JPS6064954A - 新規な有機化合物及びそれらの医薬的使用 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
の使用に関する。
本発明の化合物は、式
〔ここでｎはθ，／又は一であシ、Ｒ１は置換又は非置
換のフェニル基によシ゛置換された又はされていない、
３〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であシ、
Ｒ は置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又
はされていないヒドロキシル、保曝された又はされてい
ないカルボキシル、ニトリル、保護された又はされてい
ないテトラゾリル、−ＣＯＲ（ここでＲ６はＣ１〜４ア
ルキル、ＣＩ−４アルコキシ、保護された又はされてい
ないアミノ酸残基又は一ＮＲ’であり、各Ｒ は水素原
子又はＣ１〜４アルキルである）、及び一ＮＨＲ（Ｒ
は水素原子、保護基、保護された又はされていないアミ
ノ酸残基、０１〜４アルキル又は一〇ＱＲ であり、Ｒ
はＣ１〜４アルキル又は０１〜４アルコキシである）か
ら選ばれたー又は二以上の置換基により置換された又は
置換されていないＣ１〜１ｏアルキルであシ、Ｒ 、Ｒ
及びＲ は各々水素原子、力Ａ／ ＆ Ａ’ シル、
Ｃ ２〜５アルコキシカルポニル、０１〜４アルキル、
０１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、保暎された又はさ
れていないテトラゾリル、ハロ、トリフルオルメチル、
ニトリル、ニトロ及び一〇〇ＮＲ２（各Ｒ は水素原子
又はＣ１〜４アルキルである）から選ばれる。〕丸よシ
示される化合物及びその塩である。 保護されていない形の本発明の化合物は、テストにおい
て薬理学的に活性であることが判り、ロイコトリエン（
ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）レセプターに対して拮抗剤作
用を示し、アレルギー症の処置におけるその有用性を示
す。 上述の一般式において、場合により置換されたヒドロカ
ルビル基としては、場合によシ置換されたアルキル基、
又は場合により置換されたアルケニル及びアルキニル基
があげられ、ここでこのような基における置換基はフェ
ニル又は置換フェニルである。ヒドロカルビル基は好ま
しくは、３〜一〇個、たとえばｉｏ−２０個の炭素原子
を含み、とくに７０〜７５個の炭素原子を含む。Ｒ が
アルキルである場合、それは分枝していても非分枝でも
よく、好ましくは１０−／．４ｒ個の炭素原子を含む。 Ｉ（ がアルケニルである場合、それは分枝又は非分枝
であることができ、７０〜７３個たとえば７２〜７５個
の炭ＩＬ １Ｍ子を含む。アルケニル基は好ましくは／
〜ダつの二重結合を含み、たとえば一般式 Ｒ ＣＨ−
ＣＨＣＨ−ＣＨ− （ここでＲ は、Ｃ７〜１１アルキ
ル、又は （Ｊｌ 、（ ＣＨ ２） ｎＣＨ−ＣＨ−
ＣＨ２−ＣＨ−ＣＩ（−であり、ｎはθ〜弘である）を
持つものであることができる。そのような二重結合はシ
ス−トランス異性体形の可能性を与えることが理解され
よう。 アルケニル基の特に好ましい二つの例は下記のものであ
る： ｚ Ｒ１がアルキニルである場合、それは分枝又は非分枝で
あることができ、好ましくは／〜グっの三重結合を持っ
７０〜７３個の炭素原子を含む。 そのようなアルキニル基は、その三重結合に加えて、一
以上たとえばｌ〜３つの二重結合を含みうろことが理解
されねばならない。 Ｒ１が置換ヒドロカルビルである場合、それは場合によ
シ置換されたフェニル環、好ましくはフェニル環そのも
の、又は０１〜４アルキルとぐにメチル、０１〜４アル
コキシとくにメトキシ及びエトキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロとくにクロル、トリフルオルメチル、
カルボキシ、テトラゾリル及び一〇〇ＮＨ２がら選ばれ
た一以上、好ましくは１〜３つの置換基により置換され
たフェニル基で置換されている。Ｒ１が場合によ多置換
されたフェニル基により置換されている場合、それは好
ましくはアルケニル基である。 Ｒが上に定義したアルケニル基の一つであることが好ま
しい。 Ｒ２に関しては、これはＣ４〜、。アルキル基、好まし
くは０１〜６アルキル基であることができ、場合によシ
上に定義した置換基の一つ以上好ましくは１〜３つによ
多置換されている。置換基は−ＣＯＲ’又は−ＮＨＲ８
であることができ、ここでＲ６及びＲはアミノ酸残基で
ある。そのようなアミノ酸残基は場合によシ、慣用の保
砕基で保護されていることができ、普通に生じるアミノ
酸のいずれかから誘導することができる。Ｒ６の場合に
おいて、この残基は好ましくはグリシンから誘導され、
意味−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを持ち、Ｒの場合においてそ
れは好ましくはアスノそライン酸又はグルタミン酸から
誘導され、各々意味 −ＣＯＣＨ，，ＣＭ（ＮＲ２）Ｃ００Ｈ及び−ＣＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ２）ＣＯＯＨを持つ。ＳＲ基の例と
しては、各々式 ％式％ のシステイニル、システイニルグリシニル及びグルタチ
オニルが挙げられる。 好ましいＲ２は、カルがキシル、ニトリル、テトラゾリ
ル及び−〇ＯＲ（ここでＲは−ＮＲ２又はＣ１〜４アル
コキシである）から選ばれたｌ〜３つの置換基で置換さ
れたアルキル基である。 とくに好ましいＲの意味は次式 ％式％） （ここでＸはｌ−５であり、Ｂ はカルボキシルｉ 示されるものである。Ｘがコであシかつ／又はｕ＋２が
カルボキシル又はテトラゾリルである基が最も好ましい
。 上述したように’ Ｒ２は、場合によ多置換されたフェ
ニルであることができ、かつそれはＲが場合によ多置換
されたフェニル基を有するときに上に定義した意味のい
ずれかであることができる。 好ましくはフェニル環は、カルボキシル、テトラゾリル
及びＣＯＮＨ２から選ばれた／〜３つの置換基とくに一
つのカルボキシル置換基で置換されている。 上に定義したように、基Ｒ、Ｒ及びＲは、水素原子、カ
ルボキシル、０２〜５アルコキシカル？ニル、０１〜４
アルキル、０１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、場合に
より保護されたテトラゾリル、ハロ、トリフルオルメチ
ル、ニトリル、ニトロ及び−Ｃ０ＮＲ２（ここで各ＲＩ
Ｑは水素原子又は０１〜４アルキルである）であること
ができる。テトラゾリル基は好ましくは、／Ｉ（−テト
ラゾール−３−イルである。好ましくは、フェニル環上
に一つの置換基が存在し、かつ置換基が二） ＩＪル、
−ＣＯＮＨ２゜テトラゾリル又はカルボキシルであるこ
とが好ましく、テトラゾリル及びカルボキシルのような
酸性置換基が最適である。テトラゾリル又はカルボキシ
ル基がオルト又はメタ位に付いている化合物が最高の生
理活性を与え、最も好ましい基は、式％式％ 上の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎがＯであるもので
ある。 先の一般式において、０１〜４アルキルは、直鎖の又は
分枝したアルキル基たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、インブチル及び第三ブチルを
意味し、好ましくはメチル又はエチルである。同様に０
１〜４アルコキシ基は、適当な分子部分に酸素を介して
結合されたそのようなアルキル基のいずれかであシ、ア
ルコキシカルボニルは、ＲＯＣＯの形の基であり、ここ
でＲは上述したような０１〜４アルキル基である。 式（Ｉ）の化合物上の置換基が製造の間に保躾を必要と
する場合、それらは慣用の保護基で保護されることがで
きる。そのような保護されたカルボキシル、アミノ酸残
基、アミノ、ヒドロキシル及びテトラゾリル基を持つ化
合物は本発明の範囲に含まれる。但し、最適の生理的特
性を持つ好ましい化合物は、それらから誘導された保護
されていない化合物である。カルボキシル保ｎｆる基は
、酸性カルボン酸基の一時的保饅のために用いられる周
知のエステル形成基である。一般に用いられるそのよう
な基の例は、容易に加水分解できる基たとえばアリール
メチル基、ハロアルキル基、トリアルキルシリル基、ア
ルキル基°、及びアルケニル基である。他のカルボキシ
の保握基は、Ｅ、 Ｈａｓｌａｍ著−Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙｔ Ｃｈａｐｔｅｒ ｊ。 Ｐｒｏｔｓｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに記載されている
ものである。 本発明の化合物の製造に用いうるアミノの保ｊ基はまた
、慣用の保護基である。そのような基の例は、トリハロ
アセチル基トくにトリフルオルアセチル基である。その
ような基は業界でよく知られておシーたとえばＰｅｐｔ
ｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅａｌｓ、Ｍ、Ｂｏｄａｎａｋｙ。 Ｙ、Ｓ、 Ｋｌａｕａｎｅｒ及びＭ、Ａ、 ０ｎｄｅｔ
ｔｌ著、 ５ｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（／タフＡ）Ｊ
ｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ に記載されている
。本発明の化合物中に存在する任意的な遊離ヒドロキシ
基は、もし必要なら同様に保護することができる。たと
えば式■の化合物のＲ２基土のヒドロキシ基は、慣用の
不安定なエーテル形成保護基たとえばジヒドロビラン又
はメチルビニルエーテルによ多形成されたエーテルにょ
シ保詣でき、又は低級アルキルカルがン酸たとえばギ酸
、酢酸又はゾロピオン酸、又はハロダン化したそのよう
な酸たとえばクロル酢酸、ジクロル酢酸又はβ。 β−シクｏ ／ｌ／ ７’ロビオン酸にょ多形成された
エステルによシ保護できる。さらに、任意的なテトラゾ
リル基を製造プロセスの間に保験することが通常必要で
あシ、この目的のための適当かつ周知の保護基としては
、塩基の存在下で適当なハライドとの反応により形成さ
れた、例えばテトラゾリル反応体をトリチルクロライド
及びトリエチルアミンと反応させることにょ多形成され
たトリチル及びベンズヒドリル基が挙けられる。 式（１）の化合物が酸性の官能基を持っている場合、塩
基付加塩を作ることができ、これらは本発明の一部とみ
なされるべきである。そのような塩の例は、水酸化アン
モニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物
、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導されるもの、ならびに脂
肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシ
アルキルアミンから誘導される塩である。これらの塩の
製造において特に有用な塩基としては、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム塩及びナトリウム塩は他の医薬的に許
容できる塩とともに特に好ましい。しかし、他の非医薬
的塩は、それらが遊離化合物の固定、特徴づけ又は精製
のために有用であシうるので、本発明に含められること
を理解されたい。 式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基を持っている場合、酸
付加塩を作ることができ、これらは本発明に含められる
。そのような塩の例は、好ましくは非梅性の、無機酸た
とえば塩酸、硝酸、リン酸、研酸及び硝酸から誘導され
たもの、ならびに好ましくは非毒性の有機酸たとえば脂
肪族モノ及びジカルがン酸、フェニル（ｅ ｔＪ％アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、及び脂肪族
及び芳香族スルホン酸から誘導された塩である。 式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシル及びＳＲ基を有する
炭素原子に光学活性（ｃｈｉｒａｌ） 中心を持ち、従
って立体異性形が存在する（ Ｒ、ｒｔ ： Ｓ 、
Ｓ ；Ｒ，Ｓ；及びＳ、Ｒ）ことが理解されよう。種々
の置換基の性質に依存して他の光学活性中心も可能であ
シ、それはさらに別の立体異性形をもたらす。さらに上
述したように、Ｒ１アルケニルｌｉ２ 換基を含む化合
物は、シス−トランス異性体形を示す。そのような立体
異性体及びそのラセミ混合物の総ては、本発明に積台さ
れる。異性体は、慣用の方法たとえばジアステレオマー
の調製及び続くエナンチオマーの解離によってラセミ混
合物から単離する仁とができ、あるいは純粋の異性体を
与えるよう考案された方法により作ることができる。 上の式（Ｉ）に従う化合物の特別の群は、式〔ここでＲ
１は夕〜３０個の炭素原子を含む場合によシネ飽和のヒ
ドロカルビル基で６り、Ｒ２は、場合によシ保護された
ヒドロキシル、場合によシ保傅されたカルボキシ、−Ｃ
ＯＲ６（Ｒ’ ハ０１〜４アルコキシ又は場合によシ保
護されたアミノ酸残基である）及び−ＮＨＲ（Ｒは水素
原子、保護基、場合により保時されたアミノ酸残基、０
１〜４アルキル又は−ＣＯＲであシ、ＲはＣ１〜４アル
キル又は０１〜４アルコキシである）から選ばれた一以
上の置換基によυ場合によジ置換された０１〜１０アル
キル基であＪ、Ｒ，Ｒ及びＲは各々水素原子、カルボキ
シル、Ｃ２〜５アルコキシカルがニル、０１〜４アルキ
ル、ヒドロキシル、テトラゾリル、ハロ、トリフルオル
メチル、ニトリル及びニトロから選ばれる。〕により示
される化合物及びそれらの塩である。 上の式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、式〔ここで
Ｒ１は１０−２０個の炭素原子を含むアルケニル基であ
り、Ｒ２は式−（ＣＨ２）ＸＲ１２（Ｘは７〜よであり
、Ｒ１２はカルがキシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２又は
テトラゾリルである）により示され、Ｒ３，Ｒ４及びＲ
５は水素原子、カルがキシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２
及びテトラゾリルから選ばれる。〕によシ示される化合
物及びそれらの塩である。 これら化合物のうち、最も好ましいものは、Ｒ１が式 ＲＣ１（−ＣＨＣＨ−ＣＨ−（ここでＲはＣ７−ｓ １
アルキル又はＣＨ，（ＣＩ（２） ｎＣＨ−ＣＨ−ＣＯ
２−ＣＨ−ＣＨ−であり、。はｏ−＋である）で示され
、Ｒ２は−（ＣＨ２）ＸＲ１２（Ｘはｌ−夕であシ、Ｒ
１２はカルバ−キシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２又はテ
トラゾリルである）であシ、Ｒはニトリル、”’ＣＯ，
ＮＨ２、テトラゾリル又はカルボキシルであり、該置換
基は好ましくはオルト又はメタ位におり、Ｒ４及びＲ５
はともに水素原子であるような化合物及びこれらの塩で
ある。 本発明はまた、式 〔ここでｎはＯ１／又はコであ、シ、Ｒは置換又は非置
換のフェニル基にニジ置換された又はされていない、５
〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒ
２は置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又は
されていないヒドロキシル、保護された又はされていな
いカルボキシル、ニトリル、保護された又はされていな
いテトラゾリル、−ＣＯＲ（ここでＲはＣ１〜４アルキ
ル、０１〜４アルコキシ、保護された又はされていない
アミノ酸残基又は−Ｎｎ’であシ、各Ｒ７は水素原子又
はＣ１〜４アルキルである）、及び−ＮＨＲ８（Ｒ８は
水素原子、保護基、保護された又はされていないアミノ
酸残基、Ｃ４〜４アルキル又は−ＣＯＲであり、Ｒ９は
０１〜４アルキル又はＣ１〜Ａアルコキシである）から
選ばれたー又は二以上の置換基により置換された又は置
換されていない０１〜１ｏアルキルであり、Ｒ、Ｒ及び
Ｒは各々水素原子、カルボキシル、Ｃつ アルコキシカ
ルビニル、＋〜５ Ｃアルキル、Ｃアルコキシ、ヒドロキシ１〜ａ １・−
４ ル、保時された又はされていないテトラゾリル、ハロ、
トリフルオルメチル、ニトリル、ニトロ及び−ＣＯＮＲ
２（各Ｒは水素原子又はＣ１〜ｔアルキルである）から
選ばれる。〕 により示される化合物及びその塩の製造方法において、
式 （ここでＲ１は置換された又は非置換のアルケニル又は
アルキニル基である）で示される化合物を式Ｒ２５Ｈの
チオールと反応させ、ナしてｎが／又は−である化合物
を作る場合には次に酸化を行い、又けＲが置換又は非；
！換のアルキル基である化合物を作る場合には次に還元
を行い、又は任意の保護基の除去を行い、又はＲ２，、
Ｒ３、Ｒ又はＲ基の内部転化（１ｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒ
ｓｔｏｎ ）を行い、又はこれらを行わないことを包含
する方法を提供する。 式（ＩＩ）の化合物とチオールとの反応は、不活性有機
溶媒たとえばアルコール、たとえばメタノール中でトリ
エチルアミンのような塩基の存在下でＯＣＣ〜ＳＯ°Ｃ
の温度で好１しく行われる。潜在的アニオンを含むチオ
ール反応体は、とくにもしそれが立体的にチオール基に
近いなら、望ましくは反応前に保護される。 上の式（１）においてｎが／であるスルホキシド化合物
を作ることが望まれる場合、ｎがθである対応するスル
フィドをほぼ当量割合で適当な酸化剤たとえば過ヨウ素
酸ナトリウムと、水性メタノールのような水性媒体中で
たとえばＯ″ｃ−Ｓθ０Ｃの温度で反応させる。式（Ｉ
）においてｎが２であるスルホン化合物は、スルフィド
を過剰の酸化剤たとえば過硫酸カリウムと反応させるこ
とにより、又は適当なスルホキシドを過剰の酸化剤と反
応させることにより作ることができ、ここで両反応とも
スルホキシドの調製において用いたのと同様の売件下で
かつ好捷しくは０°Ｃ〜１０θ℃の温度で実施される。 反応生成物に結合した何らかの保護基を除去することが
重重しいものでありうることが理解されよう。−Ｃのよ
うな反応は、不活性有機溶媒中の塩基、たとえばテトラ
ヒドロフラン中の水酸化リチウム、又はメタノール中の
炭酸カリウムを用いてθ℃〜ｇθ℃で、又はテトラゾリ
ルからの保護基の除去のために塩酸のＪ：うな酸を用い
て、又は保護さノｔたアミノ基の場合に還元により、上
述した刊行物に記載されたような周知の手順で容易に行
うことができる。 Ｒ２基又はＲ’、Ｒ’ 及びＲ５基土の−又は二以上の
置換基は内部転化されうろことが理解されよう。基の性
質に依存して、そのような内部転化は式（１ｒ）の化合
物のチオールとの反応後に実施されることか好ましい。 たとえば、Ｒ３，Ｒ′又はＲ５がＣ２〜５アルコキシカ
ルぎニルである化合物又はＲがそのような基を持つ化合
物は、不活性溶媒中の塩基たとえばテトラヒドロフラン
中の水酸化リチウムによる加水分解により対応する遊離
カルボキシルに転化されうる。そのような方法は、当業
界で周知である。逆に、Ｒ、Ｒ又はＲがＣ２〜５アルコ
キシカル？ニルである又はＲ２がそのような基を持つ化
合物は、遊離の酸から適当なアルコールでの遊離のカル
ボキシル基のエステル化により又は塩基の存在下でのア
ルキルハライドでの処理により作ることができる。もち
ろん、遊１ζ［ｒの酸の塩は、アルキルとの反応により
簡単に作ることができる。 Ｒ’、’Ｒ’又はＲ５が−ＣｏＮＲ１０２である、又は
Ｒ２が−Ｃ０ＮＲ２基を持つ化合物は、適当なアルコキ
シカルボニル置換基を持つ化合物をアンモニア又は八Ｒ
２ＮＨ又はＲ７２ＮＨの適当なアミンと反応さｌ １０ せることにより作ることができ、又はそれは式Ｒ１０２
ＮＨ又はＲ，ＮＨのアミンを適当な塩化アシル（これは
遊離のカルヂキシル銹導体から塩化チオニルの反応によ
υ誘導さｉｔうる）と反応させること釦より作ることが
できる。そのような反応は、当業界で周知である。 Ｒ’、Ｒ’又はＲ５がニトリル基である又はＲ２がその
ような基を持つ化合物は、適当なアミド（−ＣＯＮＩＩ
２）の脱水により作ることができ、便利な脱水剤はたと
えばトリフェニルホスフィンと四塩化炭素の混合物であ
る。 Ｒ’、Ｒ’又はＲ５がテトラゾリルである又はＲ２がそ
のような基を持つ化合物は、上述のようにして作ったシ
アノ肪導体とたとえばジメチルホルムアミド中のアジ化
ナトリウム及び塩化アンモニウムとの反応により作るこ
とができる。塩は、テトラゾリル誘導体から塩基の添加
により標準的技法によシ作ることができる。 飽和Ｒ１置換基を得るための還元、スルホン及びスルホ
キシドを得るための酸化、保護基の除去、又は基の内部
転化の段階は、便利式及び収率最大のねらいに最も適す
るいかなる順序でも実施しうる。 式Ｒ２５Ｈの反応体は公知化合物であり、又は業界で周
知のタイプの方法により作ること力；できる。 それらがアミノ、カル？キシル、又はヒドロキシル基を
持つ場合、反応はもしこれらの基が最初に保護されるな
ら収率において利益を受け、６力！、しかしそのような
当初の保護は総ての場合（Ｃおいて決して必須ではない
。 Ｒ１が置換又は非置換のアルケニル又はアルキニルであ
る化合物は新規であり、本発明の一部として包含される
。それらは、式Ｒ（Ｊ（２Ｔ） ｐｈ ３Ｂｒ−のホス
ホニウム塩（Ｒは適当な置換又（佳非置換のアルキル、
アルケニル又はアルキニル基である）を、塩基たとえば
ブチルリチウムの存在下で式（ｌＩ［）又は（ＩＶ）の
アルデヒドとＷｉｔｔｉｇ 反応させることにより作ら
れる。 反応は一般に、テトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒中で−ｇθ０Ｃ〜θｃＣＪ） ？ＦｆＡ Ｗ Ｔ
ｂ ＃ｐ ｉｚる。 式（■
換のフェニル基によシ゛置換された又はされていない、
３〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であシ、
Ｒ は置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又
はされていないヒドロキシル、保曝された又はされてい
ないカルボキシル、ニトリル、保護された又はされてい
ないテトラゾリル、−ＣＯＲ（ここでＲ６はＣ１〜４ア
ルキル、ＣＩ−４アルコキシ、保護された又はされてい
ないアミノ酸残基又は一ＮＲ’であり、各Ｒ は水素原
子又はＣ１〜４アルキルである）、及び一ＮＨＲ（Ｒ
は水素原子、保護基、保護された又はされていないアミ
ノ酸残基、０１〜４アルキル又は一〇ＱＲ であり、Ｒ
はＣ１〜４アルキル又は０１〜４アルコキシである）か
ら選ばれたー又は二以上の置換基により置換された又は
置換されていないＣ１〜１ｏアルキルであシ、Ｒ 、Ｒ
及びＲ は各々水素原子、力Ａ／ ＆ Ａ’ シル、
Ｃ ２〜５アルコキシカルポニル、０１〜４アルキル、
０１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、保暎された又はさ
れていないテトラゾリル、ハロ、トリフルオルメチル、
ニトリル、ニトロ及び一〇〇ＮＲ２（各Ｒ は水素原子
又はＣ１〜４アルキルである）から選ばれる。〕丸よシ
示される化合物及びその塩である。 保護されていない形の本発明の化合物は、テストにおい
て薬理学的に活性であることが判り、ロイコトリエン（
ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）レセプターに対して拮抗剤作
用を示し、アレルギー症の処置におけるその有用性を示
す。 上述の一般式において、場合により置換されたヒドロカ
ルビル基としては、場合によシ置換されたアルキル基、
又は場合により置換されたアルケニル及びアルキニル基
があげられ、ここでこのような基における置換基はフェ
ニル又は置換フェニルである。ヒドロカルビル基は好ま
しくは、３〜一〇個、たとえばｉｏ−２０個の炭素原子
を含み、とくに７０〜７５個の炭素原子を含む。Ｒ が
アルキルである場合、それは分枝していても非分枝でも
よく、好ましくは１０−／．４ｒ個の炭素原子を含む。 Ｉ（ がアルケニルである場合、それは分枝又は非分枝
であることができ、７０〜７３個たとえば７２〜７５個
の炭ＩＬ １Ｍ子を含む。アルケニル基は好ましくは／
〜ダつの二重結合を含み、たとえば一般式 Ｒ ＣＨ−
ＣＨＣＨ−ＣＨ− （ここでＲ は、Ｃ７〜１１アルキ
ル、又は （Ｊｌ 、（ ＣＨ ２） ｎＣＨ−ＣＨ−
ＣＨ２−ＣＨ−ＣＩ（−であり、ｎはθ〜弘である）を
持つものであることができる。そのような二重結合はシ
ス−トランス異性体形の可能性を与えることが理解され
よう。 アルケニル基の特に好ましい二つの例は下記のものであ
る： ｚ Ｒ１がアルキニルである場合、それは分枝又は非分枝で
あることができ、好ましくは／〜グっの三重結合を持っ
７０〜７３個の炭素原子を含む。 そのようなアルキニル基は、その三重結合に加えて、一
以上たとえばｌ〜３つの二重結合を含みうろことが理解
されねばならない。 Ｒ１が置換ヒドロカルビルである場合、それは場合によ
シ置換されたフェニル環、好ましくはフェニル環そのも
の、又は０１〜４アルキルとぐにメチル、０１〜４アル
コキシとくにメトキシ及びエトキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ、ハロとくにクロル、トリフルオルメチル、
カルボキシ、テトラゾリル及び一〇〇ＮＨ２がら選ばれ
た一以上、好ましくは１〜３つの置換基により置換され
たフェニル基で置換されている。Ｒ１が場合によ多置換
されたフェニル基により置換されている場合、それは好
ましくはアルケニル基である。 Ｒが上に定義したアルケニル基の一つであることが好ま
しい。 Ｒ２に関しては、これはＣ４〜、。アルキル基、好まし
くは０１〜６アルキル基であることができ、場合によシ
上に定義した置換基の一つ以上好ましくは１〜３つによ
多置換されている。置換基は−ＣＯＲ’又は−ＮＨＲ８
であることができ、ここでＲ６及びＲはアミノ酸残基で
ある。そのようなアミノ酸残基は場合によシ、慣用の保
砕基で保護されていることができ、普通に生じるアミノ
酸のいずれかから誘導することができる。Ｒ６の場合に
おいて、この残基は好ましくはグリシンから誘導され、
意味−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨを持ち、Ｒの場合においてそ
れは好ましくはアスノそライン酸又はグルタミン酸から
誘導され、各々意味 −ＣＯＣＨ，，ＣＭ（ＮＲ２）Ｃ００Ｈ及び−ＣＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ２）ＣＯＯＨを持つ。ＳＲ基の例と
しては、各々式 ％式％ のシステイニル、システイニルグリシニル及びグルタチ
オニルが挙げられる。 好ましいＲ２は、カルがキシル、ニトリル、テトラゾリ
ル及び−〇ＯＲ（ここでＲは−ＮＲ２又はＣ１〜４アル
コキシである）から選ばれたｌ〜３つの置換基で置換さ
れたアルキル基である。 とくに好ましいＲの意味は次式 ％式％） （ここでＸはｌ−５であり、Ｂ はカルボキシルｉ 示されるものである。Ｘがコであシかつ／又はｕ＋２が
カルボキシル又はテトラゾリルである基が最も好ましい
。 上述したように’ Ｒ２は、場合によ多置換されたフェ
ニルであることができ、かつそれはＲが場合によ多置換
されたフェニル基を有するときに上に定義した意味のい
ずれかであることができる。 好ましくはフェニル環は、カルボキシル、テトラゾリル
及びＣＯＮＨ２から選ばれた／〜３つの置換基とくに一
つのカルボキシル置換基で置換されている。 上に定義したように、基Ｒ、Ｒ及びＲは、水素原子、カ
ルボキシル、０２〜５アルコキシカル？ニル、０１〜４
アルキル、０１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、場合に
より保護されたテトラゾリル、ハロ、トリフルオルメチ
ル、ニトリル、ニトロ及び−Ｃ０ＮＲ２（ここで各ＲＩ
Ｑは水素原子又は０１〜４アルキルである）であること
ができる。テトラゾリル基は好ましくは、／Ｉ（−テト
ラゾール−３−イルである。好ましくは、フェニル環上
に一つの置換基が存在し、かつ置換基が二） ＩＪル、
−ＣＯＮＨ２゜テトラゾリル又はカルボキシルであるこ
とが好ましく、テトラゾリル及びカルボキシルのような
酸性置換基が最適である。テトラゾリル又はカルボキシ
ル基がオルト又はメタ位に付いている化合物が最高の生
理活性を与え、最も好ましい基は、式％式％ 上の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎがＯであるもので
ある。 先の一般式において、０１〜４アルキルは、直鎖の又は
分枝したアルキル基たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、インブチル及び第三ブチルを
意味し、好ましくはメチル又はエチルである。同様に０
１〜４アルコキシ基は、適当な分子部分に酸素を介して
結合されたそのようなアルキル基のいずれかであシ、ア
ルコキシカルボニルは、ＲＯＣＯの形の基であり、ここ
でＲは上述したような０１〜４アルキル基である。 式（Ｉ）の化合物上の置換基が製造の間に保躾を必要と
する場合、それらは慣用の保護基で保護されることがで
きる。そのような保護されたカルボキシル、アミノ酸残
基、アミノ、ヒドロキシル及びテトラゾリル基を持つ化
合物は本発明の範囲に含まれる。但し、最適の生理的特
性を持つ好ましい化合物は、それらから誘導された保護
されていない化合物である。カルボキシル保ｎｆる基は
、酸性カルボン酸基の一時的保饅のために用いられる周
知のエステル形成基である。一般に用いられるそのよう
な基の例は、容易に加水分解できる基たとえばアリール
メチル基、ハロアルキル基、トリアルキルシリル基、ア
ルキル基°、及びアルケニル基である。他のカルボキシ
の保握基は、Ｅ、 Ｈａｓｌａｍ著−Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙｔ Ｃｈａｐｔｅｒ ｊ。 Ｐｒｏｔｓｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに記載されている
ものである。 本発明の化合物の製造に用いうるアミノの保ｊ基はまた
、慣用の保護基である。そのような基の例は、トリハロ
アセチル基トくにトリフルオルアセチル基である。その
ような基は業界でよく知られておシーたとえばＰｅｐｔ
ｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅａｌｓ、Ｍ、Ｂｏｄａｎａｋｙ。 Ｙ、Ｓ、 Ｋｌａｕａｎｅｒ及びＭ、Ａ、 ０ｎｄｅｔ
ｔｌ著、 ５ｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（／タフＡ）Ｊ
ｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ に記載されている
。本発明の化合物中に存在する任意的な遊離ヒドロキシ
基は、もし必要なら同様に保護することができる。たと
えば式■の化合物のＲ２基土のヒドロキシ基は、慣用の
不安定なエーテル形成保護基たとえばジヒドロビラン又
はメチルビニルエーテルによ多形成されたエーテルにょ
シ保詣でき、又は低級アルキルカルがン酸たとえばギ酸
、酢酸又はゾロピオン酸、又はハロダン化したそのよう
な酸たとえばクロル酢酸、ジクロル酢酸又はβ。 β−シクｏ ／ｌ／ ７’ロビオン酸にょ多形成された
エステルによシ保護できる。さらに、任意的なテトラゾ
リル基を製造プロセスの間に保験することが通常必要で
あシ、この目的のための適当かつ周知の保護基としては
、塩基の存在下で適当なハライドとの反応により形成さ
れた、例えばテトラゾリル反応体をトリチルクロライド
及びトリエチルアミンと反応させることにょ多形成され
たトリチル及びベンズヒドリル基が挙けられる。 式（１）の化合物が酸性の官能基を持っている場合、塩
基付加塩を作ることができ、これらは本発明の一部とみ
なされるべきである。そのような塩の例は、水酸化アン
モニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物
、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導されるもの、ならびに脂
肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシ
アルキルアミンから誘導される塩である。これらの塩の
製造において特に有用な塩基としては、水酸化アンモニ
ウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム塩及びナトリウム塩は他の医薬的に許
容できる塩とともに特に好ましい。しかし、他の非医薬
的塩は、それらが遊離化合物の固定、特徴づけ又は精製
のために有用であシうるので、本発明に含められること
を理解されたい。 式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基を持っている場合、酸
付加塩を作ることができ、これらは本発明に含められる
。そのような塩の例は、好ましくは非梅性の、無機酸た
とえば塩酸、硝酸、リン酸、研酸及び硝酸から誘導され
たもの、ならびに好ましくは非毒性の有機酸たとえば脂
肪族モノ及びジカルがン酸、フェニル（ｅ ｔＪ％アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、及び脂肪族
及び芳香族スルホン酸から誘導された塩である。 式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシル及びＳＲ基を有する
炭素原子に光学活性（ｃｈｉｒａｌ） 中心を持ち、従
って立体異性形が存在する（ Ｒ、ｒｔ ： Ｓ 、
Ｓ ；Ｒ，Ｓ；及びＳ、Ｒ）ことが理解されよう。種々
の置換基の性質に依存して他の光学活性中心も可能であ
シ、それはさらに別の立体異性形をもたらす。さらに上
述したように、Ｒ１アルケニルｌｉ２ 換基を含む化合
物は、シス−トランス異性体形を示す。そのような立体
異性体及びそのラセミ混合物の総ては、本発明に積台さ
れる。異性体は、慣用の方法たとえばジアステレオマー
の調製及び続くエナンチオマーの解離によってラセミ混
合物から単離する仁とができ、あるいは純粋の異性体を
与えるよう考案された方法により作ることができる。 上の式（Ｉ）に従う化合物の特別の群は、式〔ここでＲ
１は夕〜３０個の炭素原子を含む場合によシネ飽和のヒ
ドロカルビル基で６り、Ｒ２は、場合によシ保護された
ヒドロキシル、場合によシ保傅されたカルボキシ、−Ｃ
ＯＲ６（Ｒ’ ハ０１〜４アルコキシ又は場合によシ保
護されたアミノ酸残基である）及び−ＮＨＲ（Ｒは水素
原子、保護基、場合により保時されたアミノ酸残基、０
１〜４アルキル又は−ＣＯＲであシ、ＲはＣ１〜４アル
キル又は０１〜４アルコキシである）から選ばれた一以
上の置換基によυ場合によジ置換された０１〜１０アル
キル基であＪ、Ｒ，Ｒ及びＲは各々水素原子、カルボキ
シル、Ｃ２〜５アルコキシカルがニル、０１〜４アルキ
ル、ヒドロキシル、テトラゾリル、ハロ、トリフルオル
メチル、ニトリル及びニトロから選ばれる。〕により示
される化合物及びそれらの塩である。 上の式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、式〔ここで
Ｒ１は１０−２０個の炭素原子を含むアルケニル基であ
り、Ｒ２は式−（ＣＨ２）ＸＲ１２（Ｘは７〜よであり
、Ｒ１２はカルがキシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２又は
テトラゾリルである）により示され、Ｒ３，Ｒ４及びＲ
５は水素原子、カルがキシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２
及びテトラゾリルから選ばれる。〕によシ示される化合
物及びそれらの塩である。 これら化合物のうち、最も好ましいものは、Ｒ１が式 ＲＣ１（−ＣＨＣＨ−ＣＨ−（ここでＲはＣ７−ｓ １
アルキル又はＣＨ，（ＣＩ（２） ｎＣＨ−ＣＨ−ＣＯ
２−ＣＨ−ＣＨ−であり、。はｏ−＋である）で示され
、Ｒ２は−（ＣＨ２）ＸＲ１２（Ｘはｌ−夕であシ、Ｒ
１２はカルバ−キシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ２又はテ
トラゾリルである）であシ、Ｒはニトリル、”’ＣＯ，
ＮＨ２、テトラゾリル又はカルボキシルであり、該置換
基は好ましくはオルト又はメタ位におり、Ｒ４及びＲ５
はともに水素原子であるような化合物及びこれらの塩で
ある。 本発明はまた、式 〔ここでｎはＯ１／又はコであ、シ、Ｒは置換又は非置
換のフェニル基にニジ置換された又はされていない、５
〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒ
２は置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又は
されていないヒドロキシル、保護された又はされていな
いカルボキシル、ニトリル、保護された又はされていな
いテトラゾリル、−ＣＯＲ（ここでＲはＣ１〜４アルキ
ル、０１〜４アルコキシ、保護された又はされていない
アミノ酸残基又は−Ｎｎ’であシ、各Ｒ７は水素原子又
はＣ１〜４アルキルである）、及び−ＮＨＲ８（Ｒ８は
水素原子、保護基、保護された又はされていないアミノ
酸残基、Ｃ４〜４アルキル又は−ＣＯＲであり、Ｒ９は
０１〜４アルキル又はＣ１〜Ａアルコキシである）から
選ばれたー又は二以上の置換基により置換された又は置
換されていない０１〜１ｏアルキルであり、Ｒ、Ｒ及び
Ｒは各々水素原子、カルボキシル、Ｃつ アルコキシカ
ルビニル、＋〜５ Ｃアルキル、Ｃアルコキシ、ヒドロキシ１〜ａ １・−
４ ル、保時された又はされていないテトラゾリル、ハロ、
トリフルオルメチル、ニトリル、ニトロ及び−ＣＯＮＲ
２（各Ｒは水素原子又はＣ１〜ｔアルキルである）から
選ばれる。〕 により示される化合物及びその塩の製造方法において、
式 （ここでＲ１は置換された又は非置換のアルケニル又は
アルキニル基である）で示される化合物を式Ｒ２５Ｈの
チオールと反応させ、ナしてｎが／又は−である化合物
を作る場合には次に酸化を行い、又けＲが置換又は非；
！換のアルキル基である化合物を作る場合には次に還元
を行い、又は任意の保護基の除去を行い、又はＲ２，、
Ｒ３、Ｒ又はＲ基の内部転化（１ｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒ
ｓｔｏｎ ）を行い、又はこれらを行わないことを包含
する方法を提供する。 式（ＩＩ）の化合物とチオールとの反応は、不活性有機
溶媒たとえばアルコール、たとえばメタノール中でトリ
エチルアミンのような塩基の存在下でＯＣＣ〜ＳＯ°Ｃ
の温度で好１しく行われる。潜在的アニオンを含むチオ
ール反応体は、とくにもしそれが立体的にチオール基に
近いなら、望ましくは反応前に保護される。 上の式（１）においてｎが／であるスルホキシド化合物
を作ることが望まれる場合、ｎがθである対応するスル
フィドをほぼ当量割合で適当な酸化剤たとえば過ヨウ素
酸ナトリウムと、水性メタノールのような水性媒体中で
たとえばＯ″ｃ−Ｓθ０Ｃの温度で反応させる。式（Ｉ
）においてｎが２であるスルホン化合物は、スルフィド
を過剰の酸化剤たとえば過硫酸カリウムと反応させるこ
とにより、又は適当なスルホキシドを過剰の酸化剤と反
応させることにより作ることができ、ここで両反応とも
スルホキシドの調製において用いたのと同様の売件下で
かつ好捷しくは０°Ｃ〜１０θ℃の温度で実施される。 反応生成物に結合した何らかの保護基を除去することが
重重しいものでありうることが理解されよう。−Ｃのよ
うな反応は、不活性有機溶媒中の塩基、たとえばテトラ
ヒドロフラン中の水酸化リチウム、又はメタノール中の
炭酸カリウムを用いてθ℃〜ｇθ℃で、又はテトラゾリ
ルからの保護基の除去のために塩酸のＪ：うな酸を用い
て、又は保護さノｔたアミノ基の場合に還元により、上
述した刊行物に記載されたような周知の手順で容易に行
うことができる。 Ｒ２基又はＲ’、Ｒ’ 及びＲ５基土の−又は二以上の
置換基は内部転化されうろことが理解されよう。基の性
質に依存して、そのような内部転化は式（１ｒ）の化合
物のチオールとの反応後に実施されることか好ましい。 たとえば、Ｒ３，Ｒ′又はＲ５がＣ２〜５アルコキシカ
ルぎニルである化合物又はＲがそのような基を持つ化合
物は、不活性溶媒中の塩基たとえばテトラヒドロフラン
中の水酸化リチウムによる加水分解により対応する遊離
カルボキシルに転化されうる。そのような方法は、当業
界で周知である。逆に、Ｒ、Ｒ又はＲがＣ２〜５アルコ
キシカル？ニルである又はＲ２がそのような基を持つ化
合物は、遊離の酸から適当なアルコールでの遊離のカル
ボキシル基のエステル化により又は塩基の存在下でのア
ルキルハライドでの処理により作ることができる。もち
ろん、遊１ζ［ｒの酸の塩は、アルキルとの反応により
簡単に作ることができる。 Ｒ’、’Ｒ’又はＲ５が−ＣｏＮＲ１０２である、又は
Ｒ２が−Ｃ０ＮＲ２基を持つ化合物は、適当なアルコキ
シカルボニル置換基を持つ化合物をアンモニア又は八Ｒ
２ＮＨ又はＲ７２ＮＨの適当なアミンと反応さｌ １０ せることにより作ることができ、又はそれは式Ｒ１０２
ＮＨ又はＲ，ＮＨのアミンを適当な塩化アシル（これは
遊離のカルヂキシル銹導体から塩化チオニルの反応によ
υ誘導さｉｔうる）と反応させること釦より作ることが
できる。そのような反応は、当業界で周知である。 Ｒ’、Ｒ’又はＲ５がニトリル基である又はＲ２がその
ような基を持つ化合物は、適当なアミド（−ＣＯＮＩＩ
２）の脱水により作ることができ、便利な脱水剤はたと
えばトリフェニルホスフィンと四塩化炭素の混合物であ
る。 Ｒ’、Ｒ’又はＲ５がテトラゾリルである又はＲ２がそ
のような基を持つ化合物は、上述のようにして作ったシ
アノ肪導体とたとえばジメチルホルムアミド中のアジ化
ナトリウム及び塩化アンモニウムとの反応により作るこ
とができる。塩は、テトラゾリル誘導体から塩基の添加
により標準的技法によシ作ることができる。 飽和Ｒ１置換基を得るための還元、スルホン及びスルホ
キシドを得るための酸化、保護基の除去、又は基の内部
転化の段階は、便利式及び収率最大のねらいに最も適す
るいかなる順序でも実施しうる。 式Ｒ２５Ｈの反応体は公知化合物であり、又は業界で周
知のタイプの方法により作ること力；できる。 それらがアミノ、カル？キシル、又はヒドロキシル基を
持つ場合、反応はもしこれらの基が最初に保護されるな
ら収率において利益を受け、６力！、しかしそのような
当初の保護は総ての場合（Ｃおいて決して必須ではない
。 Ｒ１が置換又は非置換のアルケニル又はアルキニルであ
る化合物は新規であり、本発明の一部として包含される
。それらは、式Ｒ（Ｊ（２Ｔ） ｐｈ ３Ｂｒ−のホス
ホニウム塩（Ｒは適当な置換又（佳非置換のアルキル、
アルケニル又はアルキニル基である）を、塩基たとえば
ブチルリチウムの存在下で式（ｌＩ［）又は（ＩＶ）の
アルデヒドとＷｉｔｔｉｇ 反応させることにより作ら
れる。 反応は一般に、テトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒中で−ｇθ０Ｃ〜θｃＣＪ） ？ＦｆＡ Ｗ Ｔ
ｂ ＃ｐ ｉｚる。 式（■
【）の化合物は、たとえば二つの主なル−トによ
って公知の中間体から作ることができる。まず第一に、
それらは式 のアルデヒドをメタノール性溶液中のたとえば過酸化水
素及び炭酸水素ナトリウムによりｒ１セ化することによ
りラセミ混合物として作ることができ、一方式（Ｉｎ）
のアルデヒドはホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン に転化されることができるＯ あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式の工Ｉキシアル
コールを酸化剤たとえばピリジン中の三酸化クロムによ
り酸化して作ることができる。式（Ｖ）の化合物は、立
体特異的形態で作ることができ、そして立体的構造は式
（ＩＩＩ）のアルデヒド及び終局的にけ式（ＩＶ）のア
ルデヒドを得るための酸化において保たれるのでこのル
ートは式（Ｉ）の立体特異的化合物を得るために用いる
ことができる。 式（Ｖ）の化合物は アリルアルコールから、エポキシ
化剤としてチタンインプロポキシド−ｔ−ブチルツヤ−
オキシドを用いてＬ又はＤジエチル酒石酸エステルの存
在下で作ることができ、これは上のＥオレフィンにより
Ｓ、Ｓ 又はＴ？、、Ｒエポキシドを与える。２オレフ
インが出発物質として用いられる場合、適当なＳ、Ｒ及
びＲ，Ｓ 立体異性体が得られる。式（Ｖｌ）の化合物
は、適当なベンズアルデヒドから、ケイ皮酸銹導体を得
るためのマロン酸との反応、酸クロライドを与えるため
のシュウ酸クロライドによる処理及びリチウムトリーｔ
−ブトキシアルミノハイドライドのような反応剤による
還元を含む一連の反応を経て作ることができる。 Ｒ１がアルキルすなわち飽和基である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒがアルケニル又はアルキニルである適当な化合物
をたとえば水素及び■（金属触媒たとえばｐｔＯ２又は
ｐｄ／Ｃ又は他の触媒系により好１しくはＯ℃〜１００
”Ｃの温度でエタノールのような不活性有機溶媒中で水
素化することにより好ましく作ることができる。 下記の図式は、本発明の好ましい化合物を作ることがで
きる方法の例を示す： （注） （ａ） ピリジン及びピペリジン中でのマロン酸との反
応 （ｂ） エーテル中のオキサリルクロライドとの反応（
ｅ） ）ルエン中のホルミルメチレントリフェニルホス
ホランとの反応 （ｄ） テトラヒドロフラン中のリチウムトリーｔ−ブ
トキシアルミノハイドライドとの反応（ｅ） メタノー
ル性溶液中での過酸化水素及び炭酸水素ナトリウムとの
反応 （ｆ）−−メタノール中のホウ水素化ナトリウムとの反
応 （ｇ） ジクロルメタン中の二酸化マンガンとの反応（
ｈ） ピリジン中の酸化クロムとの反応（ｉ） ジクロ
ルメタン及びＬ−ジエチル酒石酸エステル中のチタンイ
ンプロポキシド−ｔ−ブチルノや−オキシドとの反応 （ｊ） ブチルリチウムの存在下で溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン中のＲ＋ ３ｃｎ ２ｐ■ｐｈ３Ｂｒｏと
の反応 （助 メタノール中のＲ２５Ｈとの反応。 本発明の化合物は、恭理学的に活性であり、５ｃｈｉｌ
ｄ （／９９７） Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、ｐｈａｒｍ、 ２
、 ／３７〜２０＆記載の方法に従ってｌθｎり か
ら３θμｇ−ｒ″！度においてモルモット回腸（０片で
のインビトロテストにおいて示されたようにロイコトリ
エン拮抗剤である（下記実施例に記載される式（Ｄの保
護されていない化合物は／θ モル未滴のＬＴＤ、に対
するＩＣ５０を示した）。本発明の化合物はまた、Ａｕ
５ｔｅｎ 及びＤｒａｚｅｎ （／ｑ７４り Ｊ、 Ｃ
ｌ１ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ。 ５、？ ／１，７９〜／１．ｇ３ のインビがでのモル
モット肺機能テストにおいてθ、θＳμｍ〜５．０ ｍ
ｇ ／ Ｒ９の静脈内投与レベルで活性であり、また修
正した− Ｈｅｒｘｂｅｉｒｎｅｒ ” テスト（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｔ、ａｎｄ
ｏｎ） ／／７．２！；／ （／９５．２））において
、２Ｓ〜２００ｍｇ／Ｋｑの投与で活性である。”Ｈｅ
ｒｘｈｅｉｍｅｒ ”テストは、モルモットにおけるＬ
ＴＤ誘発された気管支けいｎん（これにヒトにおけるぜ
んそく発行に極めて似ている）に基づく。 本化合物は従って、ロイコトリエンが関係している疾病
の処理における治療用途のために必要とされる。これら
は、ロイコトリエンが気管支けいれんの原因的媒介物で
あると考えられる原糸のアレルギー性反応、たとえば外
因性ぜんそく及び工業性ぜんそくたとえばＦａｒｍｅｒ
ｓ ｌｕｎｇ 及びｐｉｇｅｏｎ Ｆａｎｃｉｅｒｓ
ｌｕｎｇ のようなアレルギー性肺疾病における、及び
他の炎症性疾病、たとえば急性又は慢性の感染性疾病ｆ
ｃとえはアレルギー性成フ病、転位性及びアトピー性湿
疹、転用、接触過敏性及び血管神経過敏性（ａｎｇｉｏ
ｎｅｕｒｏｔｉｃ ）浮腫、気管支炎及びのう胞性繊維
組織炎及びリウマチ熱と結びつく炎症性病気におけるア
レルギー性反応を包含する。 すなわち本発明はまた、保憔されていない形の式（Ｉ）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩と医薬的に許容
できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物を包含する。 本組成物は、種々の経路で、たとえば経口又は直腸経由
で、局所的に又は腸管外的に、たとえば注射により及び
とくに吸入により投与することができ、通常医薬組成物
の形で用いられる。そのような組成物は、医薬業界で周
知のやり方で調製され、通常少くとも一つの活性化合物
を含む。本発明の組成物を作るにおいて、活性成分は通
常担体と混合され、又は担体で希釈され、かつ／又はカ
プセル、小袋、紙又は他の容器の形態でありうる容器内
に入れられる。担体が希釈剤として働く場合、それは活
性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として働く、
固体、半固体又は液体物質でありうる。すなわち、組成
物は、錠剤、薬入シ糖菓、小袋、カシェ−、チンキ、懸
濁物、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、たと
えば７０重量％寸での活性成分を含む軟こう、軟い及び
硬いゼラチンカプセル、座薬、注射溶液及び懸濁物及び
殺菌包装した粉末の形でありうる。吸入による投与のた
めに、供与の特別の形態はエアロゾル、噴霧器及び気化
器を包含する。 適当な担体の例としては、ラクトース、デキストロース
、蔗糖、ソルビトール、マンニット、澱粉、アカシアガ
ム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラがカント、
ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及び
プロピル−ヒドロキシベンゾエート、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。本発明の組成
物は、当業界で周知のように、患者への投与後に活性成
分を迅速に、継続的に、又は遅れて放出するように調合
されることができる。 組成物が単位投与形態に調合される場合、各単位投与形
態はｓ〜ＳＯｏｍ＆たとえばコＳ〜−〇〇ｍ９を含むこ
とが好ましい。単位投与形態という言葉は、ヒト及び動
物のための単位投与量として適当な物理的に不連続な単
位を云い、各単位は必要な医薬担体と共に望む医療効果
を与えるべく計算された所定量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い投与量範囲において有効であり、−
日当り投与量は通常ｏ、ｓ〜３００ ｍｇ ／ ＫＶの
範囲、より普通にはＳ〜／ ００ ｍ９ ／ Ｋｇの範
囲にある。しかし、投与量は、処置される状態、投与さ
れる化合物の選択及び投与の経路の選択を含む関係する
環境の観点から医者により決められ、従つて上記の投与
量範囲はいかなる意味でも本発明の範囲を限定するもの
ではない。 本発明を下記の実施例により例示する。作られた化合物
の構造は、ＩＲ及び／又はＮＭＲ及び／又υ、マススペ
クトルにより、確認され、生成物の純度は多くの場合Ｈ
ＰＬＣによりチェックされた。 不揮発性生成物は、ネガテブイどンモードでファスト
アトム デンバードメント（ＦＡＢ）法を用いるマスス
ペクトルにより調べられた。右方：の［Ｍ −Ｈ″ｌ−
イオン（及び特徴的なフラグメントイオン）が観察され
た。” 実施例／ （ａ） ３−カル７ビキシシンナムアルデヒド。 メチルエステル ３−カルビキシペンズアルデヒドメチルエステル（／６
．ｌＩｇ−）をトルエン（／ −！ ５ ｍｌ！ ）に
溶Ｍし、結晶状ホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（３０・４Ｌｇ）を窒素中で攪拌下に加えた。混合物
を７００℃にし、９〜３時間攪拌した。暗い麦わら色の
溶液を減圧下で気化し、残漬をジエチルエ−チルで抽出
した。不溶のトリフェニルポア、 フィンオキサイドを
ｒ過して除き、暗黄色のＰ液を減圧で濃縮し、展開剤と
してジエチルエーテル／ｎ−へブタン５θ／Ｓθ（体積
／体積）を用いてシリカケ”ル上でタラマドグラフした
。望む化合物は、淡黄色の結晶周体として得ら九た。ｍ
、ｐ’、 ざ乙〜ｇ ７℃。 （ｂ）、、？−（，２−ホルミル−ｌ、Ｊ−オキシド−
エチル）安息香酸、メチルエステル ３−カルｙｌ？キシシンナムアルデヒドメチルエステル
（弘０θｍｇ）をメタノール（／ 、２ ｍｅ）に溶解
し、重炭酸ナトリウム（Ａり。ｒｎｇ ）と−３条過酸
化水素（／・６ｍ１）の水（，２４ｍ）との溶液に撹拌
しながら滴下した。添加完了後に混合物を室温で７．５
時間攪拌した。この時点でＴＬＣは、出発アルデヒドの
不存在を示した。曇った溶液をノクロｋ メタ７ （３
Ｘ ／ Ｏｍｅ ）により抽出し、減圧下で気化してほ
ぼ無色の油状物（ａｓ３ｍｇ）を主に望むアルデヒドの
水和物として得た。この生成物のベンゼンからの共沸蒸
留は、はぼ無色の油状物（３り０■）として標記化合物
を与え、こり、は冷凍庫中に貯蔵すると容易に結晶した
。 （ｃ） ３−（弘−ホルミルー／、コーオキシドーブト
−，７（Ｅ）−エニル）安息香酸、メチルエステル （ｂ）の生成物をベンゼン（ｌｌｏｍｔ ）に溶解し、
結晶状ホルミル メチレン トリフェニル ホスホラン
（２１）を加え、そして混合物を窒素下で室稿で２時間
攪拌した。ベンゼンを減圧下に気化し、残渣をノエチル
エ〜チルで抽出して不溶性トリフェニル ホスフィン
オキサイドを除い友。エーテル抽出物を気化し、残渣を
少量のジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン、５ｏ７ｓｏ（
体積／体積）に溶解し、展開のために同じ溶媒を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフした。標記の化合物を含
む分画を１とめ、気化させて淡黄色の油状物として化合
物を得た。 （ｄ） ３− （／ 、 、２−オキシド−ベンタデカ
ー３（Ｅ）、５（Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエ
ステル ｎ−デシルトリフェニル ホスホニウム ブロマイド（
，２，、ｑｓ ｙ ）を乾いたテトラヒドロフラン（！
； Ｏｍｌ！ ）に窒素下で攪拌して溶解し、そして−
７ｇＣ′ｃに冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中／
、り５Ｍ溶液、５？、弘ｍｅ ）を、オレンジ黄色の中
間体の形成を伴いながら徐々に加えた。／３分後に、テ
トラヒドロフラン（３ｍｅ ）中の（ｅ）からの生成物
の溶液を迅速に加え、溶液を一７ｇ℃にコ。分間保ち、
次にゆっくり室温になることを許す。溶液を減圧気化し
、残渣をジエチルエーテル／ｎ−へブタンＳθ／Ｓθ（
体積／体積）で抽出した。溶媒抽出物を濃縮し、展開の
ために同じ溶媒混合物を用いてシリカゲル上でタラマド
グラフした。標記の化合物が、無色の油状物として得ら
れ、冷蔵すると結晶化する。 （ｅ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（，２−８−
システイニル−／−ヒドロキシベンタデカー３（Ｅ）、
＆（Ｚ）−ジェニル）安息香６号（ｄ）からの化合物を
窒素下で乾いたメタノール（’１．３ｒｎｌ）中のＮ−
）リフルオルアセチルシステインメチルエステル（０，
ｇｇ ｇ）及びトリエチルアミン（／−／ｍｌ）の溶液
と室温で、２を時間反応させる。この時点後に出発エポ
キシドはＴＬＣによる表消失していた。 溶液を減圧気化し、次に少ｆ４のノエチルエーテル／ｎ
−ヘプタンｓ ｏ７ｓ ｏ （体積／体稍）に溶解し、
こん跡量の出発工Ｉキシドを除去するために寸ず同じ溶
媒混合物を用いて、次にジエチルエーテルを用いてシリ
カケ９ル上でクロマトグラフして、標記化合物の完全に
保護された誘導体を極淡黄色の油状物として得た。生成
物をテトラヒドロフラン（７ｍｌ！ ）に溶解し、水酸
化リチウム溶液（／ Ｍ 、 ｇ ｍｌ ）を加え、次
に水を加えて曇った溶液を得た。３日後に加水分解は完
了しでいす、さらに水酸化リチウム溶液（ｌ ｍｌ ）
を加えた。さらｋｌＩ日後にｐｌ！約／／の明澄な溶液
を・ジエチルエーテルで抽出した。次に残った水相を注
意深（ｐｌ＋３．３〜りに調整しく希塩酸で）セしてジ
クロルメタン／メタノール（３／ｌ１体Ｉｆ（／体積）
で数回抽出した。まとめた有機相を注意深く減圧気化し
て、標［ｊｅ化合物を当初淡黄色の油状物として得、こ
れは徐々にもろい固体に変った。 下記の化合物を同様にして作った Ｒｅ１−（／Ｒ，、，２Ｓ）−３−（Ｊ−８−システイ
ニル グリシニル−／−ヒドロキシペンタデカ−、、？
（Ｅ） 、り（Ｚ） −ジェニル）安息香酸軽い麦わ
ら色の油状物として得られた。 実施例λ （ａ）、３−メトキシカルづ？ニルケイ皮酸３−カルボ
キシベンズアルデヒドメチルエステル（ｇ ２’Ｐ ）
を乾いたピリジン（コｓｏｍｌ）に溶解し、マロン酸（
５，！ｌｉ’）を上記溶液に攪拌下に加えた。次にピペ
リジン（５ｍｌ ）を加え、溶液をゆっくりと還流捷で
加熱した。僅かに発熱する反応があり、二酸化炭素の発
生が伴った。溶液を７時間還流後に、追加量のマロン酸
（２り、７ｇ）を加えた。溶液を次に冷却前にさらに３
θ分間還流し、そして氷及びりＭ塩酸（／ｌ）を加えた
。得た白色の固体をＦ別し、水で洗い、５０℃でλ日間
減圧下で乾燥した。次に粗生成物を氷酢酸から再結晶し
て、無色の板状物を得た。ｍ、ｐ、／ｇｑ〜／９０°Ｃ
１専らＥ異性体。 （ｂ） （Ｅ ） −、？−メトキシカル日？ニルシン
ナミルクロライド オキサリルクロライド（／３．９４７！ ）を、乾いた
エーテル（，２θθ−）中の３−メトキシカルがニルケ
イ皮酸（２０，６￥−）の懸濁物に攪拌添加し、次に反
応を触媒するために７滴のＤＭＦを加えた。室温で７時
間攪拌後に総ての固体が溶解し、溶液を乾く座で気化し
て白色結晶状酸クロライドを得た。 ｍ−ｐ・ ７０〜７／ｃｃ （Ｃ） （Ｅ） −、？−メトキシカルがニルシンナミ
ルアルコ −ル ３−メトキシカルビニルシンナミルクロライド（ｘ／Ｉ
Ｐ）を乾いたテトラヒドロフランに溶解し、次にこの溶
液を、テトラ上１９０フラン（２ＳＯｍＡ＞に溶解した
リチウムトリーｔｅｒｔ−ブトキンアルミノハイドライ
ド（６３，、！；） に−７ｇｃｃで加えた。 得た明澄な溶液を一７ｇ０Ｃで３０分間攪拌し、次に氷
及び２Ｍ塩酸（７５θｍｌ ）に加えた。二相混合物を
ジクロルメタンでｑ回抽出した。乾燥後にジクロル人之
ンを気化して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 （ｄ） （Ｅ ） −３−Ｃ、？−ヒドロキシー／ｌノ
ーオキシドプロピル）安息香酸メチルエステル ３−メトキシカルボニルシンナミルアルコール（／、ｑ
２９）をジクロルメタン（！； ＯｍＰ ）に溶解し、
ｏ″ｃに冷却し、そして冷却した溶液に、ジクロルメタ
ン１０−中のメタ−クロルパーオキシ安息香酸（／、７
．２ Ｐ ） を滴下した。次に反応混合物の温度を室
温に上昇するのを許した。２時間後にメタ−クロル安息
香酸なｉＦ別し、溶液を飽λ（Ｉ瓜炭酸ナトリウム溶液
で二度洗った。乾燥後にソクロルメタン相を気化して、
標記化合物を無色油状物として得た。 （ｅ）（代替法） （／Ｓ 、２Ｓ）３−（３−ヒドロキシ−／、Ｊ−オキ
シドプロピル）安息香酸、メチルエステル チタンテトラーイソデロ、＋９キシド（／、３ｒｄ）を
乾イタジクロルメタン（／ユｍｐ、 ）に溶解し、溶液
を攪拌しながら一６０℃に冷却した。次にＬ−クエｆ
＃ 酒石酸エステル（６，０ｍＭ ） を加え、溶液を
一一θ℃まで上昇するのを許し、さらに７０分間４Ｕ拌
した。次に３−メトキシカルＨ）ニルシンナミルアルコ
ール（９６０Ｔ１１９）を加えた。最後に／。 コージクロルメタン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロフぐ一
オキシドの３Ｍ溶液（Ａ ｍｌ ）を加え、溶液を−／
ｇｏＣで／６時時間−た。次にエーテル（１５ゴ）を
反応混合物に加え、次に硫酸ナトリウム飽和水溶Ｋ （
２ｒｎ／）を加えた。混合物を室温で／時間指押し、セ
リットを通して濾過した。溶液にトルエン（／θＯｍｌ
！ ）を加え、これを気化して無色の油状物を得た。こ
れをエーテルで溶離されるシリカカラムでクロマトグラ
フした。酒石酸ジエチルが最初に溶離され、次に標記化
合物が続き、これは溶媒の気化後に無色油状物として得
られた。 （リ ３−（，２−ホルミル−／２．２−オキシドエチ
ル）安息香酸、メチルエステル 三酸化クロム（，２，５ｙ ）を、ジクロルメタン（７
００ｍｌり中のピリジン（、？、？ ！？ ）の溶液に
７℃で加えた。攪拌される溶液の温度を７９℃によるの
を許し、ナして３（３−ヒドロキシ−／、２−オキシド
エチル）安息香酸メチルエステル（／、０’Ｉ Ｐ ）
をジクロルメタン（２ｍｌ ）中で加えた。溶成は暗色
になり、黒い油状物が溶液から出てくる。λ２’Ｃで３
０分後にジクロルメタン層を傾斜除去し、Ｆｌｕｏｒｏ
ｓｉｌを通して濾過した。この溶液を気化して、無色油
状物として標記化合物を得た。 （ｇ） Ｒｅｌ （／Ｒ，ｕｓ）−３１−−Ｓ−システ
イニル−／ ヒドロキシインクデカ−Ｊ（Ｅ）、５（Ｚ
）−ジェニル）安息香酸 上記化合物は、前記の段階（ｆ＞の化合物から、実施例
／の段階（ｃ） 、 （ｄ）及び（ｅ）に記載したプロ
セスにより作られた。 実施例３ （ａ） Ｒｅ１ （／Ｒ，、、？５）−３−Ｃ２−（２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）、＆（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジメチルエ
ステル メチル３−メルカゾトプロビオネート（ｊ４／θｒｔｖ
） ）を乾いたメタノール（３ｍｅ ）に溶解した。次
にトリエチルアミン（：１．３０μｌ）を加え、得た溶
液を３−（／、、２−オキシドインタデカ−３（Ｅ）。 、１（２） −ジェニル）安息香酸メチルエステル（７
７２ｍｇ）に加えた。得た明澄な溶液を次にり０℃で７
６時間貯蔵し、その後それを乾く寸で気化し、エーテル
で溶離されるシリカカラムでクロマトグラフした。標記
化合物が無色油状物として得られた。 （ｂ） Ｒｅ１（／Ｒ，，２Ｓ）−３−〔２−カルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ）
、！（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸 Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３（，２−（，２−カルボ
キシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−，７（
Ｆ、）。 ５（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジメチルエステル（弘７
＆ ｍ９ ）をテトラヒドロフラン（／ Ｏｍｌりに
溶解し、７Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍｅ ）をそれに
加えた。次に混合物を室温で２日間攪拌し、次に溶液の
ｐｌ＋を希塩酸によりダに調節した。最後にこの溶液を
ジクロルメタンでグ回抽出し、これを乾燥（Ｍｇ５Ｏａ
） 及び気化後に、標記化合物が黄ばんだ固体として得
られた。ｍ、ｐ、’８７〜′？θｃｃ。 実施例グ （ａ） （／ ｓ 、 ｘ ｓ ） −３−（１２−オ
キシドペンタデカ−、？ （Ｅ） 、 ｊ （ｚ）−ジ
ェニル）安息香酸上記化合物は、実姉例、２（ｅ）の生
成物から実Ｉ市例２ （ｆ） 、 ／ （ｃ）及びハｄ
）に記載のプロセスによって作られた。ＭＳ Ｍ＋、３
ｇ ６゜ （ｂ） （／Ｓ、２Ｒ）−３−（−一（，２−カルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカー３（Ｅ
）ｐ、ｔ （ｚ） −ジェニル〕安息香酸、ジメチルエ
ステル段ｌｉｄ （ａ）記載の如く作られた光学異性エ
ポキシドを、実施例３（ａ）記載のプロセスで反応させ
て、標記化合物を淡色の油状物として得た。 ＭＳ （ＦＡＢ） Ｍ＋ ４７７ （ｃ） （／Ｓ、、２Ｒ）−Ｊ’−（λ−（λ−カルボ
キシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（
ε）、左（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジエステルを実施
例（、？）ｂ記載の方法により加水分解して、標記化合
物を白色１ａ体として得た。 ｍ、ｐ・ 約ｓｏｃ、ｃα）Ｄ＋５θ／ ’（Ｃ＝、２
．３ 、ＭｅＯＨ）。 ＭＳ（ＦＡＢ） （Ｍ−Ｈ）″″４ｔ１１．７実施例左 （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（コー（２−ヒドロキシエチル
チオ）−／−ヒドロヤシ−ペンタデカ−３（Ｅ） 、夕
（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸 （／Ｒ，，２Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−／Ｉ２−
ｙＦ キ’／ ドア’ ロヒル）安息香酸メチルエステ
ルは、Ｌ（＋３Ｘ性体の代りにＤ（へ）ジェチ、／’
ｉｆｉ石辰エステルを用いて実施例コ（ｅ）記載の方法
で作られた。次にこのエポキシドを実施例、２ （ｆ）
、 ／ （ｃ）、 ／ （ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）
記載のノロセスで反応させて、；４記化合物を淡色油状
物として得た。 実施例６ （ａ） （Ｅ） −２−メトキシカルボニルシンナミル
アルコール コーメトキシカルがニルケイ皮ｆ俊（ｍ、ｐ−／７４Ｃ
’）を実施例２（ａ）記載の方法で作り、そして実施例
コ（ｂ）記載の方法で酸クロライドｍ 、ｐ−７タルｇ
θＣに転化した。エーテル（，２！ｒＯ；ｙｔＡ）中の
酸クロライド（／！ｒ！；９ ）の溶液を、アルミナ上
のホウ水ぶ化ナトリウム（１，０９，２部の水中の７部
のホウ水菟化ナトリウム溶恢を１０部のアルミナに冷却
しながらｌＪｕえ、次に減圧下に乾布して作られた）の
エーテル（３乙θ罰）中シ：・ココ物に（覚拌下に加え
た。混合物をゴメ温でコ時１ｆｄｊ七件し、６３過した
。１液を７０部炭・肢す） ＩＪウム溶′、支で洗い、
次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾勲し、失Ｃ１ヒして
、標記１七合物を無色曲状向として鍔だ。 （ｂ） （Ｅ）−コー（３−ヒドロキシ−１，２−オキ
シドプロピル） 安＋＠ ’ｌ”ｊ ’ｊＸ Ｈメチル
エステル実１血列２（ｄ）記載のようなメタークロル過
（よ化安息香酸による（Ｅ） −２−メトキシカルボニ
ルシンナミルアルコールの１１′λ化の慢に、２：／の
エーテル：ヘキサンで（Ｕ 離されるシリカカラム上で
の粗生ＩＭ ’！勿のクロマトグラムにより、Ｌｋ色ン
由状物として（、ｊ記化合物がｒひられた。 （Ｃ） ３− （／ −（２−メトキシカルボニルエチ
ルチオ）−テトラゾカ−，２（Ｅ） Ｉ弘（Ｚ）−ジェ
ニル〕−に３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−／−オン
２−（グーホルミル−／、ａ２−オキジドープト−３Ｃ
Ｅ）−：ｒ−＝ｋ）安Ｊ１４Ｗメｆルエステル、 ｍ、
ｐ・＜ｇｏｃ、を上記（ｂ）の段借の化合物から実施例
コ（ｄ）、２（り及び／（Ｃ）記載のプロセスによって
作った。 この化合物を実施例／（ｄ）及び３（ａ）記・１ａの方
法により史に反Ｆしさせて、主な生成物としてラクトン
係記化合物が得られた。 （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，２Ｓ）−ｕ−（２−（２−カ
ルボキンエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−
３（Ｅ）、５ （Ｚ）−ジェニル〕安、αａテ岐、二ナ
トリウム塩 テトラヒドロフラン（／ｍｌ）及びθ５１ψ水気化ナト
リウム溶液（θ７乙ゴ）中の３−ＣＩ−＜２−メトキシ
カルボニルエチルチオ）−テトラゾカー、２（Ｅ）、＋
（ｚ）−ジｘ＝ｙ）−１３−ジヒドロ−イソベンゾフラ
ン−／−オン（／／！ｒｒｎ９）の溶液を室温で／乙時
間撹拌１７た。溶液を気化し、残渣をエーテルで洗うと
、標記化合物が粘）２．ｊなガムとして残った。 実施例７ （ａ） ９−プロムーコーメチルー弘−デセンｎ−ジチ
ルリチウム（ヘキサン中１ ！； Ｍ 溶液、ムｇ ｖ
、４ ）を、乾いたテトラヒドロフラン（！Ｏｄ）中の
（３−メチ、ルブチル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（り／ｌ）のｊＲＬ沖′」５ｄ物に鴛素下で一
乙θＣで加えた。暗色の混合物を一７０Ｃ。 でグ０分間碗押し、次に乾いたテトラヒドロフラン（乙
・頑）中の乙−ブロムヘキサナール（７ｇ９）の溶液を
加えた。淡色の混合物をさらに１時間−７０Ｃでｂ２
、＋’＋−ｔ、 １次に減圧下で気化した。残渣なエー
テルで抽出し、抽出物を気化して得た淡色油状物を／：
／のエタノール：ヘキサンで溶・−禮されるシリカダル
上でクロマトグラフして、無色油状ｉ勿として標記化合
物を得た。ＭＳＮ什２３シ勺３グ。 （ｂ）（９−メチル−６−デセニル） −） リフェニ
ルホスホニウムブロマイド キシレン（左θ、屁）中のワーブロム−λ−メチルーグ
ーデセン（０９ｇ）とトリフェニルホスフィン（１３）
）の溶液をＩλ原流下グ日ｉ１Ｕ ＩＪｎ ｍした。 混合物を冷却し、上ｄ液を傾しやし、残渣をエーテルで
洗い、そして減圧下で乾燥して標記化合物を淡色のガム
として得た。 （Ｃ） （／ Ｓ 、 ２ Ｓ ） −３−（４ｔ −
ホ／ｌ／ミ＃ −１，２−オキジドープ） −３（Ｅ）
−エニル〕安息香酸メチルエステル この化合物は、実１・、１１例、２（ｅ）の生成物から
実施例２（り及び／（Ｃ）記載のプロセスにより作られ
た。 （ｄ） （／ｓ、、２Ｒ−）−Ｊ−（２−（，２−カル
ボキンエチルチオ）−７−ヒドロキシ−／ｌ／−−メチ
ル−４ンタデカ−３（Ｅ）、５（ｚ）、／／（Ｚ）−）
ジェニル〕安息香酸 上記化合物は、上述の段＋１ｈ （ｂ）及び（Ｃ）の化
合を勿から、実施例／（ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）記
載のプロセスにより作らｈ た。ｖｓ （ＦＡＢ） （
Ｍ−Ｈ） ｌ！ Ａ； ９゜実施例ｇ （ａ）／−ブロム−７−メチルゾカン ワープロムーａ−メチル−ｔ−デカン（１０９）のエタ
ノール（弘０彪）中の溶液をｉ量化白金＜ｌ０ｍ９ ）
上で乙θｐｓｌでΩθ分＋ｓＵ ｙＪ＜ 素化した。５
独媒を戸別し、Ｐ液を気化して淡色油状物として１ユ；
２記載合物を得た。 （ｂ）（ツーメチルデシル）−トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド キシレン（りθｙＪ ）中の／−ブロム−７−メチルテ
カン（７０９）とトリフェニルホスフィン（１７））の
溶液を題ｉノｆＥ下にコグ時１８１加熱した。 を混合物を冷力ｊし、上イσみ１ｖを頷シャし、残、査
をエーテルで洗い、ベンゼンの添加及び気化により更に
・ゾ３・トルく標記化合物を淡色のガムとして得た。 （Ｃ） （／Ｓ、、２Ｒ）−３−［スー（２−カルボキ
ンエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／弘−メチルベンタ
デカー３（Ｅ）、夕（Ｚ）−ノエニル〕安α香１俊上述
の化合１カを、前述の段ＢｉＪ （ｂ）の化合物及び（
／ｓ、、２ｓ）−，７−（４’−ホルミル−１２−オキ
シド−ブドー３（Ｅ）−エニル）安息香；（メチルエス
テル（実ｉ＋ｊｊ （ｆｌｌ ７ （Ｃ） ）から実施
例／（ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）記載の７０ロセスに
より作った。ＭＳ（ＦＡＢ）ＣＭ−Ｈ）−グ乙／ 実施例？ （／ ｓ 、 、２ Ｒ） −３−Ｃ，２，” （Ω−
アミノカルがニルエチルチオｉ／−ヒドロキシペンタデ
カ−１３（Ｅ） ＋５（Ｅ）−ジェニル〕ベンズアミド メタノール性アンモニア溶夜（，２γ兎）中の（／Ｓ、
、２Ｒ）−３−（氾−（２−カルコｊ２キシエチルチオ
）−／−ヒドロキシペンタアカ−３（Ｅ） 、 ３（７
）、−ジエニル〕安息香酸、ジメチルエステル（５０ｍ
？）の溶液を密封したｆｆ）ル中で左ＯＣで３ ｊ：４
”ｊ間貯藏した。褐色の溶液を気化し、残、Ｉ・ＬをＥ
′・、ＩＩ的逆イｆｌ （ｐｒｅｐａｒａｔｉｖａ ｒ
ａｖａｒｓｅ ｐｈａｓｅ）トＩ Ｐ Ｉ−Ｃにより稍
趨して標記化合物を淡色固体としそ′Ｓた。 ｍ−ｐＪ ３〜ｇ ？−ｔＺ’ 、 ＩＶ＋Ｓ（ＦＡＢ
）ＣＭ−Ｈ）−Ｖ ｙ、 ３実施例１０ （ａ）３−シアノケイ没収 ３−シアノベンズアルデヒドを、実１；１；例２（ａ）
記載の方法でマロン；３ワと反応させてｌ゛４（記の生
成物を得た。ｒｎ ＊ ｐ−約２り０υ （ｂ）３−アミノカルボ丹ルケイ皮酸 ジメチルホルムアミド（ｌＡ、２左Ｊ）及び水・江アン
モニア（比重θｇｇ、糺齋）中の３−カルボキシメチル
ケイ皮ｉ−！？、（ｌｐ ２７ Ｌ； ） （実施例、
２（ａ））の溶液を室温でｔ日間貯蔵し、約／／Ｉ！に
濃縮し、次に氷（ｇ ｋｙ ）及び濃塩酸（／ｌ）で処
理した。 沈ｉ殺した標記生成物を水で洗い、乾す１テした。 ｍ、ｐ、〉λ乙θＣ （Ｃ）３−シアノケイ皮醗（代替法） オ・′［シ爽化リン（７４乙ｄ）を、ジメチルホルムア
ミド（’ＺＡ、ｔＩり中の３−アミノカルボニルケイ皮
呻（ｈ、！；９ ）のｉ・ｉ′φ渭物に１・２拌添加し
た。 得た溶液を７０〜ｇ０Ｃに３θ分間加熱し、Ｓ。 〜６０Ｃに冷却し、氷（グ０Ｉり上に注いで１票記化合
物を沈７尉させ、これを水で洗い、乾燥した。 ｍａｐｓ ２’１２Ｃ （ｄ） ３−シアノシンナミルアルコール上記の段階（
ａ）及び（Ｃ）の酸を、実施例４ （ａ）記１あのプロ
セスによりアルコールに転化して、標記化合物を低融点
の白色固体として得た。 （ｅ） （／Ｓ、、２Ｒ）−３−（λ−（λ−カルがキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ベンタテカーｊ （
Ｅ） ｅ５（乃−ジエニル〕ベンゾニトリル、メチルエ
ステル 上記化合物を、上の段階（’）の化合物から実施例２（
ｅ）、ｕ（す、 ／（Ｃ） 、 ／（ｄ）及び３（ａ）
記載のプロセスにより作った。 （ｒ） （／ｓ、２Ｒ）−３−（λ−（２−カルボキシ
エチルチオ）−／−ヒドロキシペン、タデカー３ （Ｅ
） 、 、ｔ（乃−ジエニル〕ペンゾニ） ＩＪ ／ｌ
／メチノール＜２００ｙｔｔＱ）及び０．．２ Ｍ炭酸
カリウム溶液（９！；ＴＪ２）中のメチルニステール（
股り古（ｅ））（９５θ１ダ）の溶液を室温で／乙時間
曳拌し、りθｄに０縮し、水＜！ＴＯｄ＞で希釈し、そ
してエーテル（Ｓθ−）で洗った。水性相を】〕■３に
酸沈化し、ジクロルメタン（３×Ｓθ−）で抽出した。 抽出物を乾燥し、気化して標記生成物を淡色のガムとし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ−Ｈ）（１，２ｇ実施例／
／ （／ｓ、２Ｒ）−５−（３−（コー（λカルボキシエチ
ルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ）、！
； （Ｚ） −ソエニル〕フェニル） −／ Ｈ＝７−
）ｔソールジメチルホルムアミド（２ｊｙｄ）中の（／
Ｓ。 、２ｎ）−，７−（，２−（、！−カルデキンエチルチ
オ）−／−ヒト四キシーペンタデカ−３（５））、５（
ｚ）−ジェニル〕ベンゾニトリル（’ＡＩＵ’Ａ／θ、
７ｇ０ｍ？）の溶液中の塩化アンモニア（、に９）とア
ゾ化ナトリウム（３ｇ）の攪拌した２ス渭物を／θθ〜
／θ夕Ｃに／。２時間加熱した。暗色の混合物を戸別し
、Ｐ液をＭ塩５（，２，ｔＯｄ）で希釈し、ジクロルメ
タン（３Ｘ ／ ３０ｙｎｌ！、）で抽出した。抽出物
を水で洗い、乾かし、気化して、３（Ｅ）、５（ｚ）及
び３（Ｅ）、左（Ｅ）異性体を比３θニア０で含む暗色
油状物を得た。′、４斗体を子、・１ｉｌ的逆、ｉ；［
１ＨＰＬＣにより分離して、砕けやすい固体として標記
化合物を得た。 実施例／２ （ａ） （／ｓ、、２Ｒ）−、ｔ−（３−（，２−（，
２−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ） ｌ左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／
Ｈ−テトラゾール 上記化合物を、実施例／／記載のような反応から分離し
た。ＭＳ （ＦＡＢ ） （Ｍ−Ｈ〕−グア／（ｂ）
（／ｓ、、２Ｒ）−ｊ−（、？−（２−（λ−カルボキ
シニーｙ−ルチ、ｔ ） −／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）、左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／Ｈ−
テトラゾール、ナトリウム塩 （ａ）の生成物（２７３ｍ９）の溶液を０３Ｍ重炭酸ナ
トリウム溶液（／／乙成）に溶解し、溶液を凍結乾燥し
て標記化合物を淡色ｉａ誇としてイケた。 実施例１３ （／ｓ、１）−３−（コー（，２−六Ｎ７］？キシエチ
ルスルフィニル）〜／−ヒドロキシペンタデカ”−３（
Ｅ） 、 ｊ（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸０、 ｊ Ｍ
過ヨウ素酸ナトリウノ、溶液（ｉｇｖｄｌ）を、０．５
Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（３，２πｋ）とメタノール（
３，コ成）中の（／Ｓ９．２Ｒ）−３−（λ−（２−カ
ルがキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３
（Ｅ）、左（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸Ｃ，３７２ｍ？
）の溶液にθ〜５ｔＺ”で攪拌添加した。 混合物を０〜ｊＣでｌ左向間１売拌し、次に更にθＳＭ
過ヨウ素駿ナトリウム溶液（θ３乙−）を加えた。混合
物を０−．５’Ｃで更に３時間ａ 件し、次に水で希釈
し、ｐｎ ３に酸性化し、そして３：／のジクロルメタ
ン：メタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、気化して
標記化合物をもろい固体として得た。これは逆相ＨＰＬ
Ｃ及びＮ Ｍ Ｒによると、比２：／で二つのジアステ
レオマースルホキシドを含む。 ＭＳ （ＦＡ１３）
（Ｍ−Ｈ）−グ乙３実施例／１Ｊｔ （／ ｓ ａ −２Ｒ）＝！−（３−〔−一（２−カル
がキシエチルスルフィニル）−／−とド四キシペンクデ
ヵ−３（Ｅ） 、 ５（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−
／Ｈ−テトラゾール 上記化合物を、（／Ｓ、、２Ｒ）−３−（３−〔λ−（
２−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ） 、 左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−
／Ｈ−テトラゾールから実施例１３記載ｆ）ｆロセスに
より作った。二つのジアスレオマーを予備的逆相ＨＰＬ
Ｃにより分ｎ１１シた。 ＭＳ （ＦＡＢ） （Ｍ−Ｈ）−りｇ７実施例／３ （／Ｓ、２Ｒ）−左−（３−〔λ−（２−カルボキシエ
チルスルホニルｉ／−ヒドロキシ被ンタデカ−３ＣＥ）
、 、、ｔ（Ｅ）−ノエニル〕フェニル）−／Ｈ−テ
トラゾール 水（θ左、ｆ）中の過硫酸カリウム（／夕Ｑ ｍ９ ）
の溶液を、０．３Ｍ重炭１波ナトリヮム溶液（２成）及
びメタノール（／ＩＪ）中の（／Ｓ、、２Ｒ）−，５−
−（３−Ｃコー（２−カルがキシエチルチオ）−／−ヒ
ドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、 、ｔ （Ｅ）−ジ
ェニル〕フェニル）−／Ｈ−テトラゾール（５０り１９
）の溶液にθ〜３Ｃでｊ覚Ｊ′Ｖ添加した。混合１すを
θ〜５Ｃでグ時聞攪拌し、水でイ１）釈し、酸性化し、
モして３：／のジクロルメタン：メタノールで抽出した
。抽出物を乾かし、気化して標記化合物をもろい固体と
して得た。 ＭＳ （ＦＡＢ）（Ｍ−Ｈ）−５０３実施
例１乙及び／７ （／ｓ、２Ｒ）−３−（，２−（，２−（／Ｈ−テトラ
ゾール−、ｊ−イル）エチルチオ〕−／−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ）ｔり（ε）−ジェニル）安息香酸及
び３ （Ｅ） 、 ５ （Ｚ）異性１本実施例１Ｉ（ａ
）における如くしてチ１＝つた（／Ｓ、２Ｓ）−３−（
／、２−オキシドにンタデカー３（ｔ−） ｔ５ （Ｚ
）−ジェニル） 安、＊、 ％ ：波、メチルエステル
（１７ｇ））を、メタノール（Ｓ己）及びトリエチルア
ミン（θ５２属）中の３−チオプロピオニトリル（θグ
ダ７）の溶液に４素下で溶屏した。この明ａ１な溶液を
６時Ｉ；ｌｊｆかけて室温に放置し、次に乾くまで気化
した。１Ｊた淡ｉＱ色の油状物をエーテル、／ヘキナン
！０．／！；０で溶１−野さえしるシリカカラムでクロ
マトグラフした。望んだ生成物（／ Ｓ 。 ２Ｒ）−３−（スー〔λ−シアノエチルチオ〕−／−ヒ
ドロキクペンタデカ−３（Ｅ） 、 ３ （Ｚ）−ゾエ
ニ” ） 安息香［１２メチルエステル（／３９シ）を
無色油状物として得た。 このエステル（／、２３９）をテトラヒドロフラン（１
０繍）に溶解し、７Ｍ水ば化リチウム水性溶？＆ （３
７ｍ ）を加えた。この溶液を次に、窒系下で室温で一
夜梯拌した。この期間の終りにさらに７Ｍ水酸化リチウ
ム水性溶液（２成）を加え、溶液を３θＣに３時間加熱
した。 ｎ液を次に気化してテトラヒドロフランを除き、そして
残った水性溶液を、２ Ｍ腐区？でｐＨ３に調：；１珀
した。 この溶液を次にエーテルで３回抽出し、そし゛〔−（者
にしたエーテル詣１出１勿を乾ヅ！：、７３ Ｌ （Ｍ
ｇ２ＳＯ４による）、はぼ無色の油状物となるまで気化
した。これは０Ｃでゆっくりと結晶して、Ｃ１６，２Ｒ
）−３−（、！−（λ−シアノエチル：）−２／−ヒド
ロキシペンタデカ−３（Ｅ）。夕（Ｚ）−ジェニル）安
息香１″１２を与えた。このｊｌヲの＋！ｉ＆ （夕０
θ１ｐ？）をジメチルホルムアミド（／θ、、、６．
）に）゛３角了し、アジ化ナトリウム（２ｇ）及び塩化
アンモニウム（２り）を加え、この；品濁物をお；押下
に／２０Ｃで！、、汐時ｌ’ｆ、’＋１加ブト１シした
。この期間の終りに混合物を水（３０・ｔＱ ）で希釈
し、溶液のｐＨを希塩酸で３に１：７１浪してからエー
テルで３回抽出した。エーテル」：１ｆ出物を１法がし
くＭｇ２５Ｏ４）、気化して褐色油状物とした。この油
状物を、メタノール：水（ｇ左：／左）混合物に溶ｌＦ
ｐ Ｌ 、θ夕％酢酸を含むメタノール：水（、？！−
：／＆）で溶ｒ′：迫される予備的逆相ＨＰＬＣカラム
に与えた。（／Ｓ、、２Ｒ）−３−（λ−〔λ−／Ｈ−
テトラゾール−３−イＡ／）エチルチオ〕−／−ヒドロ
キシベンクデカージエニル）安息香１′１λの３（Ｅ）
、左（Ｚ）異性体が７．Ｑ初に溶１雅され、すぐ番いて
より多：ｉの３（Ｅ） ＋ ！ｒ（Ｅ） 異性体が’ｅ
ｄ ｉｊ’ｊ サｔＬ タ。 実Ｖ２列／ｇ−２３ 下記の表の化合物を、適当なチオールを用いて実施例３
記載のプロセスにより作った。 ６日 旦 ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＣＨ（ＣＨ５）ＧＯ２Ｈ ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＣＨ２０Ｈ（ＣＨ３）ＧＯ２Ｈ （Ｃト＋２）、ｃｏ２＋ （Ｃ１４２）５ＣＯ２Ｈ ＣＨ（ＣＨ，５）ＣＯＮＨＣ８２ＣＯ２Ｈ（ＣＨ２）２
ＯＮ 実１！ＪＬ例２乙 Ｃａ）３−（１２−オキシドペｙ タテカー、？ （Ｚ
） −：ｒ−ニル）安息香酸、メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ７９１３Ｍ溶液、３．３−
）を、乾いたテトラヒドロフラン（３θ成）中のドデγ
ルトリンエニルホスホニウムプロマイド（２，６乙ｇ）
の１覚１半されて℃λる溶ン′反に一７θＣで音素下で
滴下した。深いオレンジ色の溶液を−りθＣで１０分間
撹拌し、次にテトラヒドロフラン（３２成）中の３−（
２−ホルミル−ｚ２−オキシドエチル）安息６酸、メチ
ルエステル（実施例／ （ｂ）、ｙ、ｏ３ｇ＞の溶液を
加えた。淡色の届１演物が室温に上昇するのを許し、気
化し、残Ｌｉ！ｌ：を／：／のエーテＡ／：ヘキサンで
抽出した。抽出物を気化し、残渣を／：／のエーテル：
へキサンで溶１ヨエされるシリカゲルでクロマトグラフ
した。４１？ ｊｊ己化合物は無色油状物として得られ
、これは冷却すると固化する。 （ｂ） Ｒｅ Ｉ （／ Ｒｓ ＝２５ ） −３−（
＝２− （コーカルボキシェチルチオ）−／−ヒドロキ
シペンタデカ−３（ｚ）−エ ニル 〕 安息 Ｇ「２ 上記化合物は１段Ｃｆ （ａ）の生成物から実施例３記
或のゾロセスにより作られた。 実施例２７及び２ｇ Ｒ１３１（／ Ｒ、２Ｓ ） −３−（＝２− （，２
−カルボキシエチルチオ）−７−ヒドロキシノナデカー
３（Ｅ） 、 ５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸及び Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（ニー（２−カルがキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシノナデカ−３（Ｅ）、
左（Ｚ）−ジェニル〕安息Ｇ酸上記化合物は、適当なホ
スホニウムブロマイドから実施例／（ｃ＋） 、 ３
（ａ）及び３（ｂ）記；Ｑのプロセスにより作られた。 実施例２９ （ａ）（ｇ−テトラヒドロピラニルオキシオクチル）ト
リフェニルホスホニウムブロマイド アセトニトリル（５０，、沼）中の／−ブロム−ｇ−テ
トラヒドロピラニルオキシオクタン（５！ｇり）とトリ
フェニルホスフィン＜ｇ＃９）の溶１戎ヲ；Ｊ流ドに３
時＋１ｆｌ加熱した。溶液を気比し、残ｉ＋’ｆをエー
テルで洗って標記化合１勿を吸湿行三の白色固木として
・得た。これはベンゼンの添加及び（グ気化により！ｌ
シ３９された。 （ｂ）、２−（／／−フェニル−ｇ−ウンデセニルオキ
シ）−テトラヒドロピラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中／乙ｖ ７Ｈに１（交
。 、２０ｉ嬬）を乾いたテトラヒドロンラン中の段ＩＩｊ
′？（ａ）の生成物（／１０り）の溶液に１２１素下で
一７０Ｃで攪拌添加した。オレンジ色の溶液を一７０Ｃ
で３０分１１υＬ１押し、次にテトラヒドロ７ラン（’
ｈｙ１．）中の３−フェニル−ノロピオンアルデヒド（
，２，７，５−２）の１３；反を力日えた。ｊ炎色の溶
１戊を−ＩＬ ｉｉ＋ｕに−に１７するのを許し１次に
気化した。残渣をニーデルで抽出し、抽出物を再び気化
し、残渣な／：／のエーテル：ヘキサンで溶、誰される
シリカゲルでクロマトグラフして、顔記化合物を淡色油
状１勿としてイＪブこ。 （ｃ）／／−フェニル−ｇ−ウンデセノールテトラヒド
ロフラン（１５０ｐｊ２）及び、２ＭＵＡ ＋９２中の
段階（ｂ）の生成物（乙７り）のｉｄ液を室温でグ時間
窺拌した。混合物を重炭酸す） ｌ）ワム溶液で中１目
し、ジクロルメタンでｊ山田した。抽出物の気化及び出
発吻コを除くだめの／：／のエーテル：ヘキサン及び次
にエーテルで’＋Ｗ Ｆ、’ｊｔされるシリカゲルでの
歿１にのクロマトグラフは、ｔ７（記生成物を淡色油状
物として与えた。 （ｄ）／／−フェニル−ｇ−ウンデセノールトシレート ４−）ルエンスルホニルクロライド（１，３９）を、ピ
リジン中の段階（Ｃ）の生成：勿（／左り）の溶液にθ
〜５Ｃで（７１拌下に少しずつ加えた。混合物を０−
、Ｓ−Ｃで／６時ｆｆ、Ｕ （；え拌し、次に氷−Ｊ’
Ｍ１ ＋麦上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出Ｊ、）
を重層ｊＪ、ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗い
、乾・；・カし、気化して標記化合物を淡色油状］２と
して気化した。 （ｅ） （／ ｓ 、 、２ Ｓ ） −３−（１２−
オキシド−／乙−）ｘ ＝ ／ｌ／ ヘキサデカ−３（
Ｅ） 、 、ｔ ＣＺ）、／ ３ （Ｚ） −トＩＪ
エニル）安息香酸、メチルエステルアセトニトリル（，
２０ｉ九）中の段階（ｄ）の生成物（／ワク）及びトリ
フェニルホスフィン（１，３’ｊ）の溶液を還流下に４
ｔ ｇ ＩＪＩ那、２６した。溶液を気化し、残渣をエ
ーテルで洗い、さらにベンゼンの添加及び再気化により
乾かして、半固体物質としてｊ、ｎホスホニウムが・２
曳つだ。 ｎ−ブチルリチウム（／乙Ｍのヘキサン中の溶ｉＸＭ
／ ｌ ｊ ｒａ、Ｑ ）を、乾いたテトラヒドロンラ
ン（、ｔＯｙｄ）中のこのホスホニウムｊ１ａのｂ：：
拌されている溶液に窒素下で一７θＣで加えた。、゛
：テエ・７色の溶液を−７００で３０分間攪拌し、次に
（／Ｓ。 、！５）−３−（４’−＊ルミルー ｌ ２− 、ｔ
キシ）’ ７’ト−３（Ｅ）−エニールー） 安、１１
酸、、メチルエステル（実施例７ （Ｃ） （０５ｇ）
のテトラヒドロフラン中溶液なｍえた。混合物を室温に
上昇するのを許し、気比し、そして残’ｔＭをｌＩ：／
のエーテル：ジクロルメタンで抽出した。ｌＪ＋出′：
勿を再び気化し、残ンｔｋをｌ：／のエーテル：ヘキサ
ンでｉ ４されるシリカダルでクロマトグラフして頭記
化合物を淡色油状９勿として得た。 （ｆ） （／Ｓ、、２Ｒ）−、、？−（Ω−（２−カル
ボキシエチルチオ）−／−ヒドロギシー／乙−フェニル
ヘ手す１カー３ＣＥ） 、 ３（１） 、 ／ ３（乃
−１１に＃：１安息ｖ安息 上１浚合１勿を、段￥、ｆｆ （ｅ）の生成物から実施
例３記載のプロセスで作った。 実施例３０ （ａ）／／−フェニル−ウンデカノールエタノール（３
００ｍｅ ）中の／／−フェニル−ｇ−ウンデセノール
（実施側、２９ （ｃ）、ユ、ｑ２）の溶液を、層上の
７０％・ぐラジウム（０，乙ｆ）で６Ｑ ｐｓｉで／賠
ｆ’、ｆｌ水素化した。触媒を戸別し、Ｐ液を気化して
標記化合物を炸色油状物としてイ（また。 （ｂ）／／−フェニル−ウンデカノールトシレートクー
トルエン スルホニル フロラ（）”（，２，４８ｉ′
）を、ピリジン（１０ｒｎｅ）中の段階（ａ）の生成物
（２，９ｆ ）の溶液にθ〜左℃で攪拌下に少しずつ加
えた。溶液をθ〜に℃で／乙時間橙拌し、次に氷−塩酸
上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリ
ウム及び塩化ナトリウム溶沿で洗い、軒、燥し、そして
る・（化１−た。残渣を／：／のジクロルメタン：ヘキ
サンで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフして標記
化合物を＋ｔｔｅ油状物として得た。 （ｃ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ） −３−［２−（２−
カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／乙−フエ
ニルへキサデカ−、？ （Ｅ） 、 ５ （Ｚ）−ジェ
ニル〕安息香酸 王妃化合物を、段階（ｂ）の生成物から実施例コ９（ｅ
）及び３記載のプロセスにより作った。 実施例３／及び３２ （／Ｓ、２Ｒ）−３−（（，２−３−グルタチオンム）
−／−ヒドロキシ被ンタデヵー３ （Ｅ） 。 Ｓ（ε）−ジェニル〕安息香酸及びその３ （Ｅ） 、
、ｔ（Ｚ）異性体 グルタチオン（３００ｍｙ ）を乾いたメタノール（３
−）とトリエチルアミン（／ ｍｅ、 ）の混合物に溶
解し、溶液を／ｓ、２ｓ）−３−ＣＩ２−；Ａ−ｅシト
ペンタデカ−３（＋：）、り（Ｚ）−ジェニル）安、は
香酸、メチルエステル（実施例（ｌｌｔａ ）で作られ
たもの）に窒素下で加えた。得た溶液を６時間室温に放
置し、次に溶媒を乾燥まで気化した。−Ｍ水酸化リチウ
ム水溶液（３ｔｎ！、）を加え、溶液を窒素下で室温で
３時間攪拌した。次に溶液のｐＨを酢酸で弘に調節し、
エーテルで抽出して非極性不純物を除去した。この水性
溶液を／：／のクロロホルム；メタノールで３回抽出し
た。−緒にした抽出物を乾くまで気化して、標記化合物
の籾温合物を得た。これを、酢酸及び０６ｇｇアンモニ
アでｐＨ３，３に緩衝されたメタノール：水（７０：
３０ ）で溶離される予備的逆相ＨＰＬＣで分離した。 標記化合物は淡黄色の非結晶状固体であった。 実施例３３ Ｒｅｌ （／Ｒ，ＪＳ）−、？−（，２−５−システイ
ニル−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 。 ５ （Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエステル乾い
たメタノール（；２．Ｏｍｌ）中の３−（１２−オキク
ドベンタデカ−３（Ｅ） 、！（Ｚ）−ジェニル）安息
香酸、メチルエステル（実施例／（ｄ）、０．！； ｔ
）、Ｎ−）リフルオルーアセチルシステインメチルエ
ステル（ｏ、ｔｉ、 ｒ ）及びトリエチルアミン（０
，５１ｎｌ）の溶液を室温で３日間貯蔵し、次に気化し
た。残渣ヲ、まｆ／ ： ／のエーテル：ヘキサンで次
にエーテルで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフし
て、標記化合物の完全に保睦された誘導体を淡色油状物
として得た。 この化合物（θ、ダ２）のメタノール（７−）及び、２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（’Ｉ ｍｅ ）中の溶液を水で
希釈して少し曇らせ、次に字ｔｌＡで３θ時間貯蔵した
。溶液を水（−〇ｍｅ ）で希釈し、ｐ＋＋＋に酸性化
し、ジクロルメタン（３Ｘ ／ Ａ； ｍｅ ）で抽出
した。 抽出物を気化し、残渣を、／：／のジクロルメタン：メ
タノールで溶離してシリカゲルでクロマトグラフして、
標記化合物を淡色油状物として得た。 実施例３ダ （ａｔ ３−（６−ホルミル−１，２−オキシドヘキサ
−３（Ｅ） 、 ５（Ｅ）−ジェニル）安息香り衰、′
メチルエステル ジクロルメタン（＃７ｍ）中の３− （２−ホルミル−
ｌλ−オキシド−エチル）安息香酸、メチルエステル（
実施例／（ｂ）、θ、７ｖ）の溶液を、ジクロルメタン
（１０ｒｎｌＶ）中のトリフェニル−ホスホ２ニリデン
ークロトンアルデヒド（／、５ ｙ ）の溶液に７時間
かけて攪拌添加した。溶液をさらに７．５時間攪拌し、
次に気化し、残渣をエーテルで抽出した。抽出物を気化
し、残渣をエーテルで溶離するシリカゲルでクロマトグ
ラフして、３（ｚ）。 ５（Ｅ）異性体と混った標記化合物を含む淡“Ｊ１ν色
油状物を得た。この混合物（，２３０ｍｙ ）とヨウ素
（／θ岬）のジクロルメタン（２０ｍｌ ）中の溶液を
室？！ＩＸ、で２時間攪拌し、次に気化した。残渣なヘ
キサンで洗ってヨウ素を除き、標記化合物が５色油状物
として残った。 （ｂ）、７−（／、２−オキシドへキサデカ−３（Ｅｌ
、左（Ｅ） 、 ？（Ｚ） 、 ／ ０（Ｚ）−テト
ラエニル）安、Ｉ、Ｊ ｆｌｆ、ｇ１メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中／、ｊＮ＋溶液、０．
６左−）を、乾いたテトラヒドロフラン（ｓｒｎ。 中）３− （ｚ） −／ ネニルートリフェニル ホス
ホニウム トシレート（θ、夕乙２）の溶１１雀にに一
７θ℃でゆつ（つと攪拌添加した。暗いオレンジ−４（
３色の溶液を一７０℃で７０分間攪拌し、次にテトラヒ
ドロフランし２ ｖｌ ）中の段階（ａ）の生成物＜２
１０■）の溶液を加えた。混合物を一７θ℃でさらに７
５分間攪拌し、室部に上昇するのを許し、気化した。残
渣を、７％のトリエチルアミンを含む／：／のエーテル
：ヘキサンで溶離するシリカゲルでクロマトグラフし、
そしてＨＰＬＣで更に精製して標記化合物を淡色油状物
として得た。 （ｃ） Ｒｅｌ （／Ｒ，２Ｓ）−３−〔コーカルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−へキサデカ−３（Ｅ
） 、 ５（Ｅ） 、 ７（Ｚ） 、 ／ ０（Ｚ）−
テトラエニル〕安息香酸、ジメチルエステル 乾いたメタノール（／θθμｌ）中の段階（ｂ）の生成
物（３■）、メチル３−メルカプトプロピオネート（，
２，グμｌ）及びトリエチルアミン（、！； ｔｔｌ）
の溶液を室温で３時間貯蔵、シ、次に標記化合物なＨＰ
ＬＣで単離した。 ＭＳＭ＋ｌＬｔｇ６ （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−Ｊ−（，２−（ｕ
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−へキサデ
カ−、？（Ｅ） 、 、ｔ（＋＝） 、 ７（ｚ） 、
／ ０（ｚ）−テトラエニル〕安息香酸 段階（Ｃ）の生成物（２，２’？ ）のメタノール及び
０４Ｍ炭酸カリウム溶液中の溶液な字溝で７６時間貯蔵
し、次に標記化合物な逆相ＨＰＬＣにより単離した。 実施例３Ｓ （ａ）３−メルカプトゾロピオンアミドメチル３−メル
カプトゾロビオ＄−） （／、、、２ Ｆ）をｏ、ｇ
ｇアンモニア（７，ｔｔｄ）に溶解し、溶液を窒素下で
ダθ℃で６時間投拌した。次に溶液を乾くまで気化し、
得た白色固体をジクロルメタンに再び溶解し、この溶液
を２Ｍ塩Ｍ（１０ｒｒｔ）で洗い、乾燥する（Ｍｆ２ｓ
０４で）。この溶液を気化して標記化合物を白色板状物
として得た（ｍ、ｐ、／θ乙℃）。これをエーテルで洗
った。 （ｂ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ）−３−［：コー（２−
カルバミルエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−
３（Ｅ） 、 ５（Ｚ） −ジェニル〕安息香酸、メチ
ルエステル ３−メルカプトゾロピオンアミド（７，２■）を窒素下
で乾いたメタノール（２００μｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（／θ０μ７りを加えた。この溶液を次に（１
５，２ｓ）−３−（４２−オキシド−ペンタデカ−５３
（ε）、、！−（Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエ
ステルに加え、得た溶液なグθ℃に３時間放置した。溶
液を次に乾くまで気化し、残渣をエチルアセテートで溶
離されるシリカカラムでクロマトグラフした。標記化合
物は黄ばんだ結晶としてイ■られた。ｍ、９．６５〜６
７℃。 （ｃ）（／Ｓ、コＲ）−３−［コー（２−カルバミルエ
チルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカー３ （Ｅ）
、 ５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸テトラヒドロフラ
ン（２ゴ）とＭ水酸化リチウム溶液（θ、、２ｍ／り中
の段階（ｂ）の生成物（ｌＩＯｑ）の溶液を宇部で７６
時間攪拌した。さらにＭ水酸化リチウム溶液（０，２ｍ
ｅ）を加え、溶液をさらに２■時間攪拌し、次に水で希
釈し、ｐＨ３に酸性化し、そしてジクロルメタンで抽出
した。抽出物を乾燥し、気化し、そして残渣を予備的逆
相ＨＰＬＣで更に精製して標記化合物を得た。 実施例３６ Ｒｅ１（／Ｒ，２Ｓ）−３−Ｃ２−Ｃ；ｒ−カルボキシ
エチルチオ）−／−ヒドロキシベンタテカー３（Ｅｌ。 、ｔ （Ｅ）−ジェニル〕安息香酸 実施例３（ｂ）の生成物は、ＨＰＬＣによると約７０％
の第二成分を含んだ。酢酸及びアンモニアでｐｕｋ、３
に緩衝されたｇｏ：２ｏのメタノール：水で溶離するＣ
１８ Ｎｕｃｌｅｏｓｌｌカラムでの逆相ＨＰＬＣでこ
の少量成分を単離して、結晶状固体として標記化合物を
得た。 実施例３７ （ａ） ３−シアノシンナムアルデヒドジクロルメタン
（／θθコ）中の３−シンナミルアルコール（実施例１
０（ｄ）、＋、θ２）の溶液中の活性二酸化マンガン（
，２ｏｆ）の懸濁物な室温で／６時間攪拌した。混合物
をσミ過し、ｔｉ液を気化して標記生成物を白色固体（
ｍ、ｐ、／θｏ℃）として得た。 （ｂ） ３−（３−シアノフェニル）−／：、２−オキ
シドプロノ千ノール メタノール（，２θ−）中の３−シアノシンナムアルデ
ヒド（，２，θｆ）の溶液を、水（／θ−）中の重炭酸
ナトリウム（ａ、ｏ ｒ ）及びり０％過酸化水素（／
、Ｏｍ／）の溶液に攪拌下に滴下する。溶液を室温で３
時間攪拌し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、気化して熱電油状物を得た。 これは主に標記化合物のへミアセクールであった。 （ｃｌ＆−（３−シアノフェニル）−タ３−オキシドー
ーー硬ンテナール ベンゼン（／Ｓθｔｎｌ ）中の（ｂ）の生成物及びホ
ルミルメチレン トリフェニル ホスホラン（，３，０
２）の混合物を室温で２時間攪拌し、次に濾過した。Ｐ
液を気化し、残渣をエーテルで抽出した。 抽出物を再び気化し、残漬を３：／のエーテル：ヘキサ
ンで溶冑［［するシリカケ゛ルでクロマトグラフして標
記化合物を淡色油状物として得た。 （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（／Ｊ−オキ
シド−ペンタデカ−３（Ｅ） 、 ｊ （Ｚ）−ジェニ
ル）ベンゾニトリル 上記化合物を、段１１’７．（Ｃ）の生成物から実施例
／（ｄ）のプロセスにより作った。 （ｅ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−［：２−（２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシベンタテカ
ー、？ （Ｅ） ＃ｔ （ｚ）−ジェニル〕ベンゾニト
リル、メチルエステル上記化合物を段階（ｄ＋の生成物
から実施例３（ａ）記載のプロセスにより作った。 （ｆ） Ｒｅｌ （／Ｒ＋２ｓ）−３４＝；＋−（，２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ） 、 、！！−（Ｚ）−ジェニル〕ベンゾニ
トリル上記化合物を、段階（ｅｌの生成物から実施例３
（ｂ）記載のプロセスにより作った。 （ｇ） Ｒｅｌ （／Ｒ、２ｓ ）−５−１３（，２−
Ｃｉ−ｒカルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ ペ
ンタデカー３（Ｅｌ、り（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）
−／Ｈ−テトラゾール ジメチル ホルム アミド（３ｍ７り中の段階（ｆ）の
生成物（／ ００〜）、塩化アンモニウム（／、Ｏｆ）
及びアジ化す） ＩＪウム（／、θ１）の混合物を７０
０℃にグ時間加熱し、次に濾過した。Ｐ液を２Ｍ塩酸（
左０ゴ）で希釈し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物
を気化して、標記化合物及びその３（Ｅ）、夕（Ｅ）異
性体をグ０：６０の比で含む叫色油状物を得た。この異
性体を、ｇ３：／！；：０．／のメタノール：水：酢酸
で溶離するＬＰ、−０ＤＳシリカカラムで予備的逆相Ｈ
ＰＬＣにより単離して、結晶状固体として標記化合物を
得た。ｍ、ｐ。 ／左３〜／ 、ｔ ＆ ℃。 ＭＳ （ＦＡＢ）Ｍ＋４ｔ７３ 実施例３ｇ Ｒｅ１ （／Ｒ，ＪＳ）−５−（３−［，２−（Ｊ−カ
ルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカー３
（Ｅｌ 、 ＆ （Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／
Ｈ−テトラゾール 上記化合物を実施例３７（ｆ）記載の反応から分離した
。 実施例３９ （ａ） （／ ｓ 、 ２ Ｒ） −３−Ｃ２−（３−
メトキシカルボニルフェニルチオ）−／−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ） 、 ３ （ｚ）−ジェニル〕安息
香酸、メチルエステル メタノール（，２ｍｌり中のメチル−３−メルカプ）
ヘｙ ソニー ト（０−’Ｉ ＝２９ ）の溶液に窒素
下でトリエチルアミン（０，３ｇｍ１ ）を加えた（軽
い黄色が生じる）。混合物を次に、（／ Ｓ 、 ２ｓ
）−３−（２コーオキシドーペンタデカー、７（Ｅ）、
左（２）−ジェニル〕安府香酸、メチルエステル（ｏ、
ｇ ｙ ）を含６別のフラスコに窒素下で移した。反応
Ｈｒ、合物を窒素下で室温で２時間攪拌した。 窒素気流下で揮発物を除去し、ダ；つた油状物をカラム
クロマトグラフィ（シリカ；溶ｔ［１剤ヘキサン３０％
ジエチルエーテル）で精製して、軽い黄色の油状物とし
て生成物を得た。（プロトンＮＭＲは主に（Ｅ） 、
（Ｚ）立体異性を示す。）（ｂ） （／ ｓ 、 、２
Ｒ） −３−Ｃコー（３−カルボキシフェニルチオ）
−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、 ＆（ｚ）
−ジェニル〕安息香酸テトラヒドロフラン（２ｍｅ ）
中のジエステル（段階（ａ）から、θ、ｌ／を乙ｆ）の
浴液にλＭ水１￥／化リチウム溶液（Ｊ、Ａ ｄ ）を
加えた。二相糸を室温で２０時間激しく攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で除去し、水性相を２Ｍ塩酸
でｐＨ４に注意深く酸性化した。クロロホルムでの抽出
、乾燥（硫酸マグネシウム）及び気化により、標記化合
物を軽い黄色の固体として得た。ｍ、ｐ、９θ’Ｃ（ｒ
ｅｓｌｒ：１ｆｌｃａｔｌｏｎ して）。 実施例グθ〜４ｔ２ 下記のものを実施例３９の方法により同様にして作った
： （／Ｓ、λＲ）−，７−［コー（グーカルボキシフェニ
ルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） ｌ
５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸（粘着性の黄色固体） （／Ｓ、λＲ）−、？−［λ−（，２−カルボキシフェ
ニルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、
左（ｚ）−ジェニル〕安息香″酸（粘着性固体）（１
５，、，２Ｒ）−３−（，２−（ブチルチオ）−／−ヒ
ドロキシにンタデヵ−３（Ｅ） 、 ｊ （Ｚ）−ジェ
ニル〕安息香酸 実施例グ３ （ａ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ） −３−（／ −（３
−シアノフェニル）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（
Ｅ） １左（Ｚ）−ジエンーコーイルチオ〕安息香散、
メチルエステル メタノール（／ ｍｅ ）中のメチル−３−メルカプト
ベンゾエート（０，２９ｆ ）の溶液にｈＶ を下でト
リエチルアミン（Ｏ，，２乙？）を加えた（黄色が生じ
る）。混合物を次に窒素下で（／ｓ、、２ｓ）−３−（
／−オキシドペンタデカ−３（Ｅ） 、 ！； （ｚ）
−ジェニル）ベンゾニトリル（０，！； ｒ ）に加え
、反応混合物を室温でダ時間曙拌した。 窒素り流下で揮発物を除き、残った油状物をクロマトグ
ラフィ（シリカ；溶にＦ剤ヘキサン／エーテル）により
精製して、黄色油状物として生成物を得た。 （ｂ） （／Ｓ、、２Ｒ，）−３−［／−（３−シアノ
フェニル）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 。 ５ （Ｚ）−ジエンーコーイルチオ〕安息香酸テトラヒ
ドロフラン（０，３ｍｅ）中の段Ｗ／： （ａ）からの
メチルエステル（ＳＯ■）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウ
ム溶液（０，／汐ｍｌ）を加え、混合物を室温でコグ時
間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下に気化し、水性相を２Ｍ塩
酸で酸性化し、ジクロルメタンで二度抽出した。有機抽
出物の乾燥（硫酸マグネシウム）及び気化により軽いア
ンバー色の油状物として標記化合物なイ（トた。（プロ
トンＮＭＲ及び逆相ＨＰＬＣは、約３０％の（Ｅ） 、
（Ｅｌ Ｌ性体の存在を示す。）実施例ググ （ａ） ２．３−オキシド−３−フェニルプロピオンア
ルデヒド ３０％鍋ｌ役化水素溶液（／乙づ）（飽和炭酸水六す）
ＩＪウム溶液で綴部ｉした）に水浴で冷却しながらメ
タノール（７００ｍｅ）中のシンナムアルデヒド（，２
乙、りｆ）の溶液を滴下した。混合物を室済、で９時間
撹拌した。 メタノールを減圧で除き、水性相をトルエンで二度抽出
した。將燥した抽出物を、作記化合物を単１ｉｉｌｆす
ることなく、段階（ｂ）で直接用いた。 （ｂ） ４左−オキシド−３−フエ、＝ルーーーヘンテ
ナール 段階（ａ）からの乾いたトルエン（３００ｍｅ ） 中
（’）コ、３−オキシドー３−フェニルプロビオンアル
デヒドの溶液をホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（乙θ６ｇグ）で処理し、混合物を室温で、２０時間
攪拌した。 反応混合物をＰＡＬ７、！圧で気化し、残った固体を超
音波浴を用いてエーテルで三度抽出した。 エーテル抽出物を濾過し、気化し°〔油状物を得た。 これを更にクロマトグラフィ（シリカ：溶鵡剤ヘキサン
：エーテル、／：／）で情＜＋ｒｉ Ｌ、てＩ′ｒ色油
色物状物て生成物を得た。 （ｃ）１２−オキシド−／−フェニルベンタデカー３
（Ｅ） 、左（Ｚ）−ジエン 乾いたテトラヒドロフラン（，２００ｒｒ：ｅ ）中の
ｎ−テシルートリフェニルホスホニウム ブロマイド（
２０，！；’Ｉｔ＞の溶液に一７０℃に冷却して（ドラ
イアイス／アセトン浴）窒素下でｎ−ブチルリチウム（
／、６Ｍヘキサン清セ′１父、ａ乙、乙ｍｌ）を加えた
。ｙ＋＋ｄ のオレンジ色がずぐに発生した。 混合物を１０分間４ｆｔ 拝し、次にテトラヒドロフラ
ン（１０θｔｒＬｔ）中の１ＡＳ−オキシド−左−フェ
ニル−λ−ペンテナール（段１に７ｔ （ｂ）かも）の
浴液を加えた。反応混合物を室温に上昇することをｆｔ
’ｒ Ｌ、そして２時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下で気化し、残った半固体を
超音波を用いてジエチルエーテルで四回抽出し、抽出物
をＰ禍し、気化して１′６色油状物を得た。この油状物
を丈にクロマトグラフィ（シリカ；溶離剤ヘキサン：水
、／：／）により精籾１して流動性の黄色油状物として
生成物を得た。これは−２０℃に冷却すると結晶した。 ｍ、ｐ、 （５Ｑ℃（ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）
−，２−（，２−７トキシカルボニルエチルチオ） −
／ −ヒｌ”ロキ’／−７−フエニルベンタチカーｊｆ
Ｅ） 、 ５（Ｚ）−９エンメタノール（，２ｍｌ ）
中のメチル−３−メルカノトゾロピオネー） （０，’
ｌグｆ）の溶液に窒素下でトリエチルアミン（０，！；
ｔｉｐ ） ｙ加えた。混合物を、段階（Ｃ）からの
エポキシド（八θθ２）を含むフラスコＶ、窒木下で移
した。反応混合物を、２θ時間攪拌し、次に更にチオー
ル（０，１ａ ｙ ｙ ）及びトリエチルアミン（（：
）ＪｍＪ）を加えた。 室温で更に、２０時間後に、窒≦盲勿ｖ１１．下で揮発
物を［↑ミき、残；ｈをカラムクロマトグラフィ（シリ
カ；溶離剤ヘキサ／ニジエチルエーテル、３：／）に付
して標記化合物を無色油状物として得た。 （ｅ） Ｒｅｌ （／ Ｒ、−２５） −２−（，２，
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／−フェ
ニルベンタデカー３ （Ｅ） 、 ５ （ｚ）−ジエン
段階（ｄ）からのメチルエステル（０，’ｌ ９ ｆ
）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ ）及び／Ｍ水酸化リ
チウム溶液（、？、５ ｍｌ ）の混合物を室讐で２１
／ｌ、時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で気化し、水性相を２Ｍ塩酸
で酸性化し、ジエチルエーテルで、２度抽出した。−緒
にした有機抽出物を乾燥しく硫酸マグネシウム）、気化
して標記化合物をアンバー色の油状Ｑｊ４ｙとして得た
。 実施例４ｔ！（代替法） （ａ） 、 ３− Ｃ３−（−２−トリフェニルメチル
−２８−テトラゾール−３−イル）フェニル］ −２’
−ゾロにノール 乾いたジクロルメタン（左θ−）中の、？ −［３−（
／Ｈ−テトラゾール−３−イル）フェニル〕−−−プロ
ペノール（２，０，２ｆ ）の溶液にトリエチルアミン
（ハタｍｊ！ ）を加え、次に軒：いたジクロルメタン
中のトリフェニル クロルメタンを加えた。溶液を室瀞
で９θ分間指拌し、水（ｋ Ｏｍｇ ）で洗い、次に重
炭酸ナトリウム溶液（５％、Ｓθ−）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、沖消し、減圧下で気化して、淡褐色
の粘稠な油状物を得た。゛これは放置して結晶化して、
クリーム色の固体となった。 （ｂ） （、！ ｓ 、、？ ｓ ） −，３−［３−
（，２−ト リ 〕 〕ェニルメチルー２８−テトラゾ
ール左−イル）フェニル）’ −２，３−オキシドプロ
パツール乾いたジクロメタｙ （／ Ｏｍｅ ）中（７
） Ｌ −（＋）−ジメチル酒石酸エステル（／、ｇ
３ ｆ ）を、乾いたジクロルメタン（３０ｔｒｉ ）
中のチタンｆｌＶ）イングロボキシド（Ｊ、／ｍ／りの
溶液に−２０〜−２！；℃で窒素下で攪拌下に滴下した
。溶液を７０分間攪拌し、乾いたジクロルメタン（２０
ｍｌ ）中の３−Ｃ３−（，２−） ＩＪフェニルメチ
ル−２日−テトラゾール−１イル）フェニルツー。２−
ｆロノやノール（１１，５ｔ ）の溶液及び次にトルエ
ン（１，，７ｍ ）中のｔ−ブチルヒドロパーオキシド
の３．７Ｍ’ｌｔ液をともに一一〇〜−Ｊ 、Ｓ−’Ｃ
で加えた。淡いオレンジ色の溶液を凍結庫中に３時間数
ｉｉ？ｆ した。攪拌した溶液に水性酒石酸（７０％、
左θｆｆＩｅ）を加え、混合物を７時間攪拌し、ＰジＢ
し、分離した。ジクロ、ルメタン層を硫酸マグネシウム
で３ｊｉ３燥し、＃’−廼し、減圧下で気化して黄色油
状物を得た。この油状物を四塩化炭素に溶解し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で気化
して淡α色の油状物を得た。油状物を、ジエチルエーテ
ル及びヘキサン（Ｊ：／）を用いてシリカｒルカラムで
クロマトグラフし、望む分画な減圧下で気化に付して無
色の結晶固体を１１１だ。 （ｃ） （４１Ｓ 、Ａ； Ｓ ） −５−（３−（２
−） リ フ エールメチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル）−４５−オキシド−ニーペンテナー
ル 固体の三酸化クロム（！；、Ｏｆ ’）を、乾いたジク
ロルメタン（１０θ−）中のピリジンＣ７，９ｍ１）の
溶液に３℃で攪拌添加した。混合物を４５分間攪拌し、
７３℃に温め、総ての三酸化クロムを溶解させ、次に乾
いたジクロルメタン（Ｓθｍｌ）中の段階（ｂ）のエポ
キシアルコール（４ｔ、４ ／ ｆ ”）の溶液を迅速
に加えた。暗色の混合物を９θ分間（Ｗ拌し、室温に福
１め、次にＦｌｏｒｌｓｌｌ の１軒を通してｐ禍して
クロム塩を除き、そして無色のｐ液を減圧下で気化して
６色油状物が残った。 ベンゼン（７！ｒ ｍｅ ）中の油状物（／Ｊ ｙ ）
ノ溶液に窒素下で、ホルミルメチレン トリフェニル
ホスホランＣ１，３１１ｆ）を一度に加えた。懸濁物な
窒素下で室温で５時間攪拌し、未反応のｙｌｌｄを戸別
し、ｐ液を減圧下で気化して褐色の油状物とした。この
褐色油状物を熱エーテルで抽出し、冷却し、沖逸しそし
て減圧下で気化して黄色油状物を得た。これは放置して
結晶化して黄色固体となった。 （ｄ） （／ ｓ 、 ２ ｓ ）−左−（３−〔コー
（にλ−オキシド）ヘンタデカー３（Ｅ） 、 ＆（ｚ
）−ジェニル〕フェニル）−２−）リフェニルメチルー
λＨ−テト２ゾール ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ｇ、ｑ／ ｍｅ 。 ／、５Ｍ）を、乾いたテトラヒドロフラン（７３０ｍｅ
） 中ｆ） ｎ −テシルトリフェニル ホスポニウ
ムフ゛ロマイド（６，０７ｔ）ＣｇＯ℃でがｊ圧下で／
乙時間乾燥した）の溶液に一７０℃で窒素下で（ｄ押下
に滴下した。得た明るい深いオレンジ色の溶液を一７０
℃でさらに７０分間攪拌し、次に彰いたテトラヒドロフ
ラン（７左ｍｅ ）中の３−Ｃ３−（，２−トリフェニ
ルメチル−６２Ｈ−テトラゾール−左−イル）フェニル
〕−り左−オキシド−２−ペンテナール（ｘ、４ｔｒ
＞の溶液を滴下した。淡黄色の溶液を一７０℃で／時間
楯拌し ｊＰ湖に上昇するのを許し、減圧下で気化して
褐色油状物とした。油状物をエタノール：へキザ７ （
／ ： 、？、 ； ４×２００ｒｒｔ）で抽出し、淡
色の曇った抽出物を減圧下で気化して杼記化合物を黄色
油状物として得た。 （ｅ）（／ＳｌλＲ） −！； −（、？ −［コー（
２−メトキシカルボニルエチルチオ）−／−ヒドロキシ
ヘンタデカー３ （Ｅ） 、 、ｔ （Ｚ）−ジェニル
〕フェニル）−，２−）ジフェニルメチル−２日−テト
ラゾゾール メタノール（／夕ｍｅ ）中の（／ｓ、、２ｓ）−ター
（，３−Ｃ，２−Ｃ１２−オキシド）−！！ンタデヵー
３ ＣＥ） 、り（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−ニー
トリフェニルメチルー、２．Ｈ−テトラゾール（＋、り
２）及びトリエチルアミン（，２，０６ｍ７りの溶液を
゛（ｙ素工でフラスコに入〕また。この熔？Ｉ′／Ｉを
次に帖素工でメチル３−チオプロピオオート（９ｏθｍ
ｑ ） Ｋ 加え、溶′液を次に反応が完了する才で宇
部１で２９時間（■拌した。溶液を減圧下で４７ｉ化し
て褐色油状物が残った。これをエーテル：ヘキサン（／
：／）ヲ用いてシリカカラムでクロマトグラフした。望
む分画を減圧下で気化に付して枕記化合物を〒Ｉ′１色
油状物として得た。 （ｆ） （／Ｓ、、２Ｒ）−Ａ；＝（３−Ｃ２−（，２
−ｔｙルポキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ、） 、 ３ （ｚ）−ジェニル〕フェニル
）−／Ｈ−テトラゾール、ナトリウム塩 （／ｓ、２Ｒ）−夕−【３−〔λ−メトキシカルボニル
エチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ）
、 ｊ （Ｚｊ−ジェニル〕フェニル）−２−トリフェ
ニルメチルー２Ｈ−テトラゾール（，２，’７ ｌｌ？
）をエーテル（左０１ｎ１．）に済角１４ Ｌ、これに
蝋五凸′ジ水溶液（２θｍｌ ；左Ｍ）を加え、混合物
を室７Ｌ３．でり時間攪拌した。このときＴＬＣはトリ
フェニルメチル傑物の消失が完了したことを示した。エ
ーテルを減圧り化し、テトラヒドロフラン（３０１ｎｅ
）を加え、溶液がアルカリ性になるまで水ｆ’＋々化リ
チウリチウム水溶液）を加えた。混合物を次に常況で一
夜撹拌した。次に水性塩ノ１１．：性相を分ｊ’ｉｉｌ
シ、均酸水溶液（，２Ｍ）で耐性化し、エーテル（２Ｘ
左０−）で抽出し、エーテル抽出物を減圧気化して、褐
色油状物を得た。油状物を、エーテルを用いてシリカカ
ラムでクロマトグラフし、柴む分−ηを減圧気化に付し
て淡黄色油状物をイ↓ｔた。油状物を重炭酸ナトリウム
水溶液（０，５ｖ、１０ｙ）に溶解し、凍結乾燥してナ
トリウム塩をイｑた。 本発明の活性化合物を処方するにおいて、そ、ｆ′７ら
は好ましくは塩の形で用いられる。下記の処方は例示の
ために記されるものである： 火流側１Ｉ乙 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは下記のものを含む：活性成分
／ＳＯ■ 落花生油 ／左０〜 混合した後に、配合物を適当な装置１６を用いて乾カプ
セル ゼラチンカプセルにつめる。 実施例１１７ 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは下記のものを含む： 活性成分 ３゜ッ Ｐ Ｅ Ｇ’１０００ 、．２５θ〜 ＰＥＧグ０００は溶融され、活性成分と混合される。溶
融した状態で混合物をカプセル穀につめ、放冷する。 実施例ｉｉｇ エアロゾル 活性成分 １０〜 エタノール ３０〜 シクロルジフルオルメタン （プロペラント／２） ６汐ｇ ｍｑ ジクロルテトラフルオル エタン（プロペラント／／’ｌ） 、２ｇ２■活性成分
をエタノールに溶％する。このｆ′＋Ｒ物を、吸入エア
ロゾルのための押出成形したアルミニウムカンにつめる
。カンを７６ペラント７．２でガス抜きし、適当な前借
投与バルブで密側する。 −作動当り放出される生成物の量は汐θ〜／θ０μｌ
であり、０．ｓ〜／ ｍｙの活性成分に相当ずろ。 第１頁の続き Ｑｌｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁Ｆ ■之１発 明 者 ウィリアム ホフイ 。 ジエミーソン ノ ■発明者 アレツク トッド □ ヨ整理番号 イギリス国 サリー ウオキシグ ホーセル ケトルウ
ニレ クローズ３１ インヴアーキツプ イギリス国 パークシャー ウオキガム パーカム ロ
ー４３６６ エイ
って公知の中間体から作ることができる。まず第一に、
それらは式 のアルデヒドをメタノール性溶液中のたとえば過酸化水
素及び炭酸水素ナトリウムによりｒ１セ化することによ
りラセミ混合物として作ることができ、一方式（Ｉｎ）
のアルデヒドはホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン に転化されることができるＯ あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式の工Ｉキシアル
コールを酸化剤たとえばピリジン中の三酸化クロムによ
り酸化して作ることができる。式（Ｖ）の化合物は、立
体特異的形態で作ることができ、そして立体的構造は式
（ＩＩＩ）のアルデヒド及び終局的にけ式（ＩＶ）のア
ルデヒドを得るための酸化において保たれるのでこのル
ートは式（Ｉ）の立体特異的化合物を得るために用いる
ことができる。 式（Ｖ）の化合物は アリルアルコールから、エポキシ
化剤としてチタンインプロポキシド−ｔ−ブチルツヤ−
オキシドを用いてＬ又はＤジエチル酒石酸エステルの存
在下で作ることができ、これは上のＥオレフィンにより
Ｓ、Ｓ 又はＴ？、、Ｒエポキシドを与える。２オレフ
インが出発物質として用いられる場合、適当なＳ、Ｒ及
びＲ，Ｓ 立体異性体が得られる。式（Ｖｌ）の化合物
は、適当なベンズアルデヒドから、ケイ皮酸銹導体を得
るためのマロン酸との反応、酸クロライドを与えるため
のシュウ酸クロライドによる処理及びリチウムトリーｔ
−ブトキシアルミノハイドライドのような反応剤による
還元を含む一連の反応を経て作ることができる。 Ｒ１がアルキルすなわち飽和基である式（Ｉ）の化合物
は、Ｒがアルケニル又はアルキニルである適当な化合物
をたとえば水素及び■（金属触媒たとえばｐｔＯ２又は
ｐｄ／Ｃ又は他の触媒系により好１しくはＯ℃〜１００
”Ｃの温度でエタノールのような不活性有機溶媒中で水
素化することにより好ましく作ることができる。 下記の図式は、本発明の好ましい化合物を作ることがで
きる方法の例を示す： （注） （ａ） ピリジン及びピペリジン中でのマロン酸との反
応 （ｂ） エーテル中のオキサリルクロライドとの反応（
ｅ） ）ルエン中のホルミルメチレントリフェニルホス
ホランとの反応 （ｄ） テトラヒドロフラン中のリチウムトリーｔ−ブ
トキシアルミノハイドライドとの反応（ｅ） メタノー
ル性溶液中での過酸化水素及び炭酸水素ナトリウムとの
反応 （ｆ）−−メタノール中のホウ水素化ナトリウムとの反
応 （ｇ） ジクロルメタン中の二酸化マンガンとの反応（
ｈ） ピリジン中の酸化クロムとの反応（ｉ） ジクロ
ルメタン及びＬ−ジエチル酒石酸エステル中のチタンイ
ンプロポキシド−ｔ−ブチルノや−オキシドとの反応 （ｊ） ブチルリチウムの存在下で溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン中のＲ＋ ３ｃｎ ２ｐ■ｐｈ３Ｂｒｏと
の反応 （助 メタノール中のＲ２５Ｈとの反応。 本発明の化合物は、恭理学的に活性であり、５ｃｈｉｌ
ｄ （／９９７） Ｂｒ１ｔ、 Ｊ、ｐｈａｒｍ、 ２
、 ／３７〜２０＆記載の方法に従ってｌθｎり か
ら３θμｇ−ｒ″！度においてモルモット回腸（０片で
のインビトロテストにおいて示されたようにロイコトリ
エン拮抗剤である（下記実施例に記載される式（Ｄの保
護されていない化合物は／θ モル未滴のＬＴＤ、に対
するＩＣ５０を示した）。本発明の化合物はまた、Ａｕ
５ｔｅｎ 及びＤｒａｚｅｎ （／ｑ７４り Ｊ、 Ｃ
ｌ１ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ。 ５、？ ／１，７９〜／１．ｇ３ のインビがでのモル
モット肺機能テストにおいてθ、θＳμｍ〜５．０ ｍ
ｇ ／ Ｒ９の静脈内投与レベルで活性であり、また修
正した− Ｈｅｒｘｂｅｉｒｎｅｒ ” テスト（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｔ、ａｎｄ
ｏｎ） ／／７．２！；／ （／９５．２））において
、２Ｓ〜２００ｍｇ／Ｋｑの投与で活性である。”Ｈｅ
ｒｘｈｅｉｍｅｒ ”テストは、モルモットにおけるＬ
ＴＤ誘発された気管支けいｎん（これにヒトにおけるぜ
んそく発行に極めて似ている）に基づく。 本化合物は従って、ロイコトリエンが関係している疾病
の処理における治療用途のために必要とされる。これら
は、ロイコトリエンが気管支けいれんの原因的媒介物で
あると考えられる原糸のアレルギー性反応、たとえば外
因性ぜんそく及び工業性ぜんそくたとえばＦａｒｍｅｒ
ｓ ｌｕｎｇ 及びｐｉｇｅｏｎ Ｆａｎｃｉｅｒｓ
ｌｕｎｇ のようなアレルギー性肺疾病における、及び
他の炎症性疾病、たとえば急性又は慢性の感染性疾病ｆ
ｃとえはアレルギー性成フ病、転位性及びアトピー性湿
疹、転用、接触過敏性及び血管神経過敏性（ａｎｇｉｏ
ｎｅｕｒｏｔｉｃ ）浮腫、気管支炎及びのう胞性繊維
組織炎及びリウマチ熱と結びつく炎症性病気におけるア
レルギー性反応を包含する。 すなわち本発明はまた、保憔されていない形の式（Ｉ）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩と医薬的に許容
できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物を包含する。 本組成物は、種々の経路で、たとえば経口又は直腸経由
で、局所的に又は腸管外的に、たとえば注射により及び
とくに吸入により投与することができ、通常医薬組成物
の形で用いられる。そのような組成物は、医薬業界で周
知のやり方で調製され、通常少くとも一つの活性化合物
を含む。本発明の組成物を作るにおいて、活性成分は通
常担体と混合され、又は担体で希釈され、かつ／又はカ
プセル、小袋、紙又は他の容器の形態でありうる容器内
に入れられる。担体が希釈剤として働く場合、それは活
性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として働く、
固体、半固体又は液体物質でありうる。すなわち、組成
物は、錠剤、薬入シ糖菓、小袋、カシェ−、チンキ、懸
濁物、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、たと
えば７０重量％寸での活性成分を含む軟こう、軟い及び
硬いゼラチンカプセル、座薬、注射溶液及び懸濁物及び
殺菌包装した粉末の形でありうる。吸入による投与のた
めに、供与の特別の形態はエアロゾル、噴霧器及び気化
器を包含する。 適当な担体の例としては、ラクトース、デキストロース
、蔗糖、ソルビトール、マンニット、澱粉、アカシアガ
ム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラがカント、
ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及び
プロピル−ヒドロキシベンゾエート、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。本発明の組成
物は、当業界で周知のように、患者への投与後に活性成
分を迅速に、継続的に、又は遅れて放出するように調合
されることができる。 組成物が単位投与形態に調合される場合、各単位投与形
態はｓ〜ＳＯｏｍ＆たとえばコＳ〜−〇〇ｍ９を含むこ
とが好ましい。単位投与形態という言葉は、ヒト及び動
物のための単位投与量として適当な物理的に不連続な単
位を云い、各単位は必要な医薬担体と共に望む医療効果
を与えるべく計算された所定量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い投与量範囲において有効であり、−
日当り投与量は通常ｏ、ｓ〜３００ ｍｇ ／ ＫＶの
範囲、より普通にはＳ〜／ ００ ｍ９ ／ Ｋｇの範
囲にある。しかし、投与量は、処置される状態、投与さ
れる化合物の選択及び投与の経路の選択を含む関係する
環境の観点から医者により決められ、従つて上記の投与
量範囲はいかなる意味でも本発明の範囲を限定するもの
ではない。 本発明を下記の実施例により例示する。作られた化合物
の構造は、ＩＲ及び／又はＮＭＲ及び／又υ、マススペ
クトルにより、確認され、生成物の純度は多くの場合Ｈ
ＰＬＣによりチェックされた。 不揮発性生成物は、ネガテブイどンモードでファスト
アトム デンバードメント（ＦＡＢ）法を用いるマスス
ペクトルにより調べられた。右方：の［Ｍ −Ｈ″ｌ−
イオン（及び特徴的なフラグメントイオン）が観察され
た。” 実施例／ （ａ） ３−カル７ビキシシンナムアルデヒド。 メチルエステル ３−カルビキシペンズアルデヒドメチルエステル（／６
．ｌＩｇ−）をトルエン（／ −！ ５ ｍｌ！ ）に
溶Ｍし、結晶状ホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（３０・４Ｌｇ）を窒素中で攪拌下に加えた。混合物
を７００℃にし、９〜３時間攪拌した。暗い麦わら色の
溶液を減圧下で気化し、残漬をジエチルエ−チルで抽出
した。不溶のトリフェニルポア、 フィンオキサイドを
ｒ過して除き、暗黄色のＰ液を減圧で濃縮し、展開剤と
してジエチルエーテル／ｎ−へブタン５θ／Ｓθ（体積
／体積）を用いてシリカケ”ル上でタラマドグラフした
。望む化合物は、淡黄色の結晶周体として得ら九た。ｍ
、ｐ’、 ざ乙〜ｇ ７℃。 （ｂ）、、？−（，２−ホルミル−ｌ、Ｊ−オキシド−
エチル）安息香酸、メチルエステル ３−カルｙｌ？キシシンナムアルデヒドメチルエステル
（弘０θｍｇ）をメタノール（／ 、２ ｍｅ）に溶解
し、重炭酸ナトリウム（Ａり。ｒｎｇ ）と−３条過酸
化水素（／・６ｍ１）の水（，２４ｍ）との溶液に撹拌
しながら滴下した。添加完了後に混合物を室温で７．５
時間攪拌した。この時点でＴＬＣは、出発アルデヒドの
不存在を示した。曇った溶液をノクロｋ メタ７ （３
Ｘ ／ Ｏｍｅ ）により抽出し、減圧下で気化してほ
ぼ無色の油状物（ａｓ３ｍｇ）を主に望むアルデヒドの
水和物として得た。この生成物のベンゼンからの共沸蒸
留は、はぼ無色の油状物（３り０■）として標記化合物
を与え、こり、は冷凍庫中に貯蔵すると容易に結晶した
。 （ｃ） ３−（弘−ホルミルー／、コーオキシドーブト
−，７（Ｅ）−エニル）安息香酸、メチルエステル （ｂ）の生成物をベンゼン（ｌｌｏｍｔ ）に溶解し、
結晶状ホルミル メチレン トリフェニル ホスホラン
（２１）を加え、そして混合物を窒素下で室稿で２時間
攪拌した。ベンゼンを減圧下に気化し、残渣をノエチル
エ〜チルで抽出して不溶性トリフェニル ホスフィン
オキサイドを除い友。エーテル抽出物を気化し、残渣を
少量のジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン、５ｏ７ｓｏ（
体積／体積）に溶解し、展開のために同じ溶媒を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフした。標記の化合物を含
む分画を１とめ、気化させて淡黄色の油状物として化合
物を得た。 （ｄ） ３− （／ 、 、２−オキシド−ベンタデカ
ー３（Ｅ）、５（Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエ
ステル ｎ−デシルトリフェニル ホスホニウム ブロマイド（
，２，、ｑｓ ｙ ）を乾いたテトラヒドロフラン（！
； Ｏｍｌ！ ）に窒素下で攪拌して溶解し、そして−
７ｇＣ′ｃに冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中／
、り５Ｍ溶液、５？、弘ｍｅ ）を、オレンジ黄色の中
間体の形成を伴いながら徐々に加えた。／３分後に、テ
トラヒドロフラン（３ｍｅ ）中の（ｅ）からの生成物
の溶液を迅速に加え、溶液を一７ｇ℃にコ。分間保ち、
次にゆっくり室温になることを許す。溶液を減圧気化し
、残渣をジエチルエーテル／ｎ−へブタンＳθ／Ｓθ（
体積／体積）で抽出した。溶媒抽出物を濃縮し、展開の
ために同じ溶媒混合物を用いてシリカゲル上でタラマド
グラフした。標記の化合物が、無色の油状物として得ら
れ、冷蔵すると結晶化する。 （ｅ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（，２−８−
システイニル−／−ヒドロキシベンタデカー３（Ｅ）、
＆（Ｚ）−ジェニル）安息香６号（ｄ）からの化合物を
窒素下で乾いたメタノール（’１．３ｒｎｌ）中のＮ−
）リフルオルアセチルシステインメチルエステル（０，
ｇｇ ｇ）及びトリエチルアミン（／−／ｍｌ）の溶液
と室温で、２を時間反応させる。この時点後に出発エポ
キシドはＴＬＣによる表消失していた。 溶液を減圧気化し、次に少ｆ４のノエチルエーテル／ｎ
−ヘプタンｓ ｏ７ｓ ｏ （体積／体稍）に溶解し、
こん跡量の出発工Ｉキシドを除去するために寸ず同じ溶
媒混合物を用いて、次にジエチルエーテルを用いてシリ
カケ９ル上でクロマトグラフして、標記化合物の完全に
保護された誘導体を極淡黄色の油状物として得た。生成
物をテトラヒドロフラン（７ｍｌ！ ）に溶解し、水酸
化リチウム溶液（／ Ｍ 、 ｇ ｍｌ ）を加え、次
に水を加えて曇った溶液を得た。３日後に加水分解は完
了しでいす、さらに水酸化リチウム溶液（ｌ ｍｌ ）
を加えた。さらｋｌＩ日後にｐｌ！約／／の明澄な溶液
を・ジエチルエーテルで抽出した。次に残った水相を注
意深（ｐｌ＋３．３〜りに調整しく希塩酸で）セしてジ
クロルメタン／メタノール（３／ｌ１体Ｉｆ（／体積）
で数回抽出した。まとめた有機相を注意深く減圧気化し
て、標［ｊｅ化合物を当初淡黄色の油状物として得、こ
れは徐々にもろい固体に変った。 下記の化合物を同様にして作った Ｒｅ１−（／Ｒ，、，２Ｓ）−３−（Ｊ−８−システイ
ニル グリシニル−／−ヒドロキシペンタデカ−、、？
（Ｅ） 、り（Ｚ） −ジェニル）安息香酸軽い麦わ
ら色の油状物として得られた。 実施例λ （ａ）、３−メトキシカルづ？ニルケイ皮酸３−カルボ
キシベンズアルデヒドメチルエステル（ｇ ２’Ｐ ）
を乾いたピリジン（コｓｏｍｌ）に溶解し、マロン酸（
５，！ｌｉ’）を上記溶液に攪拌下に加えた。次にピペ
リジン（５ｍｌ ）を加え、溶液をゆっくりと還流捷で
加熱した。僅かに発熱する反応があり、二酸化炭素の発
生が伴った。溶液を７時間還流後に、追加量のマロン酸
（２り、７ｇ）を加えた。溶液を次に冷却前にさらに３
θ分間還流し、そして氷及びりＭ塩酸（／ｌ）を加えた
。得た白色の固体をＦ別し、水で洗い、５０℃でλ日間
減圧下で乾燥した。次に粗生成物を氷酢酸から再結晶し
て、無色の板状物を得た。ｍ、ｐ、／ｇｑ〜／９０°Ｃ
１専らＥ異性体。 （ｂ） （Ｅ ） −、？−メトキシカル日？ニルシン
ナミルクロライド オキサリルクロライド（／３．９４７！ ）を、乾いた
エーテル（，２θθ−）中の３−メトキシカルがニルケ
イ皮酸（２０，６￥−）の懸濁物に攪拌添加し、次に反
応を触媒するために７滴のＤＭＦを加えた。室温で７時
間攪拌後に総ての固体が溶解し、溶液を乾く座で気化し
て白色結晶状酸クロライドを得た。 ｍ−ｐ・ ７０〜７／ｃｃ （Ｃ） （Ｅ） −、？−メトキシカルがニルシンナミ
ルアルコ −ル ３−メトキシカルビニルシンナミルクロライド（ｘ／Ｉ
Ｐ）を乾いたテトラヒドロフランに溶解し、次にこの溶
液を、テトラ上１９０フラン（２ＳＯｍＡ＞に溶解した
リチウムトリーｔｅｒｔ−ブトキンアルミノハイドライ
ド（６３，、！；） に−７ｇｃｃで加えた。 得た明澄な溶液を一７ｇ０Ｃで３０分間攪拌し、次に氷
及び２Ｍ塩酸（７５θｍｌ ）に加えた。二相混合物を
ジクロルメタンでｑ回抽出した。乾燥後にジクロル人之
ンを気化して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 （ｄ） （Ｅ ） −３−Ｃ、？−ヒドロキシー／ｌノ
ーオキシドプロピル）安息香酸メチルエステル ３−メトキシカルボニルシンナミルアルコール（／、ｑ
２９）をジクロルメタン（！； ＯｍＰ ）に溶解し、
ｏ″ｃに冷却し、そして冷却した溶液に、ジクロルメタ
ン１０−中のメタ−クロルパーオキシ安息香酸（／、７
．２ Ｐ ） を滴下した。次に反応混合物の温度を室
温に上昇するのを許した。２時間後にメタ−クロル安息
香酸なｉＦ別し、溶液を飽λ（Ｉ瓜炭酸ナトリウム溶液
で二度洗った。乾燥後にソクロルメタン相を気化して、
標記化合物を無色油状物として得た。 （ｅ）（代替法） （／Ｓ 、２Ｓ）３−（３−ヒドロキシ−／、Ｊ−オキ
シドプロピル）安息香酸、メチルエステル チタンテトラーイソデロ、＋９キシド（／、３ｒｄ）を
乾イタジクロルメタン（／ユｍｐ、 ）に溶解し、溶液
を攪拌しながら一６０℃に冷却した。次にＬ−クエｆ
＃ 酒石酸エステル（６，０ｍＭ ） を加え、溶液を
一一θ℃まで上昇するのを許し、さらに７０分間４Ｕ拌
した。次に３−メトキシカルＨ）ニルシンナミルアルコ
ール（９６０Ｔ１１９）を加えた。最後に／。 コージクロルメタン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロフぐ一
オキシドの３Ｍ溶液（Ａ ｍｌ ）を加え、溶液を−／
ｇｏＣで／６時時間−た。次にエーテル（１５ゴ）を
反応混合物に加え、次に硫酸ナトリウム飽和水溶Ｋ （
２ｒｎ／）を加えた。混合物を室温で／時間指押し、セ
リットを通して濾過した。溶液にトルエン（／θＯｍｌ
！ ）を加え、これを気化して無色の油状物を得た。こ
れをエーテルで溶離されるシリカカラムでクロマトグラ
フした。酒石酸ジエチルが最初に溶離され、次に標記化
合物が続き、これは溶媒の気化後に無色油状物として得
られた。 （リ ３−（，２−ホルミル−／２．２−オキシドエチ
ル）安息香酸、メチルエステル 三酸化クロム（，２，５ｙ ）を、ジクロルメタン（７
００ｍｌり中のピリジン（、？、？ ！？ ）の溶液に
７℃で加えた。攪拌される溶液の温度を７９℃によるの
を許し、ナして３（３−ヒドロキシ−／、２−オキシド
エチル）安息香酸メチルエステル（／、０’Ｉ Ｐ ）
をジクロルメタン（２ｍｌ ）中で加えた。溶成は暗色
になり、黒い油状物が溶液から出てくる。λ２’Ｃで３
０分後にジクロルメタン層を傾斜除去し、Ｆｌｕｏｒｏ
ｓｉｌを通して濾過した。この溶液を気化して、無色油
状物として標記化合物を得た。 （ｇ） Ｒｅｌ （／Ｒ，ｕｓ）−３１−−Ｓ−システ
イニル−／ ヒドロキシインクデカ−Ｊ（Ｅ）、５（Ｚ
）−ジェニル）安息香酸 上記化合物は、前記の段階（ｆ＞の化合物から、実施例
／の段階（ｃ） 、 （ｄ）及び（ｅ）に記載したプロ
セスにより作られた。 実施例３ （ａ） Ｒｅ１ （／Ｒ，、、？５）−３−Ｃ２−（２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）、＆（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジメチルエ
ステル メチル３−メルカゾトプロビオネート（ｊ４／θｒｔｖ
） ）を乾いたメタノール（３ｍｅ ）に溶解した。次
にトリエチルアミン（：１．３０μｌ）を加え、得た溶
液を３−（／、、２−オキシドインタデカ−３（Ｅ）。 、１（２） −ジェニル）安息香酸メチルエステル（７
７２ｍｇ）に加えた。得た明澄な溶液を次にり０℃で７
６時間貯蔵し、その後それを乾く寸で気化し、エーテル
で溶離されるシリカカラムでクロマトグラフした。標記
化合物が無色油状物として得られた。 （ｂ） Ｒｅ１（／Ｒ，，２Ｓ）−３−〔２−カルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ）
、！（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸 Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３（，２−（，２−カルボ
キシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−，７（
Ｆ、）。 ５（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジメチルエステル（弘７
＆ ｍ９ ）をテトラヒドロフラン（／ Ｏｍｌりに
溶解し、７Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍｅ ）をそれに
加えた。次に混合物を室温で２日間攪拌し、次に溶液の
ｐｌ＋を希塩酸によりダに調節した。最後にこの溶液を
ジクロルメタンでグ回抽出し、これを乾燥（Ｍｇ５Ｏａ
） 及び気化後に、標記化合物が黄ばんだ固体として得
られた。ｍ、ｐ、’８７〜′？θｃｃ。 実施例グ （ａ） （／ ｓ 、 ｘ ｓ ） −３−（１２−オ
キシドペンタデカ−、？ （Ｅ） 、 ｊ （ｚ）−ジ
ェニル）安息香酸上記化合物は、実姉例、２（ｅ）の生
成物から実Ｉ市例２ （ｆ） 、 ／ （ｃ）及びハｄ
）に記載のプロセスによって作られた。ＭＳ Ｍ＋、３
ｇ ６゜ （ｂ） （／Ｓ、２Ｒ）−３−（−一（，２−カルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカー３（Ｅ
）ｐ、ｔ （ｚ） −ジェニル〕安息香酸、ジメチルエ
ステル段ｌｉｄ （ａ）記載の如く作られた光学異性エ
ポキシドを、実施例３（ａ）記載のプロセスで反応させ
て、標記化合物を淡色の油状物として得た。 ＭＳ （ＦＡＢ） Ｍ＋ ４７７ （ｃ） （／Ｓ、、２Ｒ）−Ｊ’−（λ−（λ−カルボ
キシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（
ε）、左（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸ジエステルを実施
例（、？）ｂ記載の方法により加水分解して、標記化合
物を白色１ａ体として得た。 ｍ、ｐ・ 約ｓｏｃ、ｃα）Ｄ＋５θ／ ’（Ｃ＝、２
．３ 、ＭｅＯＨ）。 ＭＳ（ＦＡＢ） （Ｍ−Ｈ）″″４ｔ１１．７実施例左 （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（コー（２−ヒドロキシエチル
チオ）−／−ヒドロヤシ−ペンタデカ−３（Ｅ） 、夕
（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸 （／Ｒ，，２Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−／Ｉ２−
ｙＦ キ’／ ドア’ ロヒル）安息香酸メチルエステ
ルは、Ｌ（＋３Ｘ性体の代りにＤ（へ）ジェチ、／’
ｉｆｉ石辰エステルを用いて実施例コ（ｅ）記載の方法
で作られた。次にこのエポキシドを実施例、２ （ｆ）
、 ／ （ｃ）、 ／ （ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）
記載のノロセスで反応させて、；４記化合物を淡色油状
物として得た。 実施例６ （ａ） （Ｅ） −２−メトキシカルボニルシンナミル
アルコール コーメトキシカルがニルケイ皮ｆ俊（ｍ、ｐ−／７４Ｃ
’）を実施例２（ａ）記載の方法で作り、そして実施例
コ（ｂ）記載の方法で酸クロライドｍ 、ｐ−７タルｇ
θＣに転化した。エーテル（，２！ｒＯ；ｙｔＡ）中の
酸クロライド（／！ｒ！；９ ）の溶液を、アルミナ上
のホウ水ぶ化ナトリウム（１，０９，２部の水中の７部
のホウ水菟化ナトリウム溶恢を１０部のアルミナに冷却
しながらｌＪｕえ、次に減圧下に乾布して作られた）の
エーテル（３乙θ罰）中シ：・ココ物に（覚拌下に加え
た。混合物をゴメ温でコ時１ｆｄｊ七件し、６３過した
。１液を７０部炭・肢す） ＩＪウム溶′、支で洗い、
次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾勲し、失Ｃ１ヒして
、標記１七合物を無色曲状向として鍔だ。 （ｂ） （Ｅ）−コー（３−ヒドロキシ−１，２−オキ
シドプロピル） 安＋＠ ’ｌ”ｊ ’ｊＸ Ｈメチル
エステル実１血列２（ｄ）記載のようなメタークロル過
（よ化安息香酸による（Ｅ） −２−メトキシカルボニ
ルシンナミルアルコールの１１′λ化の慢に、２：／の
エーテル：ヘキサンで（Ｕ 離されるシリカカラム上で
の粗生ＩＭ ’！勿のクロマトグラムにより、Ｌｋ色ン
由状物として（、ｊ記化合物がｒひられた。 （Ｃ） ３− （／ −（２−メトキシカルボニルエチ
ルチオ）−テトラゾカ−，２（Ｅ） Ｉ弘（Ｚ）−ジェ
ニル〕−に３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−／−オン
２−（グーホルミル−／、ａ２−オキジドープト−３Ｃ
Ｅ）−：ｒ−＝ｋ）安Ｊ１４Ｗメｆルエステル、 ｍ、
ｐ・＜ｇｏｃ、を上記（ｂ）の段借の化合物から実施例
コ（ｄ）、２（り及び／（Ｃ）記載のプロセスによって
作った。 この化合物を実施例／（ｄ）及び３（ａ）記・１ａの方
法により史に反Ｆしさせて、主な生成物としてラクトン
係記化合物が得られた。 （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，２Ｓ）−ｕ−（２−（２−カ
ルボキンエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−
３（Ｅ）、５ （Ｚ）−ジェニル〕安、αａテ岐、二ナ
トリウム塩 テトラヒドロフラン（／ｍｌ）及びθ５１ψ水気化ナト
リウム溶液（θ７乙ゴ）中の３−ＣＩ−＜２−メトキシ
カルボニルエチルチオ）−テトラゾカー、２（Ｅ）、＋
（ｚ）−ジｘ＝ｙ）−１３−ジヒドロ−イソベンゾフラ
ン−／−オン（／／！ｒｒｎ９）の溶液を室温で／乙時
間撹拌１７た。溶液を気化し、残渣をエーテルで洗うと
、標記化合物が粘）２．ｊなガムとして残った。 実施例７ （ａ） ９−プロムーコーメチルー弘−デセンｎ−ジチ
ルリチウム（ヘキサン中１ ！； Ｍ 溶液、ムｇ ｖ
、４ ）を、乾いたテトラヒドロフラン（！Ｏｄ）中の
（３−メチ、ルブチル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（り／ｌ）のｊＲＬ沖′」５ｄ物に鴛素下で一
乙θＣで加えた。暗色の混合物を一７０Ｃ。 でグ０分間碗押し、次に乾いたテトラヒドロフラン（乙
・頑）中の乙−ブロムヘキサナール（７ｇ９）の溶液を
加えた。淡色の混合物をさらに１時間−７０Ｃでｂ２
、＋’＋−ｔ、 １次に減圧下で気化した。残渣なエー
テルで抽出し、抽出物を気化して得た淡色油状物を／：
／のエタノール：ヘキサンで溶・−禮されるシリカダル
上でクロマトグラフして、無色油状ｉ勿として標記化合
物を得た。ＭＳＮ什２３シ勺３グ。 （ｂ）（９−メチル−６−デセニル） −） リフェニ
ルホスホニウムブロマイド キシレン（左θ、屁）中のワーブロム−λ−メチルーグ
ーデセン（０９ｇ）とトリフェニルホスフィン（１３）
）の溶液をＩλ原流下グ日ｉ１Ｕ ＩＪｎ ｍした。 混合物を冷却し、上ｄ液を傾しやし、残渣をエーテルで
洗い、そして減圧下で乾燥して標記化合物を淡色のガム
として得た。 （Ｃ） （／ Ｓ 、 ２ Ｓ ） −３−（４ｔ −
ホ／ｌ／ミ＃ −１，２−オキジドープ） −３（Ｅ）
−エニル〕安息香酸メチルエステル この化合物は、実１・、１１例、２（ｅ）の生成物から
実施例２（り及び／（Ｃ）記載のプロセスにより作られ
た。 （ｄ） （／ｓ、、２Ｒ−）−Ｊ−（２−（，２−カル
ボキンエチルチオ）−７−ヒドロキシ−／ｌ／−−メチ
ル−４ンタデカ−３（Ｅ）、５（ｚ）、／／（Ｚ）−）
ジェニル〕安息香酸 上記化合物は、上述の段＋１ｈ （ｂ）及び（Ｃ）の化
合を勿から、実施例／（ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）記
載のプロセスにより作らｈ た。ｖｓ （ＦＡＢ） （
Ｍ−Ｈ） ｌ！ Ａ； ９゜実施例ｇ （ａ）／−ブロム−７−メチルゾカン ワープロムーａ−メチル−ｔ−デカン（１０９）のエタ
ノール（弘０彪）中の溶液をｉ量化白金＜ｌ０ｍ９ ）
上で乙θｐｓｌでΩθ分＋ｓＵ ｙＪ＜ 素化した。５
独媒を戸別し、Ｐ液を気化して淡色油状物として１ユ；
２記載合物を得た。 （ｂ）（ツーメチルデシル）−トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド キシレン（りθｙＪ ）中の／−ブロム−７−メチルテ
カン（７０９）とトリフェニルホスフィン（１７））の
溶液を題ｉノｆＥ下にコグ時１８１加熱した。 を混合物を冷力ｊし、上イσみ１ｖを頷シャし、残、査
をエーテルで洗い、ベンゼンの添加及び気化により更に
・ゾ３・トルく標記化合物を淡色のガムとして得た。 （Ｃ） （／Ｓ、、２Ｒ）−３−［スー（２−カルボキ
ンエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／弘−メチルベンタ
デカー３（Ｅ）、夕（Ｚ）−ノエニル〕安α香１俊上述
の化合１カを、前述の段ＢｉＪ （ｂ）の化合物及び（
／ｓ、、２ｓ）−，７−（４’−ホルミル−１２−オキ
シド−ブドー３（Ｅ）−エニル）安息香；（メチルエス
テル（実ｉ＋ｊｊ （ｆｌｌ ７ （Ｃ） ）から実施
例／（ｄ）、３（ａ）及び３（ｂ）記載の７０ロセスに
より作った。ＭＳ（ＦＡＢ）ＣＭ−Ｈ）−グ乙／ 実施例？ （／ ｓ 、 、２ Ｒ） −３−Ｃ，２，” （Ω−
アミノカルがニルエチルチオｉ／−ヒドロキシペンタデ
カ−１３（Ｅ） ＋５（Ｅ）−ジェニル〕ベンズアミド メタノール性アンモニア溶夜（，２γ兎）中の（／Ｓ、
、２Ｒ）−３−（氾−（２−カルコｊ２キシエチルチオ
）−／−ヒドロキシペンタアカ−３（Ｅ） 、 ３（７
）、−ジエニル〕安息香酸、ジメチルエステル（５０ｍ
？）の溶液を密封したｆｆ）ル中で左ＯＣで３ ｊ：４
”ｊ間貯藏した。褐色の溶液を気化し、残、Ｉ・ＬをＥ
′・、ＩＩ的逆イｆｌ （ｐｒｅｐａｒａｔｉｖａ ｒ
ａｖａｒｓｅ ｐｈａｓｅ）トＩ Ｐ Ｉ−Ｃにより稍
趨して標記化合物を淡色固体としそ′Ｓた。 ｍ−ｐＪ ３〜ｇ ？−ｔＺ’ 、 ＩＶ＋Ｓ（ＦＡＢ
）ＣＭ−Ｈ）−Ｖ ｙ、 ３実施例１０ （ａ）３−シアノケイ没収 ３−シアノベンズアルデヒドを、実１；１；例２（ａ）
記載の方法でマロン；３ワと反応させてｌ゛４（記の生
成物を得た。ｒｎ ＊ ｐ−約２り０υ （ｂ）３−アミノカルボ丹ルケイ皮酸 ジメチルホルムアミド（ｌＡ、２左Ｊ）及び水・江アン
モニア（比重θｇｇ、糺齋）中の３−カルボキシメチル
ケイ皮ｉ−！？、（ｌｐ ２７ Ｌ； ） （実施例、
２（ａ））の溶液を室温でｔ日間貯蔵し、約／／Ｉ！に
濃縮し、次に氷（ｇ ｋｙ ）及び濃塩酸（／ｌ）で処
理した。 沈ｉ殺した標記生成物を水で洗い、乾す１テした。 ｍ、ｐ、〉λ乙θＣ （Ｃ）３−シアノケイ皮醗（代替法） オ・′［シ爽化リン（７４乙ｄ）を、ジメチルホルムア
ミド（’ＺＡ、ｔＩり中の３−アミノカルボニルケイ皮
呻（ｈ、！；９ ）のｉ・ｉ′φ渭物に１・２拌添加し
た。 得た溶液を７０〜ｇ０Ｃに３θ分間加熱し、Ｓ。 〜６０Ｃに冷却し、氷（グ０Ｉり上に注いで１票記化合
物を沈７尉させ、これを水で洗い、乾燥した。 ｍａｐｓ ２’１２Ｃ （ｄ） ３−シアノシンナミルアルコール上記の段階（
ａ）及び（Ｃ）の酸を、実施例４ （ａ）記１あのプロ
セスによりアルコールに転化して、標記化合物を低融点
の白色固体として得た。 （ｅ） （／Ｓ、、２Ｒ）−３−（λ−（λ−カルがキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−ベンタテカーｊ （
Ｅ） ｅ５（乃−ジエニル〕ベンゾニトリル、メチルエ
ステル 上記化合物を、上の段階（’）の化合物から実施例２（
ｅ）、ｕ（す、 ／（Ｃ） 、 ／（ｄ）及び３（ａ）
記載のプロセスにより作った。 （ｒ） （／ｓ、２Ｒ）−３−（λ−（２−カルボキシ
エチルチオ）−／−ヒドロキシペン、タデカー３ （Ｅ
） 、 、ｔ（乃−ジエニル〕ペンゾニ） ＩＪ ／ｌ
／メチノール＜２００ｙｔｔＱ）及び０．．２ Ｍ炭酸
カリウム溶液（９！；ＴＪ２）中のメチルニステール（
股り古（ｅ））（９５θ１ダ）の溶液を室温で／乙時間
曳拌し、りθｄに０縮し、水＜！ＴＯｄ＞で希釈し、そ
してエーテル（Ｓθ−）で洗った。水性相を】〕■３に
酸沈化し、ジクロルメタン（３×Ｓθ−）で抽出した。 抽出物を乾燥し、気化して標記生成物を淡色のガムとし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ−Ｈ）（１，２ｇ実施例／
／ （／ｓ、２Ｒ）−５−（３−（コー（λカルボキシエチ
ルチオ）−／−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ）、！
； （Ｚ） −ソエニル〕フェニル） −／ Ｈ＝７−
）ｔソールジメチルホルムアミド（２ｊｙｄ）中の（／
Ｓ。 、２ｎ）−，７−（，２−（、！−カルデキンエチルチ
オ）−／−ヒト四キシーペンタデカ−３（５））、５（
ｚ）−ジェニル〕ベンゾニトリル（’ＡＩＵ’Ａ／θ、
７ｇ０ｍ？）の溶液中の塩化アンモニア（、に９）とア
ゾ化ナトリウム（３ｇ）の攪拌した２ス渭物を／θθ〜
／θ夕Ｃに／。２時間加熱した。暗色の混合物を戸別し
、Ｐ液をＭ塩５（，２，ｔＯｄ）で希釈し、ジクロルメ
タン（３Ｘ ／ ３０ｙｎｌ！、）で抽出した。抽出物
を水で洗い、乾かし、気化して、３（Ｅ）、５（ｚ）及
び３（Ｅ）、左（Ｅ）異性体を比３θニア０で含む暗色
油状物を得た。′、４斗体を子、・１ｉｌ的逆、ｉ；［
１ＨＰＬＣにより分離して、砕けやすい固体として標記
化合物を得た。 実施例／２ （ａ） （／ｓ、、２Ｒ）−、ｔ−（３−（，２−（，
２−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ） ｌ左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／
Ｈ−テトラゾール 上記化合物を、実施例／／記載のような反応から分離し
た。ＭＳ （ＦＡＢ ） （Ｍ−Ｈ〕−グア／（ｂ）
（／ｓ、、２Ｒ）−ｊ−（、？−（２−（λ−カルボキ
シニーｙ−ルチ、ｔ ） −／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）、左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／Ｈ−
テトラゾール、ナトリウム塩 （ａ）の生成物（２７３ｍ９）の溶液を０３Ｍ重炭酸ナ
トリウム溶液（／／乙成）に溶解し、溶液を凍結乾燥し
て標記化合物を淡色ｉａ誇としてイケた。 実施例１３ （／ｓ、１）−３−（コー（，２−六Ｎ７］？キシエチ
ルスルフィニル）〜／−ヒドロキシペンタデカ”−３（
Ｅ） 、 ｊ（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸０、 ｊ Ｍ
過ヨウ素酸ナトリウノ、溶液（ｉｇｖｄｌ）を、０．５
Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（３，２πｋ）とメタノール（
３，コ成）中の（／Ｓ９．２Ｒ）−３−（λ−（２−カ
ルがキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３
（Ｅ）、左（Ｚ）−ジェニル〕安息香酸Ｃ，３７２ｍ？
）の溶液にθ〜５ｔＺ”で攪拌添加した。 混合物を０〜ｊＣでｌ左向間１売拌し、次に更にθＳＭ
過ヨウ素駿ナトリウム溶液（θ３乙−）を加えた。混合
物を０−．５’Ｃで更に３時間ａ 件し、次に水で希釈
し、ｐｎ ３に酸性化し、そして３：／のジクロルメタ
ン：メタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、気化して
標記化合物をもろい固体として得た。これは逆相ＨＰＬ
Ｃ及びＮ Ｍ Ｒによると、比２：／で二つのジアステ
レオマースルホキシドを含む。 ＭＳ （ＦＡ１３）
（Ｍ−Ｈ）−グ乙３実施例／１Ｊｔ （／ ｓ ａ −２Ｒ）＝！−（３−〔−一（２−カル
がキシエチルスルフィニル）−／−とド四キシペンクデ
ヵ−３（Ｅ） 、 ５（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−
／Ｈ−テトラゾール 上記化合物を、（／Ｓ、、２Ｒ）−３−（３−〔λ−（
２−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ） 、 左（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−
／Ｈ−テトラゾールから実施例１３記載ｆ）ｆロセスに
より作った。二つのジアスレオマーを予備的逆相ＨＰＬ
Ｃにより分ｎ１１シた。 ＭＳ （ＦＡＢ） （Ｍ−Ｈ）−りｇ７実施例／３ （／Ｓ、２Ｒ）−左−（３−〔λ−（２−カルボキシエ
チルスルホニルｉ／−ヒドロキシ被ンタデカ−３ＣＥ）
、 、、ｔ（Ｅ）−ノエニル〕フェニル）−／Ｈ−テ
トラゾール 水（θ左、ｆ）中の過硫酸カリウム（／夕Ｑ ｍ９ ）
の溶液を、０．３Ｍ重炭１波ナトリヮム溶液（２成）及
びメタノール（／ＩＪ）中の（／Ｓ、、２Ｒ）−，５−
−（３−Ｃコー（２−カルがキシエチルチオ）−／−ヒ
ドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、 、ｔ （Ｅ）−ジ
ェニル〕フェニル）−／Ｈ−テトラゾール（５０り１９
）の溶液にθ〜３Ｃでｊ覚Ｊ′Ｖ添加した。混合１すを
θ〜５Ｃでグ時聞攪拌し、水でイ１）釈し、酸性化し、
モして３：／のジクロルメタン：メタノールで抽出した
。抽出物を乾かし、気化して標記化合物をもろい固体と
して得た。 ＭＳ （ＦＡＢ）（Ｍ−Ｈ）−５０３実施
例１乙及び／７ （／ｓ、２Ｒ）−３−（，２−（，２−（／Ｈ−テトラ
ゾール−、ｊ−イル）エチルチオ〕−／−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ）ｔり（ε）−ジェニル）安息香酸及
び３ （Ｅ） 、 ５ （Ｚ）異性１本実施例１Ｉ（ａ
）における如くしてチ１＝つた（／Ｓ、２Ｓ）−３−（
／、２−オキシドにンタデカー３（ｔ−） ｔ５ （Ｚ
）−ジェニル） 安、＊、 ％ ：波、メチルエステル
（１７ｇ））を、メタノール（Ｓ己）及びトリエチルア
ミン（θ５２属）中の３−チオプロピオニトリル（θグ
ダ７）の溶液に４素下で溶屏した。この明ａ１な溶液を
６時Ｉ；ｌｊｆかけて室温に放置し、次に乾くまで気化
した。１Ｊた淡ｉＱ色の油状物をエーテル、／ヘキナン
！０．／！；０で溶１−野さえしるシリカカラムでクロ
マトグラフした。望んだ生成物（／ Ｓ 。 ２Ｒ）−３−（スー〔λ−シアノエチルチオ〕−／−ヒ
ドロキクペンタデカ−３（Ｅ） 、 ３ （Ｚ）−ゾエ
ニ” ） 安息香［１２メチルエステル（／３９シ）を
無色油状物として得た。 このエステル（／、２３９）をテトラヒドロフラン（１
０繍）に溶解し、７Ｍ水ば化リチウム水性溶？＆ （３
７ｍ ）を加えた。この溶液を次に、窒系下で室温で一
夜梯拌した。この期間の終りにさらに７Ｍ水酸化リチウ
ム水性溶液（２成）を加え、溶液を３θＣに３時間加熱
した。 ｎ液を次に気化してテトラヒドロフランを除き、そして
残った水性溶液を、２ Ｍ腐区？でｐＨ３に調：；１珀
した。 この溶液を次にエーテルで３回抽出し、そし゛〔−（者
にしたエーテル詣１出１勿を乾ヅ！：、７３ Ｌ （Ｍ
ｇ２ＳＯ４による）、はぼ無色の油状物となるまで気化
した。これは０Ｃでゆっくりと結晶して、Ｃ１６，２Ｒ
）−３−（、！−（λ−シアノエチル：）−２／−ヒド
ロキシペンタデカ−３（Ｅ）。夕（Ｚ）−ジェニル）安
息香１″１２を与えた。このｊｌヲの＋！ｉ＆ （夕０
θ１ｐ？）をジメチルホルムアミド（／θ、、、６．
）に）゛３角了し、アジ化ナトリウム（２ｇ）及び塩化
アンモニウム（２り）を加え、この；品濁物をお；押下
に／２０Ｃで！、、汐時ｌ’ｆ、’＋１加ブト１シした
。この期間の終りに混合物を水（３０・ｔＱ ）で希釈
し、溶液のｐＨを希塩酸で３に１：７１浪してからエー
テルで３回抽出した。エーテル」：１ｆ出物を１法がし
くＭｇ２５Ｏ４）、気化して褐色油状物とした。この油
状物を、メタノール：水（ｇ左：／左）混合物に溶ｌＦ
ｐ Ｌ 、θ夕％酢酸を含むメタノール：水（、？！−
：／＆）で溶ｒ′：迫される予備的逆相ＨＰＬＣカラム
に与えた。（／Ｓ、、２Ｒ）−３−（λ−〔λ−／Ｈ−
テトラゾール−３−イＡ／）エチルチオ〕−／−ヒドロ
キシベンクデカージエニル）安息香１′１λの３（Ｅ）
、左（Ｚ）異性体が７．Ｑ初に溶１雅され、すぐ番いて
より多：ｉの３（Ｅ） ＋ ！ｒ（Ｅ） 異性体が’ｅ
ｄ ｉｊ’ｊ サｔＬ タ。 実Ｖ２列／ｇ−２３ 下記の表の化合物を、適当なチオールを用いて実施例３
記載のプロセスにより作った。 ６日 旦 ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＣＨ（ＣＨ５）ＧＯ２Ｈ ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２Ｃ０２Ｈ ＣＨ２０Ｈ（ＣＨ３）ＧＯ２Ｈ （Ｃト＋２）、ｃｏ２＋ （Ｃ１４２）５ＣＯ２Ｈ ＣＨ（ＣＨ，５）ＣＯＮＨＣ８２ＣＯ２Ｈ（ＣＨ２）２
ＯＮ 実１！ＪＬ例２乙 Ｃａ）３−（１２−オキシドペｙ タテカー、？ （Ｚ
） −：ｒ−ニル）安息香酸、メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ７９１３Ｍ溶液、３．３−
）を、乾いたテトラヒドロフラン（３θ成）中のドデγ
ルトリンエニルホスホニウムプロマイド（２，６乙ｇ）
の１覚１半されて℃λる溶ン′反に一７θＣで音素下で
滴下した。深いオレンジ色の溶液を−りθＣで１０分間
撹拌し、次にテトラヒドロフラン（３２成）中の３−（
２−ホルミル−ｚ２−オキシドエチル）安息６酸、メチ
ルエステル（実施例／ （ｂ）、ｙ、ｏ３ｇ＞の溶液を
加えた。淡色の届１演物が室温に上昇するのを許し、気
化し、残Ｌｉ！ｌ：を／：／のエーテＡ／：ヘキサンで
抽出した。抽出物を気化し、残渣を／：／のエーテル：
へキサンで溶１ヨエされるシリカゲルでクロマトグラフ
した。４１？ ｊｊ己化合物は無色油状物として得られ
、これは冷却すると固化する。 （ｂ） Ｒｅ Ｉ （／ Ｒｓ ＝２５ ） −３−（
＝２− （コーカルボキシェチルチオ）−／−ヒドロキ
シペンタデカ−３（ｚ）−エ ニル 〕 安息 Ｇ「２ 上記化合物は１段Ｃｆ （ａ）の生成物から実施例３記
或のゾロセスにより作られた。 実施例２７及び２ｇ Ｒ１３１（／ Ｒ、２Ｓ ） −３−（＝２− （，２
−カルボキシエチルチオ）−７−ヒドロキシノナデカー
３（Ｅ） 、 ５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸及び Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（ニー（２−カルがキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシノナデカ−３（Ｅ）、
左（Ｚ）−ジェニル〕安息Ｇ酸上記化合物は、適当なホ
スホニウムブロマイドから実施例／（ｃ＋） 、 ３
（ａ）及び３（ｂ）記；Ｑのプロセスにより作られた。 実施例２９ （ａ）（ｇ−テトラヒドロピラニルオキシオクチル）ト
リフェニルホスホニウムブロマイド アセトニトリル（５０，、沼）中の／−ブロム−ｇ−テ
トラヒドロピラニルオキシオクタン（５！ｇり）とトリ
フェニルホスフィン＜ｇ＃９）の溶１戎ヲ；Ｊ流ドに３
時＋１ｆｌ加熱した。溶液を気比し、残ｉ＋’ｆをエー
テルで洗って標記化合１勿を吸湿行三の白色固木として
・得た。これはベンゼンの添加及び（グ気化により！ｌ
シ３９された。 （ｂ）、２−（／／−フェニル−ｇ−ウンデセニルオキ
シ）−テトラヒドロピラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中／乙ｖ ７Ｈに１（交
。 、２０ｉ嬬）を乾いたテトラヒドロンラン中の段ＩＩｊ
′？（ａ）の生成物（／１０り）の溶液に１２１素下で
一７０Ｃで攪拌添加した。オレンジ色の溶液を一７０Ｃ
で３０分１１υＬ１押し、次にテトラヒドロ７ラン（’
ｈｙ１．）中の３−フェニル−ノロピオンアルデヒド（
，２，７，５−２）の１３；反を力日えた。ｊ炎色の溶
１戊を−ＩＬ ｉｉ＋ｕに−に１７するのを許し１次に
気化した。残渣をニーデルで抽出し、抽出物を再び気化
し、残渣な／：／のエーテル：ヘキサンで溶、誰される
シリカゲルでクロマトグラフして、顔記化合物を淡色油
状１勿としてイＪブこ。 （ｃ）／／−フェニル−ｇ−ウンデセノールテトラヒド
ロフラン（１５０ｐｊ２）及び、２ＭＵＡ ＋９２中の
段階（ｂ）の生成物（乙７り）のｉｄ液を室温でグ時間
窺拌した。混合物を重炭酸す） ｌ）ワム溶液で中１目
し、ジクロルメタンでｊ山田した。抽出物の気化及び出
発吻コを除くだめの／：／のエーテル：ヘキサン及び次
にエーテルで’＋Ｗ Ｆ、’ｊｔされるシリカゲルでの
歿１にのクロマトグラフは、ｔ７（記生成物を淡色油状
物として与えた。 （ｄ）／／−フェニル−ｇ−ウンデセノールトシレート ４−）ルエンスルホニルクロライド（１，３９）を、ピ
リジン中の段階（Ｃ）の生成：勿（／左り）の溶液にθ
〜５Ｃで（７１拌下に少しずつ加えた。混合物を０−
、Ｓ−Ｃで／６時ｆｆ、Ｕ （；え拌し、次に氷−Ｊ’
Ｍ１ ＋麦上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出Ｊ、）
を重層ｊＪ、ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗い
、乾・；・カし、気化して標記化合物を淡色油状］２と
して気化した。 （ｅ） （／ ｓ 、 、２ Ｓ ） −３−（１２−
オキシド−／乙−）ｘ ＝ ／ｌ／ ヘキサデカ−３（
Ｅ） 、 、ｔ ＣＺ）、／ ３ （Ｚ） −トＩＪ
エニル）安息香酸、メチルエステルアセトニトリル（，
２０ｉ九）中の段階（ｄ）の生成物（／ワク）及びトリ
フェニルホスフィン（１，３’ｊ）の溶液を還流下に４
ｔ ｇ ＩＪＩ那、２６した。溶液を気化し、残渣をエ
ーテルで洗い、さらにベンゼンの添加及び再気化により
乾かして、半固体物質としてｊ、ｎホスホニウムが・２
曳つだ。 ｎ−ブチルリチウム（／乙Ｍのヘキサン中の溶ｉＸＭ
／ ｌ ｊ ｒａ、Ｑ ）を、乾いたテトラヒドロンラ
ン（、ｔＯｙｄ）中のこのホスホニウムｊ１ａのｂ：：
拌されている溶液に窒素下で一７θＣで加えた。、゛
：テエ・７色の溶液を−７００で３０分間攪拌し、次に
（／Ｓ。 、！５）−３−（４’−＊ルミルー ｌ ２− 、ｔ
キシ）’ ７’ト−３（Ｅ）−エニールー） 安、１１
酸、、メチルエステル（実施例７ （Ｃ） （０５ｇ）
のテトラヒドロフラン中溶液なｍえた。混合物を室温に
上昇するのを許し、気比し、そして残’ｔＭをｌＩ：／
のエーテル：ジクロルメタンで抽出した。ｌＪ＋出′：
勿を再び気化し、残ンｔｋをｌ：／のエーテル：ヘキサ
ンでｉ ４されるシリカダルでクロマトグラフして頭記
化合物を淡色油状９勿として得た。 （ｆ） （／Ｓ、、２Ｒ）−、、？−（Ω−（２−カル
ボキシエチルチオ）−／−ヒドロギシー／乙−フェニル
ヘ手す１カー３ＣＥ） 、 ３（１） 、 ／ ３（乃
−１１に＃：１安息ｖ安息 上１浚合１勿を、段￥、ｆｆ （ｅ）の生成物から実施
例３記載のプロセスで作った。 実施例３０ （ａ）／／−フェニル−ウンデカノールエタノール（３
００ｍｅ ）中の／／−フェニル−ｇ−ウンデセノール
（実施側、２９ （ｃ）、ユ、ｑ２）の溶液を、層上の
７０％・ぐラジウム（０，乙ｆ）で６Ｑ ｐｓｉで／賠
ｆ’、ｆｌ水素化した。触媒を戸別し、Ｐ液を気化して
標記化合物を炸色油状物としてイ（また。 （ｂ）／／−フェニル−ウンデカノールトシレートクー
トルエン スルホニル フロラ（）”（，２，４８ｉ′
）を、ピリジン（１０ｒｎｅ）中の段階（ａ）の生成物
（２，９ｆ ）の溶液にθ〜左℃で攪拌下に少しずつ加
えた。溶液をθ〜に℃で／乙時間橙拌し、次に氷−塩酸
上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリ
ウム及び塩化ナトリウム溶沿で洗い、軒、燥し、そして
る・（化１−た。残渣を／：／のジクロルメタン：ヘキ
サンで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフして標記
化合物を＋ｔｔｅ油状物として得た。 （ｃ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ） −３−［２−（２−
カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／乙−フエ
ニルへキサデカ−、？ （Ｅ） 、 ５ （Ｚ）−ジェ
ニル〕安息香酸 王妃化合物を、段階（ｂ）の生成物から実施例コ９（ｅ
）及び３記載のプロセスにより作った。 実施例３／及び３２ （／Ｓ、２Ｒ）−３−（（，２−３−グルタチオンム）
−／−ヒドロキシ被ンタデヵー３ （Ｅ） 。 Ｓ（ε）−ジェニル〕安息香酸及びその３ （Ｅ） 、
、ｔ（Ｚ）異性体 グルタチオン（３００ｍｙ ）を乾いたメタノール（３
−）とトリエチルアミン（／ ｍｅ、 ）の混合物に溶
解し、溶液を／ｓ、２ｓ）−３−ＣＩ２−；Ａ−ｅシト
ペンタデカ−３（＋：）、り（Ｚ）−ジェニル）安、は
香酸、メチルエステル（実施例（ｌｌｔａ ）で作られ
たもの）に窒素下で加えた。得た溶液を６時間室温に放
置し、次に溶媒を乾燥まで気化した。−Ｍ水酸化リチウ
ム水溶液（３ｔｎ！、）を加え、溶液を窒素下で室温で
３時間攪拌した。次に溶液のｐＨを酢酸で弘に調節し、
エーテルで抽出して非極性不純物を除去した。この水性
溶液を／：／のクロロホルム；メタノールで３回抽出し
た。−緒にした抽出物を乾くまで気化して、標記化合物
の籾温合物を得た。これを、酢酸及び０６ｇｇアンモニ
アでｐＨ３，３に緩衝されたメタノール：水（７０：
３０ ）で溶離される予備的逆相ＨＰＬＣで分離した。 標記化合物は淡黄色の非結晶状固体であった。 実施例３３ Ｒｅｌ （／Ｒ，ＪＳ）−、？−（，２−５−システイ
ニル−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 。 ５ （Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエステル乾い
たメタノール（；２．Ｏｍｌ）中の３−（１２−オキク
ドベンタデカ−３（Ｅ） 、！（Ｚ）−ジェニル）安息
香酸、メチルエステル（実施例／（ｄ）、０．！； ｔ
）、Ｎ−）リフルオルーアセチルシステインメチルエ
ステル（ｏ、ｔｉ、 ｒ ）及びトリエチルアミン（０
，５１ｎｌ）の溶液を室温で３日間貯蔵し、次に気化し
た。残渣ヲ、まｆ／ ： ／のエーテル：ヘキサンで次
にエーテルで溶離されるシリカゲルでクロマトグラフし
て、標記化合物の完全に保睦された誘導体を淡色油状物
として得た。 この化合物（θ、ダ２）のメタノール（７−）及び、２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（’Ｉ ｍｅ ）中の溶液を水で
希釈して少し曇らせ、次に字ｔｌＡで３θ時間貯蔵した
。溶液を水（−〇ｍｅ ）で希釈し、ｐ＋＋＋に酸性化
し、ジクロルメタン（３Ｘ ／ Ａ； ｍｅ ）で抽出
した。 抽出物を気化し、残渣を、／：／のジクロルメタン：メ
タノールで溶離してシリカゲルでクロマトグラフして、
標記化合物を淡色油状物として得た。 実施例３ダ （ａｔ ３−（６−ホルミル−１，２−オキシドヘキサ
−３（Ｅ） 、 ５（Ｅ）−ジェニル）安息香り衰、′
メチルエステル ジクロルメタン（＃７ｍ）中の３− （２−ホルミル−
ｌλ−オキシド−エチル）安息香酸、メチルエステル（
実施例／（ｂ）、θ、７ｖ）の溶液を、ジクロルメタン
（１０ｒｎｌＶ）中のトリフェニル−ホスホ２ニリデン
ークロトンアルデヒド（／、５ ｙ ）の溶液に７時間
かけて攪拌添加した。溶液をさらに７．５時間攪拌し、
次に気化し、残渣をエーテルで抽出した。抽出物を気化
し、残渣をエーテルで溶離するシリカゲルでクロマトグ
ラフして、３（ｚ）。 ５（Ｅ）異性体と混った標記化合物を含む淡“Ｊ１ν色
油状物を得た。この混合物（，２３０ｍｙ ）とヨウ素
（／θ岬）のジクロルメタン（２０ｍｌ ）中の溶液を
室？！ＩＸ、で２時間攪拌し、次に気化した。残渣なヘ
キサンで洗ってヨウ素を除き、標記化合物が５色油状物
として残った。 （ｂ）、７−（／、２−オキシドへキサデカ−３（Ｅｌ
、左（Ｅ） 、 ？（Ｚ） 、 ／ ０（Ｚ）−テト
ラエニル）安、Ｉ、Ｊ ｆｌｆ、ｇ１メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中／、ｊＮ＋溶液、０．
６左−）を、乾いたテトラヒドロフラン（ｓｒｎ。 中）３− （ｚ） −／ ネニルートリフェニル ホス
ホニウム トシレート（θ、夕乙２）の溶１１雀にに一
７θ℃でゆつ（つと攪拌添加した。暗いオレンジ−４（
３色の溶液を一７０℃で７０分間攪拌し、次にテトラヒ
ドロフランし２ ｖｌ ）中の段階（ａ）の生成物＜２
１０■）の溶液を加えた。混合物を一７θ℃でさらに７
５分間攪拌し、室部に上昇するのを許し、気化した。残
渣を、７％のトリエチルアミンを含む／：／のエーテル
：ヘキサンで溶離するシリカゲルでクロマトグラフし、
そしてＨＰＬＣで更に精製して標記化合物を淡色油状物
として得た。 （ｃ） Ｒｅｌ （／Ｒ，２Ｓ）−３−〔コーカルボキ
シエチルチオ）−／−ヒドロキシ−へキサデカ−３（Ｅ
） 、 ５（Ｅ） 、 ７（Ｚ） 、 ／ ０（Ｚ）−
テトラエニル〕安息香酸、ジメチルエステル 乾いたメタノール（／θθμｌ）中の段階（ｂ）の生成
物（３■）、メチル３−メルカプトプロピオネート（，
２，グμｌ）及びトリエチルアミン（、！； ｔｔｌ）
の溶液を室温で３時間貯蔵、シ、次に標記化合物なＨＰ
ＬＣで単離した。 ＭＳＭ＋ｌＬｔｇ６ （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−Ｊ−（，２−（ｕ
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−へキサデ
カ−、？（Ｅ） 、 、ｔ（＋＝） 、 ７（ｚ） 、
／ ０（ｚ）−テトラエニル〕安息香酸 段階（Ｃ）の生成物（２，２’？ ）のメタノール及び
０４Ｍ炭酸カリウム溶液中の溶液な字溝で７６時間貯蔵
し、次に標記化合物な逆相ＨＰＬＣにより単離した。 実施例３Ｓ （ａ）３−メルカプトゾロピオンアミドメチル３−メル
カプトゾロビオ＄−） （／、、、２ Ｆ）をｏ、ｇ
ｇアンモニア（７，ｔｔｄ）に溶解し、溶液を窒素下で
ダθ℃で６時間投拌した。次に溶液を乾くまで気化し、
得た白色固体をジクロルメタンに再び溶解し、この溶液
を２Ｍ塩Ｍ（１０ｒｒｔ）で洗い、乾燥する（Ｍｆ２ｓ
０４で）。この溶液を気化して標記化合物を白色板状物
として得た（ｍ、ｐ、／θ乙℃）。これをエーテルで洗
った。 （ｂ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ）−３−［：コー（２−
カルバミルエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−
３（Ｅ） 、 ５（Ｚ） −ジェニル〕安息香酸、メチ
ルエステル ３−メルカプトゾロピオンアミド（７，２■）を窒素下
で乾いたメタノール（２００μｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（／θ０μ７りを加えた。この溶液を次に（１
５，２ｓ）−３−（４２−オキシド−ペンタデカ−５３
（ε）、、！−（Ｚ）−ジェニル）安息香酸、メチルエ
ステルに加え、得た溶液なグθ℃に３時間放置した。溶
液を次に乾くまで気化し、残渣をエチルアセテートで溶
離されるシリカカラムでクロマトグラフした。標記化合
物は黄ばんだ結晶としてイ■られた。ｍ、９．６５〜６
７℃。 （ｃ）（／Ｓ、コＲ）−３−［コー（２−カルバミルエ
チルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカー３ （Ｅ）
、 ５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸テトラヒドロフラ
ン（２ゴ）とＭ水酸化リチウム溶液（θ、、２ｍ／り中
の段階（ｂ）の生成物（ｌＩＯｑ）の溶液を宇部で７６
時間攪拌した。さらにＭ水酸化リチウム溶液（０，２ｍ
ｅ）を加え、溶液をさらに２■時間攪拌し、次に水で希
釈し、ｐＨ３に酸性化し、そしてジクロルメタンで抽出
した。抽出物を乾燥し、気化し、そして残渣を予備的逆
相ＨＰＬＣで更に精製して標記化合物を得た。 実施例３６ Ｒｅ１（／Ｒ，２Ｓ）−３−Ｃ２−Ｃ；ｒ−カルボキシ
エチルチオ）−／−ヒドロキシベンタテカー３（Ｅｌ。 、ｔ （Ｅ）−ジェニル〕安息香酸 実施例３（ｂ）の生成物は、ＨＰＬＣによると約７０％
の第二成分を含んだ。酢酸及びアンモニアでｐｕｋ、３
に緩衝されたｇｏ：２ｏのメタノール：水で溶離するＣ
１８ Ｎｕｃｌｅｏｓｌｌカラムでの逆相ＨＰＬＣでこ
の少量成分を単離して、結晶状固体として標記化合物を
得た。 実施例３７ （ａ） ３−シアノシンナムアルデヒドジクロルメタン
（／θθコ）中の３−シンナミルアルコール（実施例１
０（ｄ）、＋、θ２）の溶液中の活性二酸化マンガン（
，２ｏｆ）の懸濁物な室温で／６時間攪拌した。混合物
をσミ過し、ｔｉ液を気化して標記生成物を白色固体（
ｍ、ｐ、／θｏ℃）として得た。 （ｂ） ３−（３−シアノフェニル）−／：、２−オキ
シドプロノ千ノール メタノール（，２θ−）中の３−シアノシンナムアルデ
ヒド（，２，θｆ）の溶液を、水（／θ−）中の重炭酸
ナトリウム（ａ、ｏ ｒ ）及びり０％過酸化水素（／
、Ｏｍ／）の溶液に攪拌下に滴下する。溶液を室温で３
時間攪拌し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥
し、気化して熱電油状物を得た。 これは主に標記化合物のへミアセクールであった。 （ｃｌ＆−（３−シアノフェニル）−タ３−オキシドー
ーー硬ンテナール ベンゼン（／Ｓθｔｎｌ ）中の（ｂ）の生成物及びホ
ルミルメチレン トリフェニル ホスホラン（，３，０
２）の混合物を室温で２時間攪拌し、次に濾過した。Ｐ
液を気化し、残渣をエーテルで抽出した。 抽出物を再び気化し、残漬を３：／のエーテル：ヘキサ
ンで溶冑［［するシリカケ゛ルでクロマトグラフして標
記化合物を淡色油状物として得た。 （ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−（／Ｊ−オキ
シド−ペンタデカ−３（Ｅ） 、 ｊ （Ｚ）−ジェニ
ル）ベンゾニトリル 上記化合物を、段１１’７．（Ｃ）の生成物から実施例
／（ｄ）のプロセスにより作った。 （ｅ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）−３−［：２−（２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシベンタテカ
ー、？ （Ｅ） ＃ｔ （ｚ）−ジェニル〕ベンゾニト
リル、メチルエステル上記化合物を段階（ｄ＋の生成物
から実施例３（ａ）記載のプロセスにより作った。 （ｆ） Ｒｅｌ （／Ｒ＋２ｓ）−３４＝；＋−（，２
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ） 、 、！！−（Ｚ）−ジェニル〕ベンゾニ
トリル上記化合物を、段階（ｅｌの生成物から実施例３
（ｂ）記載のプロセスにより作った。 （ｇ） Ｒｅｌ （／Ｒ、２ｓ ）−５−１３（，２−
Ｃｉ−ｒカルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ ペ
ンタデカー３（Ｅｌ、り（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）
−／Ｈ−テトラゾール ジメチル ホルム アミド（３ｍ７り中の段階（ｆ）の
生成物（／ ００〜）、塩化アンモニウム（／、Ｏｆ）
及びアジ化す） ＩＪウム（／、θ１）の混合物を７０
０℃にグ時間加熱し、次に濾過した。Ｐ液を２Ｍ塩酸（
左０ゴ）で希釈し、ジクロルメタンで抽出した。抽出物
を気化して、標記化合物及びその３（Ｅ）、夕（Ｅ）異
性体をグ０：６０の比で含む叫色油状物を得た。この異
性体を、ｇ３：／！；：０．／のメタノール：水：酢酸
で溶離するＬＰ、−０ＤＳシリカカラムで予備的逆相Ｈ
ＰＬＣにより単離して、結晶状固体として標記化合物を
得た。ｍ、ｐ。 ／左３〜／ 、ｔ ＆ ℃。 ＭＳ （ＦＡＢ）Ｍ＋４ｔ７３ 実施例３ｇ Ｒｅ１ （／Ｒ，ＪＳ）−５−（３−［，２−（Ｊ−カ
ルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカー３
（Ｅｌ 、 ＆ （Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−／
Ｈ−テトラゾール 上記化合物を実施例３７（ｆ）記載の反応から分離した
。 実施例３９ （ａ） （／ ｓ 、 ２ Ｒ） −３−Ｃ２−（３−
メトキシカルボニルフェニルチオ）−／−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ） 、 ３ （ｚ）−ジェニル〕安息
香酸、メチルエステル メタノール（，２ｍｌり中のメチル−３−メルカプ）
ヘｙ ソニー ト（０−’Ｉ ＝２９ ）の溶液に窒素
下でトリエチルアミン（０，３ｇｍ１ ）を加えた（軽
い黄色が生じる）。混合物を次に、（／ Ｓ 、 ２ｓ
）−３−（２コーオキシドーペンタデカー、７（Ｅ）、
左（２）−ジェニル〕安府香酸、メチルエステル（ｏ、
ｇ ｙ ）を含６別のフラスコに窒素下で移した。反応
Ｈｒ、合物を窒素下で室温で２時間攪拌した。 窒素気流下で揮発物を除去し、ダ；つた油状物をカラム
クロマトグラフィ（シリカ；溶ｔ［１剤ヘキサン３０％
ジエチルエーテル）で精製して、軽い黄色の油状物とし
て生成物を得た。（プロトンＮＭＲは主に（Ｅ） 、
（Ｚ）立体異性を示す。）（ｂ） （／ ｓ 、 、２
Ｒ） −３−Ｃコー（３−カルボキシフェニルチオ）
−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、 ＆（ｚ）
−ジェニル〕安息香酸テトラヒドロフラン（２ｍｅ ）
中のジエステル（段階（ａ）から、θ、ｌ／を乙ｆ）の
浴液にλＭ水１￥／化リチウム溶液（Ｊ、Ａ ｄ ）を
加えた。二相糸を室温で２０時間激しく攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で除去し、水性相を２Ｍ塩酸
でｐＨ４に注意深く酸性化した。クロロホルムでの抽出
、乾燥（硫酸マグネシウム）及び気化により、標記化合
物を軽い黄色の固体として得た。ｍ、ｐ、９θ’Ｃ（ｒ
ｅｓｌｒ：１ｆｌｃａｔｌｏｎ して）。 実施例グθ〜４ｔ２ 下記のものを実施例３９の方法により同様にして作った
： （／Ｓ、λＲ）−，７−［コー（グーカルボキシフェニ
ルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） ｌ
５ （Ｚ）−ジェニル〕安息香酸（粘着性の黄色固体） （／Ｓ、λＲ）−、？−［λ−（，２−カルボキシフェ
ニルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 、
左（ｚ）−ジェニル〕安息香″酸（粘着性固体）（１
５，、，２Ｒ）−３−（，２−（ブチルチオ）−／−ヒ
ドロキシにンタデヵ−３（Ｅ） 、 ｊ （Ｚ）−ジェ
ニル〕安息香酸 実施例グ３ （ａ） （／ Ｓ 、 ２ Ｒ） −３−（／ −（３
−シアノフェニル）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（
Ｅ） １左（Ｚ）−ジエンーコーイルチオ〕安息香散、
メチルエステル メタノール（／ ｍｅ ）中のメチル−３−メルカプト
ベンゾエート（０，２９ｆ ）の溶液にｈＶ を下でト
リエチルアミン（Ｏ，，２乙？）を加えた（黄色が生じ
る）。混合物を次に窒素下で（／ｓ、、２ｓ）−３−（
／−オキシドペンタデカ−３（Ｅ） 、 ！； （ｚ）
−ジェニル）ベンゾニトリル（０，！； ｒ ）に加え
、反応混合物を室温でダ時間曙拌した。 窒素り流下で揮発物を除き、残った油状物をクロマトグ
ラフィ（シリカ；溶にＦ剤ヘキサン／エーテル）により
精製して、黄色油状物として生成物を得た。 （ｂ） （／Ｓ、、２Ｒ，）−３−［／−（３−シアノ
フェニル）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ） 。 ５ （Ｚ）−ジエンーコーイルチオ〕安息香酸テトラヒ
ドロフラン（０，３ｍｅ）中の段Ｗ／： （ａ）からの
メチルエステル（ＳＯ■）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウ
ム溶液（０，／汐ｍｌ）を加え、混合物を室温でコグ時
間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下に気化し、水性相を２Ｍ塩
酸で酸性化し、ジクロルメタンで二度抽出した。有機抽
出物の乾燥（硫酸マグネシウム）及び気化により軽いア
ンバー色の油状物として標記化合物なイ（トた。（プロ
トンＮＭＲ及び逆相ＨＰＬＣは、約３０％の（Ｅ） 、
（Ｅｌ Ｌ性体の存在を示す。）実施例ググ （ａ） ２．３−オキシド−３−フェニルプロピオンア
ルデヒド ３０％鍋ｌ役化水素溶液（／乙づ）（飽和炭酸水六す）
ＩＪウム溶液で綴部ｉした）に水浴で冷却しながらメ
タノール（７００ｍｅ）中のシンナムアルデヒド（，２
乙、りｆ）の溶液を滴下した。混合物を室済、で９時間
撹拌した。 メタノールを減圧で除き、水性相をトルエンで二度抽出
した。將燥した抽出物を、作記化合物を単１ｉｉｌｆす
ることなく、段階（ｂ）で直接用いた。 （ｂ） ４左−オキシド−３−フエ、＝ルーーーヘンテ
ナール 段階（ａ）からの乾いたトルエン（３００ｍｅ ） 中
（’）コ、３−オキシドー３−フェニルプロビオンアル
デヒドの溶液をホルミルメチレントリフェニルホスホラ
ン（乙θ６ｇグ）で処理し、混合物を室温で、２０時間
攪拌した。 反応混合物をＰＡＬ７、！圧で気化し、残った固体を超
音波浴を用いてエーテルで三度抽出した。 エーテル抽出物を濾過し、気化し°〔油状物を得た。 これを更にクロマトグラフィ（シリカ：溶鵡剤ヘキサン
：エーテル、／：／）で情＜＋ｒｉ Ｌ、てＩ′ｒ色油
色物状物て生成物を得た。 （ｃ）１２−オキシド−／−フェニルベンタデカー３
（Ｅ） 、左（Ｚ）−ジエン 乾いたテトラヒドロフラン（，２００ｒｒ：ｅ ）中の
ｎ−テシルートリフェニルホスホニウム ブロマイド（
２０，！；’Ｉｔ＞の溶液に一７０℃に冷却して（ドラ
イアイス／アセトン浴）窒素下でｎ−ブチルリチウム（
／、６Ｍヘキサン清セ′１父、ａ乙、乙ｍｌ）を加えた
。ｙ＋＋ｄ のオレンジ色がずぐに発生した。 混合物を１０分間４ｆｔ 拝し、次にテトラヒドロフラ
ン（１０θｔｒＬｔ）中の１ＡＳ−オキシド−左−フェ
ニル−λ−ペンテナール（段１に７ｔ （ｂ）かも）の
浴液を加えた。反応混合物を室温に上昇することをｆｔ
’ｒ Ｌ、そして２時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下で気化し、残った半固体を
超音波を用いてジエチルエーテルで四回抽出し、抽出物
をＰ禍し、気化して１′６色油状物を得た。この油状物
を丈にクロマトグラフィ（シリカ；溶離剤ヘキサン：水
、／：／）により精籾１して流動性の黄色油状物として
生成物を得た。これは−２０℃に冷却すると結晶した。 ｍ、ｐ、 （５Ｑ℃（ｄ） Ｒｅｌ （／Ｒ，，２Ｓ）
−，２−（，２−７トキシカルボニルエチルチオ） −
／ −ヒｌ”ロキ’／−７−フエニルベンタチカーｊｆ
Ｅ） 、 ５（Ｚ）−９エンメタノール（，２ｍｌ ）
中のメチル−３−メルカノトゾロピオネー） （０，’
ｌグｆ）の溶液に窒素下でトリエチルアミン（０，！；
ｔｉｐ ） ｙ加えた。混合物を、段階（Ｃ）からの
エポキシド（八θθ２）を含むフラスコＶ、窒木下で移
した。反応混合物を、２θ時間攪拌し、次に更にチオー
ル（０，１ａ ｙ ｙ ）及びトリエチルアミン（（：
）ＪｍＪ）を加えた。 室温で更に、２０時間後に、窒≦盲勿ｖ１１．下で揮発
物を［↑ミき、残；ｈをカラムクロマトグラフィ（シリ
カ；溶離剤ヘキサ／ニジエチルエーテル、３：／）に付
して標記化合物を無色油状物として得た。 （ｅ） Ｒｅｌ （／ Ｒ、−２５） −２−（，２，
−カルボキシエチルチオ）−／−ヒドロキシ−／−フェ
ニルベンタデカー３ （Ｅ） 、 ５ （ｚ）−ジエン
段階（ｄ）からのメチルエステル（０，’ｌ ９ ｆ
）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ ）及び／Ｍ水酸化リ
チウム溶液（、？、５ ｍｌ ）の混合物を室讐で２１
／ｌ、時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧で気化し、水性相を２Ｍ塩酸
で酸性化し、ジエチルエーテルで、２度抽出した。−緒
にした有機抽出物を乾燥しく硫酸マグネシウム）、気化
して標記化合物をアンバー色の油状Ｑｊ４ｙとして得た
。 実施例４ｔ！（代替法） （ａ） 、 ３− Ｃ３−（−２−トリフェニルメチル
−２８−テトラゾール−３−イル）フェニル］ −２’
−ゾロにノール 乾いたジクロルメタン（左θ−）中の、？ −［３−（
／Ｈ−テトラゾール−３−イル）フェニル〕−−−プロ
ペノール（２，０，２ｆ ）の溶液にトリエチルアミン
（ハタｍｊ！ ）を加え、次に軒：いたジクロルメタン
中のトリフェニル クロルメタンを加えた。溶液を室瀞
で９θ分間指拌し、水（ｋ Ｏｍｇ ）で洗い、次に重
炭酸ナトリウム溶液（５％、Ｓθ−）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、沖消し、減圧下で気化して、淡褐色
の粘稠な油状物を得た。゛これは放置して結晶化して、
クリーム色の固体となった。 （ｂ） （、！ ｓ 、、？ ｓ ） −，３−［３−
（，２−ト リ 〕 〕ェニルメチルー２８−テトラゾ
ール左−イル）フェニル）’ −２，３−オキシドプロ
パツール乾いたジクロメタｙ （／ Ｏｍｅ ）中（７
） Ｌ −（＋）−ジメチル酒石酸エステル（／、ｇ
３ ｆ ）を、乾いたジクロルメタン（３０ｔｒｉ ）
中のチタンｆｌＶ）イングロボキシド（Ｊ、／ｍ／りの
溶液に−２０〜−２！；℃で窒素下で攪拌下に滴下した
。溶液を７０分間攪拌し、乾いたジクロルメタン（２０
ｍｌ ）中の３−Ｃ３−（，２−） ＩＪフェニルメチ
ル−２日−テトラゾール−１イル）フェニルツー。２−
ｆロノやノール（１１，５ｔ ）の溶液及び次にトルエ
ン（１，，７ｍ ）中のｔ−ブチルヒドロパーオキシド
の３．７Ｍ’ｌｔ液をともに一一〇〜−Ｊ 、Ｓ−’Ｃ
で加えた。淡いオレンジ色の溶液を凍結庫中に３時間数
ｉｉ？ｆ した。攪拌した溶液に水性酒石酸（７０％、
左θｆｆＩｅ）を加え、混合物を７時間攪拌し、ＰジＢ
し、分離した。ジクロ、ルメタン層を硫酸マグネシウム
で３ｊｉ３燥し、＃’−廼し、減圧下で気化して黄色油
状物を得た。この油状物を四塩化炭素に溶解し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で気化
して淡α色の油状物を得た。油状物を、ジエチルエーテ
ル及びヘキサン（Ｊ：／）を用いてシリカｒルカラムで
クロマトグラフし、望む分画な減圧下で気化に付して無
色の結晶固体を１１１だ。 （ｃ） （４１Ｓ 、Ａ； Ｓ ） −５−（３−（２
−） リ フ エールメチル−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル）−４５−オキシド−ニーペンテナー
ル 固体の三酸化クロム（！；、Ｏｆ ’）を、乾いたジク
ロルメタン（１０θ−）中のピリジンＣ７，９ｍ１）の
溶液に３℃で攪拌添加した。混合物を４５分間攪拌し、
７３℃に温め、総ての三酸化クロムを溶解させ、次に乾
いたジクロルメタン（Ｓθｍｌ）中の段階（ｂ）のエポ
キシアルコール（４ｔ、４ ／ ｆ ”）の溶液を迅速
に加えた。暗色の混合物を９θ分間（Ｗ拌し、室温に福
１め、次にＦｌｏｒｌｓｌｌ の１軒を通してｐ禍して
クロム塩を除き、そして無色のｐ液を減圧下で気化して
６色油状物が残った。 ベンゼン（７！ｒ ｍｅ ）中の油状物（／Ｊ ｙ ）
ノ溶液に窒素下で、ホルミルメチレン トリフェニル
ホスホランＣ１，３１１ｆ）を一度に加えた。懸濁物な
窒素下で室温で５時間攪拌し、未反応のｙｌｌｄを戸別
し、ｐ液を減圧下で気化して褐色の油状物とした。この
褐色油状物を熱エーテルで抽出し、冷却し、沖逸しそし
て減圧下で気化して黄色油状物を得た。これは放置して
結晶化して黄色固体となった。 （ｄ） （／ ｓ 、 ２ ｓ ）−左−（３−〔コー
（にλ−オキシド）ヘンタデカー３（Ｅ） 、 ＆（ｚ
）−ジェニル〕フェニル）−２−）リフェニルメチルー
λＨ−テト２ゾール ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（ｇ、ｑ／ ｍｅ 。 ／、５Ｍ）を、乾いたテトラヒドロフラン（７３０ｍｅ
） 中ｆ） ｎ −テシルトリフェニル ホスポニウ
ムフ゛ロマイド（６，０７ｔ）ＣｇＯ℃でがｊ圧下で／
乙時間乾燥した）の溶液に一７０℃で窒素下で（ｄ押下
に滴下した。得た明るい深いオレンジ色の溶液を一７０
℃でさらに７０分間攪拌し、次に彰いたテトラヒドロフ
ラン（７左ｍｅ ）中の３−Ｃ３−（，２−トリフェニ
ルメチル−６２Ｈ−テトラゾール−左−イル）フェニル
〕−り左−オキシド−２−ペンテナール（ｘ、４ｔｒ
＞の溶液を滴下した。淡黄色の溶液を一７０℃で／時間
楯拌し ｊＰ湖に上昇するのを許し、減圧下で気化して
褐色油状物とした。油状物をエタノール：へキザ７ （
／ ： 、？、 ； ４×２００ｒｒｔ）で抽出し、淡
色の曇った抽出物を減圧下で気化して杼記化合物を黄色
油状物として得た。 （ｅ）（／ＳｌλＲ） −！； −（、？ −［コー（
２−メトキシカルボニルエチルチオ）−／−ヒドロキシ
ヘンタデカー３ （Ｅ） 、 、ｔ （Ｚ）−ジェニル
〕フェニル）−，２−）ジフェニルメチル−２日−テト
ラゾゾール メタノール（／夕ｍｅ ）中の（／ｓ、、２ｓ）−ター
（，３−Ｃ，２−Ｃ１２−オキシド）−！！ンタデヵー
３ ＣＥ） 、り（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−ニー
トリフェニルメチルー、２．Ｈ−テトラゾール（＋、り
２）及びトリエチルアミン（，２，０６ｍ７りの溶液を
゛（ｙ素工でフラスコに入〕また。この熔？Ｉ′／Ｉを
次に帖素工でメチル３−チオプロピオオート（９ｏθｍ
ｑ ） Ｋ 加え、溶′液を次に反応が完了する才で宇
部１で２９時間（■拌した。溶液を減圧下で４７ｉ化し
て褐色油状物が残った。これをエーテル：ヘキサン（／
：／）ヲ用いてシリカカラムでクロマトグラフした。望
む分画を減圧下で気化に付して枕記化合物を〒Ｉ′１色
油状物として得た。 （ｆ） （／Ｓ、、２Ｒ）−Ａ；＝（３−Ｃ２−（，２
−ｔｙルポキシエチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデ
カ−３（Ｅ、） 、 ３ （ｚ）−ジェニル〕フェニル
）−／Ｈ−テトラゾール、ナトリウム塩 （／ｓ、２Ｒ）−夕−【３−〔λ−メトキシカルボニル
エチルチオ）−／−ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ）
、 ｊ （Ｚｊ−ジェニル〕フェニル）−２−トリフェ
ニルメチルー２Ｈ−テトラゾール（，２，’７ ｌｌ？
）をエーテル（左０１ｎ１．）に済角１４ Ｌ、これに
蝋五凸′ジ水溶液（２θｍｌ ；左Ｍ）を加え、混合物
を室７Ｌ３．でり時間攪拌した。このときＴＬＣはトリ
フェニルメチル傑物の消失が完了したことを示した。エ
ーテルを減圧り化し、テトラヒドロフラン（３０１ｎｅ
）を加え、溶液がアルカリ性になるまで水ｆ’＋々化リ
チウリチウム水溶液）を加えた。混合物を次に常況で一
夜撹拌した。次に水性塩ノ１１．：性相を分ｊ’ｉｉｌ
シ、均酸水溶液（，２Ｍ）で耐性化し、エーテル（２Ｘ
左０−）で抽出し、エーテル抽出物を減圧気化して、褐
色油状物を得た。油状物を、エーテルを用いてシリカカ
ラムでクロマトグラフし、柴む分−ηを減圧気化に付し
て淡黄色油状物をイ↓ｔた。油状物を重炭酸ナトリウム
水溶液（０，５ｖ、１０ｙ）に溶解し、凍結乾燥してナ
トリウム塩をイｑた。 本発明の活性化合物を処方するにおいて、そ、ｆ′７ら
は好ましくは塩の形で用いられる。下記の処方は例示の
ために記されるものである： 火流側１Ｉ乙 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは下記のものを含む：活性成分
／ＳＯ■ 落花生油 ／左０〜 混合した後に、配合物を適当な装置１６を用いて乾カプ
セル ゼラチンカプセルにつめる。 実施例１１７ 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは下記のものを含む： 活性成分 ３゜ッ Ｐ Ｅ Ｇ’１０００ 、．２５θ〜 ＰＥＧグ０００は溶融され、活性成分と混合される。溶
融した状態で混合物をカプセル穀につめ、放冷する。 実施例ｉｉｇ エアロゾル 活性成分 １０〜 エタノール ３０〜 シクロルジフルオルメタン （プロペラント／２） ６汐ｇ ｍｑ ジクロルテトラフルオル エタン（プロペラント／／’ｌ） 、２ｇ２■活性成分
をエタノールに溶％する。このｆ′＋Ｒ物を、吸入エア
ロゾルのための押出成形したアルミニウムカンにつめる
。カンを７６ペラント７．２でガス抜きし、適当な前借
投与バルブで密側する。 −作動当り放出される生成物の量は汐θ〜／θ０μｌ
であり、０．ｓ〜／ ｍｙの活性成分に相当ずろ。 第１頁の続き Ｑｌｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁Ｆ ■之１発 明 者 ウィリアム ホフイ 。 ジエミーソン ノ ■発明者 アレツク トッド □ ヨ整理番号 イギリス国 サリー ウオキシグ ホーセル ケトルウ
ニレ クローズ３１ インヴアーキツプ イギリス国 パークシャー ウオキガム パーカム ロ
ー４３６６ エイ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 〔ここでｎは０．／又は−であり、Ｒ１−は置換又は非
置換のフェニル基によ＃）置換された又はされていない
、３〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であＪ
）、Ｒ２は置換又は非置換のフェニル、又は、保眼され
た又はされていないヒドロキシル、保護された又はされ
ていないカルがキシル、ニトリル、保護された又はされ
ていないテトラゾリル、−ＣＯＲ’ （ここでＲ６はＣ
４〜４アルキル、０１〜４アルコキシ、保護された又は
されていないアミノ酸残基又は−ＮＲ２であシ、各Ｒは
水素原子又はＣ１〜４アルキルである）、及び−ＮＨＲ
８（Ｒ８は水素原子、保護基、保護された又はされてい
ないアミノ酸残基、Ｃ１〜４アルキル又は−〇〇Ｒ９で
あり、Ｒ９ハ０１〜４アルキル又は０１〜４アルコキシ
でアル）から選ばれたー又は二以上の置換基によりＥ換
された又は置換されていないＣ１〜１０アルキルであり
、Ｒ３，Ｒ’及びＲ５は各々水素原子、カルボキシル、
Ｃ２〜５アルコキシカル？ニル、０１〜４アルキル、０
１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、保護された又はされ
ていないテトラゾリル、ハロ、トリフルオルメチル、ニ
トリル、ニトロ及び−ＣＯＮＲ”□（各Ｒ１０は水素原
子又は０１〜４アルキルである）から選ばれる。〕によ
り示される化合物及びその塩。 ２、Ｒ１がアルケニル基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３、Ｒ２がカルがキシル、ニトリル、テトラゾリル及び
−〇〇Ｒ６（ここでＲ６は０１〜４アルコキシ又は−Ｎ
Ｂ’。である）から選ばれた一つ乃至三つの置換基によ
り置換されたアルキル基である特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ３，Ｒ’ 及びＲ５が水素原子、ニトリル、−ｃ
ｏＮＨ２，テトラゾリル又はカルがキシルから選ばれる
特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一つに記載の
化合物。 ５、ｎがＯである特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
れか一つに記載の化合物。 ６、式 〔ここでＲ１は置換された又はされていない、３〜３０
個の炭素原子を含む不飽和のヒドロカルビル基であシ、
Ｒ２は、保護された又はされていないヒドロキシル、保
護された又はされていないカルがキシル、−ＣＯＲ’
（ここで８６ はＣ１〜４アルコキシ又は保証された又
はされていないアミノ酸残基である）、及、び、−ＮＨ
Ｒ８（Ｒ８は水素原子、保護基、保護された又はされて
いないアミノ酸残基、Ｃ１〜４アルキン又は−ＣＯＲ９
で１１）、ＲはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキ
シである）から選ばれたー又は二以上の置換基によシ置
換された又は置換されていない３゛４ ＣＩ−１０アルキルであ５、Ｒ，Ｒ及びＲ２は各々水素
原子、カルボキシル、０２〜５アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル、テトラゾリル、ハロ
、トリフルオルメチル、ニトリル及び二１・口から選ば
れる・〕 によシ示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、式 〔ここでＲはｉｏ−２０個の炭素原子を含むアルケニル
基であル、Ｒは式−（ＣＨ２）ｘＲ”（ここでＸは／−
ｊであり、Ｒ１２はカルカキシル、ニトリル１．−ＣＯ
ＮＨ２又はテトラゾリルである）で示され、Ｒ，ＩＨ及
びＲは水素原子、カルカキシル、ニトリル、−ＣＯＮＨ
２及びテトラゾリルから選ばれる。〕 によシ示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒ及びＲが水素原子であり、Ｒ５がカルカキシル、
ニトリル、−、Ｃ０ＮＨ２又はテトラゾリルである特許
請求の範ＦＥＢ第７項記載の化合物。 ９、Ｒが式ＲＣＨ−ＣＨＣＨ−ＣＨ−Ｔ示され、ココア
Ｒは０９〜１２アルキルである特許請求の範囲第７項又
は第８項記載の化合物。 １０、式 〔ここでｎは０．ｌ又は−であり、Ｒ１は置換又は非置
換のフェニル基にょ力砕換された又はされていない、３
〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、Ｒ
２は置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又は
されていないヒドロキシル、保護された又はされていな
いカルボキシル、ニトリル、保護された又はされていな
いテトラゾリル、−Ｃｏｎ６（ここでＲ６は０１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、保護された又はされてい
ないアミノ酸残基又は−Ｎｌうであシ、各Ｒ７は水素原
子又は０１〜４アルキルである）、及び−ＮＨＲ８（Ｒ
８は水素原子、保護基、保護された又はされていないア
ミノ酸残基、０１〜４アルキル又は−ＣＯＲ９であシ、
Ｒ９はＣ１〜４アルキル又は０１〜４アルコキシである
）から選ばれたー又は二以上の置換基により置換された
又は置換されていないｃ１〜１ｏアルキルであり、Ｒ、
Ｒ及びＲは各々水素原子、カルカキシル、Ｃ２〜５アル
コキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコ
キシ、ヒドロキシル、保蕎された又はされていないテト
ラゾリル、ハロ、トリフルオルメチル、ニトリル、ニト
ロ及び−ＣＯＮＲ２（各Ｒは水素原子又は０１〜４アル
キルである）から選ばれる。〕によシ示される化合物の
うちの保護されていない形のもの又はそれの医薬的に許
容される塩を担体又は希釈剤と混合して含む医薬８組成
物。 １１、式 〔ここでｎは０．／又は−であＣ％Ｒ’ は置換又は非
置換のフェニル基によ多置換された又はされていない、
３〜３０個の炭素原子を含むヒドロカルビル基であり、
Ｒは置換又は非置換のフェニル、又は、保護された又は
されていないヒドロキシル、保護された又はされていな
いカルがキシル、ニトリル、保護された又はされていな
いテトラゾリル、−ＣＯＲ（ここでＲ６はＣ１〜４アル
キル、０１〜４アルコキシ、保護された又はされていな
いアミノ酸残基又は−ＮＲ２であシ、各Ｒは水素原子又
はＣ１〜４アルキルである）、及び−ＮＨＲ（Ｒは水素
原子、保護基、保護された又はされていないアミノ酸残
基、Ｃ１〜４アルキル又は−ＣＯＲであシ、ＲはＣ科４
アルキル又はＣ１〜４アルコキシである）から選ばれ
たー又は二以上の置撲基によ多置換された又は置換され
ていないＣ１〜１ｏアルキルであｆｉ、Ｒ，Ｒ及びＲは
各々水素原子、カルがキシル、Ｃ２〜５アルコキシカル
がニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒド
ロキシル、保護された又はされていないテトラゾリル、
ハロ、トリフルオルメチル、ニトリル、ニトロ及び−Ｃ
ＯＮＲ”２（各Ｒは水素原子又はＣ１〜４アルキルであ
る）から選ばれる。〕によシ示される化合物及びその塩
を作る方法において、式 （ここでＲは置換された又は非置換のアルケニル又はア
ルキニル基である）で示される化合物を式Ｒ２５Ｈのチ
オールと反応させ、そしてｎが／又は−である化合物を
作る場合には次に酸化を行い、又はＲが置換又は非置換
のアルキル基である化合物を作る場合には次に還元を行
い、又は任意の保護基の除去を行い、又はＲ１Ｒ３，Ｒ
又はＲ基の内部転化を行い、又はこれらを行わないこと
を包含する方法。 １２、医薬として用いられる、保護されていない形の特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１３、式 〔ここでＲは置換又は非置換のフェニル基により置換さ
れた又は置換されていない、３〜３０個の炭素原子を含
むアルケニル又はアルキニル基であり、Ｒ、Ｒ及びＲは
各々水素原子、カルブキシル、Ｃ２−５アルコキシカル
？ニル、Ｃ１〜４アルキル、０１〜４アルコキシ、ヒド
ロキシル、保護された又はされていないテトラゾリル、
ハロ、トリフルオルメチル、ニトリル、ニトロ及び−Ｃ
ＯＮＲ２（各Ｒは水素原子又は０１〜４アルキルである
）から選ばれる。〕によシ示される化合物。
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