除去し、残渣を
室温にてメタノール性塩化水素で一夜処理する。反応液
を減圧濃縮し、得られる粗生成物をＩＮＩ（ＣＱに溶解
する。水層をエチルエーテルで洗い、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ：＋で塩活性化する。水層をエチルエーテルで抽出し
、これをＭ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥する。濾過および溶
媒蒸発しご粗生成物とし、これをノリカゲルカラムで精
製して、標記化合物を得る。

次に実施例ＩＣにおいてキラルアミノの代わりに標記化
合物を用い、Ｒ１かＣｌ１ｚである本発明化合物を製造
する。

実施例２３〜５０ 前記詳細な説明および実施例に示す操作に従って、以下
に示す本発明化合物を製造することができる。

実施例　　　ｍ　　　　　　Ａ　　　　　　　（ＣＬ）
ｎ　　　　　Ｑ２３　、　　　　２　　　　　　Ｃｌ＝
ＣＨＣＨ，ＣＩＩ＝ＣＩ＋２４、　　　　３　　　　　
　（ＣＩ、）２　　　　　　（ＣＩり２ＣＩ。

２５　、　　　　４　　　　　　　ＣＩＩ＝ＣＩ　　　
　　　（ＣＨ１２）３　　　　−Ｃ１１２−２６、１（
Ｃｔｌ２）２　　　　　　（Ｃ１１２）、　　　　　−
Ｃ１ｌ−Ｆ ２７　、　　　　０　　　　　　ＣＨ＝ＣＨ（Ｃｔｌ、
）ｓ　　　　　〜Ｃ−Ｃ１１゜ ２８　、　　　　　２　　　　　　　ＣＩＩ＝ＣＩ　　
　　　　　−ＣＩ−Ｃｌ１＝Ｃ１１ＣＩ（３ ２９、３（Ｃｔｌ２）２−Ｃ−Ｃ１１２Ｃｔｌ３ ３０　　　　　　＝１　　　　　　（Ｃｔｌ２）２（Ｃ
１ｌ、）、　　　　　−Ｃ１１，−Ｒｌ）　　　　　　
　　Ｒ’　　　　　　　　　Ｒ２Ｃ０２ＨＩ　　　　　
　　ＨＨ ＣＯ，Ｈ２Ｃ７Ｈ５ＣＨ３ ０１１Ｈ ＣＮ−ＯＣＲ３３Ｃ２＋１．　　　　　−ＣＨ２−Ｃ＝
Ｃ−ＣＨ３−＋１ ＣＮ−ＯＣ，Ｉ（５４１Ｃ８１１５ Ｃ１１゜ Ｉ ＣＮＩＩＣＢ＋１．　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　
　Ｃ３Ｈ７Ｃｅｌ１５実施例　　　ｍ　　　　　　Ａ（
Ｃｆｌ、）ｎ　　　　　　　　　ＱＣＩＩ３　Ｃ１１３
Ｆ ３１　、　　　　　　ｌ　　　　　　　ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
−ＣＩＩ、−−−ＣＨ−ＣＩ１３ＣＨ，Ｆ　Ｆ ｌ　　１　　　　　　　　　１１ ３２　、　　　　　０　　　　　　　Ｃｌ＝Ｃｌ１　　
　　　　−ＣＩ−ＣＩｌ　　　　　　　　　−Ｃ−ＣＩ
Ｉ３ ３３　、　　　　１　　　　　　（ＣＨ，）２−Ｃ−Ｃ
Ｈ，−Ｃｌ＝Ｃｌ１Ｆ ３４、　　　　２　　　　　　Ｃｌ＝Ｃｌ１　　　　　
−ＣＩ−ＣＩｌ−ＣＬ３６　、　　　　４　　　　　　
（ＣＩＩ、）ｔ　　　　　　−（ＣＩＩ、）５　　　　
　　　−Ｃ１＋−ｌ３ＦＦ ３７．０　　　　　　ＣＩＩ＝ＣＩ　　　　　　−ＣＩ
（、−ＣＨ−Ｃｌ１ｒ−−Ｃ−Ｒｐ　　　　　　　Ｒ’
　　　　　　　　　　Ｒ２実施例　　　ｍ　　　　　　
Ａ　　　　　　（Ｃｌｌｚ）ｎ　　　　　　　　　ＱＣ
１１３Ｃ１１゜ ３８　、　　　　　０　　　　　　　（Ｃ１１，）ｔ　
　　　　　　−Ｃ１ｌ、−Ｃ−−−−３９、Ｉ　　　　
　　　ＣＩＩ”Ｃ１ｌ　　　　　　　Ｃ１ｂ　　　　　
　　　　　　　−一、１０　、　　　　２　　　　　　
（ＣＩＩ、）２（ＣＩｌり２　　　　　　　　　Ｃ１＋
。

・ｌ　　Ｉ　、　　　　　　３　　　　　　Ｃｌｌ＝Ｃ
ｌ１　　　　　　（Ｃ１ｌ−）ａ　　　　　　　　　−
一１２　、　　　　．１　　　　　　（ＣＩＩ、）２　
　　　　　（ＣＩＩ、）、　　　　　　　　　Ｃｌｌ＝
Ｃ１１Ｆ［コ １３　、　　　　　０　　　　　　　Ｃｌｌ＝Ｃｌ１　
　　　　−ＣＩＩ、Ｃ−Ｃ１１゜Ｃ１１３ＣＩ１．　　
　　　　Ｆ　Ｐ ＼／′１１ ．１．１．　　　　　　Ｉ　　　　　　　（ＣＩＩ、）
、−Ｃ１１，−Ｃ−−（、−１５２Ｃ１１＝ＣＩＩ　　
　　　　（Ｃ１１，’）５−ＣＩＩ−１１ｐ　　　　　
　　Ｒ’　　　　　　　　　ｌ”（’ＣＮ（ＣＩＩ３）
！　　　　　　　　２　　　　　　Ｉｔ、（ＣＩＩ２）
ｌｃ８１１゜ＣＯ２１１、Ｉ　　　　　　Ｃ２＋１．Ｃ
，ｌ＋。

ＣＯ，Ｉｔ　　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　Ｃ
，ｌｌ７Ｃ７１１，。

］Ｉ Ｃ）ｌ（Ｃ，Ｉｔ、）、　　　　　　　　３　　　　　
　Ｃ，Ｉｔ、、　　　　　Ｃ，Ｉｔ８ｊ ＣＮＩＩｃ、１１５　　　　　　　　・Ｉ　　　　　Ｉ
ｔ　　　　　　−（Ｃ１１１）、ＣＩ＋＝（’ＩＩＣ１
１３実施例　　　ｍＡ　　　　　　（Ｃ１１２）ｎ　　
　　　　　　Ｑ４８　、　　　　　ＯＣｌ１＝ＣＩ　　
　　　（ＣＨ，）３　　　　　　　−ＣＨｔ−４９、２
（ＣＨ２）２　　　　　　（Ｃｔ（−）−ＣＨｔ５０、
　　　　３　　　　　　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＩ、）、　　　
　　　　　　−−Ｒｐ　　　　　　ｆｌ’　　　　　　
　　　Ｒ２Ｃ０ＯＨｌ　　　　　　）Ｉ　　　　　　　
　Ｃ，Ｈ。

■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは０〜４、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、ｎ
   は１〜５、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または単結合、 ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２・アルキル、ＣＯ＿２・アル
   カリ金属、ＣＯ＿２・ポリヒドロキシアミン塩、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なって、Ｈ、低
   級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシあるいはアリ
   ール、但しＲ＾３とＲ＾４の少なくとも一方はヒドロキ
   シおよび低級アルコキシ以外）、 ｐは１〜４、 Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル、および Ｒ＾２はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール
   、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアル
   キルアルキルである］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ｒ＾２がアルキルである前記第１項記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ４、ｍが１、ｎが１〜４である前記第１項記載の化合物
   。 ５、ｐが１である前記第１項記載の化合物。 ６、Ｑが単結合または−ＣＨ＿２−である前記第１項記
   載の化合物。 ７、ＲがＣＯ＿２・アルキルまたはＣＯ＿２Ｈである前
   記第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＾１がＨである前記第１項記載の化合物。 ９、ｍが１、ｎが２〜４、Ｑが単結合、ＲがＣＯ＿２・
   アルキルまたはＣＯ＿２Ｈ、ｐが１、Ｒ＾１がＨ、Ｒ＾
   ２がアルキルである前記第１項記載の化合物。 １０、［〔１Ｓ−［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］
   ］−７−［３−［［（１，４−ジオキソノニル）アミノ
   ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
   −２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはそのエステルで
   ある前記第１項記載の化合物またはその立体異性体。 １１、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担体
   から成るアラキドン酸誘発血小板凝集および気管支収縮
   抑制用組成物。