JPH04247086A - ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は７−オキサビシクロヘプ
チル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体
、更に詳しくは、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）レセ
プタ拮抗剤または複合トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗
剤／トロンボキサンシンセターゼ抑制剤であって、たと
えば血栓症および／または血管痙攣疾患の治療に有用で
、かつ良好な作用持続を有するプロスタグランジン化合
物に関する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係るプロスタグランジン
化合物は、下式［Ｉ］で示され、その全ての立体異性体
を包含する。

【化１６】 （式中、ｍは１、２または３；ｎは０、１、２、３また
は４；Ｚは−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または

【
化１７】 ＹはＯ、単結合またはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、但し
、ｎが０のとき、Ｚが

【化１８】 の場合ＹはＯでなく、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、ｎは
１、２、３または４で、Ｙがビニルのとき、ｎは０；Ｒ
はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２・アルカリ金属、ＣＯ２・低級アル
キル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３
ａまたは

【化１９】 （−ＣＨ２−５−テトラゾリル）；ＸはＯ、ＳまたはＮ
Ｈ；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シク
ロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルで、これらのＲ１はそれぞれ非置換
または任意に低級アルキル、アリール、シクロアルキル
もしくはシクロアルキルアルキル基で置換されたもの；
Ｒ２は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと合して
、５員〜８員環基；Ｒ３は低級アルキル、アリールまた
はアラルキル；およびＲ３ａは水素、低級アルキル、ア
リールまたはアラルキルである）

【０００３】すなわち、本発明化合物には、以下に示す
タイプの化合物が含まれる。

【化２０】

【化２１】 なお、上記式［ＩＤ］，［ＩＥ］および［ＩＦ］中、Ｚ
１は−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）２−である。

【０００４】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖およ
び分枝鎖基が包含され、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル
、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，
４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメ
チルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
等、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基であ
って、１、２または３個のハロ置換基、アリール置換基
、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シ
クロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、
ヒドロキシ置換基もしくはカルボキシル置換基を有する
ものが挙げられる。

【０００５】「シクロアルキル」としては、炭素数３〜
１２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含さ
れる。たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ
、これらの基はハロゲン、低級アルキル、アルコキシお
よび／ヒドロキシなどの置換基で置換されていてもよい
。

【０００６】「アリール」または「Ａｒ」とは、環部の
炭素数６〜１０のモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、たとえばフェニル、ナフチルが挙げられる。アリー
ル（またはＡｒ）、フェニルまたはナフチルには、置換
アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれて
よく、これらの置換体はフェニルまたはナフチル環のい
ずれかにおいて、低級アルキル、トリフルオロメチル、
ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、低級アルコキシ
、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチ
オ、アリールスルフィニルおよび／またはアリールスル
ホニルなどの１または２個の置換基を有するものであっ
てよい。

【０００７】「アラルキル」、「アリール−アルキル」
または「アリール−低級アルキル」とは、アリール置換
基を有する上述の低級アルキルを指称し、たとえばベン
ジルが挙げられる。

【０００８】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」また
は「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アル
キルまたはアラルキルが酸素原子に結合したものが包含
される。

【０００９】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、
臭素、フッ素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

【００１０】前記Ｒ１置換基における「低級アルケニル
」または「アルケニル」としては、少なくとも１つの飽
和炭素成分、たとえば−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは
１〜１４）によって“Ｎ”から分離される、１個の二重
結合を含有する炭素数１６以下、好ましくは３〜１０の
炭素鎖が包含され、たとえば２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル
等が挙げられ、またはこれらの基はＩ、ＣｌまたはＦな
どのハロゲン置換基を有していてもよい。

【００１１】前記Ｒ１置換基における「低級アルキニル
」または「アルキニル」としては、少なくとも１つの飽
和炭素成分、たとえば−（ＣＨ２）ｑ’−（ここで、ｑ
’は１〜１４）によって“Ｎ”から分離される、１個の
三重結合を含有する炭素数１６以下、好ましくは３〜１
０の炭素鎖が包含され、たとえば２−プロピニル、２−
ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。

【００１２】前記Ｒ１置換基における「シクロヘテロア
ルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１
または２個のヘテロ原子を有し、かつヘテロ原子に対し
ベータまたはガンマ位の炭素原子を介して、

【化２２】 の“Ｎ”に結合した、５員、６員または７員飽和環基を
指称し、たとえば

【化２３】 等が挙げられる。

【００１３】前記Ｒ１置換基における「ヘテロアリール
」または「ヘテロ芳香族環基」とは、窒素、酸素または
硫黄などの１または２個のヘテロ原子を有し、かつヘテ
ロ原子を介して、

【化２４】 の“Ｎ”に直接結合していない、５員または６員芳香族
環基を指称し、たとえば

【化２５】 等が挙げられる。

【００１４】前記Ｒ１置換基における「シクロヘテロア
ルキルアルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などの１
または２個のヘテロ原子を有し、かつ（ＣＨ２）ｘ鎖（
ここで、ｘは１〜１２、好ましくは１〜８）を介して、

【化２６】 の“Ｎ”に結合した、５員、６員または７員飽和環基を
指称し、たとえば

【化２７】 が挙げられる。

【００１５】前記Ｒ１置換基における「ヘテロアリール
アルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、
３または４個のヘテロ原子を有し、かつ−（ＣＨ２）ｘ
’−鎖（ここで、ｘ’は１〜１２、好ましくは１〜８）
を介して、

【化２８】 の“Ｎ”に結合した、５員、６員または７員芳香族環基
を指称し、たとえば

【化２９】 が挙げられる。

【００１６】本発明化合物［Ｉ］にあって、Ｚが

【化３
０】 、およびＸがＯである化合物が好ましい。

【００１７】本発明化合物［Ｉ］にあって、Ｚが

【化３
１】 、ｍが１、ｎが１または２、Ｙが単結合、ＸがＯ、Ｒが
ＣＯ２Ｈ、Ｒ１が置換アルキルまたはシクロヘテロアル
キルアルキル、およびＲ２がＨまたは低級アルキルであ
り、−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒがオルソまたはメタ位にあ
る化合物が最も好ましい。

【００１８】また好ましい本発明化合物［Ｉ］は、Ｚが
シス配置の−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが１、ｎが２または３、
ＲがＣＯ２Ｈ、Ｒ１が置換フェニルアルキルまたはシク
ロヘキシルアルキルおよびＲ２がＨまたはメチルの化合
物である。

【００１９】本発明化合物［Ｉ］は、以下の手順に従っ
て製造することができる。Ｚが

【化３２】 である本発明化合物［Ｉ］の製造を以下に示す。Ｙが単
結合、ｎが１、２、３または４およびＸがＯである本発
明化合物は、出発物質として、式：

【化３３】 （式中、ｎは１、２、３または４である）のブロモフェ
ニルアルキルアルコール［Ａ］を用いることにより製造
される。なお、上記ブロモフェニルアルキルアルコール
［Ａ］をアミン塩基（たとえばトリエチルアミン）およ
び不活性溶媒の存在下、通常の操作に従い、ｔ−ブチル
クロロジフェニルシランなどの保護化合物で処理して、
式：

【化３４】 （式中、Ｐｒｏは保護基である）の保護されたブロモフ
ェニルアルキル化合物［Ｂ］を形成する。

【００２０】上記ブロモフェニルアルキルアルコール［
Ａ］との反応に用いるのに適した保護化合物の具体例と
しては、これらに限定されるものではないが、または

【化３５】 （ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン）が挙げられる。

【００２１】次に保護された化合物［Ｂ］を、ジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランの存在下約−１００
〜０℃の低温にて、ｔ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉまたはｎ−Ｃ４Ｈ
９Ｌｉで処理してメタレート転移（ｔｒａｎｓｍｅｔａ
ｌｌａｔｅ）を行うか、または好ましくは、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルなどの不活
性有機溶媒の存在下マグネシウムで処理するグリニヤル
反応に付し、次いでＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存在
下約−７８〜＋２５℃の低温にて、式：

【化３６】 の（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−
ベンゾピラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒド
ロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール［
Ｃ］（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１４３０５４の記載に従っ
て製造）と共に、［Ｃ］：［Ｂ］のモル比が約１：２〜
１：４範囲内となるように縮合を行い、式：

【化３７】 の縮合７−オキサビシクロヘプタン化合物［ＩＩ］を形
成する。

【００２２】次に、この縮合化合物［ＩＩ］を、酢酸ま
たは不活性有機溶媒（たとえば酢酸エチル）中、水酸化
パラジウム／活性炭などの触媒の存在下、水素で処理す
る水添分解に付して、式：

【化３８】 のアルコール［ＩＩＩ］を形成する。

【００２３】上記アルコール［ＩＩＩ］の保護基（Ｐｒ
ｏ）がｔ−ヘキシルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジ
メチルシリルであるとき、アルコール［ＩＩＩ］をピリ
ジンおよび塩化メチレンの存在下、塩化アセチルで処理
するアセチル化に付し、遊離アルコールのアセチル化を
行ってよく、このようにして形成したアセテートを通常
の方法で、たとえばアセトニトリルの存在下フッ化水素
酸水溶液で処理して脱保護を行い、シリル保護基を開裂
して、式：

【化３９】 の化合物［ＩＩＩＡ］を形成し、次いで化合物［ＩＩＩ
Ａ］を触媒（たとえば４，４−ジメチルアミノピリジン
）およびアミン（たとえばトリエチルアミン）および塩
化メチレンの存在下、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロ
リドなどの保護化合物で処理して保護基を付加し、次い
でジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、水性水酸化物
／テトラヒドロフランまたは過剰のメチルリチウムで処
理してアセテートを除去し、式：

【化４０】 （式中、Ｐｒｏはｔ−ブチルジフェニルシリルである）
の保護されたアルコール［ＩＩＩＢ］を形成する。

【００２４】次に保護されたアルコール［ＩＩＩＢ］を
ジョーンズ酸化に付す。すなわち、約−１０〜＋２５℃
に冷却したアセトン中の保護されたアルコール［ＩＩＩ
Ｂ］の溶液をジョーンズ試薬［すなわち、「Ｆｉｅｓｅ
ｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ」（Ｖｏｌ．１、１４２頁、１９６７
年），“有機合成のための試薬”の記載に従って製造し
た、ＣｒＯ３を水存在下の硫酸に溶解または懸濁したも
の］で処理して、式：

【化４１】 の酸化合物［ＩＶ］を形成する。

【００２５】次いで、テトラヒドロフランなどの不活性
有機溶媒中の酸化合物［ＩＶ］を、アルゴンなどの不活
性雰囲気中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンの存在
下、式：

【化４２】 （式中、Ｒ４はメチルまたはエチルなどの低級アルキル
、またはベンジルなどのアリールアルキルである）のア
ミン塩酸塩［Ｄ］と共に、［Ｄ］：［ＩＶ］のモル比が
約１．２：１〜１：１範囲内となるように、カルボジイ
ミドカップリング反応に付し、式：

【化４３】 のヒドロキシアミド［Ｖ］を形成する。

【００２６】次にヒドロキシアミド［Ｖ］をシクロ脱水
に付す。すなわち、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ルまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒中のヒドロ
キシアミド［Ｖ］の溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲
気下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンなどのアミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィ
ン（［Ｖ］：トリフェニルホスフィンのモル比約０．８
：１〜１：１）および四塩化炭素で処理して、式：

【化
４４】 のオキサゾリン［ＶＩ］を形成する。

【００２７】オキサゾリン［ＶＩ］を二酸化マンガンま
たは好ましくは過酸化ニッケル［ナカガワらの「Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２７、１５９７頁、１９６２年）
参照］で酸化して、式：

【化４５】 のオキサゾール［ＶＩＩ］を形成する。

【００２８】オキサゾール［ＶＩＩ］を対応する酸化合
物に変換する。すなわち、オキサゾール［ＶＩＩ］を水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
などの塩基で処理して、対応するアルカリ金属塩を形成
した後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和して、式
：

【化４６】 の酸化合物［ＶＩＩＩ］を形成する。この酸化合物［Ｖ
ＩＩＩ］を対応する酸クロリドに変換する。すなわち、
酸化合物［ＶＩＩＩ］を必要に応じて、触媒量のジメチ
ルホルムアミド、およびベンゼン、トルエンまたは塩化
メチレンなどの溶媒の存在下、塩化オキサリルで処理す
る。 このようにして形成した酸クロリドを、約−１０〜＋１
０℃の温度に冷却した不活性溶媒（たとえば塩化メチレ
ンまたはトルエン）に溶解し、これにトリエチルアミン
またはピリジンなどのアミン塩基を加え、次いで式：

【
化４７】 のアミン［Ｅ］またはその塩を、［Ｅ］：［ＶＩＩＩ］
のモル比が約１．１：１〜１．５：１範囲内となるよう
に加えて、式：

【化４８】 のオキサゾール［ＩＸ］を形成する。

【００２９】次いでオキサゾール［ＩＸ］を通常の方法
で脱保護する。たとえば、アセトニトリルおよび塩化メ
チレンの存在下、フッ化水素酸水溶液で処理し、次いで
上述の操作を用いるジョーンズ酸化に付して、式：

【化
４９】 のオキサゾール［ＩＧＸ］を形成する。

【００３０】次にオキサゾール［ＩＧＸ］を、約０〜２
５℃の温度にて、ジアゾメタンなどのジアゾアルカンと
、またはアルコール系溶剤中の強鉱酸（たとえばメタノ
ール性ＨＣｌ）と反応させてエステル化し、式：

【化５
０】 のエステル［ＩＨＸ］を形成する。

【００３１】次いでエステル［ＩＨＸ］を加硫反応に付
す。すなわち、エステル［ＩＨＸ］を加硫剤、たとえば
五硫化リンまたはラウエッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ
ｓ’　　ｒｅａｇｅｎｔ）［２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］と、加硫剤：［ＩＨＸ］の
モル比が約２：１〜１０：１、好ましくは約２：１〜４
：１範囲内となるように反応させる。反応は、ピリジン
、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンなどの弱有
機塩基、および塩化メチレン、テトラヒドロフランなど
の不活性有機溶媒の存在下、約０〜１００℃、好ましく
は約２０〜４０℃の温度で行い、式：

【化５１】 の本発明エステル［ＩＨ］を形成する。

【００３２】より好ましい方法において、Ｙが単結合、
ｎが１、２、３または４およびＸがＯである本発明化合
物［Ｉ］は、出発物質として前記アルコール［ＩＩＩ］
を用い、そのアルコール機能を保護することによって製
造することができる。たとえば、無水酢酸、ピリジンお
よび４−ジメチルアミノピリジンの溶液で処理して、式
：

【化５２】 の保護されたアルコール［Ｘ］を形成する。

【００３３】別法として、化合物［ＩＩ］をたとえば無
水酢酸およびピリジンの溶液で処理して保護を行い、式
：

【化５３】 の化合物［ＸＩ］を形成し、次いで上述の水添分解にし
て、保護されたアルコール［Ｘ］を得ることができる。

【００３４】Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリルまたは
ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シリルで
ある保護されたアルコール［Ｘ］を上述のジョーンズ酸
化に付して、粗酸化合物を形成し、これをＴＨＦなどの
不活性有機溶媒の存在下、水性水酸化物と反応させて脱
アセチル化を行い、次いでたとえばジアゾメタンなどの
ジアゾアルカン、または酸性アルコール（たとえばメタ
ノール性ＨＣｌ）で処理してエステル化を行い、式：

【
化５４】 のアルコールエステル［ＸＩＩ］を形成する。

【００３５】アルコールエステル［ＸＩＩ］を形成する
他の方法において、保護されたアルコール［ＸＩ］をジ
ョーンズ酸化およびエステル化に付して、式：

【化５５
】 のエステル［ＸＩａ］を形成し、次いで水添分解に付し
た後、エステル交換でアセテート保護基を除去して、ア
ルコールエステル［ＸＩＩ］を得る。

【００３６】次に、アルコールエステル［ＸＩＩ］をジ
ョーンズ酸化に付して、式：

【化５６】 の酸化合物［ＸＩＩＩ］を形成する。

【００３７】他の方法において、ｎが１、Ｚが

【化５７
】 、Ｙが単結合である酸化合物［ＸＩＩＩ］は、アルコー
ル［ＩＩＩ］から以下の手順で製造することができる。 すなわち、アルコール［ＩＩＩ］をアルゴンなどの不活
性雰囲気下、ピリジンまたは他の有機塩基（たとえばト
リエチルアミン）の存在下、無水酢酸で処理して、対応
するアセテートを形成し、該アセテートを（ｎ−Ｃ４Ｈ
９）４ＮＦなどの脱保護剤で処理して、保護基を除去し
、式：

【化５８】 のアセテートアルコール［ＩＩＩＣ］を形成する。

【００３８】次いでアセテートアルコール［ＩＩＩＣ］
をデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）酸化に付
す。すなわち、乾燥塩化メチレン中のアセテートアルコ
ール［ＩＩＩＣ］の混合物を、デス−マーチンパーヨー
ジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４８、４１５５頁、１９８３年参照］で処理し
て、式：

【化５９】 のアルデヒト［ＩＩＩＤ］を形成し、次いで炭酸カリウ
ム／メタノールの存在下、Ｎ−ヨードスクシンアミド（
ＮＩＳ）で処理して酸化し、式：

【化６０】 のアセテートエステル［ＩＩＩＥ］を形成する。

【００３９】アセテートエステル［ＩＩＩＥ］／メタノ
ールを炭酸カリウムなどの弱塩基で処理して脱保護を行
い、次いで得られるアルコールを上述のジョーンズ酸化
に付し、ｎが１である酸化合物［ＸＩＩＩ］を形成する
。

【００４０】次いで酸化合物［ＸＩＩＩ］を、上述の酸
化合物［ＩＶ］の場合と同様に、Ｒ４がベンジルである
アミン塩酸塩［Ｄ］によるカルボジイミドカップリング
反応に付して、式：

【化６１】 のアミド［ＸＩＶ］を形成する。

【００４１】次いでアミド［ＸＩＶ］を、上述のアミド
［Ｖ］のシクロ脱水の場合と同様なシクロ脱水に付して
、式：

【化６２】 のオキサゾリン［ＸＶ］を形成し、これを二酸化マンガ
ンもしくは過酸化ニッケル、または好ましくは臭化銅お
よび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）を用いる酸化に付して、式：

【化６
３】 のオキサゾール［ＸＶＩ］を形成する。

【００４２】上記臭化銅酸化は、約２０〜７０℃の温度
にて、臭化銅：［ＸＶ］のモル比約２：１〜６：１およ
び臭化銅：ＤＢＵのモル比約１：１〜１：３を用い、不
活性溶媒、たとえば酢酸エチル、または好ましくは酢酸
エチル／クロロホルム（１：１、ｖ／ｖ）中で行う。後
者の酸化は、本発明による新規な方法である。

【００４３】次いでオキサゾール［ＸＶＩ］を脱保護に
付し、Ｒ４を除去する。たとえば、酢酸エチルなどの不
活性溶媒の存在下、水酸化パラジウム／活性炭および水
素で処理して、対応する式：

【化６４】 の酸化合物［ＸＶＩＩ］を形成する。

【００４４】次いで酸化合物［ＸＶＩＩ］を、上記酸化
合物［ＶＩＩＩ］の場合と同様な方法で対応する酸クロ
リドに変換し、得られる酸クロリドをアミン［Ｅ］によ
り、上記酸化合物［ＶＩＩＩ］の場合と同様な方法およ
び［Ｅ］：［ＸＶＩＩ］のモル比で処理して、エステル
［ＩＨＸ］を形成し、これを上記と同様に加硫し、対応
する本発明エステル［ＩＨ］を形成する。

【００４５】本発明エステル［ＩＨ］の製造の他の好ま
しい方法において、酸化合物［ＸＩＩＩ］を上記と同様
な、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
トリエチルアミンの存在下、式：

【化６５】 のアミン［Ｄａ］によるカルボジイミドカップリング反
応に付して、式：

【化６６】 のヒドロキシアミド［ＸＩＶ’］を形成する。

【００４６】次いでヒドロキシアミド［ＸＩＶ’］を、
上述のオキサゾリン［ＶＩ］製造の場合と同様なシクロ
脱水に付す。この変換の好ましい方法には、以下に示す
処理が必要である。すなわち、ヒドロキシアミド［ＸＩ
Ｖ’］をトリエチルアミンなどのアミンの存在下、メタ
ンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルクロリ
ドで処理した後、得られるアルキルスルホネート中間体
を炭酸カリウム／アセトンで処理して、式：

【化６７】 のオキサゾリン［ＸＶ’］を形成し、次いでこれを上述
のオキサゾール［ＸＶＩ］製造の場合と同様な酸化に付
し、オキサゾール［ＩＨＸ］を形成し、次いで上述の加
硫を行って、本発明エステル［ＩＨ］を形成する。

【００４７】次にエステル［ＩＨ］をアルカリ金属塩基
の水溶液、次いで酸水溶液で処理して加水分解を行い、
対応する酸化合物［ＩＧ］を形成してもよい。

【００４８】ＹがＯおよびＸがＯである本発明化合物［
Ｉ］は、以下の手順に従って製造することができる。 式：

【化６８】 のブロモフェノール［Ａ１］を通常の方法に従い、保護
化合物、たとえばクロロ−ｔ−ブチルジメチルシラン、
臭化ベンジルまたはブロモメチルメチルエーテル、好ま
しくはオルソ−ブロモフェノールの場合臭化ベンジルま
たはブロモメチルメチルエーテルで処理して、式：

【化
６９】 （式中、Ｐｒｏは保護基である）の保護されたブロモフ
ェニル化合物［Ｂ１］を形成する。

【００４９】上記ブロモフェノール［Ａ１］との反応に
好適に用いられる保護化合物の具体例としては、上記ア
ルコール［Ａ］の保護の場合に例示したものが挙げられ
る。

【００５０】次いで保護された化合物［Ｂ１］を、上述
の保護された化合物［Ｂ］のメタレート転移でｎ−ブチ
ルリチウム／ＴＨＦを用いる場合と同様な操作に従って
メタレート転移に付し、次いで半アセタール［Ｃ］と縮
合せしめ、式：

【化７０】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物［ＸＸＩ
Ｉ］を形成する。

【００５１】次いで縮合した化合物［ＸＸＩＩ］を水添
分解に付す。すなわち、触媒（たとえばパラジウム／活
性炭）／酢酸の存在下、水素で処理して、Ｐｒｏがシリ
ルもしくはメトキシメチルエーテル保護基の場合は式：

【化７１】 のアルコール［ＸＸＩＩＩ］を形成し、またはＰｒｏが
ベンジルの場合は直接、式：

【化７２】 の脱保護されたアルコール［ＸＸＩＶ］を形成する。

【００５２】Ｐｒｏがシリル保護基のとき、アルコール
［ＸＸＩＩＩ］を、たとえばアセトニトリルおよび水性
フッ化水素酸の溶液で処理して脱保護を行い、脱保護さ
れたアルコール［ＸＸＩＶ］を形成する。

【００５３】次いでアルコール［ＸＸＩＶ］をアルキル
化に付す。すなわち、アルコール［ＸＸＩＶ］のテトラ
ヒドロフラン溶液を等モルの水素化ナトリウムまたは１
〜４当量の炭酸塩塩基（たとえば炭酸カリウム）で処理
する。 得られるフェノキシド溶液を不活性有機溶媒、たとえば
ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドまたはジメトキシ
エタンの存在下、式：Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２ア
ルキル　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｆ］のハロ
アルカン酸エステル［Ｆ］により、［Ｆ］：［ＸＸＩＶ
］のモル比約１：１〜３：１にて処理し、アルキル化を
行い、式：

【化７３】 のエステル［ＸＸＶ］を形成する。

【００５４】別法として、アルコール［ＸＸＩＩＩ］の
保護基がメトキシメチルであるとき、遊離ヒドロキシル
をベンジルエーテルとして保護する。酸水溶液で処理し
て、メトキシメチル保護基を除去する。得られるフェノ
ールを、上記アルコール［ＸＸＩＶ］のアルキル化の場
合と同様に、たとえばブロモ酢酸エチルを用いてアルキ
ル化する。次いで、水酸化パラジウム／水素による水添
分解でベンジル保護基を除去して、エステル［ＸＸＶ］
を得る。

【００５５】別法として、出発物質のアルコールエステ
ル［ＸＸＶ］は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５３６５１３に
記載の方法に準じて製造することができる。

【００５６】次に、アルコールエステル［ＸＸＶ］を、
上記アルコール［ＩＩＩＢ］の酸化の場合と同様なジョ
ーンズ酸化に付して、式：

【化７４】 の酸化合物［ＸＸＶＩ］を形成する。

【００５７】次いで酸化合物［ＸＸＶＩ］を用い、上記
酸化合物［ＸＩＩＩ］をエステル［ＩＨ］に変換する場
合と同様な操作に従って、式：

【化７５】 の本発明化合物［ＩＪ］および［ＩＫ］を製造する。

【００５８】Ｙが単結合またはＯおよびＸがＳである本
発明化合物［Ｉ］は、出発物質として酸化合物［ＸＩＩ
Ｉ］または［ＸＸＶＩ］を用い、以下の手順に従って製
造することができる。

【００５９】酸化合物［ＸＩＩＩ］または［ＸＸＶＩ］
を、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミド／塩化
メチレンの存在下、塩化オキサリルと反応させて、対応
する酸クロリドを形成し、これをアンモニアと反応させ
てアミド化を行い、式：

【化７６】 のアミド［ＸＸＶＩＩ］を形成する。

【００６０】別法として、酸化合物［ＸＩＩＩ］または
［ＸＸＶＩ］をトリエチルアミンなどのアミンの存在下
、アルキルクロロホルメートと反応させて、混合無水物
を形成し、これをメタノール／アンモニア溶液または濃
アンモニア水溶液と反応させてアミド化を行い、アミド
［ＸＸＶＩＩ］を形成する。

【００６１】次いでアミド［ＸＸＶＩＩ］を五硫化リン
（Ｐ２Ｓ５）またはラウエッソン試薬［２，４−ビス（
４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジ
ホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理して、対
応する式：

【化７７】 のチオアミド［ＸＸＶＩＩＩ］を形成し、これをジメチ
ルホルムアミドなどの極性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの弱
塩基の存在下、ブロモピルビン酸（Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ
−ＣＯ２Ｈ）により、［ＸＸＶＩＩＩ］：ブロモピルビ
ン酸のモル比約１：１〜１：１．５で処理して、式：

【
化７８】 のチアゾリン［ＸＸＩＸ］を形成する。

【００６２】次いでチアゾリン［ＸＸＩＸ］をトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホニルクロリ
ドなどのスルホニルクロリドで処理して脱水し、式：

【
化７９】 のチアゾール酸化合物［ＸＸＸ］を形成し、次いでこれ
をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ＤＣＣまたはＷＳＣ
の存在下で、式：ＨＮ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　｜　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　［Ｅ］Ｒ２のアミン［Ｅ
］と、［Ｅ］：［ＸＸＸ］のモル比約１：１〜２：１の
割合で反応させるカルボジイミドカップリング反応に付
して、式：

【化８０】 のアミド［ＩＬＸ］を形成し、これを上述の加硫に付し
、式：

【化８１】 の本発明エステル［ＩＬ］を形成する。

【００６３】別法として、酸化合物［ＸＸＸ］をベンゼ
ンなどの非極性溶媒中、塩化オキサリルで処理して対応
酸クロリドに変換することにより、活性化することがで
きる。次いで酸クロリドに、トリエチルアミンまたはピ
リジンなどのアミン塩基を用いて、アミン［Ｅ］をカッ
プリングさせることによりエステル［ＩＬＸ］を形成し
、次いでこれを上述の加硫に付して、エステル［ＩＬ］
を形成する。

【００６４】Ｙが単結合またはＯおよびＸがＮＨである
本発明化合物［Ｉ］は、出発物質として酸化合物［ＸＩ
ＩＩ］または［ＸＸＶＩ］を用いることにより製造され
る。 すなわち、酸化合物［ＸＩＩＩ］または［ＸＸＶＩ］を
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などのカップリング剤お
よび塩化メチレンの存在下、式： 　（式中、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルおよび
Ｐｒｏはベンジルなどの保護基である）のアミンによる
、［ＸＩＩＩ］または［ＸＸＶＩ］：［Ｇ］のモル比約
１．２：１〜１：１のカップリング反応に約１２〜９０
時間にわたって付す。得られるアミドをベンゼンの存在
下、約５０〜７５℃の温度にて、ラウエッソン試薬で約
１〜４時間処理する加硫反応に付して、式：

【化８２】 のエステル［ＸＸＸＩ］を形成する。

【００６５】このエステル［ＸＸＸＩ］を以下の手順で
環化する。すなわち、エステル［ＸＸＸＩ］の不活性溶
剤（たとえばアセトニトリル、クロロホルムまたはテト
ラヒドロフラン）の溶液を、トリエチルアミンまたはジ
イソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、
トリフェニルホスフィン（［ＸＸＸＩ］：トリフェニル
ホスフィンのモル比約０．８：１〜１：１）および四塩
化炭素で処理して、式：

【化８３】 のイミダゾリン［ＸＸＸＩＩ］を形成する。

【００６６】次いでイミダゾリン［ＸＸＸＩＩ］を通常
の方法で脱保護に付し、たとえば保護基Ｐｒｏがベンジ
ルの場合水素添加によりＰｒｏを除去して、式：

【化８
４】 の酸化合物［ＸＸＸＩＩＩ］を形成する。次に酸化合物
［ＸＸＸＩＩＩ］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ピ
リジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基および
ＷＳＣおよびＨＯＢＴなどのカップリング剤およびクロ
ロホルムの存在下、アミン［Ｅ］による［Ｅ］：［ＸＸ
ＸＩＩＩ］のモル比約０．８：１〜１．２：１のカップ
リング反応に付して、式：

【化８５】 のアミド［ＸＸＸＩＶ］を形成する。

【００６７】次いでアミド［ＸＸＸＩＶ］の塩化メチレ
ン溶液をトリフルオロ酢酸で処理してＢＯＣ基を除去し
、式：

【化８６】 のアミド［ＸＸＸＶ］を形成する。アミド［ＸＸＸＶ］
をクロロホルムなどの不活性溶媒の存在下、二酸化マン
ガンなどの酸化剤で処理して酸化し、式：

【化８７】 のエステル［ＩＭＸ］を形成する。

【００６８】次いでエステル［ＩＭＸ］を上述の加硫に
付して、対応する式：

【化８８】 の本発明エステル［ＩＭ］を形成する。

【００６９】ｎが０およびＹが単結合である本発明化合
物、すなわち、式：

【化８９】 の安息香酸化合物またはその誘導体［ＩＮ］は、出発物
質として式：

【化９０】 のブロモベンジルアルコール［Ａ２］を用いることによ
り製造しうる。すなわち、ブロモベンジルアルコール［
Ａ２］を通常の方法に従い、４−ジメチルアミノピリジ
ン、およびトリエチルアミンなどのアミン塩基および塩
化メチレンなどの不活性溶媒の存在下、ｔ−ブチルクロ
ロジフェニルシランなどの保護化合物で処理して、式：

【化９１】 （式中、Ｐｒｏは保護基である）の保護されたブロモベ
ンジル化合物［Ｂ２］を形成する。

【００７０】臭化ベンジルの除去において好適に使用し
うる保護化合物の具体例としては、前記ブロモフェニル
アルキルアルコール［Ａ］との反応で例示したものが挙
げられる。

【００７１】次いで保護された化合物［Ｂ２］を、ジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、約−
１００〜０℃の低温にて、ｔ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉまたはｎ−
Ｃ４Ｈ９Ｌｉで処理するメタレート転移に付し（または
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル
などの不活性有機溶媒の存在下マグネシウム処理による
グリニヤル反応に付し）、次いでＴＨＦなどの不活性有
機溶媒の存在下、約−７８〜＋２５℃の低温にて、式：

【化９２】 の（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−
ベンゾピラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒド
ロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール［
Ｃ］（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４１４３０５４の記載に準じ
製造）と共に、［Ｃ］：［Ｂ２］のモル比約１：２〜１
：４で縮合を行い、式：

【化９３】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物［ＩＩＡ
］を形成する。

【００７２】次いで化合物［ＩＩＡ］をたとえば、４−
ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸およびピリ
ジンの溶液で保護して、式：

【化９４】 の保護されたアルコール［ＸＩＡ］を形成する。

【００７３】次いで保護されたアルコール［ＸＩＡ］を
通常の方法で脱保護し、得られるアルコールを上述のジ
ョーンズ酸化に付して、粗酸化合物を形成する。粗酸化
合物をＴＨＦなどの不活性有機溶媒の存在下、水性水酸
化物との反応で脱アセチル化し、次いでたとえばジアゾ
メタンなどのジアゾアルカン、または酸性アルコールに
よる処理でエステル化して、式：

【化９５】 のアルコールエステル［ＸＩＩＡ］を形成する。

【００７４】次いでアルコールエステル［ＸＩＩＡ］を
上述の水添分解に付して、式：

【化９６】 のアルコールエステル［ＸＩＩＢ］を得る。

【００７５】次にアルコールエステル［ＸＩＩＢ］をジ
ョーンズ酸化に付して、式：

【化９７】 の酸化合物［ＸＩＩＩＡ］を形成し、これを酸化合物［
ＸＩＩＩ］の代わりに用いて、式：

【化９８】 の本発明化合物［ＩＨ’］を形成する。

【００７６】好ましい方法において、ｎが０、ｍが１お
よびＹが単結合で、Ｒがオルソ位にある本発明化合物、
すなわち、式：

【化９９】 の安息香酸化合物またはその誘導体［ＩＮａ］は、出発
物質として、式：

【化１００】 のオキサゾリン［Ｂ３］［Ａ．Ｉ．マイヤーズらの「Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（３９、２７８７頁、１９７４
年）の記載に準じ製造］を用いることにより製造しうる
。すなわち、オキサゾリン［Ｂ３］をジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランの存在下、約−１００〜０℃
の低温にて、ｔ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉまたはｎ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉ
による処理でメタレートし、次いでＴＨＦなどの不活性
有機溶媒の存在下、約−７８〜０℃の低温にて、式：

【化１０１】 の（エキソ）オクタヒドロ−４，７−エポキシイソベン
ゾフラン−１−オール［Ｃａ］（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４
１４３０５４の記載に準じ製造）と共に、［Ｃａ］：［
Ｂ３］のモル比約１：２〜１：４で縮合を行い、式：

【化１０２】 の縮合した７−オキサビシクロヘプタン化合物［ＩＩＡ
’］を形成する。

【００７７】次いで化合物［ＩＩＡ’］を水性シュウ酸
で処理する水性酸性加水分解に付して、式：

【化１０３
】 の化合物［ＸＩＡ’］を形成し、次いで上述の水添分解
およびエステル化に付して、式：

【化１０４】 のアルコールエステル化合物［ＸＩＩＢ’］を得る。

【００７８】化合物［ＸＩＩＢ’］を化合物［ＸＩＩＢ
］の代わりに用いて、式：

【化１０５】 の酸化合物［ＸＩＩＩＡ’］を形成する。

【００７９】次いで酸化合物［ＸＩＩＩＡ］または［Ｘ
ＩＩＩＡ’］を酸化合物［ＸＩＩＩ］の代わりに用いて
、対応する式：

【化１０６】 の安息香酸化合物［ＩＯＸ］を形成する。かかる化合物
［ＩＯＸ］には、式：

【化１０７】 の化合物［ＩＰＸ］，［ＩＱＸ］，［ＩＲＸ］が包含さ
れ、これらのそれぞれを上述の加硫反応に付して、対応
する本発明の加硫エステル化合物［ＩＯ］，［ＩＰ］，
［ＩＱ］および［ＩＲ］（式化せず）を形成しうる。

【００８０】Ｚが

【化１０８】 およびＹが−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明化合物［Ｉ］は
、出発物質として、ｎが２であるアルコール［ＸＩＩ］
を用いることにより製造しうる。すなわち、アルコール
［ＸＩＩ］をトリエチルアミンなどのアミン塩基、塩化
メチレンなどの不活性溶媒、およびＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、上述のシラン保護
化合物で処理して、式：

【化１０９】 の保護されたアルコール［ＸＩＩａ］を形成する。

【００８１】次いで保護されたアルコール［ＸＩＩａ］
をアルゴン下、ジイソプロピルアミンとｔ−ブチルリチ
ウムまたはｎ−ブチルリチウムの冷却（−７８〜０℃）
混合物の形状の、リチウムジイソプロピルアミドで処理
する。得られる混合物を約−７８〜＋２５℃の温度にて
、ジフェニルジセレニドで処理して、対応する式：

【化
１１０】 のセレニド［ＸＩＩｂ］を形成する。

【００８２】セレニド［ＸＩＩｂ］を酢酸エチルおよび
／またはメタノールなどの不活性有機溶媒中、水性過酸
化水素などの酸化剤で処理して、式：

【化１１１】 のシンナメート［ＸＩＩｃ］を形成する。シンナメート
［ＸＩＩｃ］をメタノールなどの有機溶媒の存在下、塩
化アセチルで処理して、シンナメート［ＸＩＩｃ］から
保護基を除去し、式：

【化１１２】 のアルコール［ＸＩＩｄ］を形成する。次いでアルコー
ル［ＸＩＩｄ］を用い、上述の方法に従って、Ｚが

【化
１１３】 である本発明化合物［Ｉ］を形成することができる。

【００８３】ｎが２である出発物質のブロモフェニルア
ルキルアルコール［Ａ］は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、式：

【化１１４】 のアルデヒド［Ｍ］を、（Ｃ６Ｈ５）３ＰＣＨＣＯ２Ｃ
Ｈ３によるヴィッティッヒ反応に付して、式：

【化１１５】 のエステル［Ｎ］を形成し、これをメタノール中、ロジ
ウム／アルミナ触媒の存在下、水素処理による二重結合
還元に付して、式：

【化１１６】 のエステル［Ｏ］を形成する。次いでエステル［Ｏ］を
トルエン溶媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムによる処理で還元して、アルコール［Ａ］を形成する
。

【００８４】Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）２
−である本発明化合物［Ｉ］は、以下の手順に従って製
造することができる。Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−で好ましくは
シス型であり、ＸがＯである本発明化合物は、出発物質
として、式：

【化１１７】 のヒドロキシメチル化合物［ＡＡ］（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
，４１４３０５４の記載に準じ製造）を用いることによ
り製造される。すなわち、化合物［ＡＡ］をアルゴンな
どの不活性雰囲気下アセトン中、約−１０〜＋２０℃の
温度にて、ジョーンズ試薬［ＣｒＯ３を水性硫酸に溶解
または懸濁したもの、「Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ」
（Ｖｏｌ．１、１４２頁、１９６７年）の記載に準じ製
造］と反応させて、対応する式：

【化１１８】 のカルボン酸［ＢＢ］を形成する。

【００８５】次いでカルボン酸［ＢＢ］をテトラヒドロ
フランなどの不活性有機溶媒中、アルゴンなどの不活性
雰囲気下、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下、式：

【化１１９】 のアミド［Ｄａ］による、［Ｄａ］：［ＢＢ］のモル比
約１．２：１〜１：１のカルボジイミドカップリング反
応に付して、式：

【化１２０】 のヒドロキシビスアミド［ＩＩａ］を形成する。

【００８６】次いでヒドロキシビスアミド［ＩＩａ］を
シクロ脱水に付す。すなわち、ヒドロキシビスアミド［
ＩＩａ］のテトラヒドロ、アセトニトリルまたはクロロ
ホルムなどの不活性有機溶剤の溶液を、アルゴンなどの
不活性雰囲気下、トリエチルアミンなどのアミン塩基の
存在下、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処
理して、式：

【化１２１】 のオキサゾリン［ＩＩＩａ］を形成する。

【００８７】別法として、ヒドロキシビスアミド［ＩＩ
ａ］を、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルク
ロリド、およびトリエチルアミンなどのアミン塩基で処
理した後、炭酸カリウム／アセトンで処理して、オキサ
ゾリン［ＩＩＩａ］を形成する。

【００８８】オキサゾリン［ＩＩＩａ］を二酸化マンガ
ンまたは好ましくは過酸化ニッケルで処理して酸化し、
式：

【化１２２】 のオキサゾール［ＩＤａ］を形成する。別法として、オ
キサゾール［ＩＤａ］は式：

【化１２３】 の酸化合物［ＢＢ］から製造することができる。すなわ
ち、アミド［Ｄａ］の代わりに式：

【化１２４】 の化合物［ＣＣａ］を用いる以外は同様に上述のカルボ
ジイミドカップリングを行い、式：

【化１２５】 （式中、Ｐｒｏは通常の保護基である）のヒドロキシア
ミド［ＩＩｂ］を得る。

【００８９】次いでヒドロキシアミド［ＩＩｂ］を化合
物［ＩＩａ］および［ＩＩＩａ］に対して記載したシク
ロ脱水および酸化に付し、式：

【化１２６】 の化合物［ＩＤ’］を形成する。化合物［ＩＤ’］の保
護基を除去して、対応する式：

【化１２７】 の酸化合物［ＩＤ’’］を形成し、これをアルゴンなど
の不活性雰囲気下で撹拌しながら、トルエン、塩化メチ
レンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒、および
必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、
過剰の塩化オキサリルで処理して、式：

【化１２８】 の粗酸クロリド［ＩＤａ”］を形成し、次いでこれをア
ルゴンなどの不活性雰囲気下、トリエチルアミンなどの
有機塩基の存在下、式： のアミン塩酸塩［Ｅ’］により、［ＩＤａ”］：［Ｅ’
］のモル比約０．５：１〜２：１、好ましくは約０．８
：１〜１：１で処理して、式：

【化１２９】 の化合物［ＩＤａ”’］を形成し、これを上述の加硫反
応に付して、対応する式：

【化１３０】 の本発明のチオアミド［ＩＤａｘ］を形成することがで
きる。

【００９０】Ｚがトランス二重結合異性体である−ＣＨ
＝ＣＨ−である本発明化合物［Ｉ］は、出発物質として
、シス二重結合を有するヒドロキシメチル化合物［ＡＡ
］を用いることによって製造しうる。すなわち、化合物
［ＡＡ］をイミダゾールまたはトリエチルアミン、およ
び塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性
有機溶媒の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
などの保護化合物または上述の他のシリル保護基で処理
して、式：

【化１３１】 の保護された化合物［ＡＡ’］を形成する。

【００９１】保護された化合物［ＡＡ’］の塩化メチレ
ンまたはアセトンなどの不活性有機溶剤の溶液を、約−
７８〜−６０℃の低温にて過剰オゾンで処理した後、ジ
メチルスルフィド（［ＡＡ’］）：（ＣＨ３）２Ｓのモ
ル比約０．０１：１〜０．２：１）で処理し、式：

【化１３２】 のアルデヒド［ＡＡ２］を形成する。

【００９２】次いでアルデヒド［ＡＡ２］を塩化メチレ
ンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒中、臭化リ
チウムまたは塩化リチウムおよびトリメチルホスホノア
セテートおよびトリエチルアミンの混合物で処理して、
式：

【化１３３】 のエステル［ＡＡ３］を形成する。

【００９３】エステル［ＡＡ３］のテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンなどの不活
性有機溶剤の溶液を約−７８〜０℃の温度に冷却し、ト
ルエンなどの芳香族溶剤中の水素化ジイソブチルアルミ
ニウムと約０．５〜４時間にわたって反応させ、式：

【
化１３４】 のアルコール［ＡＡ４］を形成する。

【００９４】アルコール［ＡＡ４］を臭化ブロモトリフ
ェニルホスホニウム（アルゴンなどの不活性雰囲気下、
約−１０〜＋１０℃の低温にて、トリフェニルホスフィ
ン／トルエンまたは他の芳香族溶剤に臭素を加えること
によって製造）により、ピリジンおよびトルエンの存在
下、約−１０〜＋１０℃の低温で処理して、式：

【化１
３５】 のブロミド［ＡＡ５］を形成する。

【００９５】酢酸ｔ−ブチルまたは酢酸エチルなどの酢
酸エステルを、約−７８〜−６０℃の低温にて、リチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラ
ンなどの不活性有機溶剤の溶液で約０．５〜２時間にわ
たって処理した後、上記ブロミド［ＡＡ５］のテトラヒ
ドロフランなどの不活性溶剤の溶液を加えて、式：

【化
１３６】 のエステル［ＡＡ６］（ｎ＝２）を形成する。

【００９６】Ｚがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−およびｎ
が１、３または４である本発明化合物の場合、アルデヒ
ド［ＸＩ］をトルエン中の強塩基（たとえばｔ−アミル
酸カリウム）またはＮａＨ／ジメチルスルホキシドの存
在下、式：

【化１３７】 のホスホニウム塩［Ｐ］と反応させ、式：

【化１３８】 の化合物［ＸＩＩＩ’］を得、次いで公知の方法で酸化
およびエステル化を行い、エステル［ＡＡ６］（ｎ＝１
、３または４）を形成する。

【００９７】次いでエステル［ＡＡ６］をメタノール中
、アルゴンなどの不活性雰囲気下、塩化水素酸／メタノ
ール（メタノールに塩化アセチルを加えて製造）で処理
して脱保護を行い、式：

【化１３９】 のアルコール［ＡＡ７］を形成する。

【００９８】次いで、出発物質の化合物［ＡＡ］の代わ
りにアルコール［ＡＡ７］を用い、上述の方法に従って
、式：

【化１４０】 の酸化合物［ＡＡ８］を形成し、続いて式：

【化１４１
】 の本発明のトランス化合物［ＩＤａａ］を形成する。

【００９９】Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＸがＳである本
発明化合物［ＩＢ］は、出発物質として酸化合物［ＢＢ
］または［ＡＡ８］を用い、以下の手順に従って製造す
ることができる。酸化合物［ＢＢ］または［ＡＡ８］を
塩化メチレン中、必要に応じて触媒量のジメチルホルム
アミドの存在下、塩化オキサリルと反応させて、対応す
る酸クロリドを形成し、これをアンモニアとの反応でア
ミド化し、式：

【化１４２】 のアミド［ＸＸＸＶＩＩ］を形成する。

【０１００】別法として、酸化合物［ＢＢ］または［Ａ
Ａ８］をトリエチルアミンなどのアミンの存在下、アル
キルクロロホルメートと反応させて、混合無水物を形成
し、これをメタノール／アンモニア溶液または濃アンモ
ニア水溶液との反応でアミド化し、アミド［ＸＸＸＶＩ
Ｉ］を形成する。

【０１０１】次いでアミド［ＸＸＸＶＩＩ］を五硫化リ
ン（Ｐ２Ｓ５）またはラウエッソン試薬［２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフイド］で処理して、
対応する式：

【化１４３】 のチオアミド［ＸＸＸＶＩＩＩ］を形成し、これをジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの
弱塩基の存在下、ブロモピルビン酸（Ｂｒ−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−ＣＯ２Ｈ）により、［ＸＸＸＶＩＩＩ］：ブロモピ
ルビン酸のモル比約１：１〜１：１．５で処理して、式
：

【化１４４】 のチアゾリン［ＸＸＸＩＸ］を形成する。

【０１０２】次いでチアゾリン［ＸＸＸＩＸ］をトリエ
チルアミンなどの塩基の存在下、メタンスルホニルクロ
リドなどのスルホニルクロリドで処理して脱保護を行い
、式：

【化１４５】 のチアゾール酸化合物［ＸＬ］を形成し、次いでこれを
アルゴンなどの不活性雰囲気下、ＤＣＣまたはＷＳＣの
存在下、式： のアミン［Ａ”’］による、［Ａ”’］：［ＸＬ］のモ
ル比約１：１〜２：１のカルボジイミドカップリング反
応に付して、式：

【化１４６】 のアミド［ＩＦａ］を形成し、これを上述の加硫反応に
付して、対応する本発明チオアミドを形成する。

【０１０３】ＸがＮＨおよびＺ１が−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る本発明化合物［ＩＥ］は、出発物質として酸化合物［
ＢＢ］または［ＡＡ８］を用いることによって製造され
る。すなわち、酸化合物［ＢＢ］または［ＡＡ８］を、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのカップリング剤およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およ
び塩化メチレンの存在下、式： 　（式中、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルおよび
Ｐｒｏは好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３
などの保護基である）のアミンによる、［ＢＢ］または
［ＡＡ８］：［Ｑ］のモル比約１．２：１〜１：１のカ
ップリング反応に約１２〜９０時間にわたって付す。得
られるアミドをベンゼンの存在下、約５０〜７５℃の温
度にて、ラウエッソン試薬で約１〜４時間にわたり処理
する加硫反応に付して、式：

【化１４７】 のエステル［ＸＬＩ］を形成する。

【０１０４】エステル［ＸＬＩ］を環化する。すなわち
、エステル［ＸＬＩ］のアセトニトリル、クロロホルム
またはテトラヒドロフランなどの不活性溶剤の溶液を、
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンな
どのアミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン（［
ＸＬＩ］：トリフェニルホスフインのモル比約０．８：
１〜１：１）および四塩化炭素で処理して、式：

【化１
４８】 のイミダゾリン［ＸＬＩＩ］を形成する。

【０１０５】次いでイミダゾリン［ＸＬＩＩ］を通常の
方法で、たとえば塩化メチレンの存在下、トリフルオロ
酢酸で処理する脱保護に付してＰｒｏ保護基を除去し、
式：

【化１４９】 の酸化合物［ＸＬＩＩＩ］を形成する。

【０１０６】次に酸化合物［ＸＬＩＩＩ］を、アルゴン
などの不活性雰囲気下、ピリジンまたはトリエチルアミ
ンなどのアミン塩基並びにＷＳＣおよびＨＯＢＴなどの
カップリング剤およびクロロホルムの存在下、アミン［
Ａ”’］による、［Ａ”’］：［ＸＬＩＩＩ］のモル比
約０．８：１〜１．２：１のカップリング反応に付して
、式：

【化１５０】 のアミド［ＸＬＩＶ］を形成する。

【０１０７】アミド［ＸＬＩＶ］をクロロホルムなどの
不活性溶媒の存在下、二酸化マンガンなどの酸化剤で処
理して酸化し、式：

【化１５１】 のエステル［ＩＦｂ］を形成し、これを上述の加硫反応
に付して、対応する本発明チオアミドを形成する。

【０１０８】上述の本発明チオアミドエステルを対応す
る加硫酸化合物、すなわち、式：

【化１５２】 または

【化１５３】 の酸化合物［ＩＳ］または［ＩＧａ］に変換することが
できる。すなわち、チオアミドエステルを水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基
で処理して、対応するアルカリ金属塩を形成した後、希
塩酸またはシュウ酸などの酸で中和して、本発明の酸化
合物を形成する。

【０１０９】Ｚが−（ＣＨ２）２−である本発明化合物
［Ｉ］は、アルコール［ＡＡ］から製造することができ
る。すなわち、アルコール［ＡＡ］を水素添加に付し、
たとえば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはベンゼンなど
の不活性有機溶媒中の、パラジウム／炭素またはウイル
キンソン触媒などの水素添加触媒を使用、またはジイミ
ド還元により水素添加を行い、得られる生成物を前記酸
化合物［ＩＧａ］の製造工程においてアルコール［ＡＡ
］の代わりに用いて、式：

【化１５４】 の本発明酸化合物［ＩＧａ’］を形成する。

【０１１０】ＲがＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３である本発明化合
物、すなわち、式：

【化１５５】 のスルホンアミド［ＩＴ］は、以下の手順で製造される
。 すなわち、酸化合物［ＩＳ］，［ＩＧａ］または［ＩＧ
ａ’］をアルゴンなどの不活性雰囲気下、カルボニルジ
イミダゾールまたはＷＳＣなどのカップリング剤および
ジメチルアミノピリジンなどアミンの存在下、式：

【化
１５６】 のスルホンアミド［Ｈ］により、［Ｈ］：［ＩＳ］また
は［ＩＧ］または［ＩＧａ’］のモル比約０．８：１〜
１．２：１で処理して、スルホンアミド［ＩＴ］を形成
する。

【０１１１】酸化合物［ＩＳ］，［ＩＧａ］および［Ｉ
Ｇａ’］は、酸触媒の存在下で適当なアルコールで処理
することにより、対応するアルキルエステルに変換して
もよい。

【０１１２】Ｒが−ＣＨ２−５−テトラゾリル、Ｚが

【
化１５７】 、およびＹが単結合、またはＺが−（ＣＨ２）２−であ
る本発明化合物、すなわち、Ｙが単結合である式：

【化
１５８】 （式中、Ｚ’は

【化１５９】 または−（ＣＨ２）２−である）の化合物［ＩＵ］は、
以下の手順で製造される。すなわち、エステル［ＩＨ］
，［ＩＪ］，［ＩＬ］，［ＩＭ］，［ＩＰ］，［ＩＭａ
］，［ＩＱ］もしくは［ＩＲ］、または

【化１６０】 または−（ＣＨ２）２−である、エステル［ＩＳ］，［
ＩＧａ］もしくは［ＩＧａ’］を、ホウ水素化リチウム
またはホウ水素化ナトリウムなどの水素化物試薬による
還元に付して、式：

【化１６１】 のアルコール［ＸＸＸＶＩＩＡ］を得、これをトルエン
などの不活性溶媒中、二臭化トリフェニルホスホニウム
で処理して、ブロミドに変換する。次いでブロミドをメ
タノール／水などの極性溶媒中、アルカリ金属シアニド
で処理して、式：

【化１６２】 のニトリル［ＸＸＸＶＩＩＩＡ］に変換する。

【０１１３】次いでニトリル［ＸＸＸＶＩＩＩＡ］をシ
クロ付加反応に付す。すなわち、ニトリル［ＸＸＸＶＩ
ＩＩＡ］を塩化アンモニウム、ジメチルホルムアミドお
よび塩化リチウムの存在下、約１００〜１３０℃の温度
にて、ナトリウムアジドで処理して、化合物［ＩＵ］を
形成する。

【０１１４】Ｒが−ＣＨ２−５−テトラゾリルおよびＹ
がＯである本発明化合物、すなわち、ＹがＯである化合
物［ＩＵ］は、以下の手順で製造される。すなわち、前
記アルコールエステル［ＸＩＩ］をエステル［ＩＥ］，
［ＩＨ］および［ＩＪ］に変換するのに記載した操作を
用い、アルコール［ＸＸＩＩＩ］を式：

【化１６３】 のエーテル［ＸＸＸＩＸＡ］に変換し、これをたとえば
、水性ＨＦで脱保護した後、水素化ナトリウムまたは炭
酸カリウムなどの塩基の存在下、式： Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　［Ｊ］のハロニトリルでアルキル
化し、次いで上述の加硫を行うことにより、対応するニ
トリルに変換する。

【０１１５】次いでニトリルを、塩化アンモニウム、ジ
メチルホルムアミドおよび塩化リチウムの存在下、約１
００〜１３０℃の温度にて、ナトリウムアジドで処理す
るシクロ付加反応に付して、化合物［ＩＵ］を形成する
。

【０１１６】Ｒが−ＣＨ２−５−テトラゾリルである本
発明化合物、すなわち、式：

【化１６４】 の化合物［ＩＪａ］は、以下の手順で製造される。すな
わち、式：

【化１６５】 のアルコール［Ｃａ］（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６５４３
５６の記載に準じ製造）を、カリウムｔ−ブトキシドま
たは水素化ナトリウム−ジメチルスルホキシドなどの塩
基の存在下、式：

【化１６６】 のヴイッテイッヒ試薬［Ｌａ］により、［Ｃａ］：［Ｌ
ａ］のモル比約１：１〜０．２：１で処理して、式：

【
化１６７】 のヒドロキシメチル化合物［ＸＩＩａ］を形成し、これ
を式： Ｐｒｏ−ハライド　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　［Ｍａ］の保護化合物、たとえばブ
ロモメチルメチルエーテルで処理して、式：

【化１６８】 の保護されたテトラゾール［ＸＩＩＩａ］を形成する。

【０１１７】次いで保護されたテトラゾール［ＸＩＩＩ
ａ］を、ヒドロキシメチル化合物［ＡＡ］の代わりに用
いて、式：

【化１６９】 （式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＨである）の化合物［ＸＩ
Ｖａ］を形成し、これを水性塩酸などの水性酸で処理し
て脱保護した後、上述の加硫を行い、本発明化合物［Ｉ
Ｊａ］を形成する。

【０１１８】ＲがＣＯＮＨＲ３ａで、Ｒ３ａがＨ以外の
本発明化合物［Ｉ］は、対応する式：

【化１７０】 の酸化合物［Ｉ１］から、以下の手順で製造しうる。す
なわち、酸化合物［Ｉ１］をジメチルホルムアミドおよ
びＨＯＢＴ、トリエチルアミンなどの有機塩基および式
：ＨＮＨＲ３ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　［Ｅ”］のアミン［Ｅ”］の
存在下、ＷＳＣで処理して、式：

【化１７１】 （式中、Ｒ３ａは低級アルキル、アリールまたはアラル
キルである）の本発明アミド［Ｉ２］を形成する。

【０１１９】ＲがＣＯＮＨ２である本発明化合物［Ｉ］
は、対応する酸化合物［Ｉ１］から、以下の手順で製造
しうる。すなわち、上記アミド［Ｉ２］の製造において
、アミン［Ｅ”］の代わりに塩化アンモニウムを用いる
以外は同様な操作に従って、式：

【化１７２】 の本発明アミド［Ｉ３］を形成する。

【０１２０】ＲがＣＨ２ＯＨである本発明化合物［Ｉ］
は、対応する式：

【化１７３】 のエステル［Ｉ４］から、以下の手順で製造しうる。す
なわち、エステル［Ｉ４］をジエチルエーテルおよびテ
トラヒドロフランの存在下、ホウ水素化リチウム（Ｌｉ
ＢＨ４）などの還元剤で処理して、式：

【化１７４】 のアルコール［Ｉ５］を形成する。

【０１２１】本発明化合物は、式［Ｉ］中の星印で示さ
れるように４つの不斉中心を有する。しかしながら、上
記星印を含まない各式において、全ての可能な立体異性
体が存在することが明らかである。各種立体異性形状の
全ては、本発明の技術的範囲に属する。

【０１２２】各種立体異性形状、すなわち、シス−エキ
ソ、シス−エンドおよび全トランス形状および立体異性
対の本発明化合物は、出発物質を用い、Ｕ．Ｓ．特許Ｎ
ｏ．４１４３０５４に記載の方法に従って製造すること
ができる。かかる立体異性体の具体例を、以下に示す。

【化１７５】

【化１７６】

【０１２３】本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜
上、

【化１７７】 で表示されているが、本発明化合物のそれらの核を

【化
１７８】 でも表示しうることが理解されよう。

【０１２４】本発明化合物はトロンボキサンレセプタ拮
抗剤であって、トロンボキサンレセプタ媒介作用の抑制
剤として有用である。語句「トロンボキサンレセプタ拮
抗剤」には、いわゆるトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンＡ２拮抗剤、トロンボキサンＡ２／
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−
レセプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤が包含さ
れる。

【０１２５】また本発明化合物はトロンボキサンシンセ
ターゼ抑制剤でもあるため、トロンボキサン生成の抑制
剤として有用である。

【０１２６】本発明化合物は血小板機能の抑制剤として
有用であり、すなわち、完全または不完全な血栓性血管
閉塞障害、たとえば動脈血栓（冠動脈、脳動脈、眼動脈
、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈または血管も
しくは器官移植の血栓を含む）、不安定な狭心症、一過
性虚血発作または間欠性は行の予防および治療に使用し
うる。本発明化合物を使用することにより、診断または
治療処理、たとえば動脈内切除または血管造影の間に起
る血管損傷に伴う血栓を予防することができる。本発明
化合物は、血小板消費および／または賦活（血小板賦活
、機能不全、および／または体外循環、Ｘ線造影剤使用
中の喪失を含む）を特徴とする障害、血栓性血小板減少
紫斑病、播種性血管内凝固、紫斑激症、溶血性輸血反応
または溶血性尿毒症候群、全身性狼瘡、シクロスポリン
誘発腎毒性症、高血圧症、透析の副作用、または腹部大
動脈瘤修復の副作用の治療または予防に使用しうる。 本発明化合物は、肺動脈塞栓症、深静脈血栓症、肝静脈
血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈血栓症または塞栓
症の治療に使用しうる。

【０１２７】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。このため、本発明化合物を
用いることにより、不安定狭心症、慢性安定狭心症およ
びその変種またはプリンツメタル（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａ
ｌ）狭心症に付随する血管収縮、レイノー症候群、片頭
痛、冠動脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎
動脈、末梢動脈または血管移植の血管痙攣、手術または
外傷に付随するような血管損傷を予防することができる
。

【０１２８】本発明化合物によって治療しうる血管収縮
障害の追加の具体例としては、妊娠の高血圧症、肝腎症
候群、および肺高血圧症が挙げられる。

【０１２９】本発明化合物は、気管支収縮、すなわち、
気道過敏症、アレルギー性気管支痙攣、喘息、および環
境刺激、感染刺激、有害刺激または機械的刺激に対する
気管支収縮応答の抑制剤として有用である。

【０１３０】本発明化合物は、それ単独または血流を回
復させるための他の薬剤と組合せて、各種組織（心筋、
皮膚、脳、腸または腎を含む）に対する虚血性および再
潅流損傷の抑制剤として使用しうる。たとえば、本発明
化合物を用いることにより、虚血後の心筋機能を改善し
たり、心筋梗塞寸法を減少させることができる。診断ま
たは治療処置中の血流の減少によって起る虚血に対し、
本発明化合物の処理によって薬効が得られる。たとえば
、本発明化合物はバイパス手術後に見られる心筋気絶を
軽減する。加えて、本発明化合物は、発作によって起る
組織損傷を軽減するのに使用することができる。

【０１３１】本発明化合物は、他の症状、たとえば火傷
、糖尿病網膜症、腫瘍転移および晩期ジスキネジーの予
防または治療に使用しうる。また本発明化合物は、利尿
薬誘発利尿を相剰させるのに使用しうる。

【０１３２】さらに、トロンボキサンレセプタ拮抗剤で
ある本発明化合物は、心筋梗塞の６時間以内で、血栓溶
解剤、たとえばｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソイル化プラスミ
ノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体（ＡＰＳＡＣ
）と共に使用することができる。この場合、血栓溶解剤
は通常の使用量、たとえば虚血後の心筋損傷を軽減する
ため、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ」に開示の量で使用しうる。

【０１３３】本発明化合物は、上述の各種疾患にかかり
やすいことが知られている哺乳動物、たとえばヒト、ネ
コ、イヌ等に対し、１日当り１回または２〜４回の分割
投与の生活規制において、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは約０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましく
は約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜２５００ｍ
ｇ、好ましくは約５〜２０００ｍｇ）の投与量範囲内で
の有効量で経口または非経口投与することができる。

【０１３４】本発明のオキサゾール誘導体、すなわち、
ＸがＯである本発明化合物［Ｉ］は特に、長い持続作用
を有し、上述の投与量において、１日１回、１日おきに
１回、または要すれば１週間に２回（但し、１日１回）
の割合で投与されてよい。

【０１３５】本発明化合物［Ｉ］の１種または２種以上
の混合物を単位投与剤形当り約５〜５００ｍｇを含有す
る、錠剤、カプセル剤、溶液もしくは懸濁液などの剤形
、あるいは創傷治癒用の局所剤形（本発明化合物［Ｉ］
０．０１〜５重量％、１日当り１〜５回の治療）におい
て、有効成分を配合することにより本発明組成物を調製
することができる。本発明化合物は、通常の状態で生理
学的に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤
、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、あるいは通
常の医薬実務で要求される局所担体、たとえばプラスチ
ベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（ポリエチレンでゲル
化した鉱油）と共に配合されてよい。

【０１３６】本発明化合物にあって、先に述べた如く、
本発明化合物の１種を他の本発明化合物の中間体として
利用することができる。また本発明化合物は、末梢血管
病の治療に局所投与してもよく、この場合クリームまた
は軟膏の形状で配合することができる。

【０１３７】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がなければ、全ての温度単位
は℃である。

【０１３８】実施例１ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］チオ
キソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
プロパン酸メチルエステルの製造 Ａ．３−（２−ブロモフェニル）−２−プロパン酸メチ
ルエステルの製造 アルゴン雰囲気下、２−ブロモベンズアルデヒド１６１
．２ｇ（８７１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ７００ｍｌ（カ
リウム／ベンゾフェノンから蒸留）溶液を室温で撹拌し
ながらこれに、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢
酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）２９８．４ｇ（８９２ミリ
モル、１．０２４当量）を２０ｇづつ１時間に渡って加
える。反応はおだやかな発熱反応であって、混合物は均
質になる。この溶液を１８時間撹拌し、この間に幾らか
の沈澱が生成する。 ヘキサン２００ｍｌを加えることにより、更に沈澱が生
成する。これを濾過して蒸発させる。残留物を大容量の
ヘキサンに懸濁（更に沈澱が生成）し、一夜冷蔵する。 これを濾過し、濾液をシリカゲル（約１ｋｇ）充填物に
通し、ヘキサン中１０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で溶
離する。溶出液を減圧下に濃縮して無色油状物２０１．
５ｇを得る。 この油状物は標記化合物純品（二重結合を有する異性体
の４：１混合物（トランス体が優勢））である。標記化
合物の収率９６％。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル−Ｉ２
）：２−ブロモベンズアルデヒド　　　　０．２９標記
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
２０

【０１３９】Ｂ．２−ブロモベンゼンプロパン酸メ
チルエステルの製造 メタノール１．０ｌ中、前記Ａ項のアクリル酸エステル
体２０１．５ｇ（８３６ミリモル）と５％ロジウム／ア
ルミナ触媒（ＭＣＢ）８．４ｇの混合物を、水素雰囲気
下（風船形フラスコ）、室温で８時間以上撹拌する。生
成物の一部分の１Ｈ・ＮＭＲ分析により、標記化合物と
前記Ａ項のトランス化合物（シス化合物を含まない）の
約（１：１）混合物であることが証明された。この混合
物を更にメタノール（ＭｅＯＨ）５００ｍｌで希釈し、
更に触媒１２．６ｇを加える。一夜水素化後、反応を完
成する。反応混合物を、プレフィルターパッド使用のセ
ライトおよびミリポア／フルロポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ
ｅ／Ｆｌｕｒｏｐｏｒｅ）膜フィルター（０．５μｍＦ
Ｈ）に通し、濾液を減圧下に濃縮し、混和しない２層の
油状物を得る。油状物の一方は水に可溶であって強い酸
性の水溶性溶液を与える。固体炭酸水素ナトリウムと硫
酸ナトリウムを注意して加える（ガスが発生する）。混
合物を塩化メチレンで希釈し、濾過して蒸発させ（再び
塩化メチレンを用い、再蒸発させてメタノールを追出し
）清澄な油状物１９６．９ｇを得る。この油状物は標記
化合物の脱ブロモ体５％を含む標記化合物純品９５％で
ある。標記化合物の修正した収率は９２％（１８７．１
ｇ）である。 　　ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル
−ＵＶ）：　　前項Ａの化合物（非常により強いＵＶ吸
収）　　　　０．３６　　標記化合物　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．４０

【０１４０】Ｃ．２−ブロモベンゼンプロパノー
ルの製造 アルゴン雰囲気下、前項Ｂの化合物１９６．９ｇ（９５
％純品＝１８７．１ｇ、７７０ミリモル）のトルエン７
７０ｍｌ溶液を撹拌しながら０℃（氷浴）に冷やしてこ
れに、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＩ−
Ｈ）の１Ｍ・トルエン溶液８３０ｍｌ（８３０ミリモル
、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、４５分間に渡って加える。反応
は著しい発熱を伴わない。混合物を１時間撹拌後、ＴＬ
Ｃによりほぼ半量の出発物質が残留することが示された
。次にＤＩＢＡＩ−Ｈの１Ｍ・トルエン溶液５８０ｍｌ
（８７０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり加える
。氷浴を除き、２時間撹拌を続ける。６Ｍ塩酸水溶液１
．２ｌを氷浴上で撹拌しながらこれに上記混合物をゆっ
くり注ぐ。この反応停止処理は発熱を伴い、ガスが発生
する。混合物を再び０℃に冷した後、各層を分離し、有
機層を１Ｍ塩酸水溶液および食塩水で洗う。これを硫酸
ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し（
および塩化メチレンと共に再蒸発してトルエンを追出し
）、清澄な無色油状物１７３．０ｇを得る。この油状物
は標記化合物の脱ブロモ体５％を含む標記化合物純品９
５％である。標記化合物の正しい収率は９９％（１６４
．３ｇ）である。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル−ア
ニスアルデヒド、ＵＶ）： 前項Ｂの化合物（わずかに汚染）　　０．４９標記化合
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１１

【０１４１】Ｄ．［３−（２−ブロモフェニル）プロポ
キシ］ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シ
ランの製造 前項Ｃの化合物１７３．０ｇ（９５％純品＝１６４．３
ｇ、７６４ミリモル）およびイミダゾール５７．８ｇ（
８５０ミリモル）のクロロホルム１．０ｌ溶液を室温で
撹拌しながらこれに、テキシルジメチルクロロシラン１
３６．６ｇ（７６４ミリモル）をゆっくり加える。反応
はおだやかな発熱反応であって、沈澱が生成する。一夜
撹拌後、混合物の一部分の１Ｈ・ＮＭＲ分析により、前
項の化合物の微量が残留していることが示された。更に
テキシルジメチルクロロシラン（６．８ｇ、３８ミリモ
ル、０．０５当量）を加える。２日後、混合物を蒸発さ
せる。残留物をヘキサンで希釈し、濾過する。濾液を蒸
発させ、蒸留（１．２トール圧で１５０〜１８０℃）し
て僅かに濁りのある無色油状物２６２．８ｇを得る。こ
の油状物は標記化合物の脱ブロモ体５％を含む標記化合
物純品９４％である。標記化合物の正しい収率は９１％
（２４７．０ｇ）である。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル−ア
ニスアルデヒド）： 前項Ｃの化合物　　　　　　　　　　０．１１標記化合
物　　　　　　　　　　　　　　０．８９

【０１４２】
Ｅ．ブロモ［２−［３−［［ジメチル（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］フェニ
ル］マグネシウムの製造 オーブンで乾燥し、磁気撹拌棒を備えた２ｌフラスコに
、ハンマーで破砕したマグネシウム切片１９．０ｇ（７
８２ミリモル、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）を入れ、ア
ルゴン雰囲気下に置く。乾燥ＴＨＦ（カリウム／ベンゾ
フェノンから蒸留）４４０ｍｌを加えた後、室温でヨウ
素結晶および１，２−ジブロモエタン２ｍｌを導入する
ことによりマグネシウムを活性化する（ガスが発生する
）。次に前項Ｄの化合物２０７．４ｇ（９４％純品＝１
９５．０ｇ、５４６ミリモル）を一度に加える。反応混
合物は簡単に無色に、次いでコハク色に変わる。この発
熱反応により混合物が還流する。更にＴＨＦ（１２０ｍ
ｌ）を導入することにより、冷えた後における生成物の
溶解性を確実にする。反応は激しい発熱反応ではないが
、発泡するので混合物を水浴で冷やす必要がある。発熱
がおさまるまで断続的に水浴を使用する。次いで混合物
をおだやかに１時間加熱還流し、室温に冷やす。沈澱は
生成しない。混合物は褐色清澄な標記化合物および幾ら
かの未反応マグネシウムから成る。この溶液を次のＦ項
標記の化合物製造のため、同一日に使用する。

【０１４３】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−α−［２−［３−［［ジメチル（１，１，２−トリ
メチルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］フェニル
］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，
３−ジメタノールの製造 磁気撹拌棒を備えた５ｌフラスコに、［３ａＲ−（３ａ
α，４β，７β，７ａα，）］−オクタヒドロ−４，７
−エポキシイソベンゾフラン−１−オール（ＳＱ３０，
６７４）６３．１ｇ（４０５ミリモル）を入れ、アルゴ
ン雰囲気下に置く。乾燥ＴＨＦ（カリウム／ベンゾフェ
ノンから蒸留）４００ｍｌを加えた後、ＳＱ３０，６７
４を撹拌しながら溶解する。この溶液を０℃に冷やし、
注射器で２．０Ｍエチル臭化マグネシウム（Ｃ２Ｈ５Ｍ
ｇＢｒ）１９２ｍｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（均質性を確保
するためあらかじめ３０℃に加温、３８５ミリモル、０
．９５当量）を３０分間に渡って添加する。ガスが発生
する。添加終了後、０℃で１時間撹拌を続ける。あらか
じめ製せられた前項Ｅのマグネシウム化合物（５４６ミ
リモル、１．３５理論当量）溶液を、カニューレにより
導入する。導入の間およびその後数時間温度を０℃に維
持する。少量の沈澱が生成する。混合物を室温に暖め、
乾燥ＴＨＦ５０ｍｌを加える。若干量の沈澱が残存する
。この混合物を６日間撹拌後、塩化アンモニウム（８３
ｇ）の飽和水溶液２９０ｍｌをゆっくり加える。反応停
止によりわずかに発熱し、混合物自体が約４０℃に暖ま
る。混合物は２時間撹拌し、白色ペースト状の無機物が
生成する。混合物に塩化メチレン１．０ｌを加える。有
機上澄液をペーストから傾斜する。ペーストを塩化メチ
レン５００ｍｌと共に撹拌する。有機層を傾斜し、この
操作を繰返す。有機層を合して硫酸ナトリウム１１５ｇ
で乾燥し（総容量３．５ｌ）、減圧下に濃縮する。 ＴＨＦを追い出すため、塩化メチレン２００ｍｌを加え
た後、残留物を再濃縮する。これにより油状物２３０ｇ
を得る。油状物を速やかにヘキサン２．０ｌに溶解する
。 数分間で結晶化が始まる。混合物を周期的に撹拌しなが
ら５日間冷蔵する。生成した結晶を濾過（冷）し、冷蔵
していたヘキサンで（５００ｍｌ×２回）洗う。減圧処
理後、結晶１４５．９ｇ（融点９９．５〜１００．５℃
）を得る。Ｆ項の化合物の結晶純品および単一ジアステ
レオマーの収率は８３％である。母液を蒸発し、ヘキサ
ン２００ｍｌに再溶解し、冷蔵庫に３０日間入れて置く
。第二の結晶生成物（８．７ｇ、Ｆ項の化合物純品、単
一ジアステレオマー、第二の収率５％）を前記と同様の
操作で集める（以前の操作において共同して見いだされ
た主要部および副次的ジアステレオマーの収率はそれぞ
れ９４％および５％であった。副次的ジアステレオマー
は油状である）。 ＴＬＣ（シリカゲル、１００％酢酸エチル、アニスアル
デヒド）： ＳＱ３０，６７４　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３５Ｆ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．７８１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中６７．８
ＭＨｚ）：１４１．８、１３８．７、１２９．５、１２
７．３、１２６．２、１２５．５、７９．５、７７．３
、６７．４、６２．２、６１．７、５１．７、４９．０
、３４．２、３４．１、２９．７、２９．７、２８．０
、２５．２、２０．３、１８．５、−３．３。

【０１４４】Ｇ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［２−［３−［［ジメチル（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］フェニ
ル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−メタノールの製造 氷酢酸２．０ｌ中前項Ｆの化合物１４３．０ｇ（３２９
ミリモル）および２０％水酸化パラジウム／炭触媒（湿
気、＜５０％水、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、水素雰
囲気下（風船形フラスコ）、室温で３０時間急速撹拌す
る。反応混合物を濾紙に通して濾過し、触媒の大部分を
除く。濾液を高度減圧下、３０℃水浴中、回転蒸発器上
で蒸発させて５００ｍｌにする。次いでこれをプレフィ
ルターパッドと共にミリポア／フルロポア（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ／Ｆｌｕｒｏｐｏｒｅ）膜フィルター（０．５
μｍＦＨ）に通す。上記のように蒸発させ、次いでトル
エン５００ｍｌと共に酢酸（ＡｃＯＨ）を３回共沸除去
し、塩化メチレンで再蒸発してトルエンを追い出す。こ
の油状粗生成物１４４．９ｇは、少量の溶媒を含む大部
分の標記化合物（約９０％）、標記化合物の酢酸エステ
ル（次項Ｈの化合物と同一、５％以下）および標記化合
物の脱シリル化物（ジオール体、５％以下）から成る。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル−ア
ニスアルデヒド）： 前項Ｆの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．０７標記化合物　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６次項Ｈ
の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５０標記化合物の脱シリル化物（ジオール体
）　　０．００ＴＬＣ（シリカゲル、１００％酢酸エチ
ル−アニスアルデヒド）： 前項Ｆの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．８２標記化合物　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８５Ｇ項の
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．９３Ｇ項の化合物の脱シリル化物（ジオー
ル体）０．２０

【０１４５】Ｈ．［１Ｓ−（１α，２α
，３α，４α）］−２−［［２−［３−［［ジメチル（
１，１，２−トリメチルプロピル）シリル］オキシ］プ
ロピル］フェニル］メチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］ヘプタン−３−メタノール
・酢酸エステルの製造アルゴン雰囲気下、前項Ｇの粗化
合物１４４．９ｇ（＜３２９ミリモル）のピリジン２０
０ｍｌ溶液（Ｂｕｒｄｉｃｋ　　＆　　Ｊａｃｋｓｏｎ
）を室温で磁気撹拌しながら、この間に無水酢酸５０ｍ
ｌ（５４ｇ、５３０ミリモル）を一度に加える。３０分
後、この混合物をピーク温度約４１℃に加温する。 １６時間後、均質な混合物を７０℃水浴中、回転蒸発す
る。残留物をトルエン（５００ｍｌ）と共に３回蒸発す
る。 これにより標記化合物の粗油状物１６３．５ｇを得る。 この粗生成物はトルエンを含むが、残留ピリジンはない
。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル−ア
ニスアルデヒド）： 前項Ｇの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．２０Ｈ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．５４１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、６
７．８ＭＨｚ）：１７０．９、１４０．４、１３８．７
、１２９．６、１２９．４、１２６．２、１２５．９、
７９．３、７９．２、６３．８、６２．４、４６．９、
４６．０、３４．２、３４．０、３０．６、２９．５、
２９．５、２８．９、２５．１、２１．０、２０．４、
１８．５、−３．４。

【０１４６】Ｉ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチ
ル］ベンゼンプロパン酸の製造 前項Ｈの粗化合物１６３．５ｇのアセトン２．０ｌ溶液
を室温浴中で撹拌しながらこれに、Ｍｎ＋２含有ジョー
ンズ試薬２４０ｍｌをゆっくり（５０ｍｌづつ約１時間
に渡って）加える。発熱反応により混合物はほぼ還流温
度となる。 沈澱が生成するにつれて撹拌が非常に困難になる。試薬
の最終部分を導入した後、試薬の赤色が持続する。３０
分後、２−プロパノール５０ｍｌを加えることにより過
剰量の試薬の反応を停止させる。沈澱したＣｒ塩は容易
に濾過される。この塩をアセトンで洗う。濾液（２．４
ｌ）を蒸発し、混和しない２層の油状物を得る。塩化メ
チレン５００ｍｌ、食塩水１００ｍｌおよび水３００ｍ
ｌを加えた後、有機層と水層の分離は困難である。クロ
ロホルム３００ｍｌを導入して分離を良好にする。水層
をクロロホルム３００ｍｌで再抽出し、抽出物を合して
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発する。これによ
り清澄な油状物として標記化合物の粗生成物１６４．５
ｇ（脱シリル化副生物を含む）を得る。 ＴＬＣ［シリカゲル、ヘキサン中５０％［酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）中５％酢酸］−アニスアルデヒド］：前項
Ｈの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．８９
標記化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．４２

【０１４７】Ｊ．［１Ｓ−（１α，２α，３α
，４α）］−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチ
ル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 アルゴン雰囲気下、前項Ｉの粗化合物１６４．５ｇの酸
性メタノール（塩化アセチル１０ｍｌをメタノール１．
０ｌに注意して加えることにより製せられる）１．０ｌ
溶液を、２ｌフラスコ中で撹拌する。ＴＬＣにより、反
応は１種の明らかな中間体を経由して進行したことが示
された。１６時間後、炭酸水素ナトリウム３０ｇを１０
分間に渡って注意して加える。中和処理で発熱はないが
、ガスが発生する。混合物を３０分間撹拌後、これを注
意して蒸発させる。残留物を塩化メチレン５００ｍｌで
希釈して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸
発した後、粗生成物を減圧下（６０℃浴、幾らかの脱シ
リル化副生物を除くため）、トルエンと共に２回蒸発さ
せる。 これにより油状物１１９．３ｇを得る。標記化合物の粗
正生物は、約１／３当量にすぎない脱シリル化副生物質
と少量のジオール体（Ｇ項の副生物）を含む大よそ約７
５％純品であると判断される。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％（酢酸エチル中
５％酢酸）−アニスアルデヒド）： 前項Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　０．３５
中間体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．５３標記化合物　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．３１ジオール体　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１１

【０１４８】Ｋ．［１Ｓ−（１α，２
α，３α，４α）］−２−［（３−カルボキシ−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル
］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ｊ項の化合物の粗生成物９３．６ｇ（試料の７８％）の
アセトン１．５ｌ溶液を室温浴中で撹拌しながら、これ
にＭｎ＋２含有ジョーンズ試薬１５０ｍｌをゆっくり（
５０ｍｌづつ約１時間に渡って）加える［ジョーンズ試
薬は、フィーサー・アンド・フィーサー（Ｆｉｅｓｅｒ
　　＆　　Ｆｉｅｓｅｒ）“Ｒｅａｇｅｎｔｓ　　ｆｏ
ｒ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”第１巻
１４２頁に記載のような方法−ジェラシー（Ｄｉｅｒａ
ｓｓｉ）法により製せられる。このジョーンズ試薬にｌ
当りＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ（１．０ｇ）を溶解する］。発
熱反応により混合物が還流に近い温度になる。沈澱が生
成するにつれた撹拌が非常に困難になる。試薬の最終部
分を導入した後、試薬の赤色が持続する。３０分後、２
−プロパノール５０ｍｌを加えることにより過剰量の試
薬の反応を停止させる。沈澱したＣｒ塩は容易に濾過さ
れる。この塩をアセトンで洗う。濾液を蒸発し、混和し
ない２層の油状物を得る。クロロホルム５００ｍｌ、食
塩水１００ｍｌおよび水３００ｍｌを加えた後、有機層
と水層の分離は簡単である。水層をクロロホルム２５０
ｍｌで２回再抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発する。これにより標記化合物として清澄な
淡緑色の粗油状物１０９．６ｇを得る。この標記粗酸の
一部（３０．６ｇ、試料の２８％）をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカゲル１．０ｋｇ、ヘキサン
中４０〜１００％（酢酸エチル中５％酢酸）勾配溶離剤
）に付す。これにより粘性ある油状物として標記酸の純
品１８．２ｇを得る。また標記酸に対応する二酸が固体
１．４ｇとして単離される。Ｆ項の化合物からの全収率
はそれぞれ８０％および６％である。 ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％（酢酸エチル中
５％酢酸）−アニスアルデヒド）： Ｊ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．３３ジオール体　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．１２標記化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．３１二酸　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
３

【０１４９】Ｌ．Ｎ−（シクロヘキシルブチル）−Ｌ
−セリンアミドの製造 ４−シクロヘキシルブチルアミン塩酸塩１４．３ｇ（７
４．７ミリモル）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）
−（Ｌ）−セリン１６．１ｇ（７８．４ミリモル、１．
０５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
１０．１ｇ（７４．７ミリモル、１．００当量）および
Ｎ−メチルモルホリン７．９ｇ（７８．４ミリモル、１
．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）２００ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌し
ながら、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣで表示
）（１５．０ｇ、７８．４ミリモル、１．０５当量）を
一度に加える。ＷＳＣのすべてが溶解する。反応混合物
を一夜ゆっくり室温に加温し、沈澱を生成させる。混合
物を回転蒸発器（６０℃浴）で蒸発し、油状物および固
体９０ｇを得る。これを酢酸エチル４００ｍｌで希釈し
、水性０．３Ｍ塩酸２００ｍｌで２回洗い（この時点で
固体すべてが溶解する）、次いで１．０Ｍ炭酸水素ナト
リウム水溶液２００ｍｌで２回洗う。有機層にトルエン
５００ｍｌを加え、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発する。トルエンと共に蒸発した後、濃厚な固化性油状
物２８．４ｇを得る。この物質：標記ＢＯＣ−化合物を
塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、
室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え
る（ガスが発生する）。４時間後、溶媒を蒸発し、クロ
ロホルムと共に蒸発した後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル１．０ｋｇ、塩化メチレン
中１０％（メタノール中１０％濃アンモニア水））に付
し、白色固体として標記化合物９５％純品１３．４ｇを
得る。標記化合物の正しい収率は、４−シクロヘキシル
ブチルアミン塩酸塩からの全収率として７０％（１２．
７ｇ）である。 ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％（メタノ
ール中１０％濃アンモニア水）−アニスアルデヒド）：
４−シクロヘキシルブチルアミン　　０．２７標記ＢＯ
Ｃ−化合物　　　　　　　　　　　　　　０．４３標記
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１７

【０１５０】Ｍ．［１Ｓ−（１α，２α，３α
（Ｒ＊），４α）］−２−［［３−［［［２−［（４−
シクロヘキシルブチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメ
チル）−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ｋ項の化合物１６．７ｇ（５２．５ミリモル）、Ｌ項の
化合物１３．４ｇ（９５％純品＝１２．７ｇ、５２．５
ミリモル）、１−ヒドロキシベンゼントリアゾール・一
水和物７．８ｇ（５７．８ミリモル、１．１０当量）お
よびＮ−メチルモルホリン５．８ｇ（５７．８ミリモル
、１．１０当量）のＤＭＦ（Ｂｕｒｄｉｃｋ　　＆　　
Ｊａｃｋｓｏｎ）２５０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下、
０℃で撹拌しながら、これにＷＳＣ（１１．１ｇ、５７
．８ミリモル、１．１０当量）を加える。このＷＳＣは
完全に溶解する。混合物を一夜室温にあたためる。沈澱
は生成しない。混合物を回転蒸発器（６０℃浴）で蒸発
する。残留物を酢酸エチル７００ｍｌで希釈し（固体は
すべてが溶解するわけではない）、水性０．３Ｍ塩酸２
５０ｍｌ、次いで水性１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム２５
０ｍｌで洗う。溶解せずに残った固体がＴＬＣにより所
望の生成物であった。塩化メチレン２００ｍｌを加えて
も溶液にならない。これを（水性０．３Ｍ塩酸１５０ｍ
ｌ）＋（食塩水）、次いで水性１．０Ｍ炭酸水素ナトリ
ウム２５０ｍｌで洗う。更に塩化メチレン５００ｍｌを
加えた後、溶液となる。これを硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に蒸発する。標記化合物の粗生成物として白色
固体３０．７ｇを得る。この物質は約９３％純品である
。標記化合物（単一ジアステレオマー２８．５ｇ）の正
確な収率は１００％である。 ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中１０％（メタノ
ール中１０％濃アンモニア水）−アニスアルデヒド）：
Ｋ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
２Ｌ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．
２５標記化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．４８ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中５０％（酢酸
エチル中５％酢酸）−アニスアルデヒド）： Ｋ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
４Ｌ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．
００標記化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１２

【０１５１】Ｎ．［１Ｓ−（１α，２α，３α
，４α）］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキ
シルブチル）アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メ
チルエステルの製造Ｍ項の化合物の粗生成物３０．７ｇ
（９３％純品＝２８．５ｇ、５２．５ミリモル）の乾燥
塩化メチレン８００ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気下、室
温で撹拌し、この溶液を０℃に冷やす。出発物質が沈澱
し始めた時、トリエチルアミン１２．１ｇ（１２０ミリ
モル）、次いでメタンスルホニルクロリド６．９ｇ（６
０ミリモル）を加える。沈澱が再溶解する。４０分後、
混合物を室温に暖め、３０分後蒸発する。アルゴン雰囲
気下、残留物（Ｍ項の化合物の粗メシレート体）に、ア
セトン１．０ｌおよび炭酸カリウム２７．６ｇ（２００
ミリモル）を加える。混合物を２時間還流し、一夜冷蔵
する。固体を濾過してアセトンですすぐ。ＴＬＣにより
、長くすすいだ後でも固体中に生成物を含むことが示さ
れた。更に塩化メチレンですすいだ後、生成物のほとん
ど全部が抽出される。濾液を蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル５００ｇ、トルエン中２０
％アセトン）に付し、固体２４．９ｇを得る。１Ｈ−Ｎ
ＭＲにより、２つのジアステレオマーの不等混合物とし
て標記化合物純品（９０％収率）、又は標記化合物の１
つのジアステレオマーおよび不純物のいずれかであるこ
とが示された。 ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン中２０％アセトン−アニ
スアルデヒド）： Ｍ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
３Ｍ項の化合物のメシレート体　　０．２１標記化合物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３４

【０１
５２】Ｏ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２
−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）ア
ミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベ
ンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 酢酸エチル２５０ｍｌ中臭化第二銅２２．３ｇ（１００
ミリモル）の懸濁液（Ｂｕｒｄｉｃｋ　　＆　　Ｊａｃ
ｋｓｏｎ）をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、
これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス
−７−エン（ＤＢＵ）３０．４ｇ（２００ミリモル）を
加える。得られた暗色混合物を１５分間撹拌後、Ｎ項の
化合物２４．９ｇ（もし純品ならば、４７．５ミリモル
）のクロロホルム２５０ｍｌ溶液（Ｂｕｒｄｉｃｋ　　
＆Ｊａｃｋｓｏｎ）を加える。混合物は約４５℃に暖ま
る（単に２種の溶媒の混合による発熱のため）。１８時
間後、臭化第二銅２２．３ｇとＤＢＵ１５．２ｇを加え
る。更に２５時間後（ＴＬＣによりほとんど完全な反応
であることが示された）、臭化第二銅１１．２ｇとＤＢ
Ｕ７．６ｇを加える。更に４時間後、反応混合物を６ｌ
分液漏斗に入れる。重い残留シロップ状物質を塩化メチ
レン中に移して溶解する。これを酢酸エチル１．０ｌ、
ならびに水性飽和塩化アンモニウムと濃水性アンモニア
の１：１（容量：容量）混合物１．４ｌで振盪する。分
離性は不充分である。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）７
５０ｍｌを加えることにより分離性が良好となる。更に
水層を酢酸エチル８００ｍｌで２回抽出し、この抽出操
作は円滑に進行する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル７５０ｇ、ヘキサン中２５〜４０％酢酸勾配溶離剤）
に付し、白色固体として標記化合物純品１６．５ｇを単
離する。標記化合物の収率は、Ｎ項の化合物が純品と仮
定して６７％である。またガム状物として標記化合物の
ブロモ体（オキサゾール環の５位をブロモ化）１．８ｇ
（収率６％）を単離する。 ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン中２０％アセトン−アニ
スアルデヒド）： Ｎ項の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
１標記化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．４７標記化合物のブロモ体　　　　　　　　０．６１

【０１５３】Ｐ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチ
ル）アミノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］
メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ｏ項のアミド体４１０ｍｇ（０．７４ミリモル）とピリ
ジン７０μｌ（０．８７ミリモル、Ｂｕｒｄｉｃｋ　　
ａｎｄ　　Ｊａｃｋｓｏｎ）の乾燥塩化メチレン２５ｍ
ｌ（五酸化二リンから蒸留）溶液に、五硫化リン６８５
ｍｇ（１．５４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混
合物を１６時間加熱還流する。反応混合物を冷やし、セ
ライトパッドに通して濾過する。濾液を塩化メチレン２
０ｍｌと水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌの間に分配す
る。有機層を分離、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
下に濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（メルクシリカ、１５×３．０ｃｍ、
酢酸エチル／ヘキサン（１：３））で精製することによ
り、黄色ガラス様物質として標記チオアミド体３４４ｍ
ｇ（０．６２ミリモル、８４％）を得る。

【０１５４】実施例２ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］チオ
キソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼン
プロパン酸の製造 実施例１のエステル３４０ｍｇ（０．６２ミリモル）と
水酸化リチウム一水和物１００ｍｇ（２．３８ミリモル
、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ／水（２：１）７．５ｍｌ
溶液を、室温で６時間急速撹拌する。混合物に水性１Ｍ
塩酸溶液２．６ｍｌを加えて酸性にした後、酢酸エチル
２０ｍｌと水２０ｍｌの間に分解する。水層を分離して
更に酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。有機抽出物を合し
て乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下に濃縮して固体
を得る。粗固体を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、
淡黄色固体として標記化合物２８６ｍｇ（０．５５ミリ
モル、８８％）を得る。融点１３５〜１３７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、２９２３、２８５０、１７
０９、１５９１、１５２２、１４４８、１３９７、１３
０７ｃｍ−１。 ＭＳ（ＣＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＯＲ：［α］Ｄ＝＋２５゜（クロロホルム中、ｃ＝０．
２５）。 ＴＬＣ：Ｒｆ（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン
（１：９））＝０．５６、モリブデン酸アンモニウム／
硫酸第二セリウムおよびＵＶ、均質。 　　元素分析、Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓとして、　　計
算値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．３４；
Ｓ，６．１１、　　実測値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，７．
７８；Ｎ，５．３３；Ｓ，５．９８。

【０１５５】実施例３ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］アミ
ノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］
ベンゼンプロパン酸の製造Ａ．１−ブロモ−２−［３−
［［ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シリ
ル］オキシ］プロピル］ベンゼンの製造 実施例１・Ｃ項の粗アルコール体２９．０ｇ（１３５ミ
リモル）とテキシルジメチルクロロシラン２４．１ｇ（
１３５ミリモル、Ｐｅｔｒａｒｃｈ）の乾燥塩化メチレ
ン２００ｍｌ（五酸化二リンから蒸留）溶液に、室温で
トリエチルアミン２０ｍｌ（１４３ミリモル、水素化カ
ルシウムから蒸留）、次いで４−ジメチルアミノピリジ
ン２００ｍｇ（１．６４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を
加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。得られたス
ラリーをヘキサン１００ｍｌで希釈し、撹拌しながら１
５分間０℃に冷やし、次いで固体トリエチルアミン塩酸
塩を濾去する。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得る。 この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
シリカ、１５×１０ｃｍ、酢酸エチル／石油エーテル（
１：９））で精製し、無色液体として標記化合物４５．
５ｇ（１２７ミリモル、９４％）を得る。

【０１５６】Ｂ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−［２−［３−［［ジメチル（１，１，２−トリメチ
ルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］フェニル］−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−
ジメタノールの製造Ａ項の化合物５．００ｇ（１４．０
ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル３０ｍｌ（ケチル（
ｋｅｔｙｌ）から蒸留）溶液を−１００℃に冷却し、こ
れにｔ−ブチルリチウム溶液１５ｍｌ（ペンタン中１．
７Ｍ、２５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５分間に渡
って滴加する。混合物を−１００℃で１５分間、次いで
０℃で１５分間撹拌する。得られた淡黄色アニオン溶液
を−７８℃に再冷却後、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ（ケチルか
ら蒸留）を導入し、次いで［３ａＲ−（３ａα，４β，
７β，３ａα）］−オクタヒドロ−４，７−エポキシイ
ソベンゾフラン−１−オール８７５ｍｇ（５．６１ミリ
モル）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を急速に加える。混合物を
０℃に昇温して１時間撹拌し、水５ｍｌで反応を停止さ
せ、次いで水１００ｍｌと酢酸エチル２５ｍｌの間に分
配する。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル２５ｍ
ｌで抽出する。有機抽出物を合して乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、減圧下に濃縮して油状物を得る。この粗油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１
２×５．０ｃｍ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）
、次いで酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で精製し
、無色油状物として標記ジアステレオマーアルコール体
２．３５ｇ（５．４１ミリモル、９７％）を得る。

【０１５７】Ｃ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［２−［３−［［ジメチル（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シリル］オキシ］プロピル］フェニ
ル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−３−メタノールの製造 氷酢酸６０ｍｌ中、Ｂ項のジアステレオマーアルコール
体１．９０ｇ（４．３８ミリモル）と２０％水酸化パラ
ジウム／炭触媒（湿気、水＜５０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）
１．９ｇの混合物を、水素雰囲気下、（風船形フラスコ
）、５時間急速撹拌する。反応混合物を４μｍポリカー
ボネート膜に適して濾過し、濾液を減圧下に（室温浴）
濃縮する。残留物を水５０ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌの
間に分配する。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液５０ｍｌで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
減圧下に濃縮して油状物を得る。この粗物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１２×５．０ｃ
ｍ、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で精製し、無
色油状物として標記化合物１．０３ｇ（２．３９ミリモ
ル、５５％）を得る。加うるに、出発物質（Ｃ項の化合
物、単一ジアステレオマーとして）５７３ｍｇ（１．３
７ミリモル、３０％）を回収する。

【０１５８】Ｄ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベン
ゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ｃ項の化合物１．００ｇ（２．３９ミリモル）と４−ジ
メチルアミノピリジン５０ｍｇ（０．４１ミリモル、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ピリジン／無水酢酸（１：１）６
ｍｌ溶液を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残留物を酢酸エチル２５ｍｌと水性１Ｍ塩
酸溶液２０ｍｌの間に分配する。有機層を分離し、水性
１Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍｌ、次いで食塩水２０ｍｌ
で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧下に濃縮し
、油状物として粗アセテート体を得る。

【０１５９】この粗アセテートの試薬アセトン１５ｍｌ
溶液（０℃に冷やす）に、ジョーンズ試薬３．３ｍｌ［
Ｃｒ＋６中２．６Ｍ、調製のためフィーザー・アンド・
フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ　　＆　　Ｆｉｅｓｅｒ）“
有機合成のための試薬”（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　　ｆｏｒ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第１巻１
４２頁参照］を速やかに加える。混合物を２時間撹拌し
、イソプロパノール１ｍｌを加え反応を停止させ、更に
３０分間撹拌する。得られた緑色スラリーをセライトパ
ッドに通して濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、残留物
をジエチルエーテル２５ｍｌと水２５ｍｌの間に分配す
る。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、油状物として粗
アセテート酸を得る。

【０１６０】この粗アセテート−酸の１Ｍ水酸化ナトリ
ウム氷溶液／ＴＨＦ（２：１）１５ｍｌ溶液を、室温で
３０分間撹拌する。反応混合物を水浴中で冷やし、水性
１Ｍ塩酸溶液１５ｍｌを加えて反応を停止させ、次いで
ジエチルエーテルで（２５ｍｌ×２回）抽出する。エー
テル抽出物を合して食塩水２５ｍｌで洗い、減圧下に濃
縮し、油状物として粗アルコール−酸を得る。

【０１６１】このアルコール−酸の酸性メタノール１０
ｍｌ（乾燥メタノール１０ｍｌ（０℃）に塩化アセチル
０．５ｍｌを加えることにより製せられる）溶液を、０
℃で２時間撹拌後、減圧下に濃縮する。得られた油状物
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５
×３．０ｃｍ、酢酸エチル）により精製し、無色油状物
として標記化合物５２６ｍｇ（１．７６ミリモル、Ｃ項
の化合物からの収率７４％）を得る。

【０１６２】Ｅ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−カルボキシ−７−オキサビシクロ［２
．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパ
ン酸メチルエステルの製造 Ｄ項の化合物４９５ｍｇ（１．６３ミリモル）の試薬ア
セトン／５ｍｌ溶液を０℃に冷やし、この溶液にジョー
ンズ試薬２．０ｍｌ（Ｃｒ＋６中２．６Ｍ）を速やかに
加える。混合物を室温に暖め、２時間撹拌後、イソプロ
パノール１ｍｌ相当量を加えることにより反応を停止さ
せる。１５分後、得られた緑色スラリーをセライトパッ
ドに通して濾過する。濾液をジエチルエーテル２０ｍｌ
と水２０ｍｌの間に分配する。有機層を分離し、水層を
更にジエチルエーテル２０ｍｌで抽出する。エーテル抽
出物を合して乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下に濃
縮し、無色油状物として標記化合物の粗生成物５６０ｍ
ｇ（１．５９ミリモル、９８％）を得る。

【０１６３】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−
オキソ−２−（フェニルメトキシ）エチル］アミノ］カ
ルボニル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イル］メチルベンゼンプロパン酸メチルエステル
の製造Ｅ項の酸４９０ｍｇ（１．５４ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ１０ｍｌ（ケチルから蒸留）溶液（０℃に冷やす
）に、Ｌ−セリンベンジルエステル塩酸塩３９２ｍｇ（
１．６９ミリモル、Ｓｉｇｍａ）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物２２８ｍｇ（１．６９ミリモル、
Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン５３０μｌ（
３．８ミリモル、水素化カルシウムから蒸留）を加える
。混合物を５分間撹拌し、次いでジシクロヘキシルカル
ボジイミド３４８ｍｇ（１．６９ミリモル、Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）を一度に加える。混合物を０℃で３時間撹拌後、
室温に１６時間暖める。生成したスラリーを酢酸エチル
１０ｍｌで希釈し、１５分間０℃に冷やした後、濾過す
る。濾液を減圧下に濃縮して油状物を得る。この粗物質
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５
×３．０ｃｍ、酢酸エチル）により精製し、白色固体と
して標記化合物５４０ｍｇ（１．０９ミリモル、７１％
）を得る。

【０１６４】Ｇ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４，５−ジヒドロ−４−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチ
ル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ｆ項の化合物５２５ｍｇ（１．０６ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン８４３ｍｇ（３．１０ミリモル、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルエチルアミン５４０
μｌ（３．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥アセト
ニトリル／塩化メチレン（５：１）６ｍｌ溶液に、試薬
四塩化炭素３００μｌ（３．１ミリモル、Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋｒｏｄｔ）を、室温で加える。混合物を２時間撹拌
後、酢酸エチル１５ｍｌで希釈し、次いで飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１５ｍｌをゆっくり加える。得られた
混合物を５分間撹拌後、酢酸エチル２０ｍｌと水２０ｍ
ｌの間に分配する。有機層を分離し、食塩水２０ｍｌで
洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して黄
色油様固体を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（メルクシリカ、２０×３．０ｃｍ、酢酸エチ
ル／石油エーテル（２：１））で精製し、淡黄色固体と
して標記オキサゾリン化合物３８０ｍｇ（０．８０ミリ
モル、７５％）を得る。

【０１６５】Ｈ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２
．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパ
ン酸メチルエステルの製造 Ｇ項のオキサゾリン化合物３７５ｍｇ（０．７９ミリモ
ル）の乾燥塩化メチレン１０ｍｌ（五酸化リンから蒸留
）溶液に、実施例１・Ｊ項７５０ｍｇ、過酸化ニッケル
酸化剤（Ｋ．Ｎａｋａｇａｗａら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
）第２７巻１５９７（６２）］を、室温で加える。混合
物を１時間撹拌後、更に酸化剤１９０ｍｇを加える。３
０分後、反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、次
いで３Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加える
。得られた混合物を２０分間急速撹拌後、水１０ｍｌを
加える。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル２０ｍ
ｌで抽出する。有機油状物を合して１Ｍクエン酸ナトリ
ウム水溶液２５ｍｌで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧下に濃縮した油状物を得る。この粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１５×５．
０ｃｍ、酢酸エチル／石油エーテル（２：３））で精製
し、油状物として標記オキサゾール体１８０ｍｇ（０．
３８ミリモル、４８％）を得る。

【０１６６】Ｉ．４−（４−クロロフェニル）ブチルア
ミンの製造 （ａ）３−（４−クロロフェニル）プロパノールの製造
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸５．０ｇ（２
７ミリモル）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液（０℃
）を撹拌し、これにボラン−テトラヒドロフラン溶液３
０ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、３０ミリモル）を滴加する。混
合物を１５時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮す
る。残留物を水を加え反応を停止させ、ジエチルエーテ
ルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配する。有機層を
分離し、水層をジエチルエーテル４０ｍｌで２回抽出す
る。有機層を合して食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮して無色油状物３．９ｇを得る。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６７．８ＭＨｚ）δ：１
４０．０、１３１．０、１２９．９、１２９．０、１６
１．０、１３２．５、１３１．０。

【０１６７】（ｂ）３−（４−クロロフェニル）プロピ
ルブロミドの製造 トリフェニルホスフィン４．１５ｇ（１５．８ミリモル
）のトルエン１００ｍｌ溶液（０℃）を撹拌し、これに
臭素１．５１ｍｌ（１５．８ミリモル）を滴加する。混
合物を３時間撹拌後、ａ項のアルコール体３．９０ｇ（
２２．９ミリモル）とピリジン１．６３ｍｌ（１５．８
ミリモル）のトルエン２０ｍｌ溶液を加える。ヘキサン
２５ｍｌとジエチルエーテル２５ｍｌの溶液を加え、褐
色の塊が生成する。液体を傾斜して減圧下に濃縮する。 残留物をヘキサン：酢酸エチルで処理し、トリフェニル
ホスフィンオキシドが沈澱する。固体を濾去し、濾液を
減圧下に濃縮して黄色油状物を得る。油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１．
８０ｇ（７．７２ミリモル、の４９％）を得る。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３８．７、１３１
．６、１２９．６、１２８．３、３３．７、３３．０、
３２．５。

【０１６８】（ｃ）４−（４−クロロフェニル）ブチロ
ニトリルの製造 ｂ項のブロミド体３．１０ｇ（１３．３ミリモル）のエ
タノール３６ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌
しながらこれに、シアン化カリウム４．２６（６５．４
ミリモル）の水１２ｍｌ溶液を加える。ＴＬＣにより示
されるように５時間後反応は不完全であった。反応混合
物にＴＨＦ４ｍｌと水４ｍｌを加え、均質な混合物を得
る。１２時間撹拌後、水とジエチルエーテルを加える。 有機層を分離し、水層をジエチルエーテル５０ｍｌで２
回抽出する。有機層を合して水、食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得る。 油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ
、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０））により精製し
、清澄な油状物として標記ニトリル体１．８０ｇ（１０
．１ミリモル、７６％）を得る。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３８．０、１３２
．１、１２９．６、１２８．６、３３．５、２６．６、
１６．２。

【０１６９】（ｄ）４−（４−クロロフェニル）ブチル
アミンの製造 ｃ項のニトリル体１．８０ｇ（１０ミリモル）のジエチ
ルエーテル７０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で撹
拌しながらこの溶液に、水素化アルミニウムリチウム０
．３８ｇ（１０ミリモル）を加える。ガスが発生する。 ２０分後、反応混合物に水０．４ｍｌ、１Ｎ水酸化ナト
リウム０．４ｍｌ、次いで水１．２ｍｌを添加して反応
を停止させ、それぞれを添加後、数分間撹拌する。生成
した白色沈澱を濾別して濾液を減圧下に濃縮し、清澄な
油状物として標記アミン体１．５ｇ（８．２０ミリモル
、８２％）を得る。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４０．７、１３１
．２、１２９．５、１２８．２、４１．８、３４．９、
３３．０、２８．４。

【０１７０】Ｊ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［［４−（４−クロロフェニ
ル）ブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル
］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 試薬酢酸エチル５ｍｌ中、Ｈ項のオキサゾール体１７５
ｍｇ（０．３７ミリモル）および２０％水酸化パラジウ
ム／炭触媒（湿気、水＜５０％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混
合物を、水素雰囲気下に（風船形フラスコ）１時間撹拌
する。触媒を０．４μｍポリカーボネート膜に通して濾
去する。濾液を減圧下に濃縮し、白色固体として粗酸（
［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［カルボキシ］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］
ベンゼンプロパン酸メチルエステル）１４１ｍｇ（０．
３７ミリモル、１００％、融点１５６〜１５８℃）を得
る。

【０１７１】この粗酸１３５ｍｇ（０．３５ミリモル）
の乾燥塩化メチレン３ｍｌ（五酸化リンから蒸留）溶液
に、ＤＭＦ数滴、次いで塩化オキサリル４０μｌ（０．
４６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、室温で添加する。 混合物を３０分間撹拌後、減圧下に濃縮し、黄色固体と
して粗酸クロリド体を得る。この酸クロリド体を塩化メ
チレン３ｍｌに溶解後、０℃に冷やし、Ｉ項のアミン体
８４ｍｇ（０．４６ミリモル）とトリエチルアミン７０
μｌ（０．５０ミリモル、水素化カルシウムから蒸留）
の乾燥塩化メチレン１ｍｌ溶液を速やかに加える。混合
物を３０分間撹拌後、酢酸エチル２５ｍｌと水性１Ｍ塩
酸溶液１５ｍｌの間に分配する。有機層を分離し、水層
を更に酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。有機抽出物を合
して乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下に濃縮して黄
色固体を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクシリカ、１８×１．５ｃｍ、酢酸エチル／
石油エーテル（３：１））で精製し、白色固体として標
記化合物１６１ｍｇ（０．２９ミリモル、８３％、融点
１４０〜１４２℃）を得る。

【０１７２】Ｋ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［［４−（４−クロロフェニ
ル）ブチル］アミノ］チオキサメチル］−２−オキサゾ
リル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの
製造 実施例１のＯ項のアミド体の代わりに実施例２のＪ項の
アミド体を用い、実施例１のＰ項と同様に処理し、標記
エステル体を得る。

【０１７３】実施例４ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル）アミ
ノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］
ベンゼンプロパン酸の製造 実施例１のエステル体の代わりに実施例３のエステル体
を用い、実施例２と同様に処理して標記化合物を得る。

【０１７４】実施例５ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［（ペンチルアミノ）チオキソメチル］−２−オ
キサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエス
テルの製造Ａ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］
−２−［［３−［４−（ペンチルアミノ）カルボニル］
−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メ
チルエステルの製造実施例３のＪ項で製せられたオキサ
ゾール・酸中間体２００ｍｇ（０．５２ミリモル）の乾
燥塩化メチレン３ｍｌ（五酸化リンから蒸留）溶液に、
ジメチルホルムアミド数滴、次いで塩化オキサリル５５
μｌ（０．６３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。 ガスの発生が止むまで約１５分間混合物を撹拌し、減圧
下に濃縮して固体を得る。この固体を、ふるい乾燥した
ベンゼン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　　ａｎｄ　　Ｊａｃｋｓｏ
ｎ）に溶解し、これを減圧下に濃縮し、固体として粗酸
クロリド体を得る。この粗酸クロリド体を乾燥塩化メチ
レン５ｍｌに溶解して０℃に冷やし、トリエチルアミン
１１０μｌ（０．７５ミリモル、水素化カルシウムから
蒸留）、次いでｎ−アミルアミン７２μｌ（０．６２ミ
リモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。反応混合物を３０
分間撹拌後、酢酸エチル２０ｍｌと水性１Ｍ塩酸溶液１
０ｍｌの間に分配する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、減圧下に濃縮して固体を得る。粗固体
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカ、１２
×３．０ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン（２：１））によ
り精製し、白色固体として標記エステル１７１ｍｇ（０
．３８ミリモル、７２％）を得る。

【０１７５】Ｂ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［（ペンチルアミノ）チオキソ
メチル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［
２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロ
パン酸メチルエステルの製造 実施例１のＯ項のアミド体の代わりに実施例５のＡ項の
アミド体を用い、実施例１のＰ項と同様に処理し、標記
エステル体を得る。

【０１７６】実施例６ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［（ペンチルアミノ）チオキソメチル］−２−オ
キサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸の製造 実施例１のエステル体の代わりに実施例５のエステル体
を用い、実施例２と同様に処理し、標記酸を得る。

【０１７７】実施例７ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］チオ
キソメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチ
ル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 Ａ．３−アミノ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジルエステルの
製造ＤＭＦ−水（１：１）２４ｍｌ中ビス（トリフルオ
ロアセトキシ）ヨードシルベンゼン（２．００ｇ、４．
６６ミリモル）の混合物を撹拌してこれに、Ｎ−α−Ｂ
ｏｃ−アスパラギンベンジルエステル（１．００ｇ、３
．１１ミリモル、製造法はウォング（Ｗａｎｇ，Ｇ．）
らにより記載されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖ
ｏｌ．４２，ｐ１２８６〜１２９０，１９７７））を加
える。混合物を冷水浴で１５分間撹拌し、この時乾燥ピ
リジン（０．５０ｍｌ、６．２１ミリモル）を加える。 この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮する。 粗生成物を１Ｎ塩酸溶液１０ｍｌとエーテル（１５ｍｌ
×４）の間に分配する。水層を炭酸水素ナトリウムで中
和し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで（１５ｍ
ｌ×４回）抽出する。酢酸エチル抽出物を合して乾燥（
硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、標記ア
ミン０．５３ｇ（５８％）を得る。、ＴＬＣ：シリカゲ
ル、６％メタノール／塩化メチレン、Ｒｆ０．４４、硫
酸第二セリウム。

【０１７８】Ｂ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［［２−［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−３−オキソ−３−（フェ
ニルメトキシ）プロピル］アミノ］オキソメチル］−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ中実施例２のＥ項の酸（３．７５ｇ
、１１．８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（１．９７ｇ、１１．８ミリモル）および
Ａ項のアミン（３．３０ｇ、１１．８ミリモル）の混合
物を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながらこれに、
トリエチルアミン（３．２８ｍｌ、２３．６ミリモル）
とエチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボ
ジイミド塩酸塩（２．２６ｇ、１１．８ミリモル）を引
き続いて添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、減
圧下に濃縮する。粗生成物を酢酸エチル４００ｍｌで希
釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ×３回
）、１Ｎ塩酸溶液（４０ｍｌ×２回）、飽和炭酸水素ナ
トリウム（４０ｍｌ×１回）および食塩水（８０ｍｌ×
１回）で洗う。酢酸エチル層を乾燥（硫酸マグネシウム
）、濾過し、減圧下に濃縮する。これをメルクシリカゲ
ル６０上、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレン
を用いるクロマトグラフィーに付し、標記アミド１．８
７ｇ（２７％）を得る。 ＴＬＣ：シリカゲル、６％メタノール／塩化メチレン、
Ｒｆ０．７６、硫酸第二セリウム。

【０１７９】Ｃ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［［［２−［［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−３−オキソ−３−（フ
ェニルメトキシ）プロピル］アミノ］チオキソメチル］
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 ベンゼン１４ｍｌ中Ｂ項のアミド体（６５０ｍｇ、１．
１２ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌して
この混合物に、ラウエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）の試
薬（２．９３ｇ、０．７２ミリモル）を加える。混合物
をアルゴン雰囲気下に６５℃で２時間加温し、室温に冷
やす。混合物をエーテル２００ｍｌで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で（３０ｍｌ×１回）、食塩水で（
４０ｍｌ×１回）洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、減圧下に濃縮する。これをメルクシリカ
ゲル６０（２４ｇ）上、溶離剤としてエーテル−ヘキサ
ン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、標記チオアミド３５０ｍｇ（５２％）を得
る。 ＴＬＣ：シリカゲル、エーテル−ヘキサン（３：１）、
Ｒｆ０．５８、硫酸第二セリウム。

【０１８０】Ｄ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−５−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製
造 アクリロニトリル６ｍｌ中、Ｃ項のチオアミド（３４０
ｍｇ、０．５７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（
４４８ｍｇ、１．７１ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（０．２４ｍｌ、１．７１ミリモル）の混合物を撹拌
してこれに、四塩化炭素（０．６２ｍｌ、６．２７ミリ
モル）を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、エーテ
ル１００ｍｌおよび水１０ｍｌで希釈する。得られた混
合物を塩化ナトリウムで飽和し、エーテルで（４０ｍｌ
×４回）抽出する。エーテル抽出物を合して乾燥（硫酸
マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮する。これを、
メルクシリカゲル６０（２０ｇ）上、溶離剤としてヘキ
サン−エーテル（２：１）、（１：１）および（１：３
）それぞれ２００ｍｌを用いるクロマトグラフィーに付
し、標記Ｂｏｃ（またはＢＯＣ）−イミダゾリン１８０
ｍｇ（５６％）を得る。 ＴＬＣ：シリカゲル、エーテル、Ｒｆ０．２４、硫酸第
二セリウム。

【０１８１】Ｅ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［５−［［（４−シクロヘキシルブチ
ル）アミノ］カルボニル］−［１−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン
酸メチルエステルの製造メタノール１０ｍｌ中、Ｄ項の
Ｂｏｃ−イミダゾリン（１８０ｍｇ、０．３２ミリモル
）の混合物をアルゴン雰囲気下、撹拌しながらこれに、
２０％Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、２０％（Ｄ項の化合物の重
量基準））を加える。数回の減圧−充満循環（ｓｅｖｅ
ｒａｌｖａｃｕｕｍ−ｆｉｌｌ　　ｃｙｃｌｅｓ）によ
り雰囲気を水素で置き換える。混合物を室温で４．５時
間撹拌し、４μｍポリカーボネートフィルムに通して触
媒を濾別する。触媒をＤＭＦで（２０ｍｌ×４回）すす
ぐ。濾液を減圧下に濃縮して粗酸：［１Ｓ−（１α，２
α，３α，４α）］−２−［［３−［５−カルボキシ−
１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルを得る。ＤＭ
Ｆ３ｍｌ中、この酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物（５４ｍｇ、０．３２ミリモル）および４−
シクロヘキシルブチルアミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．３
８ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下、撹拌して０
℃でこの混合物に、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、
０．７９ミリモル）およびエチル−３−（３−ジメチル
アミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０
．３２ミリモル）を引き続き加える。混合物を室温で１
８時間撹拌し、減圧下に濃縮する。粗生成物を酢酸エチ
ル１５０ｍｌと０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍ
ｌ×２）、１Ｎ塩酸溶液（２５ｍｌ×２）と飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（２５ｍｌ×１）の間に分配する。有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃
縮する。これをメルクシリカゲル６０（１０ｇ）上、溶
離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるクロ
マトグラフィーに付し、標記アミド体４２．１ｍｇ（２
２％）を得る。 ＴＬＣ：シリカゲル、６％メタノール／塩化メチレン、
Ｒｆ０．５８、硫酸第二セリウム。

【０１８２】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチ
ル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの
製造 乾燥塩化メチレン３ｍｌ中、Ｅ項のアミド体（５５５ｍ
ｇ、０．９４ミリモル）の混合物（０℃）を撹拌してこ
の混合物に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）６ｍｌを加え
る。混合物を室温で３時間撹拌する。この混合物をトル
エン４０ｍｌで希釈し、減圧下に濃縮して［１Ｓ−（１
α，２α，３α，４α）］−２−［［３−［５−［［（
４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メ
チル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルを得る。この
粗イミダゾール−ＴＦＡ塩を酢酸エチル１５０ｍｌで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍｌで１回洗う
。水層を酢酸エチルで（１００ｍｌ×１回）抽出する。 酢酸エチル抽出物を合して乾燥（硫酸マグネシウム）、
濾過し、減圧下に濃縮する。クロロホルム１５ｍｌ中こ
の粗イミダゾリンに、二酸化マンガン（５７０ｍｇ、６
．５５ミリモル）を加える。混合物を室温で６４時間撹
拌し、この時に二酸化マンガン（５７０ｍｇ、６．５５
ミリモル）を加える。混合物を室温で１日間撹拌し、追
加量の二酸化マンガン（２９０ｍｇ、３．２８ミリモル
）を加える。混合物を室温で更に１日間撹拌し、再び二
酸化マンガン（１９０ｍｇ、２．１８ミリモル）を加え
る。混合物を室温で１日間撹拌し、二酸化マンガンをセ
ライトパッドに通して濾別し、パッドをクロロホルムで
（３０ｍｌ×６回）すすぐ。濾液を減圧下に濃縮し、メ
ルクシリカゲル６０（４０ｇ）（シリカゲルをあらかじ
め塩化メチレン中０．１％トリエチルアミンで処理し、
次いで塩化メチレンで洗う）上、溶離剤として塩化メチ
レン１５０ｍｌおよび２％メタノール／塩化メチレン（
１５０ｍｌ）を用いるクロマトグラフィーに付し、イミ
ダゾール化合物３７０ｍｇ（７６％）を得る。 ＴＬＣ：シリカゲル、６％メタノール／塩化メチレン、
Ｒｆ０．６６、硫酸第二セリウム。

【０１８３】Ｇ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチ
ル）アミノ］チオキソメチル］−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステ
ルの製造実施例１のＯ項のアミド体の代わりに実施例７
のＦ項のアミド体を用い、実施例１のＰ項と同様に処理
し、標記エステル体を得る。

【０１８４】実施例８ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］チオ
キソメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチ
ル］ベンゼンプロパン酸の製造 実施例１のアミド体の代わりに実施例７のアミド体を用
い、実施例２と同様に処理し、標記酸を得る。

【０１８５】実施例９ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミ
ノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチルベ
ンゼンプロパン酸の製造 Ａ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［
３−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル］
アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］
ベンゼンプロパン酸メチルエステルの製造 実施例３のＪ項で製せられたオキサゾール・酸１５０ｍ
ｇ（０．３９ミリモル）の乾燥塩化メチレン３ｍｌ（五
酸化リンから蒸留）溶液に、ＤＭＦ数滴、次いで塩化オ
キサリル４５μｌ（０．５１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ
）を、室温で添加する。ガスの発生が止まるまで約３０
分間この溶液を撹拌し、減圧下に濃縮し、淡黄色固体と
して酸クロリドを得る。

【０１８６】粗酸クロリド体（約０．３９ミリモル）の
乾燥塩化メチレン３ｍｌ溶液を氷浴で冷やしてこの溶液
に、トリエチルアミン８２μｌ（０．５８ミリモル、水
素化カルシウムから蒸留）、次いで２−（４−クロロフ
ェニル）エチルアミン６６μｌ（０．４７ミリモル、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、水
性１Ｍ塩酸溶液２０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌの間に分
配する。有機層を分離して乾燥（硫酸マグネシウム）し
、減圧下に濃縮して固体を得る。この粗物質を再結晶し
（酢酸エチル／ヘキサン）、白色針状晶として標記エス
テル体１６３ｍｇ（０．３１ミリモル、８０％）を得る
。融点１８８〜１８９℃。

【０１８７】Ｂ．［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）
］−２−［［３−［４−［［［２−（４−クロロフェニ
ル）エチル］アミノ］チオキソメチル］−２−オキサゾ
リル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］メチル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの
製造 実施例１のＯ項のアミド体の代わりに実施例９のＡ項の
アミド体を用い、実施例１・Ｐ項と同様に処理して標記
エステル体を得る。

【０１８８】実施例１０ ［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−２−［［３−
［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミ
ノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］
ベンゼンプロパン酸の製造 実施例１のエステル体の代わりに実施例９のエステル体
を用い、実施例２と同様に処理して標記酸を得る。

【０１８９】実施例１１［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），
３α，４α）］−６−［３−［４−［［（４−シクロヘ
キシルブチル）アミノ］チオキソメチル］−２−オキサ
ゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル］−４−ヘキセン酸の製造 Ａ．［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−
（４−シクロヘキシルブチル）−Ｌ−セリンアミドの製
造４−シクロヘキシルブチルアミン塩酸塩５７５ｍｇ（
３．０ミリモル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
セリン６１５ｍｇ（３．０ミリモル、１．０当量）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４０５ｍｇ（３
．０ミリモル、１．０当量）およびジイソプロピルエチ
ルアミン３８７ｍｇ（３．０ミリモル、１．０当量）の
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、０℃で撹拌してこの溶液に、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド６１８ｍｇ（３．０ミ
リモル、１．０当量）を一度に加える。ゆっくり沈澱が
生成する。１時間後、混合物を室温に暖めて４時間撹拌
する。酢酸エチルで希釈後、混合物を濾過し、濾液をｐ
Ｈ１塩溶液（水、塩水および水性１Ｍ塩酸溶液を混合す
ることにより製せられる）で洗う。更に１Ｍ炭酸水素ナ
トリウムで（２回）洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、標記アミドの粗生成物１．１ｇを得る。 ＴＬＣ（塩化メチレン中１０％［メタノール中１０％濃
アンモニア水］−アニスアルデヒド）： シクロヘキシルブチルアミン塩酸塩　　０．２７標記ア
ミド体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．４７

【０１９０】Ｂ．Ｎ−（４−シクロヘキシルブ
チル）−Ｌ−セリンアミドの製造 Ａ項の粗アミド１．１ｇの塩化メチレン４ｍｌ溶液（室
温）に、トリフルオロ酢酸４ｍｌを加える。混合物を４
時間撹拌する。溶媒蒸発後、残留トリフルオロ酢酸を回
転蒸発器によりクロロホルムと共に共沸的に除く。トル
エンと共沸し、高度減圧下に置いた後、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ１５０ｇ、塩化メチレン中１０
％［メタノール中１０％濃アンモニア水溶液］）に付し
、白色固体として標記アミン純品４９５ｍｇを得る。４
−シクロヘキシルブチルアミンアミン塩酸塩からの標記
アミンの全収率は６８％である。 ＴＬＣ（塩化メチレン中１０％［メタノール中１０％濃
アンモニア水溶液］−アニスアルデヒド）：Ａ項のアミ
ド体　　　　　　　　　　　　　　０．４７標記アミン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１７１３Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、６７．８ＭＨｚ）：１７３．
４、６４．６、５６．３、３９．１、３７．３、３６．
９、３３．１、２９．６、２６．５、２６．２、２４．
０。

【０１９１】Ｃ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，
４α）］−６−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸メチルエステルの製造 ４ａＲ−（４ａα，５β，８β，８ａβ）］−オクタヒ
ドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３
−オール（米国特許第４，１４３，０５４号に記載のよ
うに製せられる）３６．２７ｇ（０．２３モル）および
３−カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド（１２７．３４ｇ、０．３７モル）の乾燥ＴＨＦ６
００ｍｌ部分溶液（アルゴン雰囲気下、３℃）に、カリ
ウムｔ−アミレート３７０．６ｍｌの溶液（１．８Ｍト
ルエン溶液０．６８モル）を、機械的に撹拌しながら１
時間に渡って滴加する。初め反応温度は最高８℃に達し
、引続いて塩基の残部を滴加する間に４℃で安定する。 次に室温で９０分間反応を進行させる。０℃の氷浴を導
入し、氷酢酸１５２ｍｌを３０分間に渡って加えること
により反応を停止させる。溶媒を減圧下に除く（トルエ
ンと共沸）。水（６４０ｍｌ）と濃塩酸５０ｍｌを加え
る（ｐＨ２．６）。酢酸エチル６４０ｍｌで希釈し、塩
化ナトリウム１４９ｇおよび３−カルボキシプロピルト
リフェニルホスホニウムブロミドの種結晶少量を加えて
１５分間強く撹拌する。沈澱を濾集し、酢酸エチルで（
３２０ｍｌ×２回）洗う。酢酸エチル層を分離し、水層
を酢酸エチルで（それぞれ２００ｍｌ×２回）抽出し、
酢酸エチル層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。５％炭酸カリウム水溶液を加え（５０７ｍｌ）、
ついで１時間強く撹拌する。沈澱は生成しない。反応混
合物を濃縮し、生成したペースト状物質を水５０８ｍｌ
に懸濁する。数時間強く撹拌し、沈澱は生成しない。水
を傾斜して残留物を５％炭酸カリウム水溶液２００ｍｌ
に懸濁する。強く撹拌後、淡黄褐色固体を濾集し、水で
数回すすぐ。水層を合してトルエン／エーテル（１：１
）で（２３０ｍｌ×５回）抽出する。水層を合して０℃
氷浴で冷やした後、濃塩酸を加えてｐＨ２．５にし、酢
酸エチル（４６０ｍｌ×１回）、次いで（２３０ｍｌ×
２）で抽出する。酢酸エチル層を合して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させてコハク色油状物４９．
７４ｇを得る。エーテル３３０ｍｌで処理（室温、一夜
）し、これからリン含有副生物質が溶け出る。暗赤色油
状物からエーテル溶液を傾斜して分液漏斗に移し、傾斜
により移した油状物を流出させる（１．５６ｇ）。エー
テル溶液を減圧下に蒸発させ、粘稠な黄色油状物型とし
て［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］−６−
［３−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸４３．０
８ｇを得る。 １Ｈ−ＮＭＲにより、生成物：トリフェニルホスフィン
オキシド：エーテルのモル比、２３：１：１．８（質量
％＝９３：４．７：２．２）が示された。トリフェニル
ホスフィンオキシド／エーテルを除く収量４０．０６ｇ
（７２．５％）。

【０１９２】メタノール８０ｍｌ（アルゴン雰囲気下、
室温）に、塩化アセチル（５．２０ｍｌ、０．０７３モ
ル）を滴加する。この塩化アセチル／メタノール溶液を
、［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］−６−
［３−ヒドロキシメチル］−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸４２．９
８ｇ（０．１８モル）のメタノール７００ｍｌ溶液に、
一度に加える。３時間撹拌を続ける。トリエチルアミン
を加え（０．０９モル、１２．２１ｍｌ）、減圧下にメ
タノールを除き、残留物を酢酸エチル３００ｍｌと水１
５０ｍｌの間に分配する。各層を分離後、水層を酢酸エ
チル１５０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を合して食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して粘
稠な黄褐色油状物４３．０６ｇを得る。Ｅ．メルク・キ
ーゼルゲル６０シリカゲル１３５０ｇ上、フラッシュク
ロマトグラフィー（２４０〜４００メッシュ、エーテル
／ヘキサン（７５／２５）、次に所望の生成物がカラム
から溶出し始めた後、エーテル）に付し、ＮＭＲにより
明らかなように粘稠な淡黄色油状物形として標記エステ
ル体３５．７４ｇ（トリフェニルホスフィンオキシドを
含有しない）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｒｅｆ．ＴＭＳ）：δ５．
４１〜５．３８，ｍ（２Ｈ）；４．４９，ｄ，Ｊ＝４．
６９Ｈｚ（１Ｈ）；４．２２，ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ（
１Ｈ）；３．７３〜３．６９，ｍ（１Ｈ）；３．６７，
ｓ，（３Ｈ）；３．６０，ｍ（１Ｈ）；２．３７，ｂｒ
．ｓ（４Ｈ）；２．１２〜１．９９，ｍ（３Ｈ）；１．
９７〜１．８５，ｍ（１Ｈ）；１．７２，ｍ（２Ｈ）；
１．４６，ｍ（２Ｈ）。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｒｅｆ．７７．００）：
δ１７３．５０、１３０．４２、１２８．６３、８０．
２３、７９．２２、６１．７４、５１．４９、４８．９
５、４６．４５、３３．８６、２９．６９、２９．３１
、２５．９４、２２．９２。

【０１９３】Ｄ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，
４α）］−６−［３−（カルボキシ）−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン
酸メチルエステルの製造 不純物を含むＣ項のアルコール体２．４３ｇ（８０％純
品＝１．９４ｇ、７．６ミリモル、トリフェニルホスフ
ィンオキシドで汚染されている）のアセトン４０ｍｌ溶
液（アルゴン雰囲気下、０℃）に、ジョーンズ試薬８ｍ
ｌ（ＣｒＶＩ中２．６Ｍ）をゆっくり添加する。試薬の
赤色は添加の終わりまで持続する。得られた沈澱含有混
合物を２０分間撹拌した後、２−プロパノールを加えて
過剰量の試薬の反応を停止させる。０℃を保持し、すべ
ての塩類が溶解するまで撹拌しながら３Ｍ亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液を加える。食塩水を加え、酢酸エチルで
３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ１５０ｇ、ヘキサン中２５〜４０％［酢酸エチル中５
％酢酸］勾配溶離剤）で処理し、酢酸をトルエンと共沸
除去後、油状物１．９１ｇを得る。この油状物は不純物
を含む標記酸（８０％純品＝１．５３ｇ、トリフェニル
ホスフィンオキシドで汚染）であって収率７５％として
得られる。 ＴＬＣ（ヘキサン中５０％［酢酸エチル中５％酢酸］−
アニスアルデヒド）： Ｃ項のアルコール　　　　　　　　　　　　０．３３標
記酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３５１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、６７．８ＭＨｚ
）：１７５．３、１７３．１、１２９．１、１２８．８
、７８．０、７８．０、５１．６、５１．１、４７．４
、３３．５、２８．８、２８．５、２６．９、２２．５
。

【０１９４】Ｅ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α（
Ｒ＊），４α）］−６−［３−［［［２−［（４−シク
ロヘキシルブチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル
）−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸メチルエステルの製造 不純物を含むＤ項の酸７３３ｍｇ（８０％純品＝５８６
ｍｇ、２．２ミリモル、１．１当量、トリフェニルホス
フィンオキシドで汚染）の乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）４ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール３５６ｍｇ（２．２ミリモル、１．１当量）を、ア
ルゴン雰囲気下に添加し、混合物を１時間放置する。多
量の沈澱が生成するので、乾燥ＴＨＦ５ｍｌを加え、混
合物をおだやかに暖めて溶液を形成させる（ＴＬＣによ
り安定なアシルイミダゾール体が認められた）。３０分
間撹拌後、Ｂ項のアミン４９５ｍｇ（２．０ミリモル）
の乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加え、更にＴＨＦ５ｍｌを
加えてアミン体をＴＨＦ相に移す。室温で１時間撹拌後
、均質な混合物のＴＬＣ分析により、非常にゆっくりし
た反応であったことが示された。それ故、容量が２ｍｌ
に減じて沈澱が形成されるまで、一夜混合物にアルゴン
を通すことによりＴＨＦを蒸発させる。ＴＨＦ５ｍｌを
加えてすべての沈澱を再溶解する。更に５時間撹拌後、
混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ１５０ｇ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル勾
配溶離剤、次いで酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾
配溶離剤）に付し、油状物として標記ヒドロキシビスア
ミド純品２３０ｍｇを得る。標記ヒドロキシビスアミド
体の収率は２３％である。

【０１９５】また異性体型アミノエステルアミド（２７
％）および２：１付加化合物（１６％）が単離される。 アミノエステルアミド体は自然に異性化することができ
るが、これらの副生物質は、メタノール中、シアン化カ
リウムを用い、室温でエステル交換することにより、該
副生物質を好収率で標記ヒドロキシビスアミド体に交換
することができる。 ＴＬＣ（ヘキサン中５０％［酢酸エチル中５％酢酸］−
アニスアルデヒド）： Ｂ項のアミン　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
０Ｄ項の酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．３８アシルイミダゾール体　　　　　　　　０．１
８標記ヒドロキシビスアミド　　　　０．２２アミノエ
ステルアミド　　　　　　　　０．０４２：１付加化合
物　　　　　　　　　　　　　０．３３１３Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３中、６７．８ＭＨｚ）：１７３．３、１７
２．８、１７０．４、１２９．２、１２９．０、７８．
９、７８．８、６２．７、５４．０、５３．８、５１．
３、４７．９、３９．４、３７．３、３６．９、３３．
６、３３．１、２９．５、２９．４、２８．６、２７．
２、２６．４、２６．１、２４．０、２２．６。

【０１９６】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α（
Ｒ＊），４α）］−６−［３−［４−［［（４−シクロ
ヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエ
ステルの製造この化合物はミラー（Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅ
ｒ）、マッテングリー（Ｐ．Ｇ．Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ）
、モリソン（Ｍ．Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）およびカーウ
ィン（Ｊ．Ｆ．Ｋｅｒｗｉｎ，Ｊｒ．）［Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２巻，７０２６］によ
り記載されている。

【０１９７】アルゴン雰囲気下、室温でＥ項のヒドロキ
シビスアミド体純品２４０ｍｇ（０．４８ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ３ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン１８
９ｍｇ（０．７２ミリモル、１．５当量）、トリエチル
アミン７３ｍｇ（０．７２ミリモル、１．５当量）およ
び四塩化炭素８９ｍｇ（０．５８ミリモル、１．２当量
）を加え、混合物を加熱還流する。１時間後、四塩化炭
素およびトリエチルアミンそれぞれの別の一部分を加え
、２．５時間後、更にそれぞれ別の一部分を再び加える
。２時間後、四塩化炭素およびトリエチルアミンの他の
一部分ならびにトリフェニルホスフィンの一部分の半分
（９５ｍｇ）を加える。更に２時間後、最終的にＴＬＣ
によりＥ項のヒドロキシビスアミドが完全に消費されて
いることが確かめられ、最初に無色均質であった混合物
は白色沈澱を形成し、暗色となる。溶媒を蒸発し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、トルエン中１５％
アセトン）で処理し、油状物として標記オキサゾリン体
純品１９０ｍｇを得る。このオキサゾリン体は８３％の
収率で得られた。 ＴＬＣ（トルエン中２０％アセトン−アニスアルデヒド
）： Ｅ項のヒドロキシビスアミド　　　　　　　　　　０．
０７標記オキサゾリン体　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２９１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、６７
．８ＭＨｚ）：１７３．１、１７１．２、１６９．１、
１２９．３、１２８．９、７９．０、７８．９、６９．
６、６８．３、５１．３、４８．２、４６．３、３９．
０、３７．４、３６．９、３３．７、３３．１、２９．
６、２９．５、２８．７、２７．１、２６．５、２６．
２、２４．０、２２．７。

【０１９８】Ｇ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，
４α）］−６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシル
ブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］
−４−ヘキセン酸メチルエステルの製造 この化合物は、エバンズ（Ｄ．Ｌ．Ｅｖａｎｓ）、ミン
スター（Ｄ．Ｋ．Ｍｉｎｓｔｅｒ）、ヨルディス（Ｕ．
Ｊｏｒｄｉｓ）、ヘクト（Ｓ．Ｍ．Ｈｅｃｈｔ）、マッ
ヅ（Ａ．Ｌ．Ｍａｚｚｕ，Ｊｒ．）およびメイヤーズ（
Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
７９，４４巻４９７］により記載されている。

【０１９９】Ｆ項のオキサゾリン体１９０ｍｇ（０．４
０ミリモル）のクロロホルム１０ｍｌ溶液に、未滴定二
酸化ニッケル２００ｍｇを加え、この異成分混合物を室
温で撹拌する。ＴＬＣにより、最初の１時間はいくらか
反応が進行したが、次には反応が停止していることが認
められた。反応が完結するまで１日間に渡って更に試薬
５部を加える。混合物を酢酸エチルで希釈し、二酸化ニ
ッケルの黒色が消失して固体の大部分が溶解するまで３
Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌する。酢酸エ
チルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中
２５〜３５％酢酸エチル勾配溶離剤）で処理し、標記オ
キサゾール固体純品９０ｍｇを得る。このオキサゾール
体は４８％の収率で得られた。 ＴＬＣ（１００％酢酸エチル−アニスアルデヒド）：Ｆ
項のオキサゾリン体　　　　　　　　　　０．５２標記
オキサゾール体　　　　　　　　　　　　０．８１１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中、６７．８ＭＨｚ）：１７３
．２、１６３．８、１６０．５、１４０．４、１３６．
０、１２９．４、１２８．５、７９．５、７９．３、５
１．４、４９．６、４６．６、３９．０、３７．４、３
７．０、３３．７、３３．３、２９．８、２９．７、２
８．９、２７．８、２６．６、２６．３、２４．１、２
２．７。

【０２００】Ｈ．［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，
４α）］−６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシル
ブチル）アミノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル
］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ
ル］−４−ヘキセン酸メチルエステルの製造 実施例１のＯ項のアミド体の代わりに実施例１１のＧ項
のアミド体を用い、実施例１のＰ項と同様に処理し、標
記化合物を得る。

【０２０１】実施例１２ ［１Ｓ−（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］−６−［
３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］
チオキソメチル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセ
ン酸の製造実施例１のエステルの代わりに実施例１１の
エステルを用い、実施例２と同様に処理して標記酸を得
る。

【０２０２】前述の詳細な説明および前記実施例で記載
した方法によって製せられる追加の化合物について、下
式および下記表の実施例により説明する。かかる実施例
の化合物は本発明に包含されるが、これらに限定される
ものではない。

【化１７９】

【表１】

【表２】

【表３】

【０２０３】

【化１８０】

【表４】

【表５】

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式、 【化１】 （式中、ｍは１、２または３；ｎは０、１、２、３また
   は４；Ｚは−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または【
   化２】 ＹはＯ、単結合またはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）、但し
   、ｎが０のとき、Ｚが 【化３】 の場合ＹはＯでなく、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、ｎは
   １、２、３または４で、Ｙがビニルのとき、ｎは０；Ｒ
   はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２・アルカリ金属、ＣＯ２・低級アル
   キル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３
   ａまたは−ＣＨ２−５−テトラゾリル、但し、Ｒが−Ｃ
   Ｈ２−５−テトラゾリルで、Ｚが−（ＣＨ２）２−以外
   のとき、ｎは１、２、３または４；ＸはＯ、ＳまたはＮ
   Ｈ；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シク
   ロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
   ロアリールアルキルで、これらのＲ１はそれぞれ非置換
   または任意に低級アルキル、アリール、シクロアルキル
   もしくはシクロアルキルアルキル基で置換されたもの；
   Ｒ２は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
   、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合するＮと合して
   、５員〜８員環基；Ｒ３は低級アルキル、アリールまた
   はアラルキル；およびＲ３ａは水素、低級アルキル、ア
   リールまたはアラルキルである）で示される化合物、ま
   たはその立体異性体。
2. 【請求項２】　　式： 【化４】 で示される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式： 【化５】 で示される請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　ｍが１およびｎが２である請求項２記
   載の化合物。
5. 【請求項５】　　式： 【化６】 で示される請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】　　式： 【化７】 で示される請求項２記載の化合物。
7. 【請求項７】　　ＲがＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ま
   たは−ＣＨ２−５−テトラゾリルである請求項２記載の
   化合物。
8. 【請求項８】　　式： 【化８】 で示される請求項３記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｚが 【化９】 である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｚが 【化１０】 である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　Ｚが 【化１１】 である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　Ｚが−（ＣＨ２）２−または−ＣＨ
    ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α
    ）］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブ
    チル）アミノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリル］
    −７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
    ］メチル］ベンゼンプロピオン酸またはそのエステルも
    しくは塩である請求項２記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　式： 【化１２】 で示される請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　ｍが１およびｎが２である請求項１
    ４記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　式： 【化１３】 で示される請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】　　式： 【化１４】 で示される請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　ＲがＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３
    または−ＣＨ２−５−テトラゾリルである請求項１４記
    載の化合物。
19. 【請求項１９】　　式： 【化１５】 で示される請求項１４記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α
    ，４α］］−６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシ
    ルブチル）アミノ］チオキソメチル］−２−オキサゾリ
    ル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
    イル］−４−ヘキセン酸またはそのエステルもしくは塩
    である請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】　　請求項１記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血小板
    凝集および気管支収縮の抑制用組成物。
22. 【請求項２２】　　血小板凝集を抑制する請求項２１記
    載の組成物。
23. 【請求項２３】　　喘息に付随する気管支収縮を抑制す
    る請求項２１記載の組成物。
24. 【請求項２４】　　請求項１記載の化合物から成ること
    を特徴とする虚血後の心筋機能改善用組成物。
25. 【請求項２５】　　請求項１記載の化合物から成ること
    を特徴とする妊娠中の毒血症治療用組成物。
26. 【請求項２６】　　請求項１記載の化合物から成ること
    を特徴とする静脈血栓症の予防または軽減用組成物。
27. 【請求項２７】　　請求項１記載の化合物から成ること
    を特徴とする体外循環中の血小板損失の予防または軽減
    用組成物。
28. 【請求項２８】　　請求項１記載の化合物から成り、全
    身または局所投与剤形であることを特徴とする火傷損傷
    の治療および／または創傷治癒の増進用組成物。
29. 【請求項２９】　　請求項１記載の化合物および血栓溶
    解剤から成ることを特徴とする虚血後の心筋損傷の軽減
    用組成物。
30. 【請求項３０】　　血栓溶解剤がｔ−ＰＡ、ストレプト
    キナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニ
    ソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤
    錯体である請求項２９記載の組成物。