JPH0578368A - 血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な７−オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な７−オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体

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JPH0578368A
JPH0578368A JP3073920A JP7392091A JPH0578368A JP H0578368 A JPH0578368 A JP H0578368A JP 3073920 A JP3073920 A JP 3073920A JP 7392091 A JP7392091 A JP 7392091A JP H0578368 A JPH0578368 A JP H0578368A
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Philip D Stein
フイリツプ・デイ・スタイン
Steven E Hall
ステイーブン・イー・ホール
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ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な化
合物を提供する。 【構成】 式： 〔式中、ｍ＝０，１，２，３，４；ｎ＝１，２，３；ｐ
＝１，２，３；Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２ＣＨ
２−、フェニレン等；Ｒは−ＣＯＯＭ（ＭはＨ、低級ア
ルキル、アルカリ金属）等；Ａは−ＣＨＯＨ−，＝Ｃ
Ｏ、単結合等；Ｒ１は低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、Ｈである〕で示される７−オキサビシクロヘ
プタンイミダゾールプロスタグランジ類縁体またはその
立体異性体、および該化合物を含有する血小板凝集およ
び気管支収縮の抑制剤、虚血後の心筋機能不全の改善
剤、妊娠中毒症の治療剤、静脈血栓症の予防または減少
剤、体外循環中の血小板損失の予防または減少剤、傷傷
害治療および／または創傷治癒促進剤、および血栓溶解
剤から成ることを特徴とする虚血後の心筋傷害の減少
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は７−オキサビシクロヘプ
タンイミダゾールプロスタグランジン類縁体に関する。
本発明の化合物はトロンボキサンＡ2(ＴＸＡ2)受容体拮
抗薬または結合トロンボキサンＡ2受容体拮抗薬／トロ
ンボキサン合成酵素抑制剤であり、たとえば、血栓症お
よび／または血管痙攣疾患の治療に有用であり、良好な
作用持続を有する。
【０００２】
【発明の構成および効果】本発明に係る化合物は、下記
式[I]で示され、それらの全ての立体異性体をも包含す
る。
【化１１】
【０００３】上記式中、mは０、１、２、３または４;n
は１、２または３;pは１、２または３;Ｚは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または
【化１２】 (ここで、ＹはＯまたは単結合である)；但し、Ｚが
【化１３】 でありｍが０である場合はＹは単結合であり、Ｚが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−である場合はｍは１、
２、３または４である；
【０００４】ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・低級アルキル、ＣＯ
2・アルカリ金属、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2(ここで、Ｒ2は低
級アルキルまたはアリールである)または−ＣＨ2−５−
テトラゾリル; る)または単結合; およびＲ1は低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはＨであって、但し、Ａが単結
合のときのみＲ1はＨであってよい。
【０００５】本発明の化合物は、下記ＩＡ〜ＩＤの化合
物を包含する。
【化１４】
【０００６】
【化１５】
【０００７】
【化１６】
【０００８】
【化１７】
【０００９】本明細書において用いる各種語句の定義は
以下の通りである。語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直
鎖および分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、
２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びに
１、２または３個のハロ置換基、アリール置換基、アル
キル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロア
ルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置換基を有
する上記基が挙げられる。
【００１０】語句「シクロアルキル」としては、炭素数３
〜１２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含
され、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシル(これらのい
ずれも１または２個のハロゲン、１または２個の低級ア
ルキル基、１または２個の低級アルコキシ基および／ま
たは１または２個の水酸基で置換されてよい)が挙げら
れる。
【００１１】語句「アリール」または「Ａr」とは、環部に
６〜１０個の炭素を有する、フェニル、ナフチルなどの
モノ環式またはジ環式芳香族基を指称する。アリール
(またはＡr)、フェニルまたはナフチルとして、置換ア
リール、置換フェニルまたは置換ナフチルが包含されて
よく、これらはフェニルまたはナフチル上のいずれか
に、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン(Ｃ
ｌ、ＢrまたはＦ)、低級アルコキシ、アリールオキシ、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／ま
たはアリールスルホニルなどの置換基の１または２個を
有しうる。
【００１２】語句「アラルキル」、「アリールアルキル」ま
たは「アリール−低級アルキル」とは、上述のアリール置
換基を有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指
称する。語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキル
またはアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含さ
れる。語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、
フッ素またはヨウ素を指称し、塩素が好ましい。
【００１３】式[I]の本発明化合物において、mが２、n
が１、pが１、ＲがＣＯ2Ｈ、ＡがＣＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、単
結合、−ＣＯＮＨ−およびＲ1がシクロアルキルアルキ
ルまたはＨであり、−Ａ−Ｒ1がイミダゾール環の４位
にあり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−または
【化１８】 であり、Ｙが単結合である化合物が好ましい。
【００１４】下記のようにして種々の本発明化合物を製
造することができる。本発明化合物[I]は、以下の反応
工程に従って製造することができる。ＡがＣＨＯＨであ
る本発明化合物[I]は、出発物質として式:
【化１９】 のイミダゾールアルコール塩酸塩[Ａ]を用い、以下の手
順で製造する。すなわち、このイミダゾール化合物[Ａ]
をアニオン交換樹脂(ＯＨ型)のカラムに通して中和し、
式:
【化２０】 の遊離塩基[Ｂ]を形成する。
【００１５】ついで、遊離塩基[Ｂ]の不活性有機溶媒
(たとえばジオキサン、ベンゼンまたは塩化メチレン)の
溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、二酸化マンガ
ンまたはマンガン酸バリウムで処理して、式:
【化２１】 のアルデヒド[Ｃ]を形成する。
【００１６】ついで、アルデヒド[Ｃ]を式: ＢrＭg−Ｒ1 [Ｄ] のグリニャール試薬[テトラヒドロフランまたはジエチ
ルエーテルなどの不活性有機溶媒中のＭg削りくずの撹
拌懸濁液に、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ルなどの適当な不活性有機溶媒中の式: Ｂr−Ｒ1 [Ｅ] のブロマイドを加えることによって製造]で処理するグ
リニャール反応に付し(この場合、[Ｅ]：[Ｃ]のモル比
として約１.５:１〜約５:１を採用)、式:
【化２２】 のアルコール[Ｆ]を形成する。
【００１７】アルコール[Ｆ]を通常の方法で、トリエチ
ルアミンなどのアミン塩基およびジメチルホルムアミド
または塩化メチレンなどの不活性有機溶媒の存在下、保
護する化合物(たとえばクロロジメチルt−ブチルシラ
ン)で処理して、式:
【化２３】 [式中、Ｐroは保護基である]の保護アルコール化合物
[Ｇ]を形成する。
【００１８】上記アルコール[Ｆ]との反応に用いるのに
適した、保護する化合物の具体例としては、 または
【化２４】 (t−ブチルクロロジフェニルシラン)が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００１９】上記保護アルコール化合物[Ｇ]のジメチル
スルホキシドなどの不活性溶媒の溶液を形成し、これを
水素化ナトリウム(必要に応じて鉱物油などの不活性担
体の存在下)またはリチウムジイソプロピルアミド(テト
ラヒドロフランまたはヘキサン類中)などの塩基で処理
する。
【００２０】得られる溶液を式:
【化２５】 のトシレート(米国特許第４,６６３,３３６号の記載に
従って製造；Ｚはインターフェニレン以外の基である)
[Ｈ]で処理(この場合、[Ｈ]：[Ｇ]のモル比として約１:
１〜約０.２:１を採用)して、式:
【化２６】 のイミダゾール化合物[ＩＩ]を形成する。
【００２１】ついで、通常の方法を用いて、イミダゾー
ル化合物[ＩＩ]のたとえばメタノールなどのアルコール
溶媒の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、塩化ア
セチルで処理して脱保護を行い、対応する式:
【化２７】 の対応アルコール化合物[ＩＥ]を得る。
【００２２】ＡがＣ＝Ｏである本発明化合物[I]は、以
下の手順で製造することができる。すなわち、上記アル
コール化合物[ＩＥ]のジオキサンまたはベンゼンなどの
溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、約２０〜約１
２５℃の温度にて、活性化二酸化マンガンなどの酸化剤
で処理するアリル酸化(allylic oxidation)に付し、式:
【化２８】 の本発明のエステル化合物[ＩＦ]を形成する。
【００２３】好ましい態様において、ＡがＣ＝Ｏである
本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順で製造することができ
る。すなわち、上記トシレート化合物[Ｈ]を、溶媒(ジ
メチルホルムアミド、ＴＨＦまたは好ましくはジメチル
スルホキシドなど)および塩基(水素化ナトリウム、水素
化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは１,４−ジ
アザビシクロ[２.２.１]オクタン(ＤＡＢＣＯ)など)の
存在下、約２５〜約９０℃の温度にて式：
【化２９】 のイミダゾール化合物[Ｊ]で処理(この場合、[Ｈ]：
[Ｊ]のモル比として約０.９５：１〜約０.４：１を採
用)し、本発明のイミダゾール化合物[ＩＦ]を形成す
る。
【００２４】Ａが単結合でありＲ1がＨ以外である本発
明化合物[I]は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、無水ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド(ＨＭＰＡ)
などの無水不活性有機溶媒中の式:
【化３０】 のイミダゾール化合物[Ｋ]およびトシレート化合物[Ｈ]
の溶液を、約２０〜約１２５℃の温度で加熱(この場
合、[Ｋ]：[Ｈ]のモル比として約１:１〜約５:１を採
用)して、式:
【化３１】 の本発明のエステル化合物[ＩＧ]を形成する。
【００２５】Ａが単結合でありＲ1がＨである本発明化
合物[I]は、以下の手順で製造することができる。すな
わち、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはＨＭＰＡなどの不活性有機溶媒中のトシレート化合
物[Ｈ]および式:
【化３２】 のイミダゾールの溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気
下、約２０〜約１２５℃の温度で加熱(この場合、
[Ｈ]：イミダゾールのモル比として約１.１:１〜約０.
１７:１を採用)して、式:
【化３３】 の本発明のエステル化合物[ＩＨ]を形成する。
【００２６】 る。すなわち、出発物質として式：
【化３４】 のイミダゾールカルボン酸[Ｌ]を用い、該化合物をま
ず、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中の
１,１'−カルボニルジイミダゾールなどのカルボキシル
活性化剤で処理し、ついで、トリエチルアミンなどの三
級アミンの存在下、式: のアミン塩[Ｍ]で処理して、式:
【化３５】 のアミド[Ｎ]を形成する。
【００２７】ついで、アミド[Ｎ]をＮaＨ、リチウムジ
イソプロピルアミドまたはカリウムt−ブトキシドなど
の塩基、およびジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドまたはＨＭＰＡなどの不活性溶媒の存在下、約２
０〜１２５℃の温度にて、トシレート化合物[Ｈ]ととも
に縮合反応に付し(この場合、[Ｈ]：[Ｎ]のモル比とし
て約１：１〜約０.２：１を採用)、式：
【化３６】 の本発明化合物[ＩＪ]を形成する。
【００２８】上記エステル化合物[ＩＥ]、[ＩＦ]、[Ｉ
Ｇ]、[ＩＨ]および[ＩＪ]を以下の手順で、対応する酸
化合物、すなわち、式:
【化３７】 の酸化合物[ＩＫ]に変換することができる。
【００２９】すなわち、上述のエステル化合物を水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど
の塩基で処理して、対応するアルカリ金属塩を形成した
後、希塩酸またはシユウ酸などの酸で中和して、本発明
の酸化合物を形成する。
【００３０】ＲがＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2である本発明化合
物、すなわち、式:
【化３８】 の化合物[ＩＬ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００３１】すなわち、上記酸化合物[ＩＫ]をアルゴン
などの不活性雰囲気下、カルボニルジイミダゾールまた
はエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジ
イミド(ＷＳＣ)などのカップリング剤および４−ジメチ
ルアミノピリジンの存在下、式: のスルホンアミド[Ｐ]で処理し(この場合、[Ｐ]：[Ｉ
Ｋ]のモル比として約０.８:１〜約１.２:１を採用)、ス
ルホンアミド化合物[ＩＬ]を形成する。
【００３２】Ｒが−ＣＨ2−５−テトラゾリルでありＺ
が−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物、すなわち、式:
【化３９】 の化合物[ＩＭ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００３３】すなわち、上述の方法において、上記トシ
レート化合物[Ｈ]の代わりに、式:
【化４０】 のトシレート化合物[Ｈ']を用いて、式:
【化４１】 の保護テトラゾール化合物[ＩＮ]を形成し、これを当業
者にとって自明の方法で脱保護し、化合物[ＩＭ]を形成
する。
【００３４】なお、出発物質のトシレート化合物[Ｈ']
は、式:
【化４２】 のアルコール化合物[ＩＩＩ](米国特許第４,６６３,３
３６号の記載に従って製造)から、以下の手順で製造し
うる。
【００３５】すなわち、アルコール化合物[ＩＩＩ]をＫ
2ＣＯ3またはＮaＨなどの塩基の存在下、ハロ−ＣＨ2Ｏ
−アルキルなどの保護剤で処理して、式:
【化４３】 の保護テトラゾール[ＩＶ]を形成し、これを必要に応じ
て、米国特許第４,６６３,３３６号に記載の手順で、
式:
【化４４】 のアルコール化合物[Ｖ]とする。
【００３６】アルコール化合物[Ｖ]を、塩化メチレンな
どの不活性溶媒およびピリジンなどのアミン中、p−ト
ルエンスルホニルクロライドで処理して、トシレート化
合物[Ｈ']に変換する。
【００３７】Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−でありＲが−ＣＨ2−
５−テトラゾリルである本発明化合物[ＩＭ]はまた、以
下の手順で製造することができる。すなわち、式：
【化４５】 のヘミアセタール化合物[Ｑ](米国特許第４,６５４,３
５６号に記載の手順で製造)をカリウムｔ−ブトキシド
または水素化ナトリウム／ジメチルスルホキシドなどの
塩基の存在下、式：
【化４６】 のウィティッヒ試薬[Ｒ]で処理し(この場合、[Ｑ]：
[Ｒ]のモル比として約１：１〜約０.２：１を採用)、
式：
【化４７】 のヒドロキシメチル化合物[ＶＩ]を形成する。
【００３８】化合物[ＶＩ]を塩基の存在下、式： Ｐro−ハライド (Ｓ) の保護する化合物[Ｓ]、例えばブロモメチルメチルエー
テルで処理して、式：
【化４８】 の保護テトラゾール化合物[ＶＩＩ]を形成する。
【００３９】ついで、この保護テトラゾール化合物[Ｖ
ＩＩ]を用い、式：
【化４９】 の種々の化合物[ＩＰ]を形成する。化合物[ＩＰ]を塩酸
などの水性酸で処理して本発明の化合物[ＩＭ]を得る。
【００４０】Ｒが−ＣＨ2−５−テトラゾリルであり、
Ｚが
【化５０】 であり、Ｙが単結合である本発明化合物、すなわち式：
【化５１】 の化合物[ＩＱ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００４１】すなわち、式[ＩＥ]、[ＩＦ]、[ＩＧ]、
[ＩＨ]または[ＩＪ]においてＺが
【化５２】 であるエステル化合物を水素化ホウ素リチウムや水素化
ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬で還元し、式：
【化５３】 のアルコール化合物[ＶＩＩＩ]を形成する。
【００４２】化合物[ＶＩＩＩ]をトルエンなどの不活性
溶媒中でトリフェニルホスホニウムジブロマイドで処理
してブロマイド化合物に変換する。ついで、得られたブ
ロマイド化合物をメタノール／水などの極性溶媒中でシ
アン化アルカリ金属で処理して式：
【化５４】 のニトリル化合物[ＩＸ]に変換する。
【００４３】Ｒが−ＣＨ2−５−テトラゾリルであり、
Ｚが
【化５５】 であり、ＹがＯである本発明化合物、すなわち式：
【化５６】 の化合物[ＩＲ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００４４】すなわち、アルコールエステル化合物[Ｘ
ＩＸ]を最終生成物に変換する本明細書に記載した方法
により、式：
【化５７】 のアルコール化合物[Ｘ]を式：
【化５８】 の化合物[ＸＩ]に変換する。アルコール化合物[Ｘ]は、
米国特許第４,６６３,３３６号に記載された通常の方法
を用い、アルコール化合物[ＸＸＩＩ]から製造すること
ができる。
【００４５】化合物[ＸＩ]から式：
【化５９】 のニトリル化合物[ＸＩＩ]への変換は、たとえばＰroが
メトキシメチルの場合はＨＣｌ水溶液を用いて脱保護
し、ついで、得られたフェノール化合物を、水素化ナト
リウムや炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式： Ｈal−(ＣＨ2)n−ＣＮ (Ｔ) のハロニトリル化合物[Ｔ]でアルキル化することにより
行う。
【００４６】ついで、上記ニトリル化合物[ＩＸ]または
[ＸＩＩ]を、塩化アンモニウム、ジメチルホルムアミド
および塩化リチウムの存在下、約１００℃〜約１３０℃
の温度にてアジ化ナトリウムで処理して環化付加反応に
供し、化合物[ＩＱ]および[ＩＲ]をそれぞれ得る。
【００４７】Ｒが−ＣＨ2−５−テトラゾリルでありＺ
が−(ＣＨ2)2−である本発明化合物、すなわち式：
【化６０】 の化合物[ＩＳ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００４８】すなわち、エステル化合物[Ｍ]を酢酸エチ
ルや酢酸などの不活性溶媒の存在下で、パラジウム／活
性炭や水酸化パラジウム／炭素などの触媒の存在下、水
素で還元して化合物[ＩＳ]を得る。
【００４９】Ｚが−(ＣＨ2)2−である化合物[Ｉ]は、Ｚ
が−ＣＨ＝ＣＨ−である酸化合物[ＩＫ]から以下の手順
で製造することができる。すなわち、たとえばパラジウ
ム／活性炭などの水素化触媒を用い、化合物[ＩＫ]を酢
酸エチル(ＥｔＯＡｃ)や酢酸(ＡｃＯＨ)などの不活性有
機溶媒の存在下で水素化に供し、式：
【化６１】 の本発明の酸化合物[ＩＴ]を形成する。
【００５０】Ｚが
【化６２】 であり、Ｙが単結合であり、ｍが１、２、３または４で
ある出発物質[Ｈ]は、以下の手順で製造することができ
る。
【００５１】すなわち、式：
【化６３】 [式中、ｍは１、２、３または４である]のブロモフェニ
ルアルキルアルコール化合物[Ｕ]を出発物質として用
い、化合物[Ｕ]を通常の方法により、トリエチルアミン
などのアミン塩基および不活性溶媒の存在下、ｔ−ブチ
ルクロロジフェニルシランなどの保護化合物で処理し
て、式：
【化６４】 [式中、Ｐroは保護基である]の保護ブロモフェニルアル
キル化合物[Ｖ]を形成する。
【００５２】本発明に適した保護化合物の例は、すでに
記載した。ついで、保護化合物[Ｖ]をジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランの存在下、約−１００℃〜約
０℃の低温にてｔ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉまたはｎ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉで
処理して金属交換反応に供するか、または好ましくは、
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)やジエチルエーテルなどの
不活性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理してグリ
ニャール反応に供し、ついで、ＴＨＦなどの不活性有機
溶媒の存在下、約−７８℃〜約２５℃の低温にて式：
【化６５】 の構造[Ｗ]を有する(エキソ)オクタヒドロ−５,８−エ
ポキシ−１Ｈ−ベンゾピラン−３−オールまたは(エキ
ソ)オクタヒドロ−４,７−エポキシイソベンゾフラン−
１−オール(米国特許第４,１４３,０５４号の記載に従
って製造)と縮合して(この場合、[Ｗ]：[Ｖ]のモル比と
して約１：２〜約１：４を採用)、式：
【化６６】 の縮合７−オキソビシクロヘプタン化合物[ＸＶ]を形成
する。
【００５３】ついで、縮合化合物[ＸＶ]を水酸化パラジ
ウム／活性炭などの触媒の存在下、酢酸または酢酸エチ
ルなどの不活性有機溶媒中で水素で処理する水素化分解
に供し、式：
【化６７】 のアルコール化合物[ＸＶＩ]を形成する。
【００５４】アルコール化合物[ＸＶＩ]をたとえば無水
酢酸、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンの溶
液で処理することによりアルコール化合物[ＸＶＩ]のア
ルコール官能基を保護して、式：
【化６８】 の保護アルコール化合物[ＸＶＩＩ]を形成する。
【００５５】別法として、化合物[ＸＶＩＩ]をたとえば
無水酢酸およびピリジンの溶液で処理することにより保
護して式：
【化６９】 の化合物[ＸＶＩＩＩ]を形成し、ついで化合物[ＸＶＩ
ＩＩ]を上記と同様の水素化分解に供して化合物[ＸＶＩ
Ｉ]を得る。
【００５６】Ｐroがｔ−ブチルジメチルシリルまたはジ
メチル(１,１,２−トリメチルプロピル)シリルである保
護アルコール化合物[ＸＶＩＩ]は、本明細書に記載した
方法を用いたジョーンズ酸化に供して粗製の酸を形成さ
せ、この酸をＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存在下、水
性水酸化物と反応させて脱アセチル化し、ついで、たと
えばジアゾメタンなどのジアゾアルカンまたはメタノー
ル／ＨＣｌなどの酸性アルコールで処理することにより
エステル化して、式：
【化７０】 のアルコールエステル化合物[ＸＩＸ]を形成させる。
【００５７】アルコールエステル化合物[ＸＩＸ]はま
た、以下の手順によっても製造することができる。すな
わち、保護アルコール化合物[ＸＶＩＩＩ]をジョーンズ
酸化およびエステル化に供して式：
【化７１】 のエステル化合物[ＸＸ]を形成し、ついで化合物[ＸＸ]
を水素化分解に供し、その後、エステル交換反応により
アセテート保護基を除去してアルコールエステル化合物
[ＸＩＸ]を得る。
【００５８】ついで、アルコールエステル化合物[ＸＩ
Ｘ]をピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下
で、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒の存在下、トシ
ルクロライドで処理してトシル化し、トシレート化合物
[Ｈ]を形成する。
【００５９】Ｚが
【化７２】 であり、ＹがＯである出発物質のトシレート化合物[Ｈ]
は、以下の手順で製造することができる。
【００６０】すなわち、式：
【化７３】 のブロモフェノール[Ａ1]を通常の方法によりクロロ−
ｔ−ブチルジメチルシラン、ベンジルブロマイドまたは
ブロモメチルメチルエーテルなどの保護化合物(ｏ−ブ
ロモフェノールのためにはベンジルブロマイドまたはブ
ロモメチルメチルエーテルが好ましい)で処理し、式：
【化７４】 [式中、Ｐroは保護基である]の保護ブロモフェニル化合
物[Ｂ1]を形成する。
【００６１】ブロモフェノール[Ａ1]と反応させるのに
本発明に使用するのに適した保護化合物の例としては、
アルコール化合物[Ｕ]に関して記載した保護化合物が挙
げられる。ついで、保護化合物[Ｂ1]を金属交換反応し
(化合物[Ｖ]の金属交換反応に関して記載した上記方法
(ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムを使用)と類似の方法に
よる)、ヘミアセタール化合物[Ｗ]と縮合して式：
【化７５】 の縮合７−オキサビシクロヘプタン化合物[ＸＸＩ]を形
成する。
【００６２】ついで、上記縮合化合物[ＸＸＩ]をパラジ
ウム／活性炭などの触媒の存在下、酢酸中にて水素で処
理することにより水素化分解に供し、Ｐroがシリル保護
基またはメトキシメチルエーテル保護基の場合は式：
【化７６】 のアルコール化合物[ＸＸＩＩ]を、Ｐroがベンジル基で
ある場合には化合物[ＸＸＶ]を直接形成する。
【００６３】Ｐroがシリル保護基の場合は、化合物[Ｘ
ＸＩＩ]をたとえばアセトニトリルと水性フッ化水素酸
の溶液で処理することにより脱保護して、式：
【化７７】 の脱保護アルコール化合物[ＸＸＩＩＩ]を形成する。
【００６４】ついで、得られたアルコール化合物[ＸＸ
ＩＩＩ]を以下の手順でアルキル化する。すなわち、ア
ルコール化合物[ＸＸＩＩＩ]のテトラヒドロフラン溶液
を等モル量の水素化ナトリウムまたは１〜４倍モル量の
炭酸塩基(炭酸カリウムなど)で処理する。得られたフェ
ノキシド溶液をＴＨＦ、ジメチルホルムアミドまたはジ
メトキシエタンなどの不活性有機溶媒の存在下、式： Ｈal−(ＣＨ2)m−ＣＯ2アルキル (Ｃ1) のハロアルカン酸エステル[Ｃ1]で処理する(この場合、
[Ｃ1]：[ＸＸＩＩＩ]のモル比として約１：１〜約３：
１を採用)ことによりアルキル化して、式：
【化７８】 のエステル化合物[ＸＸＩＶ]を形成する。
【００６５】別法として、化合物[ＸＸＩＩ]中の保護基
がメトキシメチル基である場合は、遊離の水酸基はベン
ジル基として保護する。このメトキシメチル基は、水性
酸で処理して除去する。得られたフェノールを、化合物
[ＸＸＩＩＩ]のアルキル化の記載と同様にしてエチルブ
ロモアセテートでアルキル化する。ついで、水酸化パラ
ジウムおよび水素で水素化分解してベンジル保護基を除
去し、化合物[ＸＸＩＶ]を得る。
【００６６】別法として、出発物質であるアルコールエ
ステル化合物[ＸＸＩＶ]はまた、米国特許第４,５３６,
５１３号に記載の方法に従って製造することもできる。
Ｚが
【化７９】 であり、Ｙが単結合であり、ｍが０であるトシレート化
合物[Ｈ]、すなわち式：
【化８０】 の安息香酸またはその誘導体[ＩＵ]は、以下の手順で製
造することができる。
【００６７】すなわち、式：
【化８１】 のブロモベンジルアルコール[Ｄ1]を出発物質として用
い、これを通常の方法により、４−ジメチルアミノピリ
ジンおよびトリエチルアミンなどのアミン塩基および塩
化メチレンなどの不活性溶媒の存在下、ｔ−ブチルクロ
ロジフェニルシランなどの保護化合物で処理して、式：
【化８２】 [式中、Ｐroは保護基である]の保護ブロモベンジル化合
物[Ｅ1]を形成する。
【００６８】ベンジルブロマイド以外に上記で使用する
のに適した保護化合物の例としては、ブロモフェニルア
ルキルアルコール[Ｕ]との反応で上記に掲げたものが挙
げられる。
【００６９】ついで、保護化合物[Ｅ1]をジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフランの存在下、約−１００℃
〜約０℃の低温にてｔ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉまたはｎ−Ｃ4Ｈ9Ｌ
ｉで処理して金属交換反応に供し(または、テトラヒド
ロフラン(ＴＨＦ)やジエチルエーテルなどの不活性有機
溶媒の存在下、マグネシウムで処理してグリニャール反
応に供し)、ついで、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存
在下、約−７８℃〜約２５℃の低温にて、構造[Ｗ]を有
する(エキソ)オクタヒドロ−５,８−エポキシ−１Ｈ−
ベンゾピラン−３−オールまたは(エキソ)オクタヒドロ
−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１−オールと縮
合して(この場合、[Ｗ]：[Ｅ1]のモル比として約１：２
〜約１：４を採用)、式：
【化８３】 の縮合７−オキサビシクロヘプタン化合物[ＸＸＶ]を形
成する。
【００７０】ついで、化合物[ＸＸＶ]をたとえば４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸とピリジンの
溶液で処理することにより保護して、式：
【化８４】 の保護化合物[ＸＸＶＩ]を形成する。
【００７１】ついで、上記保護アルコール化合物[ＸＸ
ＶＩ]を通常の方法により脱保護し、得られたアルコー
ル化合物を上記手順と同様のジョーンズ酸化に供して粗
製の酸を形成する。得られた粗製の酸をＴＨＦなどの不
活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物との反応により脱
アセチル化し、ついで、たとえばジアゾメタンなどのジ
アゾアルカンまたは酸性アルコールで処理することによ
りエステル化して、式：
【化８５】 のアルコールエステル化合物[ＸＸＶＩＩ]を形成する。
【００７２】ついで、上記アルコールエステル化合物を
上記と同様にして水素化分解に供して式：
【化８６】 のアルコールエステル化合物[ＸＸＶＩＩＩ]を得る。
【００７３】好ましい方法において、ｍが０であり、ｎ
が１であり、Ｙが単結合であり、Ｒがオルト位にある本
発明化合物、すなわち、構造[ＩＷ]：
【化８７】 を有する安息香酸またはその誘導体は、以下の手順に従
って製造することができる。
【００７４】すなわち、式：
【化８８】 のオキサゾリン化合物(マイヤーズ(A.I.Meyers)らのJ.O
rg.Chem.３９、２７８７(１９７４)の記載に従って製
造)を出発物質として用い、このオキサゾリン化合物を
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、
約−１００℃〜約０℃の低温にてｔ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉまたは
ｎ−Ｃ4Ｈ9Ｌｉで処理することにより金属交換反応を行
い、ついで、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存在下、約
−７８℃〜約０℃の低温にて構造[Ｆ1]：
【化８９】 を有する(エキソ)オクタヒドロ−４,７−エポキシイソ
ベンゾフラン−１−オール(米国特許第４,１４３,０５
４号の記載に従って製造)と縮合して(この場合、
[Ｆ1]：オキサゾリン化合物のモル比は約１：２〜約
１：４を採用)、式：
【化９０】 の縮合７−オキサビシクロヘプタン化合物[ＸＸＩＸ]を
形成する。
【００７５】ついで、化合物[ＸＸＩＸ]を水性シュウ酸
で処理することによる水性酸加水分解に供して式：
【化９１】 の化合物[ＸＸＸ]を形成し、ついで化合物[ＸＸＸ]を上
記と同様の水素化分解に供し、エステル化して式：
【化９２】 のアルコールエステル化合物[ＸＸＸＩ]を得る。化合物
[ＸＸＸＩ]を上記アルコール化合物[ＸＩＸ]の代わりに
用いて、ｍが０でありｎが１である本発明の化合物[Ｉ
Ｗ]を形成することができる。
【００７６】出発物質であるＺが−ＣＨ2ＣＨ2−のトシ
レート化合物[Ｈ]は、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であるトシレ
ート化合物[Ｈ]を酢酸エチルまたは酢酸などの不活性有
機溶媒中、パラジウム／活性炭などの水素化触媒で処理
して還元することにより調製することができる。
【００７７】Ａがイミダゾール環の４位または５位に結
合している出発物質のイミダゾール化合物[Ｋ]は、以下
の手順に従って製造することができる。すなわち、式： Ｒ1−ＣＯＯＨ (Ｇ1) の酸[Ｇ1]を出発物質として用い、これをオキサリルク
ロライドで処理して式： Ｒ1−ＣＯＣｌ (Ｈ1) の対応酸クロライド[Ｈ1]を形成する。
【００７８】酸クロライド[Ｈ1]をアルゴンなどの不活
性雰囲気下、約２０℃〜約１５０℃の温度にてシアノト
リメチルシランで処理して式： Ｒ1−ＣＯＣＮ (Ｊ1) のニトリル化合物[Ｊ1]を形成する。ニトリル化合物[Ｊ
1]をアルゴンなどの不活性雰囲気下、約０℃〜約７５℃
の温度にて無水酢酸および酢酸中の活性化亜鉛末の懸濁
液で処理することにより還元的アシル化に供し、式： Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＣＨ3 (Ｋ1) の化合物[Ｋ1]を形成する。
【００７９】化合物[Ｋ1]をアルゴンなどの不活性雰囲
気下で塩酸処理することにより加水分解して式： Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−ＮＨ3 +Ｃｌ- (Ｌ1) のアミン塩酸塩[Ｌ1]を形成する。ついで、化合物[Ｌ1]
を約２０℃〜約１００℃の温度にてＫＳＣＮの水溶液と
反応させることにより環化して(この場合、[Ｌ1]：[Ｋ
ＳＣＮ]のモル比は約１：１〜約０.２５：１を採用)、
式：
【化９３】 のイミダゾールチオール化合物[Ｍ1]を形成する。
【００８０】化合物[Ｍ1]をメタノールやエタノールな
どの不活性有機溶媒の存在下、アルゴンなどの不活性雰
囲気下、約２０℃〜約９０℃の温度にてラネーニッケル
または他の還元剤の懸濁液で処理することにより還元的
脱硫に供して出発物質であるイミダゾール化合物[Ｋ]を
形成する。
【００８１】Ｒ1がイミダゾール環の２位に結合してい
る出発物質のイミダゾール化合物[Ｋ]は、式：
【化９４】 の保護イミダゾール化合物[Ｎ1]をＴＨＦなどの不活性
溶媒中、強塩基、たとえばｎ−ブチルリチウムで処理し
て対応アニオンを形成し、このアニオンを式： Ｈal−Ｒ1 (Ｏ1) のアルキル化剤[Ｏ1][式中、Ｈalはブロマイド、ヨーダ
イドまたはアルキルスルホネートである]と縮合して
式：
【化９５】 のイミダゾール化合物[Ｐ1]を形成し、これを標準条件
下で脱保護する。
【００８２】本発明化合物は、式[I]の星印で示される
４つの不斉中心を有する。しかしながら、上記の各式が
かかる星印を有しない場合にも、その可能な立体異性体
の全てを表わすものであることが認められよう。すべて
の種々の立体異性形状が、本発明の技術的範囲内に属す
る。
【００８３】本発明化合物の各種立体異性形状(すなわ
ち、シス−エキソ、シス−エンドおよび全てのトランス
形状並びに立体異性対)は、対応出発物質を用い、たと
えば米国特許第４,１４３,０５４号に記載の手順に従っ
て製造することができる。かかる立体異性体の具体例を
以下に示す。
【００８４】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【００８５】本発明の各化合物における核は、便宜上、
式：
【化１００】 で示される。本発明化合物の核はまた、式：
【化１０１】 で示すこともできる。
【００８６】本発明化合物はトロンボキサン受容体拮抗
薬であって、それ自体トロンボキサン受容体に媒体され
る作用の抑制剤として有用で、またトロンボキサン合成
酵素の抑制剤でもある。「トロンボキサン受容体拮抗薬」
なる語は、いわゆるトロンボキサンＡ2受容体拮抗薬、
トロンボキサンＡ2拮抗薬、トロンボキサンＡ2／プロス
タグランジンエンドペロキシド拮抗薬、ＴＰ−受容体拮
抗薬またはトロンボキサン拮抗薬と呼ばれる化合物を包
含する。
【００８７】本発明化合物は血小板機能の抑制剤とし
て、すなわち、血栓性血管閉塞障害(完全または部分的
のいずれも含む)、たとえば冠動脈、脳動脈、眼動脈、
肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈を含む動脈性血
栓症または血管もしくは臓器移植、不安定狭心症、一過
性虚血発作、または間欠跛行の予防および治療に有用で
ある。本発明化合物は、終動脈切除術または血管造影法
などの診断もしくは治療処置中に生じる血管傷害に伴う
血栓症の予防に使用しうる。本発明化合物は、体外循環
中の血小板賦活、機能不全および／または喪失を含む血
小板消耗性疾患および／または賦活、Ｘ線撮影造影剤の
使用、血栓性栓球減少性紫斑病、播種性血管内凝固、電
撃性紫斑病、溶血性輸血反応、溶血性尿毒症候群、全身
性紅斑性狼瘡、シクロスポリン誘発腎毒性、肺高血圧、
透析の副作用、または腹大動脈瘤修復を特徴とする障害
の治療または予防に使用しうる。本発明化合物は、肺塞
栓症、深在性静脈血栓症、肝静脈血栓症および腎静脈血
栓症を含む静脈血栓症または塞栓症の治療に使用しう
る。
【００８８】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。従って、本発明化合物は不
安定な狭心症、慢性の永続的狭心症、および異型すなわ
ちプリンツメタルアンギナ、レイノー症候群、片頭痛、
冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動
脈、末梢動脈または血管移植の血管痙攣に伴う血管収
縮、手術あるいは外傷に伴うといった血管傷害の予防に
使用しうる。さらに本発明化合物で治療しうる血管収縮
性障害の具体例は、妊娠高血圧、肝腎症候群、および肺
高血圧である。
【００８９】本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、
気道過敏症、アレルギー性気管支痙攣、喘息、および環
境刺激、感染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する
気管支収縮性応答の抑制剤として有用である。
【００９０】本発明化合物は、単独または血流の回復が
意図される他の薬物との組合せにおいて、心筋層、皮
膚、脳、腸または腎臓を含む各種組織への虚血性および
再灌流傷害の抑制剤として有用である。たとえば、本発
明化合物は、虚血後の心筋機能の改善や心筋梗塞大きさ
の減少に使用しうる。診断または治療処置中の血流の低
下によって起こる虚血は、本発明化合物による治療によ
って薬理効果を受けることができ、たとえば本発明化合
物はバイパス手術後に見られる心筋の衝撃を小さくす
る。さらに、本発明化合物は卒中によって起こる組織傷
害を減少するのに使用しうる。
【００９１】本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症、腫
瘍転移および晩発性運動異常症を含む他の症状の予防ま
たは治療に使用しうる。本発明化合物は、利尿薬誘発利
尿を強化するのに使用しうる。
【００９２】さらに本発明化合物のトロンボキサン受容
体拮抗薬は、心筋梗塞の６時間以内に、t−ＰＡ、スト
レプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまた
はアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活
性化剤錯体(ＡＰＳＡＣ)などの血栓溶解剤と共に使用す
ることができる。この場合、血栓溶解剤は、虚血後の心
筋傷害を減少させるのに、たとえば「Physician's Desk
Reference」に開示の、通常用いられている量で使用さ
れてよい。
【００９３】本発明化合物は、かかる疾患に冒されやす
いことが知られている各種哺乳類(たとえば、ヒト、ネ
コ、イヌ等)に、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは約２
〜２５ｍｇ／ｋｇ(または約５〜約２５００ｍｇ、好ま
しくは約１０〜約２０００ｍｇ)の用量範囲の有効量で
経口または非経口投与することができ、これらは１日１
回または２〜４回に分けて投与される。
【００９４】式[I]の本発明化合物の１種または混合物
を単位用量当たり、約５〜約５００ｍｇ含有する組成物
(たとえば、錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤)、ま
たは創傷治癒用局所投与形態(式[I]の本発明化合物を
０.０１〜５重量％含有、１日１〜５回治療)にて用いる
ことができる。それらは通常の方法で、医薬用として一
般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルもし
くは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレー
バー等、またはプラスチベース(ポリエチレンでゲル化
した鉱物油)などの局所用担体と調剤することができ
る。また、上述の如く本発明化合物の一部は、本発明の
他の化合物の中間体としても役立つ。
【００９５】本発明化合物はまた、末梢血管疾患の治療
に局所投与することもでき、その場合、クリーム剤また
は軟膏剤として調剤することができる。次に挙げる実施
例は、本発明の好ましい態様を示す具体例であるが、本
発明はこれらに限られるものではない。特に断らない限
り、温度はすべて℃で示す。
【００９６】実施例１ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシブチル]−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メチル
エステルの製造:− Ａ．１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール
【００９７】１８７ｍｌの分析用陰イオン交換樹脂(Ｂi
o−Ｒad ＡＧ１−Ｘ８、１００〜２００メッシュ、Ｏ
Ｈ型、１.２meq／ｍｌの樹脂床)のカラムに、１０.００
ｇの４−(ヒドロキシメチル)イミダゾール塩酸塩(７４.
３１ミリモル)を通して、４−(ヒドロキシメチル)イミ
ダゾールの遊離塩基を製造する。水による溶離を行い、
溶出液がもはや塩基性ではなく、ＴＬＣ(シリカ、ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９０:１０)により遊離塩基が認めら
れなくなるまで溶離を続ける。溶出液量は約６５０ｍｌ
であった。水を真空除去し、トルエンと共沸して、７.
２１ｇの白色結晶固体を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ):δ７.５３,s(１
Ｈ);７.３５,s(１Ｈ);６.９３,s(２Ｈ);３.７６,brs
【００９８】Ｂ．１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシ
アルデヒド ３６０ｍｌのジオキサン中の上記工程Ａのイミダゾール
化合物(７.２１ｇ、７４.３ミリモル)の溶液を、８６.
９ｇの活性化ＭnＯ2(２２０.５ミリモル)と共にアルゴ
ン下で４０分間還流する。室温に冷却後、懸濁液をセラ
イトパッドで濾過し、温ジオキサン(５５℃)で数回濯ぐ
(全濯ぎ量は３００ｍｌ)。ジオキサンを真空除去して、
２.６８ｇの白色固体を得る。濾過ケーキを各３００ｍ
ｌの沸騰ジオキサンで濯ぐ。コンバインした濾液を蒸発
して、オフホワイトの固体を得、これを上記固体とコン
バインする。粗生成物を５０ｍｌの酢酸エチルに懸濁
し、濾取し、２５ｍｌの酢酸エチル、次いでジエチルエ
ーテルで濯ぐ。収量：５.８１ｇの白色固体。m.p.１６
９〜１７０℃(分解)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ):δ９.８０,s(１
Ｈ);７.８１,s(１Ｈ);７.７９,s(１Ｈ);３.７５,brs(１
Ｈ)
【００９９】Ｃ．(３−ブロモプロピル)シクロヘキサン カム(Kamm,O)およびマーベル(Marvel,C.S.)の「Ｏrganic
Ｓynthesis １９２１」(１,１〜１３,操作Ｇ)の記載に従
って、標記化合物を製造する。1 Ｈ−ＮＭＲ:δ３.３８,t,Ｊ＝７Ｈz(２Ｈ);０.８３〜
１.９１,m(１５Ｈ)13Ｃ−ＮＭＲ:δ３７.０、３５.９、
３４.２、３３.２、３０.４、２６.６、２６.３
【０１００】Ｄ．α−(３−シクロヘキシルプロピル)−
１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール １１７ｍｌのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中のＭg削り
くず(４.４０ｇ、１８１.１ミリモル)の撹拌懸濁液(室
温、アルゴン下)、２５ｍｌのＴＨＦ中の３０.９６ｇ
(１５０.９ミリモル)の工程Ｃのブロマイドの溶液(数
滴)を加える。Ｉ2結晶を加えると、直ちに脱色が起こ
り、これによって反応の開始を確認する。次いで、上記
工程Ｃのブロマイドの残りの溶液を滴下して、ゆるやか
な還流を維持せしめる。添加完了後、撹拌を４５分間続
ける。ＴＬＣ(シリカ、ヘキサン／酢酸エチル(７５:２
５), ２回、ＰＭＡ)によれば、上記工程Ｃのブロマイド
は完全に消費されていた。工程Ｂの化合物(５.８０ｇ、
６０.４ミリモル)を幾つかの増加分で加えたが、十分に
は溶解しなかった。還流を１分間開始せしめた後、工程
Ｂの化合物のほとんどが溶解し、外部加熱を用いずに、
反応を９０分間激しく進行させる。続いて還流を２０分
間行う。工程Ｂの化合物の完全な消費をＴＬＣで確認す
る。室温に冷却後、反応混合物を７２ｍｌの２０％ＨＣ
ｌ水溶液(０℃)上に注ぎ、５分間撹拌する。ＴＨＦを真
空除去し、２００ｍｌの水を加え、各４０ｍｌのＣＨＣ
ｌ3で抽出を２回行い、次いで２Ｍ−ＮaＯＨ水溶液で反
応混合物をpＨ８に調整する。粗生成物を酢酸エチルで
３回(トータル４５０ｍｌ)抽出し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥
し、濃縮して１３.３３ｇのオフホワイト粘着性固体を
得る(９９％)。２００ｍｌのジエチルエーテルよりトリ
チュレートを行って(収得２回)、１２.５７ｇの白色結
晶固体を得る。m.p.＞８８℃(分解)。
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲ:δ９.２９,brs(２Ｈ);７.７
１,brs(１Ｈ);６.８５,brs(１Ｈ);４.７１,brs(１Ｈ);
１.７８,brs(２Ｈ);１.６６,brsおよび１.６２,brs(５
Ｈ);１.４１〜１.１５,m(８Ｈ);０.８３,m(２Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ:δ１３９.６６、１３４.６８、１１５.７
６、６６.４９、３７.５５、３７.６２、３７.０３、３
３.３４、２６.６６、２６.３５、２３.０９
【０１０２】Ｅ．４−[４−シクロヘキシル−１−
[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ブ
チル]−１Ｈ−イミダゾール ５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の上記Ｄ化合物(１.０ｇ、４.
５ミリモル)および１.０２ｇ(６.７５ミリモル)のt−ブ
チルジメチルシリルクロリドの溶液にアルゴン下、室温
にて、トリエチルアミン(０.６６ｍｌ、４.７ミリモル)
を加える。２４時間の反応時間後に、最初濁っていた溶
液は均質となる。塩化メチレンを真空除去し、酢酸エチ
ルで置換する。酢酸エチル溶液を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液、
塩水で３回洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１.４
８ｇの粘稠淡黄色油状物を得る(９８％)。１００ｇのシ
リカゲル(Ｅ.Ｍerck Ｋiselgel ６０, ２００〜４００
メッシュ)にてフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８:２)を行い、１.３１ｇの粘稠な
無色油状物を得、これは非常にゆっくりと結晶化し、静
置させて白色固体形状の標記Ｅ化合物を得る。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ:δ７.５５,s(１Ｈ);６.８６,
s(１Ｈ);４.７９,t(２Ｈ);１.６７〜１.６４,m,(７Ｈ);
１.４２〜１.１６,m,(８Ｈ);０.８８,sおよび０.８８〜
０.８０,m,(１１Ｈ);０.０６,s(３Ｈ);−０.０６,s(３
Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ:δ１３４.３３、１１８.１８、６８.７
１、３９.２５、３７.５５、３７.２９、３３.３４、２
６.７２、２６.４０、２５.８３、２２.４９、１８.１
７、−４.８６、−４.９６
【０１０４】Ｆ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−[[４−[４−シクロヘキシル−１−[[(１,１
−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ブチル]−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メ
チルエステル
【０１０５】２０ｍｌのジメチルスルホキシド中の１.
１０ｇの上記Ｅ化合物(３.２７ミリモル)の溶液をアル
ゴン下室温にて、０.１３ｇのＮaＨ(６０％鉱物油懸濁
液、３.２７ミリモル)で処理する。増量分で加えるＮa
ＯＨを、添加前にペンタンで数回洗う。室温での撹拌を
３０分間続ける。最初濁っていた溶液は、１０分後に透
明となる。実施例９／Ｅの記載に従って製造した[１Ｓ
−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[[(４−メ
チルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン
酸メチルエステルの一部(１.２１ｇ、２.９７ミリモル)
を加え、９０℃(油浴温度)で反応を４時間行う。真空ポ
ンプ／ドライアイス冷却受槽フラスコを用いて、ＤＭＳ
Ｏを除去する。酢酸エチル(５０ｍｌ)および５０ｍｌの
水を加え、水性層を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出
し、コンバインした酢酸エチル層を塩水で洗い、Ｎa2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、真空蒸発して１.７６ｇの粘稠黄色油状
物を得る(＞１００％)。１００ｇのシリカゲル(Ｅ.Ｍer
ck Ｋieselgel ６０、２４０〜４００メッシュ)にてフ
ラッシュクロマトグラフィーを行い、０.８８ｇの粘稠
黄色油状物を得る。
【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ:δ７.４７,s;７.４０(１Ｈ);
６.７８,s(１Ｈ);５.４２〜５.３５(３Ｈ);４.７２,t
(１Ｈ);４.２７〜４.０９,m(２Ｈ);３.９５〜３.８８,m
(１Ｈ);３.７９,t,Ｊ＝１１.１４Ｈz(１Ｈ);３.６７,s
(３Ｈ);２.３９,s(４Ｈ);２.３３〜１.９７,m(１Ｈ);
１.６８〜１.６４,m(８Ｈ);１.４９〜１.１６,m(７Ｈ);
０.９５〜０.８３,m,０.８９,sおよび０.８８,s(９Ｈ);
０.０６,s,０.００,s,−０.４６,−０.０６,sおよび０.
０１および−０.１０,m(７Ｈ)
【０１０７】Ｇ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−[[４−(４−シクロヘキシル−１−ヒドロキ
シブチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−
７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４
−ヘキセン酸メチルエステル
【０１０８】２０ｍｌのメタノール中の上記Ｆ化合物
(０.５９ｇ、１.０ミリモル)の溶液をアルゴン下室温に
て、０.５０ｍｌの塩化アセチル(５.５ミリモル)で処理
する。撹拌を１時間続ける。ＴＬＣ(シリカ、ＣＨ2Ｃｌ
2／ＣＨ3ＯＨ＝９０:１０)により、反応は不完全であっ
た。さらに塩化アセチルを追加し、撹拌を９０分間続け
る。メタノールを真空除去する。残渣を２０ｍｌの酢酸
エチルに溶解し、それぞれ３０ｍｌの飽和ＫＨＣＯ3水
溶液、塩水で２回洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し
て０.５０ｇの粘稠黄褐色油状物を得る。３５ｇのシリ
カゲル(Ｅ．ＭerckＫieselgel ６０、２４０〜４００メ
ッシュ)にてフラッシュクロマトグラフィーを行い、０.
２９ｇの無色油状物を得る。Ｒfの高い全ての副生物を
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(９９:１)で溶離した後、生成物
をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(９７:３)で溶離する。収量
０.６１ｇの標記化合物を無色油状物で得る。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ:δ７.４５,s(１Ｈ);６.８３,
s(１Ｈ);５.４３〜５.３４,m(２Ｈ);４.６４,brt(１
Ｈ);４.２７,d,Ｊ＝４.１１Ｈz(１Ｈ);４.１５,d,Ｊ＝
４.１１Ｈz(１Ｈ);３.９６,dd,Ｊ＝４.６９Ｈz,Ｊ＝１
３.４８Ｈz(１Ｈ);３.８１,t,Ｊ＝１３.４８Ｈz(１Ｈ);
３.６７,s(３Ｈ);３.５８,brm(１Ｈ);２.３９,s(４Ｈ);
２.２９〜２.００,m(４Ｈ);１.９７〜１.７６,m(２Ｈ);
１.７０〜１.６５,m(７Ｈ);１.４９〜１.３７,m(４Ｈ);
１.２３〜１.１９,m(６Ｈ);０.８６,m(２Ｈ)
【０１１０】13Ｃ−ＮＭＲ:δ１７３.２１、１４６.２
８、１３６.４７、１２９.３８、１２９.２１、１１４.
４９、８０,４６、７８.４４、６８.３０、５１.４０、
４７.７７、４６.１３、４６.０２、３７.４１、３７.
２０、３７.０９、３３.５８、３３.２３、２９.５４、
２８.８５、２６.５８、２６.２６、２５.９７、２２.
８９、２２.８３
【０１１１】実施例２ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸の製造:
−
【０１１２】３.０ｍｌのＣＨ3ＯＨ中の０.２９ｇの実
施例１化合物(０.６３ミリモル)の溶液をアルゴン下、
室温にて、０.３５ｇのＫＯＨ(６.３ミリモル)、次いで
２.５ｍｌの水で処理する。１０分後に、最初に濁って
いた反応混合物は透明となる。１時間２０分撹拌を続け
る。メタノールを真空除去する。水(２.０ｍｌ)を加え
た後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液を加えpＨ１.０とする。水を
真空除去する。残渣をトルエンと共沸する。残渣を２０
ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(５０:５０)で処理し、不
溶塩を濾去する。濾液を濃縮し、上記操作を繰返す。溶
媒除去後の粗生成物には未反応の実施例１化合物が含ま
れる。再度同条件下で一夜、実施例１化合物の加水分解
を行う。ワークアップ(workup)操作で０.２７ｇのオフ
ホワイトガラス状物を得(９６％)、ＴＬＣにより実施例
１化合物の存在は見られなかった。２０ｇのシリカゲル
(Ｅ．Ｍerck Ｋieselgel６０、２４０〜４００メッシ
ュ)にてフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／Ｐ
ＡＷ＝９０:１０)を行い、０.２３ｇの粘稠無色油状物
を得る。 注＊)ＰＡＷ＝ピリジン／酢酸／Ｈ2Ｏ(２０:６:１１)
【０１１３】上記油状物を２.０ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解
し、ミリポアフィルター(ＧelmanＡcrodisc ＣＲ Ｐ
ＴＦＥ、０.４５μｍ)で濾過し、真空蒸発して油状物を
得、ヘキサン／エーテル(９０:１０)で３回洗う(デカン
ト除去する)。溶媒除去後、収量０.２０ｇの標記化合物
を白色ガラス状固体で得る。
【０１１４】1Ｈ−ＮＭＲ:δ９.１０,brs(２Ｈ);７.６
２,s(１Ｈ);６.８１,s(１Ｈ);５.４７〜５.３４,m(２
Ｈ);４.５９,t(１Ｈ);４.２９,d(１Ｈ)および４.１０,d
(１Ｈ),Ｊ＝３.５２Ｈz;３.９５,dd,Ｊ＝１３.５Ｈz,Ｊ
＝４.６９Ｈz(１Ｈ);３.８２,t,Ｊ＝１３.５０Ｈz(１
Ｈ);２.４５〜２.３３,mおよびbrd(４Ｈ);２.２６〜１.
９３,m(４Ｈ);１.８０〜１.６５,m(９Ｈ);１.４９〜１.
４３,m(１Ｈ);１.３５〜１.０９,m(９Ｈ);０.９３〜０.
８３,m(２Ｈ)
【０１１５】13Ｃ−ＮＭＲ:δ１７１.３６、１４４.９
１、１３６.２７、１３０.１０、１２９.１５、１１５.
１９、８０.８６、７８.４７、６７.３０、４７.８６、
４６.７１、４６.３３、３７.５８、３７.２６、３６.
６３、３４.６７、３３.３８、２９.７８、２８.８４、
２６.７５、２６.４４、２６.２９、２３.４１、２３.
１８
【０１１６】元素分析(Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ4・０.４０Ｈ2Ｏ
・０.２５ＨＣｌとして) 計算値: Ｃ６７.６９、Ｈ８.９８、Ｎ６.０７、Ｃｌ１.
９２ 実測値: Ｃ６７.８５、Ｈ８.８８、Ｎ５.９１、Ｃｌ２.
１０
【０１１７】実施例３ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(３−シクロヘキシルプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]−４−ヘキセン酸メチルエステルの製造:
− Ａ．シクロヘキサンブタノイルクロリド
【０１１８】３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中(０℃氷浴、アル
ゴン流下)の１５.０ｇ(０.０８８モル)のシクロヘキサ
ンブタン酸の溶液に、８.４５ｍｌ(０.０９７モル)の塩
化オキサリルを５分にわたって滴下する。塩化オキサリ
ルの滴下終了後すぐに、激しいガス発生が見られる。室
温で一夜反応を行う。反応混合物の赤外走査により、未
変換の酸化合物の存在が認められる。ジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)を室温で加え(２０滴)、直ちにガス発生を
起こし、室温で４５分間反応を続ける。溶媒を真空除去
して、淡黄色油状物を得る。
【０１１９】Ｂ．α−オキソシクロヘキサンペンタンニ
トリル ５８.４４ｇ(０.３１モル)の上記Ａ酸クロリド中の４
７.１ｍｌ(０.３７モル)のシアノトリメチルシランの溶
液を、アルゴン下１００℃(油浴温度)に６時間加熱す
る。反応の進行を赤外分光測定(ＣＨＣｌ3溶液)で監視
する。還流コンデンサーを具備した丸底フラスコで反応
を行う。真空ポンプ／ドライアイス冷却受槽フラスコを
用い、クロロトリメチルシランを除去する。収量５８.
７８ｇの赤色油状物(標記Ｂ化合物と少量の未除去クロ
ロトリメチルシラン)を得る。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.０):δ１７７.０
７、１１３.２６、４５.３１、３７.２４、３６.２６、
３３.０７、２６.５１、２６.１８、２０.２３
【０１２０】Ｃ．Ｎ−(５−シクロヘキシル−２−オキ
ソペンチル)アセトアミド １２６ｍｌの無水酢酸／１２６ｍｌの酢酸中の５０.２
８ｇの活性化亜鉛末(０.７７モル)の撹拌懸濁液にアル
ゴン下、１７ｍｌの無水酢酸／１７ｍｌの酢酸中の１
５.７７ｇ(０.０８８モル)の上記Ｂ化合物の溶液を３０
分にわたって滴下する。滴下中および滴下後の反応温度
を４５℃(油浴温度)に維持する。反応時間は４.５時間
である。ＴＬＣ(シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０:
５０)により、上記Ｂ化合物が完全に目的化合物に変換
しているのが認められる。反応混合物を室温に冷却し、
セライトパッドで濾過し、数量部のＣＨ2Ｃｌ2でリンス
する。溶媒を真空除去して(数量部のトルエンを用いて
共沸混合物とする)、１８.７１ｇの黄色油状物を得る
(９４％)。７５０ｇのシリカゲル(Ｅ．Ｍerck Ｋiesel
gel６０、２４０〜４００メッシュ)にてフラッシュクロ
マトグラフィーを行い、５.４３ｇの白色結晶固体を得
る。所望の標記Ｃ化合物を２ｌの酢酸エチル／ヘキサン
(８５:１５)、次いで酢酸エチルで溶離し、Ｒfの高い副
生物をヘキサン／酢酸エチル(５０:５０)、次いで２ｌ
の酢酸エチル／ヘキサン(７５:２５)で溶離する。m.p.
７６.５〜７８.５℃。
【０１２１】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.２１):
δ２０５.９１、１７０.３５、４９.５５、４０.９４、
３９.７８、３７.６５、３７.１５、３３.４５、２６.
８６、２６.５４、２３.１７、２１.４１
【０１２２】Ｄ．１−アミノ−５−シクロヘキシル−２
−ペンタノン・モノ塩酸塩 ５５０ｍｌの４Ｎ−ＨＣｌ／１３９ｍｌのテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)中の上記Ｃ化合物(１４.９７ｇ、６６.
４４ミリモル)の濁溶液を、アルゴン下で８.５時間還流
する。反応混合物は徐々に透明黄色溶液となる。ＴＨＦ
および水を真空除去する(トルエンと共沸)。残渣を４０
０ｍｌのジエチルエーテルと共にトリチュレートして、
１３.８７ｇの標記Ｄ化合物をオフホワイト固体で得
る。m.p.１４１〜１６２℃(分解)。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ、ref７７.００):
δ４７.５３、４０.４９、３７.３５、３６.７５、３
３.１７、２６.５１、２６.２４、２０.３９
【０１２３】Ｅ．４−(３−シクロヘキシルプロピル)−
１Ｈ−イミダゾール−２−チオール ２０ｍｌの水中のＫＳＣＮ(１.９３ｇ、１９.９ミリモ
ル)の溶液を、３.３６ｇの上記Ｄ化合物(１５.３ミリモ
ル)で処理する。８２℃(油浴温度)で反応を４.５時間行
う。１０分以内の加熱で、上記Ｄ化合物の全てを溶解せ
しめ、透明深黄色溶液を形成する。約１時間の反応時間
後に先ず、生成物の沈澱が見られる。粗生成物を濾取
し、全量約２５ｍｌの水、次いで０℃冷却ジエチルエー
テル(全量５０ｍｌ)で数回リンスし、２.６６ｇの標記
Ｅ化合物を白色板状結晶で得る。m.p.１７６〜１７７
℃。
【０１２４】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１５７.５６、１３１.１２、１１１.１３、３７.２
４、３６.６４、３３.３３、２６.５６、２６.２４、２
５.５３、２４.９９
【０１２５】Ｆ．４−(３−シクロヘキシルプロピル)−
１Ｈ−イミダゾール １００ｍｌの無水メタノール中の２.３０ｇの上記Ｅ化
合物(１０.２５ミリモル)の少し濁った溶液中の１１.０
ｇのＷ−２ラニイニッケルの懸濁液を、アルゴン下２.
５時間還流する。室温に冷却後、反応混合物をセライト
パッドで濾過し、それぞれ約３０ｍｌの無水エタノー
ル、メタノール、水でリンスする。濾液を真空蒸発して
(トルエンと２回共沸し、次いでジエチルエーテルと共
蒸発する)、１.７２ｇのオフホワイト固体を得る(８７
％)。粗生成物を酢酸エチルと２５ｍｌの２Ｍクエン酸
三ナトリウム水溶液間に分配する。各層の分離後、酢酸
エチル層を全量２５ｍｌの上記クエン酸塩溶液(pＨ８.
５)、塩水で２回洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空蒸発
して１.６３ｇの油状物を得、これを静置でゆっくりと
晶出させる。固体を３０ｍｌのヘキサンに懸濁し、濾取
し、約２０ｍｌのヘキサンでリンスする。収量１.６０
ｇの標記Ｆ化合物を白色結晶固体で得る。m.p.８１〜８
２℃。
【０１２６】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１３６.７８、１３４.２２、１１７.８６、３７.４
９、３７.１２、３３.３２、２６.８９、２６.７５、２
６.６６、２６.３５
【０１２７】Ｇ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−[[４−(３−シクロヘキシルプロピル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メ
チルエステル
【０１２８】２.０ｍｌの無水ＤＭＦ中の０.７１ｇの上
記Ｆ化合物(３.７ミリモル)および０.５０ｇの[１Ｓ−
[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−(トシルオキシ
メチル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−
イル]−４−ヘキセン酸メチルエステル(実施例９／Ｅの
記載に従って製造、１.２ミリモル)の溶液を、アルゴン
下１１５℃(油浴温度)で一夜撹拌する。真空ポンプ／ド
ライアイス冷却受槽フラスコを用いて、ＤＭＦを除去す
る。酢酸エチル(３０ｍｌ)および水(１５ｍｌ)を加え、
酢酸エチル層を水(１５ｍｌ)、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4
上で乾燥し、濃縮して１.３９ｇの暗黄褐色粘稠油状物
を得る。酢酸エチルより再結晶を行い(１収得、上記Ｆ
化合物を用いて播種)、０.２５ｇのオフホワイト結晶固
体の、上記Ｆ化合物のトシレート塩を得る。濾液(０.８
２ｇの黄色油状物)を３０ｇのシリカゲル(Ｅ．Ｍerck
Ｋieselgel ６０、２４０〜４００メッシュ)にて、フ
ラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝
９９:１、次いで所望生成物のほとんどを溶離後ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５:５を使用)を行い、０.２５ｇの
標記化合物を淡黄色粘稠油状物で得る。
【０１２９】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１７３.０１、１４３.４９、１３５.９５、１２９.３
５、１２９.０１、１１４.４６、８０.２８、７８.３
３、５１.２０、４７.６６、４６.０２、４５.７０、３
７.２６、３６.９４、３３.４６、３３.１１、２９.４
０、２８.７７、２８.４８、２６.４０、２６.１２、２
５.８６、２２.６９
【０１３０】実施例４ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(３−シクロヘキシルプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]−４−ヘキセン酸の製造:−
【０１３１】３.０ｍｌのメタノール中の０.２５ｇの実
施例３化合物(０.５８ミリモル)の溶液を、０.３３ｇ
(５.８３ミリモル)のＫＯＨ、次いで１.４ｍｌの水で処
理する。透明黄色溶液の撹拌をアルゴン下で４.５時間
続ける。１Ｍ−ＨＣｌを加えてpＨ１.０とする。メタノ
ールおよび水を真空除去する。粗生成物を４０ｍｌのメ
タノール／塩化メチレン(１:１)に溶解し、不溶塩を濾
去する。濾液を濃縮し、上記方法を繰返す。溶媒を真空
除去して、０.２８ｇの淡黄色タフィー(taffy)を得る。
２８ｇのシリカゲル(Ｅ．Ｍerck Ｋieselgel６０、２
４０〜４００メッシュ)にて、フラッシュクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／ＰＡＷ＝９５:５)に付した後、残
渣を各３.０ｍｌのヘキサン／ジエチルエーテル(７５:
２５)で３回処理し、デカントして０.１３ｇの標記化合
物を粘稠黄色油状物で得る。生成物を２.０ｍｌの酢酸
エチルに溶解し、ミリポアフィルターで濾過し、蒸発す
る。上記方法を１回繰返す。溶媒除去後、収量８０.９
ｍｇの硬い黄色タフィーを得る。
【０１３２】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１４１.５９、１３６.１８、１３０.１０、１２９.１
２、１１５.２４、８０.７８、７８.６４、４７.８９、
４６.７７、４６.４２、３７.４６、３７.０６、３４.
５６、３３.３８、２９.７５、２８.８０、２７.５３、
２６.７２、２６.４１、２６.３２、２６.２３、２３.
３５
【０１３３】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
７.８１,s(１Ｈ);６.６４,s(１Ｈ);５.４７〜５.４０,
ｍ(２Ｈ);４.２９,d,Ｊ＝４.１Ｈz(１Ｈ);４.１３,ｄ,
Ｊ＝４.１Ｈz(１Ｈ);３.９６,dd,Ｊ＝１４.１Ｈz,Ｊ＝
４.６９Ｈz(１Ｈ);３.８２,dd,Ｊ＝１４.１Ｈz,Ｊ＝１
１.７Ｈz(１Ｈ);２.５４,t(２Ｈ);２.３８,m(４Ｈ);２.
２３〜１.９７,m(３Ｈ);１.６７,m(８Ｈ);１.４８〜１.
３７,m(４Ｈ);１.２０,m(５Ｈ);０.８８,m(２Ｈ)
【０１３４】元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ3・０.７ＨＣｌ・
０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６.８７、Ｈ８.９１、Ｎ６.２４、Ｃｌ５.
５３ 実測値: Ｃ６６.９０、Ｈ８.５１、Ｎ５.９９、Ｃｌ５.
５９
【０１３５】実施例５ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(４−シクロヘキシル−１−オキソブチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メチルエス
テルの製造:−
【０１３６】０.５０ｇの実施例１化合物(１.０９ミリ
モル)の溶液を、１５ｍｌのジオキサン中の０.２８ｇの
活性化ＭnＯ2(３.０当量)の懸濁液と共に、アルゴン下
３日間還流する。反応の進行は遅く、酸化を完了させる
のに必要なＭnＯ2の添加を繰返す(添加したＭnＯ2の全
量は１３.５当量、１度に０.１４ｇ)。反応混合物をセ
ライトパッドで濾過し、ＴＬＣにより濾液(１００ｍｌ)
中に生成物がもはや認められなくなるまで沸騰ジオキサ
ンでリンスする。ジオキサンを真空除去し、１５ｍｌの
酢酸エチルで置換する。酢酸エチル溶液を３ｍｌの２Ｍ
クエン酸三ナトリウム溶液、塩水でリンスし、Ｎa2ＳＯ
4上で乾燥し、蒸発して０.５０ｇの粘稠黄褐色油状物を
得る(＞１００％)。粗生成物をセライトに吸着せしめ、
フロリシル(Ｆlorisil)の小パッド(２.４×２.２ｃｍ)
で濾過し、パッドをヘキサンでリンスし、所望生成物を
酢酸エチル／ＣＨ3ＯＨ(９５:５)で溶離する。収量０.
４１ｇの標記化合物を黄色油状物で得る。ＮＭＲデータ
により、少量不純物の存在が認められる。
【０１３７】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
７.５４,d,Ｊ＝１.７６Ｈz(１Ｈ);７.４４,d,Ｊ＝１.１
７Ｈz(１Ｈ);５.３５,m(２Ｈ);４.２１,d(１Ｈ)および
４.０５,d,Ｊ＝４.１０Ｈz(１Ｈ);３.９３dd,Ｊ＝１３.
４９ＨzおよびＪ＝４.６９Ｈz(１Ｈ);３.８３,t,Ｊ＝１
３.４９Ｈz(１Ｈ);３.６０,s(３Ｈ);２.８８,t,Ｊ＝１
１.１４Ｈz(２Ｈ);２.３２,brs(４Ｈ);２.２４〜１.７
１,m(４Ｈ);１.６６〜１.５８,m(９Ｈ);１.４４〜１.３
０,m(２Ｈ);１.２２〜１.１０,m(６Ｈ);０.８２〜０.７
８,m(２Ｈ)
【０１３８】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１９６.５２、１７２.９５、１４２.５６、１３７.２
９、１２９.２６、１２９.０９、１２２.５０、８０.３
５、７８.０９、５１.２５、４７.６５、４６.３９、４
６.００、３８.７５、３７.１９、３６.８５、３３.３
９、３３.００、２９.４３、２８.６７、２６.４５、２
６.１１、２５.９７、２２.７１、２１.３１
【０１３９】実施例６ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
(４−シクロヘキシル−１−オキソブチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸の製造:−
【０１４０】３９ｍｌのＴＨＦ／７.８ｍｌの水中の０.
４１ｇの実施例５化合物(０.９０ミリモル)および９.０
ｍｌの１Ｍ−ＬiＯＨ水溶液の濁溶液を、室温で２.５時
間撹拌する。ＴＨＦを真空除去する。水性ゴム状物を各
１５ｍｌのＣＨＣｌ3で６回抽出する。コンバインした
ＣＨＣｌ3層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空
蒸発して０.２８ｇの淡黄色タフィーを得る(７０％)。
ＴＬＣにより、水性層に目的化合物が残存しないことが
認められる。２５ｇのシリカゲル(Ｅ．ＭerckＫieselge
l ６０、２４０〜４００メッシュ)にて、フラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／ＰＡＷ＝９９:１)を行
い、０.２８ｇの標記化合物を粘稠淡黄色タフィーで得
る。生成物を各５ｍｌのヘキサンで０℃にて２回洗い、
ヘキサンをデカント除去する。残留ヘキサンの除去によ
って、０.２５ｇの標記化合物を淡黄色粘稠タフィーで
得る。
【０１４１】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
１０.７８,brs(１Ｈ);７.６０,brs(１Ｈ);７.５６,brs
(１Ｈ);５.４０〜５.３４,m(２Ｈ);４.２０,d(１Ｈ)お
よび４.１０,d(１Ｈ),Ｊ＝４.１１Ｈz;３.９６,dd,Ｊ＝
１１.１４ＨzおよびＪ＝４.６９Ｈz(１Ｈ);３.８６,t,
Ｊ＝１１.１４Ｈz(１Ｈ);２.８３,t,Ｊ＝７.１３Ｈz(２
Ｈ);２.３４,brs(４Ｈ);２.２１〜１.９４,m(４Ｈ);１.
６１〜１.５８,m(９Ｈ);１.４４〜１.３０,m(２Ｈ);１.
１８〜１.１２,m(６Ｈ);０.８１,m(２Ｈ)
【０１４２】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１９６.４２、１７６.６１、１４１.９６、１３７.９
６、１２９.６４、１２９.１２、１２２.９６、８０.６
３、７８.３２、７７.４６、４７.８０、４６.７１、４
６.１６、３９,０５、３７.３８、３６.９７、３３.６
９、３３.１７、２９.５４、２８.７９、２６.５８、２
６.２６、２６.１２、２２.８３、２１.４２
【０１４３】元素分析(Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０.７５ＨＣｌ
として) 計算値: Ｃ６６.４４、Ｈ８.３１、Ｎ５.９６、Ｃｌ５.
６８ 実測値: Ｃ６６.５７、Ｈ８.１４、Ｎ５.７６、Ｃｌ５.
７６
【０１４４】実施例７ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[(１Ｈ
−イミダゾール−１−イル)メチル]−７−オキサビシク
ロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メチ
ルエステルの製造:−
【０１４５】１.２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例３／Ｇ
で用いた０.６０ｇのトシレートと０.３０ｇのイミダゾ
ール(４.４ミリモル)の溶液をアルゴン下、１１０℃(油
浴温度)で一夜反応させる。真空ポンプ／ドライアイス
冷却受槽フラスコを用い、ジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ)を除去する。酢酸エチルおよび１０％ＫＨＣＯ3水溶
液を加え、酢酸エチル層を１０％ＫＨＣＯ3水溶液(３
回)、水(３回)、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真
空蒸発して０.３７ｇの黄色油状物を得る(８３％)。５
０ｇのシリカゲル(Ｅ．Ｍerck Ｋieselgel ６０ ２
４０〜４００メッシュ)にてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行い、０.２４ｇの標記生成物を粘稠黄色油状物
で得る。Ｒfの高い全ての副生物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ(９９:１)で溶離した後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3
ＯＨ(９７:３)で溶離する。
【０１４６】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１７３.０４、１３６.９６、１２９.４１、１２９.２
６、１２９.０９、１１８.６１、８０.３１、７８.２
７、５１.２８、４７.７４、４６.０２、４５.８１、３
３.４６、２９,４０、２８.７４、２５.８６、２２.６
９
【０１４７】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
７.５１,s(１Ｈ);７.０７,s(１Ｈ);６.９６,s(１Ｈ);
６.９６〜５.４０,m(２Ｈ);４.２８,d,Ｊ＝４.１１Ｈz
(１Ｈ);４.１４,d,Ｊ＝４.１１Ｈz(１Ｈ);３.９８,dd,
Ｊ＝１１.１４Ｈz,Ｊ＝４.６９Ｈz(１Ｈ);３.８７,t,Ｊ
＝１１.１４Ｈz(１Ｈ);３.６７,s(３Ｈ);２.３９,brs
(４Ｈ);２.３２〜２.２５,m(２Ｈ);２.２３〜１.９９,m
(２Ｈ);１.６９,m(２Ｈ);１.５０〜１.２６,m(２Ｈ)
【０１４８】実施例８ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−(１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル)−７−オキサビシク
ロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸の製
造:−
【０１４９】１.２ｍｌの水／２.５ｍｌのメタノール中
の０.１５ｇの実施例７エステル(０.４９ミリモル)およ
び０.２８ｇのＫＯＨ(４.９ミリモル)の溶液を、アルゴ
ン下室温で４.５時間撹拌する。メタノールを真空除去
し、１Ｍ−ＨＣｌを加えてpＨ１.０とする。水をトルエ
ンと共沸させて、真空除去する。残渣を４０ｍｌのＣＨ
2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(５０:５０)に懸濁し、セライトパッ
ドで濾過し、２０ｍｌ部×２のＣＨ2Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ
(５０:５０)でリンスする。濾液を濃縮して０.２０ｇの
黄色タフィーを得、これをヘキサンに３回懸濁する(各
５ｍｌ、デカント除去)。２０ｇのシリカゲル(Ｅ．Ｍer
ck Ｋieselgel ６０、２４０〜４００メッシュ)にて
フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ＰＡＷ＝
５:１)を行い、６９.０ｍｇの硬い黄褐色タフィーを得
る。生成物を２.４ｍｌの酢酸エチルに溶解し、ミリポ
アフィルターで濾過する。濾液に対し上記方法を繰返
す。濾液の濃縮後、収量３０.０ｍｇの標記化合物を硬
い黄褐色タフィーを得、これは静置時に極めてゆっくり
と固化して白色固体となる。
【０１５０】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１３０.１６、１２９.１０、８０.８０、７８.５０、
４８.０６、４６.５９、４６.３９、２９.７５、２８.
９７、２６.２６、２３.３５
【０１５１】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
１２.４１,br s(１Ｈ);７.７３,brs(１Ｈ);７.１２,brs
(１Ｈ);６.９６,brs(１Ｈ);５.４８〜５.４１,m(２Ｈ);
４.３０,brs(１Ｈ);４.１１,brs(１Ｈ);３.９５,brdd
(１Ｈ);３.８８,brt(１Ｈ);２.４０,brs(４Ｈ);２.２４
〜１.９９,m(４Ｈ);１.６８,brs(２Ｈ);１.４９〜１.３
４,m(２Ｈ)
【０１５２】元素分析(Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3・０.０６ＨＣｌ
・０.４３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６３.９８、Ｈ７.６９、Ｎ９.３３、Ｃｌ０.
７１ 実測値: Ｃ６４.０６、Ｈ７.７３、Ｎ８.８０、Ｃｌ０.
７８
【０１５３】実施例９ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メ
チルエステルの製造:−
【０１５４】以下の工程において、全てのクロマトグラ
フイーは、Ｅ．Ｍerck Ｋieselgel６０シリカゲル(２
４０〜４００メッシュ)で行う。
【０１５５】Ａ．１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 コーヘン、デビッドおよびキルクの「Ｊ．Ｈet．Ｃhe
m．」(１９, ２５３頁、１９８２年)の方法に従って、標
記Ａ化合物を製造する。
【０１５６】Ｂ．４−シクロヘキシルブチルアミン塩酸
塩 １００ｍｌの氷酢酸中の４−フェニルブチルアミン(１
０.６ｇ、７１.１ミリモル、アルドリッチ)の撹拌溶液
にアルゴン下、８７％ＰtＯ2(１.０６ｇ、４−フェニル
ブチルアミンに対し１０重量％)を加える。反応混合物
を室温にて５４psiで４時間水素添加する。２インチセ
ライトパッドで触媒を濾去し、濾液を真空濃縮する。残
渣を２００ｍｌのジエチルエーテル、１００ｍｌのＣＨ
3ＯＨおよび８ｍｌの濃ＨＣｌで希釈する。この混合物
を真空濃縮し、ジエチルエーテルにトリチュレートし
て、１３.１ｇ(９７％)の所望アミン・ＨＣｌを得る。
【０１５７】Ｃ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−(ヒドロキシメチル)−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸メチル
エステル
【０１５８】６００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３６.２７ｇ
の(エンド)−オクタヒドロ−５,８−エポキシ−１Ｈ−
ベンゾ[ｃ]ピラン−３−オール(Ｕ.Ｓ.特許第４１４３
０５４号の記載に従って製造、０.２３モル)および３−
カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド
(１２７.３４ｇ、０.３７モル)の部分溶液にアルゴン下
３℃にて、機械的撹拌下３７０.６ｍｌのカリウムt−ア
ミレート溶液(０.６８モルの１.８Ｍトルエン溶液)を１
時間にわたって滴下する。最初、反応温度は最高８℃に
到達し、続いて塩基滴下の残余間に４℃で安定となる。
次いで、室温で反応を９０分間行う。０℃氷浴を導入
し、１５２ｍｌの氷酢酸を３０分にわたって加え、反応
を抑える。溶媒を真空除去する(トルエンと共沸)。水
(６４０ｍｌ)および５０ｍｌの濃ＨＣｌを加える(pＨ
２.６)。６４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１４９ｇの
ＮaＣｌの添加、数量の種結晶の３−カルボキシプロピ
ルトリフェニルホスホニウムブロミドの添加後、１５分
間激しく撹拌する。沈澱物を濾取し、３２０ｍｌ部×２
の酢酸エチルで洗う。酢酸エチル層を分離し、水性層を
酢酸エチル(２００ｍｌ×２)で抽出し、コンバインした
酢酸エチル層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。水性５
％Ｋ2ＣＯ3(５０７ｍｌ)を加えた後、１時間激しく撹拌
する。沈澱は起こらない。反応混合物をペースト状に濃
縮し、５０８ｍｌの水に懸濁する。数時間の強撹拌によ
り、沈澱は生成せず。
【０１５９】水をデカント除去し、残渣を２００ｍｌの
５％Ｋ2ＣＯ3水溶液に懸濁する。強撹拌後、淡黄褐固体
を濾取し、水で数回リンスする。コンバインした水性層
をトルエン／ジエチルエーテル(１:１)で５回(各２３０
ｍｌ)抽出する。コンバインした水性層を０℃氷浴で冷
却後、濃ＨＣｌを加えてpＨ２.５とした後、酢酸エチル
で４６０ｍｌ×１回、次いで２３０ｍｌ×２回にて抽出
する。コンバインした酢酸エチル層をＭgＳＯ4上で乾燥
し、真空蒸発して４９.７４ｇのコハク色油状物を得
る。３３０ｍｌのジエチルエーテルよりトリチュレート
を行い(室温、一夜)、リン副生物を油状とする。暗赤色
油状物よりエーテル溶液を分液漏斗にデカントし、デカ
ントによって残った油状物を排出する(１.５６ｇ)。エ
ーテル溶液の真空蒸発によって、４３.０８ｇの[１Ｓ−
[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−(ヒドロキシメ
チル)−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イ
ル]−４−ヘキセン酸を粘稠黄色油状物で得る。1Ｈ−Ｎ
ＭＲにより、生成物: トリフェニルホスフィンオキシ
ド: エーテルのモル比は２３:１:１.８(質量％で９３:
４.７:２.２)である。トリフェニルホスフィンオキシド
／エーテルを除く収量:４０.０６ｇ(７２.５％)。
【０１６０】８０ｍｌのメタノールにアルゴン下室温に
て、塩化アセチル(５.２０ｍｌ、０.０７３モル)を滴下
する。次いでこの塩化アセチル／メタノール溶液を、７
００ｍｌのメタノール中の上述の酸化合物４２.９８ｇ
(０.１８モル)の溶液に一度に加える。撹拌を３時間続
ける。トリエチルアミン(０.０９モル、１２.２１ｍｌ)
を加え、メタノールを真空除去し、残渣を３００ｍｌの
酢酸エチルと１５０ｍｌの水間に分配する。各層を分離
後、水性層を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、コンバ
インした酢酸エチル層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥し、真空蒸発して４３.０６ｇの粘稠黄褐色油状物を
得る。１３５０ｇのＥ．Ｍerck Ｋieselgel ６０シリ
カゲル(２４０〜４００メッシュ)にてフラッシュクロマ
トグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン＝７５:２
５、次いで所望生成物がカラムから溶出しはじめた後ジ
エチルエーテルで溶離)を行い、３５.７４ｇの標記エス
テルを粘稠淡黄色油状物を得る(ＮＭＲによりトリフェ
ニルホスフィンオキシドは存在せず)。
【０１６１】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref ＴＭＳ):δ
５.４１〜５.３８,m(２Ｈ);４.４９,d,Ｊ＝４.６９Ｈz
(１Ｈ);４.２２,d,Ｊ＝４.６９Ｈz(１Ｈ);３.７３〜３.
６９,m(１Ｈ);３.６７,s(３Ｈ);３.６０,m(１Ｈ);２.３
７,brs(４Ｈ);２.１２〜１.９９,m(３Ｈ);１.９７〜１.
８５,m(１Ｈ);１.７２,m(２Ｈ);１.４６,m(２Ｈ)
【０１６２】13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ref７７.００):
δ１７３.５０、１３０.４２、１２８.６３、８０.２
３、７９.２２、６１.７４、５１.４９、４８.９５、４
６.４５、３３.８６、２９.６９、２９.３１、２５.９
４、２２.９２
【０１６３】Ｄ．Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−１
Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド ３.０ｍｌのジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の０.３０
ｇの上記Ａ酸化合物(２.６８ミリモル)の懸濁液をアル
ゴン下室温にて、０.５２ｇ(３.２１ミリモル)の１,１'
−カルボニルジイミダゾールで処理する。撹拌を一夜続
ける。トリエチルアミン(０.４５ｍｌ、３.２１ミリモ
ル)を加えた後、上記Ｂアミン(０.６２ｇ、３.２１ミリ
モル)を加える。撹拌を６時間続ける。ＤＭＦを真空除
去する(真空ポンプ、ドライアイス冷却受槽フラスコを
使用)。酢酸エチルおよび３０ｍｌの０.１Ｍ−ＨＣｌを
加える。酢酸エチル層を０.１Ｍ−ＨＣｌ(５ｍｌ×
３)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液(５ｍｌ×３)、塩水で洗い、
Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して０.６７ｇの黄色固体を
得る。１０ｍｌのヘキサンよりトリチュレートを行い
(１回収得)、０.６３ｇの標記Ｄ化合物をオフホワイト
固体で得る。
【０１６４】Ｅ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−[[[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]−４−ヘキセン酸メチルエステル
【０１６５】２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の４.００ｇの
上記Ｃ化合物(１５.７３ミリモル)の溶液をアルゴン下
室温にて、１９.０８ｍｌのピリジン(２３５.９５ミリ
モル)、次いでp−トルエンスルホニルクロリド(５.９７
ｇ、３１.４６ミリモル)で処理する。撹拌を３日間続け
る。ＴＬＣにより未消費出発アルコールの存在が認めら
れる。追加のp−トルエンスルホニルクロリド(２.９９
ｇ、１５.７３ミリモル)を加え、反応を一夜続ける。ジ
クロロメタンを真空除去し、２００ｍｌのジエチルエー
テルで置換する。この濁エーテル溶液を１Ｍ−ＨＣｌ
(全量３００ｍｌ)、１Ｍ−ＮaＯＨ溶液(５回、全量２５
０ｍｌ)、塩水で５回洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空
蒸発してオフホワイト粘着性固体を得る。
【０１６６】６３０ｇのシリカゲルにてフラッシュクロ
マトグラフィーを行い、６.９１ｇのオフホワイト結晶
固体を得る。p−トルエンスルホニルクロリドをヘキサ
ン／酢酸エチル(８５:１５)で溶離後、生成物をヘキサ
ン／酢酸エチル(６０:４０)で溶離する。２５ｍｌのヘ
キサン(０℃)による短いトリチュレートを行った後、濾
過および１０ｍｌのヘキサン(０℃)で２回リンスを行っ
て、上記生成物から少量不純物を除去する。収量５.１
２ｇの標記Ｅ化合物を白色結晶固体で得る。
【０１６７】Ｆ．[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
−６−[３−[[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミ
ノ]カルボニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチ
ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
−４−ヘキセン酸メチルエステル
【０１６８】２.０ｍｌのＤＭＳＯ中の０.３１ｇの上記
Ｄアミド化合物(１.２３ミリモル)の溶液をアルゴン下
室温にて、０.０５ｇの水素化ナトリウム(６０％鉱物油
分散体、１.２３ミリモル)で処理する。撹拌を３０分間
続ける。上記Ｅ化合物(０.２０ｇ、０.４９ミリモル)を
加え、８５℃(油浴温度)で反応を２時間行う。ＤＭＳＯ
を真空除去する(真空ポンプ、ドライアイス冷却受槽フ
ラスコを使用)。酢酸エチル(３０ｍｌ)および１Ｍ−Ｈ
Ｃｌを加える。酢酸エチル層を１Ｍ−ＨＣｌ(３回)、飽
和Ｋ2ＣＯ3水溶液(３回)、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で
乾燥し、濃縮して０.３９ｇの粘稠黄色油状物を得る。
２７ｇのシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー
(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９９.５:０.５)に付し、０.
１６ｇの標記化合物を白色結晶固体で得る。また０.１
６ｇの未消費上記Ｃ化合物を単離する。
【０１６９】実施例１０ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸の
製造:−
【０１７０】１４.４ｍｌのＴＨＦ／２.９ｍｌのＨ2Ｏ
中の０.１６ｇの実施例９エステル化合物(０.３３ミリ
モル)の溶液を、３.２９ｍｌの１Ｍ−ＬiＯＨ水溶液で
処理する。濁った２相反応液を２時間激しく撹拌する。
反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ−ＨＣｌでpＨ１.０に
調整する。ＴＨＦを真空除去し、クロロホルムで置換す
る。水性層をクロロホルムで４回抽出し、コンバインし
たクロロホルム層(全量２５ｍｌ)を塩水で洗い、Ｎa2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濃縮して０.１４ｇの白色タフィーを得
る(９０％)。水性層をその元の容量の約５０％に濃縮し
た後、さらに各８ｍｌのクロロホルムで４回抽出す。
【０１７１】コンバインしたクロロホルム層をＮa2ＳＯ
4上で乾燥し、上記０.１４ｇの生成物とコンバインし、
真空蒸発して０.１５ｇの白色タフィーを得る(９６
％)。この物質を前記バッチの０.１０ｇの物質とコンバ
インし、１８ｇのシリカゲルにてフラッシュクロマトグ
ラフィーを行う。酢酸エチル／ＰＡＷ(９９:１)で溶離
して白色固体を得、これを４.０ｍｌのクロロホルムに
溶解し、ＧelmanＡcrodisc−ＣＲデイスク(０.４５ミク
ロン)で濾過する。クロロホルムの除去後、収量０.１４
ｇの白色固体を得る。m.p.＞５０℃。
【０１７２】元素分析(Ｃ27Ｈ41Ｎ3Ｏ4・０.４６Ｈ2Ｏ
として) 計算値: Ｃ６７.５７、Ｈ８.８０、Ｎ８.７６ 実測値: Ｃ６７.７７、Ｈ８.８０、Ｎ８.５６
【０１７３】実施例１１ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[[４−
[[(シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸メチルエステルの製造:−
【０１７４】Ａ．３−(２−ブロモフェニル)−２−プロ
ペン酸メチルエステル ２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(カリウ
ム／ベンゾフェノンから蒸留)中の４６.８ｇ(１４０ミ
リモル、アルドリッチ)のメチル(トリフェニルホスホラ
ニリデン)アセテートの撹拌懸濁液に、２５.０ｇ(１３
５ミリモル、アルドリッチ)の２−ブロモベンズアルデ
ヒドを室温にて３０分にわたって滴下する。この反応は
穏やかな発熱反応であり、均質となる。ついで、得られ
た溶液を１８時間撹拌し、真空濃縮して油状の固体を得
る。この物質を２５０ｍｌのヘキサンを用いてスラリー
化し、ついで濾過して固体のトリフェニルホスフィンオ
キシドを除去する。濾液を真空濃縮し、得られた油状物
をシリカゲルパッド(メルクシリカゲル、９.５×２.０
ｃｍ)に通す(溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／
４)。溶出液を真空濃縮して油状物を得る。この粗製の
油状物をバルブツーバルブ(bulb−to−bulb)蒸留(１２
５〜１３５℃、〜０.５ｍｍ)により精製して３２.０ｇ
(１３３ミリモル、９８％)の標記アクリレート化合物を
淡黄色の液体で得る。
【０１７５】Ｂ．２−ブロモベンゼンプロピオン酸メチ
ルエステル １５０ｍｌのメタノール[バーディック・アンド・ジャ
クソン(Burdick andJackson)]中の１４.０ｇ(５８.１
ミリモル)の上記Ａアクリレート化合物および７５０ｍ
ｇの５％ロジウム／アルミナ触媒(ＭＣＢ)の混合物を、
水素雰囲気下(バルーン)で３時間(ＴＬＣにより出発物
質が消費されたことが示されるまで)撹拌する。この反
応混合物を４μＭのポリカーボネート膜に通し、濾液を
真空濃縮してオレンジ色の油状物を得る。この油状物を
１００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、ついで５０ｍ
ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、５０ｍｌの塩水で洗
い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して１３.７
ｇ(５６.４ミリモル、９７％)の標記Ｂ化合物を淡黄色
の液体で得る。
【０１７６】Ｃ．２−ブロモベンゼンプロパノール ７５ｍｌのトルエン(バーディック・アンド・ジャクソ
ン、シーブ乾燥)中の１３.６ｇ(５６.０ミリモル)の上
記Ｂ化合物の溶液(−７８℃に冷却)に、１１８ｍｌ(ト
ルエン中に１.０Ｍ、１１８ミリモル、アルドリッチ)の
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を加える。この反
応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ついで０℃に２時
間温める。得られた溶液に１０ｍｌの６Ｎ−ＨＣｌを非
常にゆっくりと加え、ついで１００ｍｌの６Ｎ−ＨＣｌ
を一層迅速に加えて反応停止させる。反応混合物をさら
に１０分撹拌し、ついで５０ｍｌのジエチルエーテルを
加え、有機層を分離する。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ(２×
１００ｍｌ部)、１００ｍｌの塩水で洗い、乾燥し(硫酸
マグネシウム)、真空濃縮して１２.０ｇ(５５.８ミリモ
ル、１００％)の標記Ｃ化合物を無色油状物で得る。
【０１７７】Ｄ．１−ブロモ−２−[３−[[ジメチル
(１,１,２−トリメチルプロピル)シリル]オキシ]プロピ
ル]ベンゼン ２００ｍｌの乾燥塩化メチレン(五酸化リンから蒸留)中
の２９.０ｇ(１３５ミリモル)の粗製の上記Ｃアルコー
ル化合物および２４.１ｇ(１３５ミリモル、ペトラーチ
(Petrarch))のｔ−ヘキシルジメチルクロロシランの溶
液に、室温で２０ｍｌ(１４３ミリモル、水素化カルシ
ウムから蒸留)のトリエチルアミンを加え、ついで２０
０ｍｇ(１.６４ミリモル、アルドリッチ)の４−ジメチ
ルアミノピリジンを加える。この反応混合物を室温で１
８時間撹拌する。得られたスラリーを１００ｍｌのヘキ
サンで希釈し、１５分間撹拌しながら０℃に冷却し、濾
過して固体のトリエチルアミン塩酸塩を除去する。濾液
を真空濃縮して油状物を得る。この粗製の油状物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、１５×
１０ｃｍ、酢酸エチル(ＥtＯＡc)／石油エーテル＝１：
９)により精製して４５.５ｇ(１２７ミリモル、９４％)
の標記化合物を無色の液体で得る。
【０１７８】Ｅ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２
−[３−[[ジメチル−(１,１,２−トリメチルプロピル)
シリル]オキシ]プロピル]フェニル]−７−オキサビシク
ロ[２.２.１]ヘプタン−２,３−ジメタノール
【０１７９】３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル(ケチル
から蒸留)中の５.００ｇ(１４.０ミリモル)の上記Ｄ化
合物の溶液(−１００℃に冷却)に、１５ｍｌ(ペンタン
中に１.７Ｍ、２５ミリモル、アルドリッチ)のｔ−ブチ
ルリチウム溶液を１５分にわたって滴下する。この反応
混合物を−１００℃で１５分、ついで０℃で１５分撹拌
する。得られた淡黄色のアニオン溶液を−７８℃に再冷
却し、３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ(ケチルから蒸留)を加え、
ついで１０ｍｌのＴＨＦ中の８７５ｍｇ(５.６１ミリモ
ル)の[３ａＲ−(３ａα,４β,７β,７ａα)]−オクタヒ
ドロ−４,７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール
の溶液を迅速に加える。この反応混合物を０℃に温め、
１時間撹拌し、５ｍｌの水で反応停止させ、１００ｍｌ
の水と２５ｍｌの酢酸エチルとに分配する。
【０１８０】有機層を分離し、水性相をさらに２５ｍｌ
の酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をコンバインし、
乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して油状物を得
る。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー
(メルクシリカゲル、１２×５.０ｃｍ；酢酸エチル／石
油エーテル＝１：４、ついで酢酸エチル／石油エーテル
＝４：１)により精製して、２.３５ｇ(５.４１ミリモ
ル、９７％)の標記ジアステレオマーアルコール化合物
を無色油状物で得る。
【０１８１】Ｆ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[２−[３−[[ジメチル−(１,１,２−トリメチルプロ
ピル)シリル]オキシ]プロピル]フェニル]メチル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−メタノール
【０１８２】６０ｍｌの氷酢酸中の１.９０ｇ(４.３８
ミリモル)の上記Ｅジアステレオマーアルコール化合物
および１.９ｇの２０％水酸化パラジウム／炭素触媒(湿
ったもの、＜５０％水、アルドリッチ)の混合物を、水
素雰囲気下(バルーン)で５時間、迅速に撹拌する。反応
混合物を４μＭポリカーボネート膜で濾過し、濾液を真
空濃縮する(室温浴)。残渣を５０ｍｌの水と５０ｍｌの
酢酸エチルとに分配する。有機層を分離し、５０ｍｌの
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し(硫酸マグ
ネシウム)、真空濃縮して油状物を得る。この粗製の生
成物をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲ
ル、１２×５.０ｃｍ、酢酸エチル／石油エーテル＝
１：２)により精製して、１.０３ｇ(２.３９ミリモル、
５５％)の標記化合物を無色油状物で得る。さらに、５
７３ｍｇ(１.３７ミリモル、３０％)の上記Ｃ出発物質
(単一のジアステレオマーとして)を回収する。
【０１８３】Ｇ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−(ヒドロキシメチル)−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステル
【０１８４】６ｍｌの乾燥ピリジン／無水酢酸(１：１)
中の１.００ｇ(２.３９ミリモル)の上記Ｆ化合物および
５０ｍｇ(０.４１ミリモル、アルドリッチ)の４−ジメ
チルアミノピリジンの溶液を室温で２時間撹拌する。反
応混合物を真空濃縮し、残渣を２５ｍｌの酢酸エチルと
２０ｍｌの１Ｍ−ＨＣｌ水溶液とに分配する。有機層を
分離し、２０ｍｌの１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液で洗い、乾燥
し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して粗製のアセテート
化合物を油状物で得る。
【０１８５】１５ｍｌの試薬アセトン中の上記粗製アセ
テートの溶液(０℃に冷却)に、３.３ｍｌ[Ｃr+6中に２.
６Ｍ、調製にはフィーザー＆フィーザー(Fieser&Fiese
r)の「Reagents for Organic Synthesis」、Vol.１、
１４２頁を参照]のジョーンズ試薬を迅速に加える。反
応混合物を２時間撹拌し、１ｍｌのイソプロパノールを
加えて反応停止させ、さらに３０分撹拌する。得られた
緑色のスラリーをセライトパッドで濾過する。濾液を真
空濃縮し、残渣を２５ｍｌのジエチルエーテルと２５ｍ
ｌの水とに分配する。有機層を分離し、真空濃縮して粗
製のアセテート−酸を油状物で得る。
【０１８６】１５ｍｌの１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液／ＴＨＦ
(２：１)中の上記粗製アセテート−酸の溶液を室温で３
０分撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、１５ｍｌ
の１Ｍ−ＨＣｌ水溶液を加えて反応停止させ、ついでジ
エチルエーテル(２×２５ｍｌ)で抽出する。エーテル抽
出物をコンバインし、２５ｍｌの塩水で洗い、真空濃縮
して粗製のアルコール−酸を油状物で得る。
【０１８７】１０ｍｌの酸／メタノール(１０ｍｌの乾
燥メタノールに０℃で０.５ｍｌの塩化アセチルを添加
して調製)中の上記粗製アルコール−酸の溶液を０℃で
２時間撹拌し、ついで真空濃縮する。得られた油状物を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル、１
５×３.０ｃｍ、酢酸エチル)により精製して、５２６ｍ
ｇ(１.７６ミリモル、上記Ｆ化合物に対して７４％)の
標記化合物を無色油状物で得る。下記工程Ｈ、Ｉおよび
Ｊにおいては、クロマトグラフィーはすべてE.Merck K
ieselgel６０シリカゲル(２４０〜４００メッシュ)を用
いて行う。
【０１８８】Ｈ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[[[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]
メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−
イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル
【０１８９】１４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０.３３ｇの上
記Ｇ化合物の溶液をアルゴン下、室温にて０.４１ｇ
(２.１５ミリモル)のｐ−トルエンスルホニルクロリド
およびピリジン(１.３１ｍｌ、１６.２０ミリモル)で処
理する。撹拌を一夜続ける。ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキ
サン／ＥtＯＡc＝５０／５０)により未消費の上記Ｇ化
合物が示される。ｐ−トルエンスルホニルクロリド(０.
２１ｇ、１.０８ミリモル)をさらに加え、週末にかけて
反応を行う。ＴＬＣにより上記Ｇ化合物が完全に消費さ
れたことが示される。ジクロロメタンを真空蒸発し、１
５ｍｌのＥtＯＡcで置換する。
【０１９０】上記ＥtＯＡc溶液を各５ｍｌの１Ｍ−ＨＣ
ｌ(×３)、各３ｍｌの飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液(×４)、塩水
で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物を得る。
３８ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、０.４２ｇの標記化合物を無色の粘稠油状物
(８４％)で得る。未反応のｐ−トルエンスルホニルクロ
リドをヘキサン／ＥtＯＡc(８０／２０)で完全に溶離し
た後、生成物をヘキサン／ＥtＯＡc(５０／５０)で溶離
する。
【０１９１】1Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ):δ７.７８,d
(２Ｈ)および７.３４,d(２Ｈ),Ｊ＝８.２１Ｈz;７.１６
〜７.０８,m(４Ｈ);４.３６,d(１Ｈ)および４.１６,d
(１Ｈ),Ｊ＝４.６９Ｈz;４.１３〜４.０１,m(２Ｈ);３.
６８,s(３Ｈ);２.９１,t,(２Ｈ);２.６３〜２.５７,m
(３Ｈ);２.４５,s(３Ｈ);２.４０〜２.１６,m(３Ｈ);
１.７６〜１.５４,m(２Ｈ);１.５０〜１.４３,m(１Ｈ);
１.３５〜１.２７,m(１Ｈ)
【０１９２】13Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ):δ１７３.０
４、１４４.８２、１３８.４８、１３８.２５、１３２.
９５、１２９.８７、１２９.４７、１２９.４７、１２
８.９２、１２７.８３、１２６.５３、７９.３３、７
８.８４、６９.６３、５６.７６、４６.５９、４６.２
５、３４.８７、３０.２１、２９.２３、２７.４７、２
１.５７
【０１９３】Ｉ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[[４−[[(シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７
−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]
ベンゼンプロピオン酸メチルエステル
【０１９４】３.０ｍｌのＤＭＳＯ中の０.３０ｇの実施
例９／Ｄの酸化合物(１.２０ミリモル)の溶液をアルゴ
ン下、室温にて０.０４８ｇのＮａＨ(６０％鉱物油分散
液、１.２０ミリモル)で処理する。撹拌を３０分続け
る。４ｍｌのＤＭＳＯ中の０.３５ｇの上記Ｈ化合物
(０.７６ミリモル)の溶液を加え、８０°Ｃ(油浴温度)
で反応を一夜行う。ＤＭＳＯを真空除去する(真空ポン
プ、ドライアイス冷却受槽フラスコを用いる)。ＥtＯＡ
c(６ｍｌ)および１Ｍ−ＨＣｌを加え、ＥtＯＡc層を１
Ｍ−ＨＣｌで３回(全量１２ｍｌ)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液
で３回洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、真空蒸発して０.４
５ｇの黄褐色タフィー(＞１００％)を得る。ヘキサンを
用い、−７８°Ｃで４回デカント(全量２０ｍｌ)して鉱
物油を除去し、ＴＬＣによりヘキサンデカント中に生成
物の損失は認められない。４２ｇのシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９
９／１)により０.２７ｇの標記化合物を無色粘稠油状物
で得る。
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz)：δ７.６１,２
(１Ｈ);７.４８,s(１Ｈ)；７.１８，m(４Ｈ);４.２６,d
(１Ｈ)および４.１８,d(１Ｈ);Ｊ〜４.１０Ｈz;４.０
１,m(２Ｈ);３.６７,s(３Ｈ);３.３９,q(２Ｈ);２.９
８,t(２Ｈ);２.７５〜２.５８,m(４Ｈ);２.３９,m(２
Ｈ);１.６６〜１.１７,m(１９Ｈ);０.９４〜０.７８,br
t(２Ｈ)
【０１９６】13Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz)：１７２.７
２、１６２.０４、１３８.１６、１３７.７１、１３６.
４８、１２８.７５、１２８.６７、１２６.３８、１２
０.８９、７９.６２、７８.３７、５１.３０、４７.７
１、４６.３１、４６.１２、３８.６４、３７.１９、３
６.８０、２４.５１、３３.００、３０.００、２９.７
７、２９.２９、２９.００、２７.２０、２６.３６、２
６.０３、２３.９１
【０１９７】実施例１２ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[[４−
[[(シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸の製造：−
【０１９８】１１.８ｍｌのＴＨＦ／２.４ｍｌのＨ2Ｏ
中の実施例１１で得た化合物(０.２７ｇ、０.５０ミリ
モル)の溶液を５.０ｍｌの１.０Ｍ−ＬiＯＨ水溶液で処
理する。得られた濁った２層反応混合物を４時間激しく
撹拌する。ＴＨＦを真空除去し、生成物を各４ｍｌのク
ロロホルムで４回抽出する。クロロホルム層をコンバイ
ンし、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して０.２
４ｇの白色固体を得る。１７ｇのシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー(９９／１、ＥＰＡＷ＊)により
残渣を得、ＥＰＡＷを真空除去した後、残渣を最少量の
クロロホルム中に溶解し、Gelman Acrodisc−CRフィル
ターディスク(０.４５ミクロン)で濾過し、蒸発させて
固体を得る。４.０ｍｌのヘキサンからトリチュレート
して０.２０ｇの標記化合物をホフホワイト固体で得
る。 ＊ＥＰＡＷ＝ＥtＯＡc／ＰＡＷ；ＰＡＷ＝ピリジン／Ｈ
ＯＡc／Ｈ2Ｏ(２０／６／１１)
【０１９９】1Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz)：δ７.７０、s
(１Ｈ);７.５４、s(１Ｈ);７.４４、brs(４Ｈ);４.２
９、d、Ｊ＝３.５２Ｈｚ(１Ｈ)；４.１８、d、Ｊ＝４.
１０Ｈｚ(１Ｈ)；４.０２〜３.９８、m(２Ｈ);３.３
８、q(２Ｈ);３.００,t(２Ｈ);２.７４〜２.６１、m(４
Ｈ);２.４１〜２.３６、m(２Ｈ);１.６９〜１.５０、m
(９Ｈ);１.４０〜１.１７、m(１０Ｈ);０.８８〜０.８
３、m(２Ｈ)
【０２００】13Ｃ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz)：δ１７５.９
５、１６２.４４、１３８.８０、１３８.０２、１３７.
３６、１３７.０４、１２９.２４、１２６.８５、１２
６.７３、１２６.１６、８０.０８、７８.７９、４８.
０３、４６.８８、４６.５４、３９.２８、３７.５８、
３７.１５、３５.３１、３３.３８、３０.６１、２９.
９２、２９.６３、２９.０９、２７.７９、２６.７２、
２６.４１、２４.２８
【０２０１】実施例１３ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[[４−(４
−シクロヘキシル−１−オキソブチル)−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
メチルエステルの製造：−
【０２０２】Ａ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[[[(４−メチルフェニル)スルフィニル]オキ
シ]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸メチルエステル
【０２０３】１４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０.３３ｇの実
施例１１／Ｇのアルコール化合物(１.０８ミリモル)の
溶液をアルゴン下、室温にて０.４１ｇ(２.１５ミリモ
ル)のｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジン
(１.３１ｍｌ、１６.２０ミリモル)で処理する。撹拌を
一夜続ける。ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／ＥtＯＡc
＝５０／５０)により未消費の実施例１１／Ｇのアルコ
ール化合物が示される。さらにｐ−トルエンスルホニル
クロリド(０.２１ｇ、１.０８ミリモル)を加え、反応を
週末にかけて行う。ＴＬＣにより実施例１１／Ｇのアル
コール化合物が完全に消費されたことが示される。ジク
ロロメタンを真空蒸発させ、１５ｍｌのＥtＯＡcで置換
する。このＥtＯＡc溶液を各５ｍｌの１Ｍ−ＨＣｌ(×
３)、各３ｍｌの飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液(×４)、塩水で洗
い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物を得る。３８
ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにか
けて０.４２ｇの標記Ａ化合物を無色粘稠油状物(８４
％)で得る。未反応のｐ−トルエンスルホニルクロリド
をヘキサン／ＥtＯＡc(８０／２０)で完全に溶離した
後、生成物をヘキサン／ＥtＯＡc(５０／５０)で溶離す
る。
【０２０４】Ｂ．４−(４−シクロヘキシル−１−オキ
ソブチル)−１Ｈ−イミダゾール ５５ｍｌのジオキサン中の２.５ｇの実施例１／Ｄのア
ルコール化合物(１１.２４ミリモル)の懸濁液をアルゴ
ン下で２.９３ｇ(３３.７７ミリモル)のＭｎＯ2ととも
に一夜還流する。ＴＬＣ(シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ＝９０／１０)により未消費の実施例１／Ｄの化
合物の存在が示される。さらにＭｎＯ2(１.４７ｇ)を加
え、還流を５時間続ける。ＴＬＣにより実施例１／Ｄの
化合物の完全な消費が示される。反応混合物をセライト
パッドで濾過し、全部で１００ｍｌの還流ジオキサンで
数回リンスする。ジオキサンを真空除去し、得られた黄
色の油状物を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２Ｍクエ
ン酸三ナトリウム水溶液(全部で２０ｍｌ)で３回洗い、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して２.２４ｇの淡赤褐色の粘
稠油状物(９０％；ＴＬＣにより良好な純度を有する)を
得る。
【０２０５】初期バッチ(Ｊ８３８−０１０−３３)の1
Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルもまた、粗製
生成物の良好な純度を示した。１５７ｇのシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3Ｏ
Ｈ＝９７／３、ついでＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９７／
３)により１.２５ｇの標記Ｂ化合物をホフホワイト固体
(５０％)で得る。このクロマトグラフィーで生成物の純
度に殆ど差はなかったが、収率が大きく下がった。
【０２０６】1Ｈ−ＮＭＲ：δ７.８０、brs(１Ｈ);７.
７５、s(１Ｈ);２.８２、brs(２Ｈ);１.８５〜１.４
５、m(９Ｈ);１.３５〜１.０５(６Ｈ);１.９０〜１.８
０、m(２Ｈ)
【０２０７】13Ｃ−ＮＭＲ：δ１３８.５４、３９.４
２、３７.５２、３７.１２、３３.２９、２６.６７、２
６.３５、２２.１７
【０２０８】Ｃ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[[４−(４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オ
キサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベン
ゼンプロピオン酸メチルエステル、および Ｄ．[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[[５
−(４−シクロヘキシル−１−オキソブチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸メチルエステル
【０２０９】３.０ｍｌのＤＭＳＯ中の０.４８ｇの上記
Ｂ化合物(２.２ミリモル)の溶液をアルゴン下で０°Ｃ
に冷却する。得られた固形塊にＮａＨ分散液を加える。
０°Ｃでの撹拌を２０分続ける。上記Ａ化合物(０.４０
ｇ、０.８７ミリモル)を加え、７２°Ｃ(油浴温度)で一
夜反応を行う。真空ポンプ／ドライアイス冷却受槽フラ
スコを用いてＤＭＳＯを除去する。酢酸エチルおよび１
Ｍ−ＨＣｌを加え、酢酸エチル層を１Ｍ−ＨＣｌ(×
３)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液(×３)、塩水で洗い、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濃縮して０.７６ｇの粘稠褐色油状物を得
る。
【０２１０】５２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９９／１)によ
り０.３６ｇの粘稠黄色油状物(未分離の標記Ｃ化合物お
よび標記Ｄ化合物からなる)を得る。２５ｇのシリカゲ
ル上で生成物の再クロマトグラフィー(９９／１ＥＰＡ
Ｗ＊)を行う。収量が０.２６ｇの標記Ｃ化合物(粘稠黄
色油状物)、０.０４ｇの標記Ｄ化合物および０.０８ｇ
の標記Ｃ化合物と標記Ｄ化合物との混合物を得る。
【０２１１】化合物Ｃ：1Ｈ−ＮＭＲ：δ７.６５、s(１
Ｈ);７.５７、a(１Ｈ);７.１９、brs(４Ｈ);４.２８、
d、Ｊ＝３.６９Ｈｚ(１Ｈ);４.１９、d、Ｊ＝４.２２Ｈ
ｚ(１Ｈ);４.０３〜４.００、m(２Ｈ);３.６８、s(３
Ｈ);２.９７、m(４Ｈ);２.７８〜２.５６、m(４Ｈ);２.
３９、m(２Ｈ);１.７３〜１.６９、m(９Ｈ);１.４２〜
１.３９、m(２Ｈ);１.２６〜１.１８、m(８Ｈ);０.０
８、m(２Ｈ)
【０２１２】化合物Ｄ：1Ｈ−ＮＭＲ：δ７.８４、s(１
Ｈ);７.７１、s(１Ｈ);７.２４〜７.１５、m(４Ｈ);４.
６３、dd、Ｊ＝１２.６６Ｈｚ、Ｊ＝３.７０Ｈｚ(１
Ｈ);４.２３、d、Ｊ＝４.２２Ｈｚ(１Ｈ);４.１７、d、
Ｊ＝４.２２Ｈｚ(１Ｈ);４.０５、dd、Ｊ＝１２.６６Ｈ
ｚ、Ｊ＝１１.０８Ｈｚ(１Ｈ);３.６８、s(３Ｈ);３.０
４、t(２Ｈ);２.８０、dd(部分的に不明瞭)、Ｊ＝４.２
２Ｈｚ(１Ｈ);２.７８、t(２Ｈ);２.６７〜２.６３、m
(３Ｈ);２.４４〜２.３７、m(２Ｈ);１.７３〜１.６
３、m(９Ｈ);１.３９〜１.１０、m(１１Ｈ);０.９５〜
０.８０、m(２Ｈ)
【０２１３】実施例１４ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[[４−(４
−シクロヘキシル−１−オキソブチル)−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオン酸
の製造：−
【０２１４】１２ｍｌのＴＨＦ中の０.２６ｇの実施例
１３の化合物(０.５２ミリモル)の溶液をアルゴン下、
室温で５.０ｍｌの１.０Ｍ−ＬｉＯＨ水溶液で処理す
る。得られた２層反応混合物の急速な撹拌を３.５時間
行う。ＴＨＦを真空除去する。クロロホルムおよび１Ｍ
−ＨＣｌを加え(ｐＨ１.０まで)、水性層をクロロホル
ム(×４)で抽出し、クロロホルム層をコンバインし、塩
水で洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して０.２６ｇの固
体を得る。１７ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー(９９／１ＥＰＡＷ＊)にかけて０.２１ｇの
標記化合物を白色固体で得る。 ＊ＥＰＡＷ＝ＥtＯＡc／ＰＡＷ、ＰＡＷ＝ピリジン／酢
酸／Ｈ2Ｏ(２０／６／１１)
【０２１５】1Ｈ−ＮＭＲ：δ７.７６、s(１Ｈ);７.６
５、s(１Ｈ);７.２２〜７.１８、m(４Ｈ);５.７０〜４.
３５、brs;４.３１、d(１Ｈ)および４.２１、d(１Ｈ)、
Ｊ＝４.１１Ｈｚ;４.１１、dd、Ｊ＝４.６９Ｈｚ、Ｊ＝
１４.０７Ｈｚ(１Ｈ);４.０３、dd、Ｊ＝１３.００Ｈ
ｚ、Ｊ＝１４.０７Ｈｚ(１Ｈ);２.９９、t(２Ｈ);２.９
０、t(２Ｈ);２.７４、dd、Ｊ＝１４.０７Ｈｚ、Ｊ＝
４.６９Ｈｚ(１Ｈ);２.６７〜２.５７、m(３Ｈ);２.４
３〜２.３４、m(２Ｈ);１.７１〜１.６６、m(９Ｈ);１.
４４〜１.３６、m(２Ｈ);１.２７〜１.１０、m(８Ｈ);
０.８８〜０.８５、m(２Ｈ)
【０２１６】13Ｃ−ＮＭＲ：δ１９６.３３、１７６.２
１、１４１.８２、１３８.６８、１３８.１４、１３７.
９１、１２９.３０、１２９.０６、１２６.８２、１２
６.６５、１２３.１６、７９.７９、７８.７０、４８.
０６、４６.９１、４６.５３、３９.１３、３７.４６、
３７.０３、３５.０４、３３.２３、３０.６１、２９.
５１、２９.０３、２７.５６、２６.６４、２６.３２、
２１.４８
【０２１７】本明細書および実施例に記載した手順に従
って製造することのできる本発明の他の化合物の例を下
記に挙げるが、本発明はこれらに限られるものではな
い。
【表１】
【０２１８】
【表２】
【０２１９】
【表３】
【０２２０】
【表４】
【０２２１】
【表５】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、mは０、１、２、３または４;nは１、２または
３;pは１、２または３;Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−または
【化２】 (ここで、ＹはＯまたは単結合である)；但し、Ｚが
【化３】 でありｍが０である場合はＹは単結合であり、Ｚが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−である場合はｍは１、
２、３または４である；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ
金属、ＣＯ2・低級アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2(ここ
で、Ｒ2は低級アルキルまたはアリールである)または−
ＣＨ2−５−テトラゾリル； る）または単結合; およびＲ1は低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはＨであって、但し、Ａが単結
合のときのみＲ1はＨであってよい]で示される化合物ま
たはその立体異性体。
【化４】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化５】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化８】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化９】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化１０】 で示される請求項１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＶ 7252−4Ｃ 37/465 ＡＣＢ 8314−4Ｃ 37/54 ＡＣＢ 8314−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/557 37:465） 8314−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/557 37:54） 8314−4Ｃ (72)発明者 ステイーブン・イー・ホール アメリカ合衆国ニユージヤージー州トレン トン、コリーン・サークル57番

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、mは０、１、２、３または４;nは１、２または
    ３;pは１、２または３;Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2−または 【化２】 (ここで、ＹはＯまたは単結合である)；但し、Ｚが 【化３】 でありｍが０である場合はＹは単結合であり、Ｚが−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−である場合はｍは１、
    ２、３または４である；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ
    金属、ＣＯ2・低級アルキル、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2(ここ
    で、Ｒ2は低級アルキルまたはアリールである)または−
    ＣＨ2−５−テトラゾリル; る)または単結合; およびＲ1は低級アルキル、アリー
    ル、シクロアルキルまたはＨであって、但し、Ａが単結
    合のときのみＲ1はＨであってよい]で示される化合物ま
    たはその立体異性体。
  2. 【請求項２】 式: 【化４】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 mが２、nが１およびpが１である請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式: 【化５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 mが２、nが１およびpが１である請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式: 【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 nが１、mが２およびpが１である請求項
    ６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式: 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 nが１、mが２およびpが１である請求項
    ８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＲがＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2また
    は−ＣＨ2−５−テトラゾリルである請求項１に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｙが単結合である請求項１３に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
    −６−[３−[[４−(４−シクロヘキシル−１−ヒドロキ
    シブチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−
    ７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４
    −ヘキセン酸またはそのメチルエステルである請求項１
    に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
    −６−[３−[[４−(３−シクロヘキシルプロピル)−１
    Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オキサビシ
    クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘキセン酸ま
    たはそのメチルエステルである請求項１に記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
    −６−[３−[[４−(４−シクロヘキシル−１−オキソブ
    チル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−
    オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−ヘ
    キセン酸またはそのメチルエステルである請求項１に記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】 [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
    −６−[３−[(１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
    −７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−
    ４−ヘキセン酸またはそのメチルエステルである請求項
    １に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]
    −６−[３−[[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミ
    ノ]カルボニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチ
    ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
    −４−ヘキセン酸またはそのメチルエステルである請求
    項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
    −[[３−[[４−[[(シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
    ボニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７
    −オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]
    ベンゼンプロピオン酸またはそのメチルエステルである
    請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
    −[[３−[[４−(４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
    ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−７−オ
    キサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベン
    ゼンプロピオン酸またはそのメチルエステルである請求
    項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血小板
    凝集および気管支収縮の抑制剤。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする虚血後の心筋機能不全の改善剤。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする妊娠中毒症の治療剤。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする静脈血栓症の予防または減少剤。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物から成ること
    を特徴とする体外循環中の血小板損失の予防または減少
    剤。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物から成り、全
    身または局所投与剤形にあることを特徴とする火傷傷害
    治療および／または創傷治癒促進剤。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物および血栓溶
    解剤から成ることを特徴とする虚血後の心筋傷害の減少
    剤。
  29. 【請求項２９】 血栓溶解剤がt−ＰＡ、ストレプトキ
    ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソ
    イル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯
    体である請求項２８に記載の剤。
JP3073920A 1990-03-12 1991-03-12 血栓症および血管痙攣疾患の治療に有用な７−オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体 Withdrawn JPH0578368A (ja)

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