JPH02180886A - ７―オキサビシクロヘプタンイミノフェニレン相互置換プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換プロスタグラ
ンジン類縁体、更に詳しくは、たとえば血栓症または血
管痙孝病の治療に有用な心臓血管剤である新規なプロス
タグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［１］で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

Ｒ３は低級アルキル、了り−ル、アラルキル、シクロア
ルキルアルキル、アルカノイルまたはアロイル、および Ｒ３は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、
アリールアミノ、シクロアルキルアルキルアミノまたは
アラルキルアミノである］従って、本発明化合物には下
記式の化合物も包含される。

［式中、ｎは１または２、ｍは１または２、ＲはＩ］、
アルカリ金属または低級アルキル、Ｒ１は一〇Ｒゝ、 −ＮＨＣ−Ｒ’ −ＮＨ−Ｃ−４３または および 本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通りで
ある。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１−１２、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、【−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４
．４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４−トリ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハ
ロ置換基（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣＱもしくはりもしくは
ＣＦ、、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル
−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキ
ル置換基またはアルキルシクロアルキル置換基を存する
ものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜Ｉ２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはＩ
または２個のハロゲン、！または２個の低級アルキル基
、！または２個の低級アルコキシ基で置換されてよい）
が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル［置換基としてｌまたは２個の低級アルキル
、ハロゲン（０１２、ＢｒまたはＦ）、ｌまたは２個の
低級アルコキシ］が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述のアリール置換基を
有する低級アルキル基、たとえばベンジルなどを指称す
る。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したらのが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基（ＣＯ）に結合したものを指称する。

語句「アロイル」とは、アリールがカルボニル基（Ｃｏ
）に結合したものを指称する。

式［１］の本発明化合物において、ｎがＩＳａが１、Ｒ
がＨ１Ｒ’が−ＮＨ−Ｃ−Ｒ３、Ｒ３が７ｚニルアミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノまたはシクロアル
キルアルキルアミノ、（ＣＨｔ）１−ｃｏｏｒｔ基がオ
ルトまたはメタ位にある化合物が好ましい。

本発明化合物［１］は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

式： ［式中、ｍは１または２コ で示されるブロモフェニルアルキルアル］−ル［Ａ］を
、通常の手順でクロロ−ｔ−ブチルジメチルシランなど
の保護化合物と処理し、式： ［式中、Ｐｒｏは保護基を表す］で示されるブロモフェ
ニルアルキル化合物［Ｂ］を得る。

本発明中に用いる、ブロモフェニルアルキルアル］−ル
［Ａ］と反応させる適当な保護化合物としては、 または い。

次に、保護された化合物［Ｂ］をエチルエーテルの存在
下、約−１ＯＯ°〜約θ℃の低温にて、ｔＣａＨ，Ｌｉ
またはｎ　−Ｃ４１４ｓ　Ｌ　ｉで処理してトランスメ
タレート化しくあるいはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
またはエチルエーテルなどの不活性有機溶媒の存在下、
マグネシウムで処理してグリニヤール反応に付し）、次
いで式： フラン−１−オール（米国特許第４１４３０５４号の記
載に準じて調製）と縮合する。この反応は、ＣＡＢのモ
ル比は約ｌ：２〜１；３の範囲で、Ｔ　ＨＦなどの不活
性有機溶媒の存在下、約−７８〜約０℃の低温にて行い
、式： で示される７−オキサビシクロへブタン化合物［■］を
得る。

次いで、該縮合化合物［１１］を、１〜３％の過塩素酸
を含有する酢酸または酢酸メチルなどの不活性有機溶媒
中、パラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して水
添分解に付し、式： で示される（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ
−１！４−ベンゾピラン−３−オールまたは（エキソ）
オクタヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾで示される
アル］−ルを得る。このアル］−ルを、無水酢酸、ピリ
ジン、および４−ジメチルアミノピリジンなどの無水塩
化メチレン溶液で処理して保護し、式： の保護アル］−ルを得る。

別法として、化合物［■］を無水酢酸およびピリジンな
どの溶液で処理して保護し、式：の化合物を得て、次に
前述のように水添分解に付し、化合物［■］を得ること
らできる。

次いで、保護アル］−ル［■］を約−１Ｏ〜約２５℃に
冷却したアセトン中、ジョーンズ試薬（水の存在下、硫
酸に溶解あるいは懸濁しているＣｒＯ３であり、Ｆｉｅ
ｓｅｒ＆ＦｉｅｓｅｒｉｒＲｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪＶｏ１．１　、１
４２頁の記載に檗じて調製）で処理してジョーンズ酸化
に付し、祖酸を得る。この酸をＴＨＦなどの不活性有機
溶媒の存在下、水性水酸化物との反応により脱保護し、
次いで、例えばジアゾメタンなどのジアゾアルカンで処
理してエステル化し、式： のアル］−ルエステルを得る。

次に、アル］−ルエステル［Ｖ］の塩化メチレン溶ｌに
デス−マーチンバーヨーシナンの無水塩化メチレン液を
加え、デス−マーチン酸化に付して式： 次いで、このアルデヒド［ＶＩ］を本発明のイミン化合
物の製造に用いる。

ｒｔｌが−ＯＲ１である本発明化合物は、アルデヒド［
Ｖｌ］を式： ％式％［］ で示されるようなオキシアミンと反応さ仕て製造しても
よい。すなわち、メタノールまたはエタノールなどのプ
ロトン溶媒中、アルデヒド［ＶＩ］と［Ｄ］のモル比が
約０．８：１〜約ｌ＝１の範囲で反応させて、式； のアルデヒドを得る。

別法として、酢酸ナトリウムの塩化メチレン溶液中で、
ピリジニウムクロロクロメートにアル］−ルエステル［
Ｖ］の塩化メチレン溶液を加えてもアルデヒド［ＶＩ］
を製造することができる。

のエステルを得る。

である本発明化合物は、アルデヒド［ＩＶ］と式：％式
％ ［］ ［］ で示されるようなヒドラジン誘導体と反応させて製造し
てもよい。すなわち、メタノールまたはエタノールなど
のプロトン溶媒中、アルデヒド［ＶＩ］と［Ｅ］または
［Ｆ］のモル比が約０．８：ｌ〜約ｌ：ｌの範囲で反応
させて、式： の化合物を得る。

エステル［［Ｄ］、［ＩＥ］および［Ｉ　Ｆ］をＮａ０
１１、ＫＯＩ−１またはＬｉＯＨなどのアルカリ金属水
酸化物で処理することにより、対応アルカリ金属塩Ｃｎ
ｈ＜Ｎａ、ＫまたはＬｉ）に転換することができる。ア
ルカリ金属塩を希塩酸またはシュウ酸などの酸で処理し
て、対応の酸を製造してもよい。

本発明化合物は、式［＋］の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を存しない場合にら、その可能な立体異性体の全てを表
わすしのであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シスーエ
キ゛へシスーエンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばＵ、Ｓ、
特許第４１４３０５４号に記載の手順に従って製造する
ことができる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す
。

本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、本発明
化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えば冠動脈血栓
または脳血栓などの血栓症の治療に有用な心臓血管剤で
ある。さらに、本発明化合物は、喘息や過気道反応など
に伴う気管支収縮の抑制に有用なである。また当該化合
物は選択性トロンボキサンＡＩレセプター拮抗剤であっ
て、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血
管拡張効果を有する。

さらに、本発明化合物は、例えば、虚血後の心筋機能不
全改善、収縮性機能不全の軽減、細胞壊死の減少、梗塞
サイズの減少、妊娠毒血症の予防または治療、体外循環
中の血小板損失の予防または治療、利尿薬による利尿作
用の相乗効果、プロタミン阻害反応の予防または軽減、
サイクロスポリンＡ１ゲンタマイシンおよびその他同種
のものなどの医薬の腎毒素の予防、血栓症やＸ線撮影造
影剤阻害反応の予防、静脈血栓症（ヘパリン結合性）の
予防または軽減、火傷の治療および外傷治療の促進、虚
血の治！（単独またはカルシウム管遮断剤と組み合わせ
て）、血管手術中および手術後の血管開存および血液循
環の保持、発作や血管手術などのＣＮＳ虚血後の再潅流
損傷の予防、晩発性運動障害の治療、高血圧症の治療、
アテローム性動脈硬化症の治療、レイノー症の治療、不
安定狭心症の治療、電撃性紫斑病の治療、血栓の栓球減
少性紫斑の治療などに有用である。さらに、本発明化合
物は、肺動脈塞栓症、糖尿病性網膜症、胃腸潰瘍、炎症
、慢性関節リューマチ、腎炎の治療、および冠動脈バイ
パス、血管形成、腎臓透析、血管崩壊、動脈内膜切除、
腹大動脈動脈瘤手術、急性腎不全、糸球体腎炎、狼癒、
末梢血管疾病、間欠性彼行、僧帽弁手術後の肺動脈高血
圧、脂質注入後の高血圧、クモ膜下出血、臓器移植（特
に心臓または血Ｗ）、新生児の持続性肺動脈高血圧の治
療、結核の治療、および免疫監視の強化、および感染／
膿瘍部位への抗生物質浸透の促進にら有用である。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１−
１００１／ｋｙ、好ましくは約１〜５０ｘｙ／に９、特
に好ましくは約２〜２５　ｍ９／ｋｇ（または約５〜２
５００Ｑ、好ましくは約１０〜２０００幻）の用量範囲
の宵効量で経口または非経口投与することができ、これ
らは１日１回または２〜４回に分けて投与される。

式［１］の本発明化合物の１ｆｆｆｉまたは混合物を単
位用量当たり、約５〜５００１９含有する剤形（例えば
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）、または創
傷治癒用局所投与形態（式［１１の本発明化合物を０．
０１〜５重量％含育、１日１〜５＠治療）にて用いるこ
とができる。それらは通常の方法で、医薬用として一般
に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルもしく
は担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等
、またはプラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱
物油）などの局所用担体と調剤することができる。また
、上述の如く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合
物の中間体としても役立つ。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

実施例１ ［１、−（ｌα、２β、３β、４α）］−３−［［３−
［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノ］メ
チル］−７−オキサビシフｃｒ［２゜２．１］ベプトー
２−イル］メヂル］ベンゼン酢酸の製造ニーＡ、３−ブ
ロモフェニルオキシヘキシルメチルシラン ３−ブロモフェニル酢酸（５５，８ｇ、　２６０ミリモ
ル、アルドリッヒ）の攪拌溶液にアルゴン下１モルＢ＊
Ｈｓ／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（３００ｍ１
２．３００ミリモル）を１時間に渡って滴下する。この
混合物を０℃で５．５時間攪拌し、水でゆっくりと反応
を停止する。得られる混合物を減圧下に濃縮し、飽和Ｎ
ａＨＣＯａ３００−とエチルエーテル（４ｘ　４０ｍ１
２）に分配する。エーテル抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳ
　Ｏ、）　Ｌ、濾過し、減圧濃縮して、粗アル］−ル５
１．７ｇを得る。このアル］−ルと乾燥Ｃｌ−１ｔｅ１
２ｔ５００ｗＱ中の（Ｃｗｔ−１ｓ）ｓＮ（７５ｍＬ　
５３　Ｂミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下、０℃に
てヘキシルジメチルシリルクロリド（５６，２社、２８
６ミリモル）を１５分間に渡って加える。この反応混合
物を０℃で７５分間、次いで室温で１５時間Ｗ１律する
。この混合物をエチルエーテル５００ｍ１２で希釈し、
沈殿物を濾別する。

固体をエチルエーテル（３ｘ　３０　（１ｍｇ）でリン
スする。濾液を減圧濃縮し、飽和ＮＩ１．Ｃ１２溶液（
３００ｍ（）とエチルエーテル（４Ｘ　３００ｍ１２）
に分配する。エーテル抽出物を合せて乾燥（ＭｇＳＯ，
）Ｌ、濾過し、減圧濃縮する。この粗生成物を１４８゜
〜１５４℃にて真空蒸溜し、所望標記プロミド７６．９
９（８７％）を得る。

ＴＬＣ＝シリカゲル、１：ｌヘキサン−ベンゼン１１ｆ
＝０．８７、Ｃｅ（Ｓｏ、）。

Ｂ、［［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−２−
［３−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ベブトー２−イル］ヒドロキシメチ
ルフベンゼン］エトキシＪジメチル（１，Ｌ２−）リメ
チルプロピル）シラン 一７８°に冷却した乾燥エチルエーテル６０ｍ１２中の
Ａ項の保護されたブロモフェネチル化合物１０、Ｏｇ（
２９１ミリモル）の溶液にｔ−ブチルリチウム溶液３０
ｍ１２（１，７０／ペンタン、５１ミリモル、アルドリ
ッヒ）を１５分以上かけて滴下する。

反応混合物を一７８°で１５分間、次いでＯｏで３β分
間攪拌する。得られるアニオン溶液を一７８°に再冷却
し、乾燥テトラヒドロフラン４０ｍ１２を注ぎ、次いで
テトラヒドロフラン２０ｍ１２中の（エキソ）オクタヒ
トＣｌ−４，７−エボキシイソベンゾフランー１−オー
ルＩ　、８７ｇ（１２，０ミリモル）の溶液を滴下する
。沈澱が形成される。１５分後、反応物を０゛に加温し
、さらに１時間後、水５＋ａｆ２を０℃にて加えて反応
を停止し、次いで水２００ｔａ（ｌを加え、７５ｎ＋１
２Ｘ２の酢酸エチルで抽出する。

有機抽出物を合せ、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧乾
燥して、油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルク社製シリカ、２３×５．０ｃｍ、］
：］４−４−酢酸ニチル油エーテに次いで酢酸）に付し
て、標記化合物４．１０ｇ（ｔｏ。

ｉミリモル、８５％）を無色油状物で得る。

Ｃ，［［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−１−
［３−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
ン］エトキシ］ジメチル（１，１，２−トリメチルプロ
ピル）シラン 氷酢酸８０ａ１２中のＢ項の化合物４．０５ｇ（１０゜
０ミリモル）と１０％パラジウム／活性炭（アルドリッ
ヒ）５．５０ｇの混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）
、パール装置で２４時間振とうする。得られる混合物を
ポリカーボネートフィルターに通して、触媒を除去し、
濾液を減圧濃縮して油状物を得る。

粗油状物を酢酸エチル１００ｍ１２と水１００ｍ１２に
分配する、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）
、減圧濃縮して、祖標記アル］−ル３．７２ｇ（９，６
０ミリモル、９６％）を無色油状物で得る。

Ｄ、［［Ｉ　５−（ｌα、２β、３β、４α）］−２−
［３［［３−（アセトキシメチル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］ヒドロキシメチル
］ベンゼン］エトキシ］ジメチル（１，１，２−トリメ
チルプロピル）シラン 乾燥塩化メチレン２５ｍ１２中の０項のアル］−ル３．
６４ｇ（９，３８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリ
ジン５０３１ｇ（０，４１ミリモル、アルドリッヒ）、
無水酢酸！。４Ｉｌｌ１２およびピリジン１．２１の溶
液を室温で２４時間攪拌する。反応混合物をヘキサ：１
５０１１１１２およびＩＭＨＯｆｆ水溶液５０ａ＋１２
１：分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、減圧濃縮して油状物を得る。粗油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（メルク社製シリカ、２０Ｘ５．
Ｏｃｍ、酢酸エチル二石油エーテル＝１＝８）に付し、
標記化合物３．００ｇ（６，９８ミリモル、７４％）を
無色油状物で得る。

Ｅ、メチル［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−
３−［［（ホルミル）−７−オキサビシクロ［２，２，
ｌコヘプトー２−イル］メチル］ベンゼン酢酸試薬アセ
トン６０−中のＤ項の化合物２．９０ｇ（６，７４ミリ
モル）の溶液を水浴で冷却し、ジョーンズ試薬［２，６
ｏ／Ｃｒ″″０．２６ｍｇ当量、Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆ
ｉｅｓｅｒ″Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎＬｈｅｓ　ｉｓ″Ｖｏ１．１．１４２頁（１９
６７）の記載に準じて調製］１０ｉ１２をすばやく加え
る。反応混合物を０°で２時間攪拌し、次いでイソプロ
パツール５ｓｇを加えて反応を停止し、室温まで加温し
、３０分間あたためる。得られる緑色スラリーをセライ
トパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水５０
ｍｆと酢酸エチル５０＋ａ１２に分配する。有機層を分
離し、水層をさらに５０ｍｆｆの酢酸エチルで抽出する
。有機層を合せ、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮
して粗酸を油状物で得る。担酸をテトラヒドロフラン／
　Ｉ　Ｍ　Ｎａ０　＋４水溶液（１：１）４０＋Ｑとと
らに室温で２時間攪拌し、酢酸塩を割る。

得られる溶液を水浴で冷却し、ＩＭＨＣ（！水溶液２５
−で酸性化し、次いで、酢酸エチル５０１１７２（Ｘ２
）で抽出する。有機抽出物を合せ、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）シ、過剰量のエーテル性ジアゾメタンで、黄色が
持続するまで０°で処理する。氷酢酸を加えて、過剰の
ジアゾメタンを分解し、次いで溶液を減圧濃縮して油状
物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルク社製シリカ、１５Ｘ５．０、酢酸エチル）に付し、
標記アル］−ルエステル１．５６ｇ（５，３８ミリモル
、８０％）を淡黄色油状物で得る。

Ｆ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−３−［
［３−ホルミルー７一才キサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン１０ｍ１２中のデス−マーチンバーヨ
ーシナン９５０３１９（２，２４ミリモル、アルドリッ
ヒ）の混合物に、塩化メチレン５ＩＩＩＱ中のＥ項のア
ル］−ル５００ｘｙ（１，７２ミリモル）の溶液を室温
にてすばやく加える。反応混合物を３０分間攪拌し、次
いでエチルエーテル７５−１続いて飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（チオ硫酸ナトリウム２．７ｇ（１７ミリモル
）を含有）５０ａ＋１２を加える。

混合物を１５分間激しく攪拌し、次いで得られる透明な
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０−１
塩水５０−Ｑで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧
濃縮して祖漂記アルデヒド４７０３１９（１６３ミリモ
ル、９５％）を油状物で得る。

Ｇ、［Ｉ　５−（ｌα、２β、３β、４α）］−３−［
［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニルコヒドラゾ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］メチル］ベンゼン酢酸メチルエステル乾
燥メタノール３社中の２項のアルデヒド４５０ｎ（１，
５６ミリモル）および４−フェニルセミカルバジド２６
０１９（１，７２ミリモル、アルファ）の混合物（パル
デイック・アンド・ジャクソン）を室温で１６時間攪拌
する。得られる溶液を減圧濃縮して、泡状物を得る。こ
の組物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製
シリカ、ｔＳＸ３　、０　ａｍ、　２　：　ｌの酢酸エ
チル／石油エーテル）に付し、ｄｙｎ／ａｎｔｉイミノ
エステル５９７１９（１，４２ミリモル、９１％）を白
色固体泡状物で得る。

Ｈ，［１Ｓ−（Ｉ　　α、２　１Ｓ３　β　、４　α）
ニー　３−［［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕ヒドラゾノコメチル］−７一才キサビシク口［２゜
２．１〕ヘプト−２−イル］メチルコベンゼン酢酸 テトラヒドロフラン／水（２：ｌ）９ｍ＋＆中のＧ項の
エステル５５０ｉｙ（１，３１ミリモル）および水酸化
リチウム・Ｉ水和物８２ｘ？（１，９６ミリモル、アル
ドリッヒ）の溶液を室温で【６時間激しく攪拌する。反
応混合物にＩＭＩＩＣσ水溶液２　、１　ｍ１２を加え
て酸性化（ｐｉ（＝　ｌ　）　Ｌ、次いで水２５１１Ｉ
２を加え、酢酸エチル２０ｍＱで抽出する。有機抽出物
を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して標
記化合物５２５Ｊ１９（１，２９ミリモル、９８％）を
白色固体泡状物で得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３７００〜２７００（ブロード）、
１７０１．１５９５．１５３８．１４４８．７５５ｃ＋
ａ−’ ２７０　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：０．
８５〜１．８５（ｉ、４ｌ−１）、２．０５〜２．６５
（ｉ、３Ｈ）、２．７４．２．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８
およびａｎｔｉ／ｓｙｎ異性体に対してｍ、〜７：３．
目（トータル）、３，５８（Ｓ、２Ｈ，−ＣＨｔ−ＣＯ
Ｏ１−１）、　　４　、１８　、　４　。

３３（ｄ、Ｊ＝５およびｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体に対し
てｄ。

Ｊ＝４．〜３　：　７　、　ｌ　Ｈ）−タル、ブリッジ
ヘッド）、４．３９．４．５３（ｄ、Ｊ＝５およびｓｙ
ｎ／　ａｎｔ　ｉ異性体に対してｄ、Ｊ＝４．〜３ニア
、ＩＨ）−タル、ブリッジヘッド）、６．５３Ｃｓｙｎ
異性体に対してｄ、Ｊ＝８゜〜０．３Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ−
）、６．９０〜７．５５（日。

９Ｈ）、７．９４．８　、２１　（ａｎｔｉ／　ｓｙｎ
異性体に対してシングレットのベア）、９，８１％　１
０．４１（ａｎＬｉ／ｓｙｎ異性体に対してシングレッ
トのペア、〜７：３．ＩＨトータル、−ＮＨ−） ６７．５ＭＨｚ部分１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）ニア
　Ｂ。

６．７９．４．７９．９．７９．０．１１９．７、ｌ１
９．８．１３４．２．１３４．４．１３７．３．１３７
．６、ｌ　４０．８．１４０．９、Ｉ　４６．１．１４
６．２．１５４．６．１５５．６．１７６、Ｌ　　１７
６．６ Ｍ５（ＣＩ）：４０８（Ｍ＋ＩＩど ＴＬＣ：Ｒｆ（シリカゲル、１：９の、１／−ル／塩化
メチレン）〜０．３４、モリブデン酸アンモニウム／Ｉ
ｊｌＥ酸第二セリウム、ＵＶ、均質元素分析（Ｃ＊ｓＨ
□Ｎ、０４として）：計算値Ｃ６７，７９、Ｉ−Ｉ　６
　、　Ｉ　８、Ｎ１０．３２実測値Ｃ６７，６６、Ｈ６
，２２、Ｎ１０．９７実施例２ ［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−３−［２−
［３［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノ
］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
２−イル］エチル］ベンゼン酢酸の製造ニーＡ、［Ｈ５
−（Ｉα、２β、３β、４α）］−２−［３−［２−［
３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−１−ヒドロキシエチル］
ベンゼン］エトキシジメヂル−（１゜１．２−トリメデ
ルプロピル）シラン 乾燥テトラヒドロフラン？ＯｍＱ中のマグネシウム片（
５，７７ｇ、　２３７ミリモル）およびヨード（少量の
結晶）の混合物にアルゴン下、５０℃にて乾燥テトラヒ
ドロフラン１２０ｍＣ中の実施例ＩＡ項のプロミド（２
０゜７ｇ、６０．３ミリモル）の溶液の５％を加える。

Ｉ、の色が反応混合物から消えた後、残りの９５％のプ
ロミド溶液を４０分間に渡って滴下する。混合物を５０
℃で９０分間加熱したあと、０℃に冷却する。この０℃
の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン７５−中の（エキ
ソ）オクタヒドロ−５−８−エポキシ−ＩＨ−ベンゾピ
ラン−３−オール（３，ＯＯｇ、１７．９ミリモル）を
２０分間に渡って加える。反応混合物を０℃で３０分間
、室温で３時間攪拌する。反応混合物に０℃でＣ）ｔｓ
ＯＨ５０ＩＩ＋１２を滴下して反応を停止し、マグネシ
ウム片をグラスウールパッドで濾別する。

濾液を減圧濃縮し、飽和ＮＨ，Ｃｆｆ１　ＯＯｍＮと酢
酸エチル（３Ｘ　１５０ｍ１２）に分配する。酢酸エチ
ル抽出物を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）、濾過、減圧濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィー（メルク社製シリ
カゲル６０を１８０ｇ、３％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨＩＣ１２
１を溶離剤とする）に付し、標記ジオール７゜５２ｇ（
９５％）を得る。

ＴＬＣ＝シリカゲル、６％Ｃ１１ｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　
Ｃら、Ｒｒ＝０．６６（速移動異性体）、０．６３（遅
移動異性体）、Ｃｅ（ＳＯａ）ｔ ｒ（、［Ｉ　５−（Ｉα、２β、３β、４α）］−３−
［２［３−（アセトキシメチル）−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−１−アセトキシエ
チル］ベンゼン酢酸メチルエステルピリジン（７，５１
ｍσ、１０３ミリモル）中のＡ項のジオール（７，３９
ｇ、１７．１ミリモル）の溶液に、アルゴン下、０℃に
て攪拌しながら無水酢酸（４，８５ｍ１２．５１．３ミ
リモル）を１０分間に渡って加える。この混合物を０℃
で１時間、室温で１６時間攪拌する。反応混合物をエチ
ルエーテル４００＋ａｌ！で希釈し、ｌＮＨＣｌ２水溶
液（３ｘ　ｌ　００社）で洗浄する。エチルエーテル層
を乾燥（ＭｇＳ０４）、濾過、減圧濃縮する。残渣をア
セトン１ＯＯ−に溶解し、ジョーンズ試薬でオレンジ色
が持続するまで処理する。混合物を室温で１時間攪拌し
、イソプロピルアル］−ルで反応を停止する。混合物を
減圧濃縮し、Ｈｔｏ　１５０ｍ１２と酢酸エチル（４×
１５０　ｍ（２）に分配する。酢酸エチル抽出物を合せ
、Ｈ＊０（２Ｘ５０ｄ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）、
濾過、減圧濃縮する。粗酸を酢酸エチル１００−に溶解
し、エーテル性ＣＨｔ　Ｎ　ｔで処理する。得られる黄
色混合物を室温で１時間攪拌し、氷酢酸を加えて過剰の
ジアゾメタンを分解する。混合物を減圧濃縮し、２００
ｇのメルク社製シリカゲル６０上を、２１２のヘキサン
：エーテル−２：ｌ、１：１を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記エステル５．５０
ｇ（８３％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ヘキサン／エーテル（ｌ：１）、
Ｒｆ＝０．２０ Ｃ，［Ｉ　　５−（１α　、２　β　、３　β、４　α
）］−　３−［２［３−（アセトキシメチル）−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］エチル
コベンゼン酢酸メチルエステル 酢酸メチル１００ｍ１２中のＡ項のエステル（５，４０
ｇ５１３．９ミリモル）の溶液に、アルゴンＦＨｃｇｏ
、水溶液（７０％）と１０％Ｐｄ／Ｃ０，５４ｇを攪拌
しながら加える。幾つかの真空充填サイクルを用いて水
素雰囲気にする。スラリーを室温で４時間攪拌し、３”
セライトパッドを通して触媒を除去する。パッドを酢酸
エチル（３Ｘ５０１１ＩＱ、）でリンスする。濾液を半
分量に濃縮し、飽和ＮＨ。

Ｏｆｆ溶液（２×３０ｍ＋１２）および塩水（１ｘ　５
０ｍ１２）’Ｔ！洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，
）、濾過、減圧濃縮する。メルク社製シリカゲル６０を
それぞれ２Ｑの２：ｌヘキサン／エチルエーテルおよび
ｌ＝ｌへキサン／エチルエーテルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、標記酢酸塩３．６
２ｇを油状物で得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃニジリカゲル、２％ＣＨ３０１−１／　ＣＨ
ｔ　Ｃり７、［＝０．４８、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔＤ、
［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−３−［２［
３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸メチ
ルエステル ＣＨａＯＨｉ　００ｍＣ中の０項の酢酸塩（３，６２ｇ
。

１０．５　ミリモル）の溶液に、アルゴン下ｔ−Ｃ，Ｈ
，０Ｋ（１，２９ｇ、１１．５ミリモル）を攪拌しなが
ら加える。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１０
５分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、０゜１Ｎ１１ｃ
１２水溶液１００ｍ１２とエチルエーテル（３×１００
ｍ１２）に分配する。エーテル抽出物を合せ、乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏａ）、濾過、減圧濃縮して、標記アル］−ル３
．０６ｇ（９６％）を得、これを精製せずに次の成分置
換に使用する。

ＴＬＣニジリカゲル、４％Ｃｔｌ　３０　Ｈ／　ＣＨｔ
　ＣＱ２、［＝０．５４、Ｃｅ（Ｓ０４）！ Ｅ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−３−［
２−［３−（ホルミル）−７−オキサビシクロ［２，２
゜１］ヘプト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸メチル
エステル ＣＨ＊Ｃｈ２０ｄ中のピリジニウムクロロクロメート（
ＦＣＣ）２．００ｇ（ミリモル）、セライト（１２０℃
で４時間乾燥したもの）２．００ｇおよび無水酢酸ナト
リウム０．２０ｇのスラリーに、ＣＨＩＣＱ＊１３ｔａ
Ｉ２中の０項のアル］−ルエステル０．９２ｇの溶液を
攪拌しながら加える。この混合物をアルゴン下、室温で
１時間５０分攪拌し、次いで、約１２５ｍ１２のエチル
エーテルで希釈する。混合物を５分間激しく攪拌し、次
いで１〜２インチフロリシルパッドで濾過する。濾過ケ
ーキを約１５０ｔａ（ｌのエチルエーテルでリンスする
。濾液を合せ、減圧濃縮して！＃Ｉ記アルデヒド０．６
９ｇ（７５％）を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
Ｑｌ、Ｒ４＝０．８ Ｆ、　［Ｉ　Ｓ−［１ａ、２β、３β（ｓｙｎ）、４　
ａｌ］　−３−［２−［３−［［（フェニルアミノ）カ
ルボニル］ヒドラゾノコメチル］−７−オキサビシクロ
［２，２゜１コヘブト−２−イル］エチル］ベンゼン酢
酸メチルエステルおよび Ｇ、　　［Ｉ　　Ｓ−［１ａ、２　β、３　β（ａｎｔ
ｉ）、４　　ａココ−３−［２−［３−［［（フェニル
アミノ）カルボニル］ヒドラゾノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２゜１］ヘプト−２−イル］エチルコ
ベンゼン酢酸メチルエステル 無水アル］−ル１５−中のＥ項のアルデヒド０゜６９ｇ
（２，２８ミリモル） の溶液に４−フェニルセミカルバジド（アルドリッヒ）
０．３９ｇ（２，５８ミリモル）を攪拌しながら加える
。この溶液を室温で１７．５時間攪拌し、次いで減圧濃
縮する。残渣を２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔｃ（ｔｔを
用いるシリカゲル５０ｇのクロマトグラフィーに付し、
標記Ｇ化合物および不純な標記Ｇ化合物０．１６ｇを得
る。セミカルバゾンの総収量は９６％である。

’ｒ　Ｌ　Ｃニジリカゲル、２：ｌヘキサン／エーテル
Ｒｒ＝０．５（標記Ｆ化合物）、０．３５（標記Ｇ化合
物） Ｈ０口５−（１α、２β、３β、４α））−３−［２−
［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸テトラヒドロフラ
ン１６ｍ１２および水１　、０　ｍ、ｒｌ中のＧ項の化
合物０．５ｇの溶液に、１ＮＬｉＯＨ２゜０−とメタノ
ールＩ　、　Ｏｍ（ｌを攪拌しながら加える。

この混合物を室温で２時間（Ｔ　Ｌ　Ｃ分析により反応
が完了したことが示される）攪拌する。反応混合物のｐ
ｔ−ｉを６ＮＨＣσを加えて６〜７にし、減圧濃縮して
大部分のＴ　ＨＦを除去する。残渣を８１０５ｍ（２で
希釈し、ｐｆ−１４７，：酸性化し、ＣＨＣＱｓ（２５
＋＋１２．２５−１ｌＯ社）で抽出する。クロロホルム
層を合せ、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過、減圧濃縮して
、？ｆｌ標記化合物を得る。溶離剤として４％ＣＨ，Ｏ
Ｈ／ＣＨ，ＣＩ２！を用いるシリカＣＣＣＣ−７（３５
のクロマトグラフィーに付して精製する。これにより、
標記化合物の４　：　１　ａｎｔｉ／ｓｙｎ異性体混合
物２９０友９と３　：　２　ｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体混
合物９０１１９を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ！ｌ　ＯＨ／　ＣＩＩ　
ｘ　ＣＱ２．１１ｆ＝　０．３３　（ａｎＬｉ）、１１
ｆ＝０．４５（ｓｙｎ）ａｎｔｉ標記化合物の１３ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１２３，６７゜５Ｍ１−［ｚ）：δ１７６
．２．１５４．５．１４６．３．１４１．８、ｌ　３７
，６．１３４．０、＋２９．４、＋２８．８．１２８．
６．１２７．１，１２７．０．１２３．４．１１９．６
．７９．９．７９，８．５０゜７．４８．０．４１．１
，３５．０．３２．２．２つ。

８．２８．８ ｓｙｎ標記化合物の”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，６７゜
５ＭＨｚ）：δ１７６．３．１５５．３、＋４６．１゜
１３７．４．１２９．５．１２８．８、ｌ　２７．０、
！２３．６．１２３．５、！１９．７．７９．６．４７
．５．４５．９．４１．０．３４．７．３２，２．２９
．８．２８．６ 実施例３ ［ｌβ、２α、３α、４β］−３−［［３−［［（フェ
ニルメトキソ）イミノコメチル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン酢
酸の製造ニー Ａ、［１β、２α、３α、４β］−３−［［３−［［（
フェニルメトキシ）イミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
ン酢酸メチルエステル エタノール（８ｍ１２）中の０−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩（３２０ｇ９．２ミリモル）の磁気攪拌懸
濁液に、室温にて酢酸ナトリウム（１６４ｉｙ、２ミリ
モル）を加える。次いで、エタノール（２ｍｌり中の実
施例１のＦ項の記載に準じて調製した［１β、２α、３
α、４β］−３−［［３−ホルミル−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
酢酸メチルニス′チル（５３２ｍ？、２ミリモル）を加
えて、室温で１時間攪拌する。反応物をエチルエーテル
（１００ｒａＱ）に注ぎ、ＩＮＨＣＱ（２０ｍ１２Ｘ　
２　）で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏａ上で乾燥する。濾過
し、溶媒を蒸発して標記化合物を得、エチルエーテル／
石油エーテルで溶離するシリカゲルカラム（シリカ６０
．３０ｇ）に付して精製し、標記化合物を得る。

Ｂ、［１β、２α、３α、４β］−３−［［３−［［（
フェニルメトキン）イミノ］メチルコ−７−オキサビシ
ク口［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼ
ン酢酸 テトラヒドロフラン（３０ｍＱ）およびＨ＊０（６ｄ）
中の標記Ａエステル（ｌ、０ミリモル）に１ＮＬｉ。

Ｈ（６ｍ＆）を室温で加える。室温で６時間攪拌した後
、反応液にＩ　Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｃｌ２（６ｍ１２）を加え
て反応を停止し、塩水（２０ｍ１２）中に注ぐ。生成物
をエチルエーテル（ｌｏＯｍｉ２Ｘ３）で抽出する。エ
ーテル層を合せ、塩水（５０ｍＱ、ｘ３）で洗浄し、Ｎ
ａｔＳＯ４上で乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発して標記
酸を得、ＣＨｔ　ＣＱｘ／メタノールで溶離するシリカ
ゲルカラムで精製して標記生成物を得る。

実施例４ ［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−３−［［２
−［３［２−（１−オキソペンチル）ヒドラゾノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］エチルコベンゼン酢酸の製造： Ａ１口５−（１α、２β、３β、４α月−３−［［２−
［３−［２−（１−オキソペンチル）ヒドラゾノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］エチル〕ベンゼン酢酸メチルエステルエタノール
（１０ｍ１２）中の実施例２のＥ項のアルデヒド（５３
２１９，２ミリモル）およびペンタノイルヒドラジド（
米国特許第４４１６８９６号の実施例１９のＡ項の記載
に牟じて調製Ｘ２５５．１１９．２．２ミリモル）の溶
液を室温で２時間攪拌する。反応混合物をエチルエーテ
ルＩＯｍｅに注ぎ、Ｉ　ＮＨＣＣ（２ｘ　２０ａ１２）
、飽和Ｎ　ａ　Ｉ−Ｉ　ＣＯｓ溶液（２ｘ　２　Ｏｎ＋
ｃ）および飽和ＮａＣ（ｌ溶液（２Ｘ２０１１１１２）
で洗浄する。エーテル溶液をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧除去して油状物を得る。これを
エチルエーテルで溶離するシリカゲル６０のクロマトグ
ラフィーに付して標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、　　ｃｔ　　５−（ｌ　　α　、２　β　、３　β
　、４　α）ニー　３−［［２−［３−［２−オキソペ
ンチル）ヒドラゾノコメチル］７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸 Ａ項のメチルエステルを実施例３のＡ項のメチルエステ
ルの代わりに用いて、実施例３のＢ項の記載に準じて、
標記酸生成物を得る。

実施例５ ［１、−（Ｉα、２β、３β、４α）］−３−［［３−
［［（ペンチルオキシ）イミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］ベ
ンゼン酢酸 ０−ペンチルヒドロキシアミノヒドロクロリド（米国特
許第４４１６８９６号の実施例２２のＡ〜Ｃ項の記載に
準じて調製）（３０６，９１？、２，２ミリモル）を乾
燥エタノール（ｉｏＩＩｌ１２）中の酢酸ナトリウム（
１９６，８所、２．４ミリモル）の懸濁液に加える。Ｎ
ａＣｌ２がすぐに沈澱する。次いで、乾燥エタノール（
１１１１２）中の実施例１のＦ項の記載に準じて調製し
たアルデヒド（５３２ｍ９．２．０ミリモル）を室温に
て加える。１時間攪拌後、反応混合物をエチルエーテル
に注ぎ入れ、ＩＮＨＣＲ（２０ｆｆｉ１２×２）で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥する。濾過し、溶媒を減圧除去
して油状物を得、これをエーテル／石油エーテルで溶離
するカラムクロマトグラフィー（シリカ６０．３０ｇ）
に付して精製し、標記化合物のメチルエステルを得る。

テトラヒドロフラン（３０ｍｆｆ）中のメチルエステル
（１，０ミリモル）にｌＮＬｉ０Ｈ（６ａ＋１２）を室
温で加える。室温で６時間攪拌した後、反応液にＩＮＨ
Ｃｆ２（６ｍ１２）を加えて反応を停止し、塩水（２０
ｍ１２）中に注ぐ。生成物をエチルエーテル（１００ｍ
１２Ｘ３）で抽出する。エーテル層を合せ、塩水（５〇
−×３）で洗浄し、ＮａｔＳｏ４上で乾燥する。濾過し
、溶媒を蒸発して標記酸を得、ＣＨｔ　ＣＱｔ／メタノ
ールで溶離するシリカゲルカラムで精製して標記生成物
を得る。

実施例６ ［１、−（星　α、２　β、３　β　、４　α）ニー　
３−［２−［３−［［［（プロポキシ）カルボニルコヒ
ドラゾノコメチル１−７−オキサビシクロ［２，２，１
コヘプト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸の製造ニー
Ａ１口５−（１α、２β、３β、４α月−３−［２−［
３−［［［（プロポキシ）カルボニル］ヒドラゾノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘット２−
イル］エチル］ベンゼン酢酸 実施例２のＥ項のアルデヒド（２ミリモル）およびｎ−
プロピルヒドラジノカルボキシレート〔水素化ヒドラジ
ン（１，９ｇ１０．０３８モル）とジ−ｎ−プロビルカ
ルボン酸塩（５，３ｇ、０．０３６モル）を４３時間還
流して調製）（２８３，２幻、２．４ミリモル）をエタ
ノール（１０ｍＱ）に溶解し、室温で２時間攪拌する。

反応物を減圧Ｓ縮して得た油状物をエチルエステル／石
油エーテル（３，５：Ｉ。

５）で溶離するシリカゲルカラム（シリカ６０．３０ｇ
）で精製して、標記エステルを得る。

Ｂ、［１Ｓ−（１α、２β、３β、４α）−３−［２−
［３−［［［（プロポキシ）カルボニル］ヒドラゾノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
３−イル］エチル］ベンゼン酢酸 標記Ａのエステル（０，７７ミリモル）をＴ　Ｉ−Ｉ　
Ｆ２Ｏ社）と水（７ｍｊ）にアルゴン雰囲気中で溶解す
る。攪拌しなからｌＮＬｉＯＨ溶液（７，７ｍ（１”）
を加え、混合物を室温で４時間攪拌する。ｌＮｌ−ＩＣ
ｆｆ溶液（７，７ｍ１２）を加え、ｐＨを〜６に調整し
、混合物を飽和ＮａＣＱカラム（２００ｍｆ２）に注ぎ
入れる。

生成物を酢酸エチル（３Ｘ１００ｏ＋のに抽出する。

酢酸エチル抽出物を合せ、飽和ＮａＣｌ２溶液（４Ｘ７
５ｎｆｆ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減
圧除去して、油状物を得る。これをＣＨ３ＯＨ／ＣＨｔ
　ＣＱ　ｔで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、標記生成物を得る。

実施例７ ［１、−（ｌα、２β、３β、４α）］−３−［［３−
［［［（フェニルアミノコチオ力ルポニルコヒドラゾノ
］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
２−イル］メチル］ベンゼン酢酸 ４−フェニルセミカルバジドの代わりに、Ｇ項の４−フ
ェニルチオセミカルバジドを用いる以外は、実施例１の
Ｇ項とＨ項の手順に従って、標記酸を得る。

実施例８〜２５ 本明細書および米国特許第４４１６８９６号の実施例に
記載された手順に従って、さらに幾つかの本発明化合物
が調製でき、以下に記載するが、これらに限られる乙の
ではない。

１　　　Ｃ１１，−ＣＯｌｌｌ（４） 　ＣＨ３ ２（Ｃｌｌｔ）ｔ−ＣＯｔｌｌ（２） ＯＣ，Ｈ！ １　　　（Ｃ１ｌｔ）ｔ−ＣＯｔｌｌ（２）０ＣＣＨ。

２　　　ＣＨｔ−ＣＯｔＬｌ（２） ０ＣＣｅｌｌｓ ２　　ＣＨｔＣＯｔＣ！（３（２） Ｎ−Ｃ−Ｃ８Ｈ。

Ｉ Ｏ ＣＨ２ＣＯｔＨ（３）　−Ｎ−Ｃ−Ｎ−ＣＪｌｅ−シク
ロＣｓＨ＋＊Ｉ ＨＯＨ ■ ■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１または２、ｍは１または２、ＲはＨ、ア
   ルカリ金属または低級アルキル、Ｒ＾１は−ＯＲ＾２、
   ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾２は低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロ
   アルキルアルキル、アルカノイルまたはアロイル、およ
   び Ｒ＾３は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコ
   キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ
   、アリールアミノ、シクロアルキルアルキルアミノまた
   はアラルキルアミノである］で示される化合物、または
   その立体異性体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ５、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＣＯＯＲがメタ位にある請求項
   １に記載の化合物。 ６、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＣＯＯＲがオルト位にある請求
   項１に記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項３に記載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項６に記載の化合物。 ９、［１Ｓ−（１ａ，２β，３β，４α）］−３−［［
   ３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノ
   ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト
   −２−イル］メチル］ベンゼン酢酸である請求項７に記
   載の化合物。 １０、［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−３−［
   ２−［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒド
   ラゾノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］
   ヘプト−２−イル］エチル］ベンゼン酢酸である請求項
   ７に記載の化合物。 １１、有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に
   許容しうる担体から成る血小板凝集および気管支収縮抑
   制用組成物。