JPH04321663A - 置換アルケン酸およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換アルケン酸およびその誘導
体、それらの調製方法および薬物における使用に関する
。

【０００２】英国特許第２，１８４，１２１号はロイコ
トリエンの拮抗性質をもつフェネチルサルファイドを記
載している。英国特許第２，１８４，１２１号のより活
性な化合物は製剤学的使用のために十分に安定ではない
。

【０００３】英国特許第２，２１８，４１６号は、ロイ
コトリエン拮抗剤であり、したがってロイコトリエンが
関係する病気の処置における治療学的使用に適応される
、フェノキシアルコキシ置換アルケン酸誘導体を記載し
ている。

【０００４】本発明は、一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１
−Ｃ６−アルキルまたはベンジルである、の、適当なら
ば異性体の形態の（ｗｈｅｒｅ　　ａｐｐｒｏｐｒｉａ
ｔｅ　　ｉｎａｎ　　ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ　　ｆｏｒｍ
）、新規な置換アルケン酸誘導体およびそれらの塩に関
する。

【０００７】驚くべきことには、本発明による物質は効
力のあるロイコトリエン拮抗剤であり、そしてこの分野
において知られている化合物に比較してよりすぐれた活
性を有する。

【０００８】本発明による化合物は、酸性官能基を有す
るとき（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）、また、それらの塩の形態で
存在することができる。一般に、これに関して述べるこ
とのできる塩は有機または無機の塩基との塩である。

【０００９】生理学的に許容されうる塩は好ましくは本
発明の範囲内にある。このような塩の例は、水酸化アン
モニウムおよびアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩から誘導されたもの、ならびに脂肪族
および芳香族のアミン、脂肪族のジアミンおよびヒドロ
キシアルキルアミンから誘導されたものである。例えば
、このような塩の調製において有用な塩基は、次のもの
を包含する：アンモニウム、ナトリウムまたはカリウム
の水酸化物、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩および
重炭酸塩、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、シクロ
ヘキシルアミンおよびエタノールアミン。

【００１０】本発明による化合物のカリウムおよびナト
リウムの塩はとくに好ましい。しかし、他の、製剤学的
塩以外の塩は、本発明による化合物の同定、特性決定ま
たは精製に有用であることがあるので、本発明に包含さ
れることを理解すべである。本発明による化合物は二重
結合を含有するので、二重結合上にＥ立体配置またはＺ
立体配置を有することができる、２つの立体異性体の型
で存在することができる。

【００１１】そのうえ、本発明の化合物はイオウの側鎖
が結合している主鎖のな炭素原子に非対称炭素原子を有
し、そしてこれはＲおよびＳ異性体またはそれらのラセ
ミ体の混合物を生ずる。本発明は、個々の異性体および
それらの混合物の両者に関する。　　異性体は、ラセミ
体から、普通の方法、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、炭
素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｓｔｒｙ　
　ｏｆ　　ｃａｒｂｏｎ　　ｃｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｍｃ
Ｇｒａｗ　　Ｈｉｌｌ、１９６２、に記載されている方
法により、例えば、ジアステレオマーの調製および引き
続く対掌体の遊離により単離することができる。

【００１２】更に、対掌体的に純粋な最終生成物は、対
掌体的に純粋な出発物質から調製することができる。あ
るいは、それらはキラル中間体とキラル試薬と反応させ
て、光学的に高い純度のキラル生成物を生成することに
よって調製することができる。

【００１３】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものおよびそれらの塩である：Ｒ１
、Ｒ２は同一であるか、あるいは異なり、そして水素ま
たは分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであ
る。

【００１４】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものおよびそれらの塩である
：Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あるいは異なり、そして
水素、メチルまたはエチルである。

【００１５】Ｒ１およびＲ２が水素である一般式（Ｉ）
の化合物、ならびにそれらの塩は、非常にとくに好まし
い。

【００１６】本発明によるエステルは興味ある活性化合
物であるばかりでなく、かつまたとくに酸ならびに塩の
調製のための重要な中間体である。

【００１７】さらに、一般式

【００１８】

【化３】

【００１９】式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の意味を有する、
の置換アルケン酸誘導体を調製する方法が発見され、こ
の方法は、 ［Ａ］一般式

【００２０】

【化４】

【００２１】式中、Ｒ１′、Ｒ２′は同一であるか、あ
るいは異なり、そして分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−
Ｃ６アルキルまたはベンジルである、のアルデヒドを、
一般式

【００２２】

【化５】

【００２３】式中、Ａは式

【００２４】

【化６】

【００２５】式中、Ｒ３、Ｒ４は同一であるか、あるい
は異なり、そしてフェニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルで
あり、そしてＶはハライドアニオンまたはトシレートア
ニオンである、のリン化合物と不活性溶媒中で塩基の存
在下に反応性させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＶ）

【００２６】

【化７】

【００２７】式中、Ｒ１′は前述の意味を有する、のヒ
ドロキシアルケン酸誘導体を、式（Ｖ）

【００２８】

【化８】

【００２９】式中、Ｒ２′は前述の意味を有する、のジ
サルファイドと不活性溶媒中で還元剤の存在下に反応性
させ、そして酸（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）の調製の場合におい
て、エステルを加水分解するか、あるいは部分的に加水
分解し、そして塩の調製の場合において、酸を適当な塩
基と反応させる、ことを特徴とする。

【００３０】本発明による方法は、次の反応式により例
示することができる：

【００３１】

【化９】

【００３２】

【化１０】

【００３３】変法［Ａ］： ハライドアニオンは好ましくは塩素、臭素およびヨウ素
のアニオンである。

【００３４】本発明による方法（変法Ａ）のために適当
な不活性溶媒は、反応条件下に変化しない普通の有機溶
媒である。それらは、好ましくは、次のものを包含する
：ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル
またはジエチレングリコールジエチルエーテル、または
炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレンまたは石油留分
、またはアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたは
ヘキサメチルリン酸トリアミド、または１，３−ジメチ
ル−イミダゾリン−２−オン、１，３−ジメチル−テト
ラヒドロ−ピリミジン−２−オンまたはジメチルスルホ
キシド。同様に、述べた溶媒の混合物を使用することが
できる。

【００３５】適当な塩基は塩基の反応ための普通の塩基
性化合物である。これらは好ましくは次のものを包含す
る：アルカリ金属の水酸化物、例えば、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウム、またはアルカリ金属のアルコ
ラート、例えば、ナトリウムメタノラート、ナトリウム
エタノラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノ
ラートまたはカリウムｔ−ブチラート、またはアミド、
例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピ
ルアミド、または有機リチウム化合物、例えば、フェニ
ルリチウム、ブチルリチウムまたはメチルリチウムまた
はナトリウムヘキサメチルジシラザンまたはカリウムヘ
キサメチルジシラザン。

【００３６】溶媒または塩基の選択は、それぞれのリン
化合物の安定性、加水分解に対する感受性またはＣＨの
酸度に依存する。エーテル、例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジオキ
サン、および補助溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド
または１，３−ジメチルテトラヒドロピリジン−２−オ
ンまたは１，３−ジメチルイミダゾリド−２−オンは、
とくに好ましくは、溶媒として使用する。アルカリ金属
のアルコラート、例えば、カリウムｔ−ブチラート、ま
たはリチウム化合物、例えば、フェニルリチウムまたは
ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムは、塩基として
、使用することはとくに好ましい。

【００３７】この反応は、一般に−８０℃〜＋７０℃、
好ましくは−８０℃〜＋２０℃の温度範囲において実施
する。

【００３８】この反応は大気圧、高い圧力または減圧（
例えば、０．５〜５バール）において実施することがで
きる。

【００３９】この反応を実施するとき、リン化合物はア
ルデヒドの１モルに関して、一般に１〜２モル、好まし
くはモル量で使用する。塩基は、リン化合物の１モルに
関して、一般に１〜５モル、好ましくは１〜２モルの量
で使用する。

【００４０】本発明による方法（変法Ａ）は、例えば、
適当な溶媒の中に溶解または懸濁したリン化合物に、塩
基を添加し次いで、適当ならば適当な溶媒中で、アルデ
ヒドを添加しそして、適当ならば、この混合物を加熱す
ることによって実施することができる。仕上げは、慣用
方法で、例えば、抽出、クロマトグラフィーおよび／ま
たは結晶化により実施する。

【００４１】本発明による方法（変法Ａ）を実施すると
き、同様に、別の反応において適当なリンの塩および塩
基から前以て調製した適当なホスホランを、直接リンの
塩の代わりに、使用することができる。しかしながら、
ワンポット法として塩基の存在下にリン化合物との反応
を実施することは好適であることが証明された。

【００４２】変法［Ｂ］： 一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物からトリ
アルキルホスフィンの存在下に後者をジサルファイド（
Ｖ）との反応により、適当な不活性溶媒中で親核イオウ
化合物を遊離することによって調製することができる。 この反応を適当な塩基の存在下に実施することによって
、試薬を親核置換に対してさらに活性化する。この反応
は、好ましくは、−２０℃〜３５℃において実施する。 とくに好ましい温度は０〜５℃範囲である。好ましい塩
基は第三アミンである。とくに好ましい塩基はピリジン
である。好ましいトリアルキルホスフィンはトリフェニ
ルホスフィンまたはトリブチルホスフィンであり、後者
の試薬はとくに好ましい。適当な溶媒はピリジン、ベン
ゼン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルである
。アセトニトリルおよびピリジンはとくに好ましい溶媒
である。ジサルファイドおよびトリアルキルホスフィン
の両者は等モル比率で、好ましくは２対１のアルコール
（ＩＶ）の比で使用する。過剰量の塩基を使用し、５対
１のモル比はとくに好ましい。この方法は立体特異的に
進行し、キラル中心の反転をともなう。

【００４３】本発明によるカルボン酸（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ
）を調製するために、カルボン酸エステルを一般に慣用
方法により加水分解する。一般に、加水分解はエステル
を不活性溶媒中の普通の塩基で処理することによって実
施し、一般にこれによりカルボン酸の塩がまず形成し、
引き続いてこれを、多分第２工程において、酸で処理し
て一般式（Ｉ）のカルボン酸に転化することができる。

【００４４】加水分解に適当な塩基は普通の塩基である
。それらは、好ましくは、次のものを包含する：アルカ
リ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムまたは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属の
炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムま
たは炭酸水素ナトリウム、あるいはアルカリ金属のアル
コキシド、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド
またはカリウムｔ−ブトキシド。水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化リチウムはとくに好ましい。

【００４５】加水分解に適当な溶媒は、水または加水分
解に慣用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次
のものを包含する：メタノール、エタノール、プロパノ
ールまたはイソプロパノールまたはブタノール、あるい
はエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン、あるいはジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド。エーテル、例えば、テトラヒドロフランま
たはジオキサンはとくに好ましい。同様に、述べた溶媒
の混合物は可能でありそして好ましい。

【００４６】一般に、加水分解は０℃〜＋８０℃、好ま
しくは＋１０℃〜＋６０℃の温度範囲において実施する
。

【００４７】一般に、加水分解は大気圧下に実施する。 しかしながら、また、減圧または高圧（例えば、０．５
〜５バール）において加水分解を実施することができる
。

【００４８】加水分解を実施するとき、塩基はジエステ
ルの１モルに関して、一般に２〜６モル、好ましくは２
〜３モルの量で使用する。

【００４９】一般式（ＩＩＩ）のリン化合物は知られて
いる。それらは英国特許第２，２１８，４１６号に記載
されている方法に従い調製することができる。

【００５０】一般式（ＩＩ）のアルデヒドは新規である
。

【００５１】それらは、式（ＶＩ）

【００５２】

【化１１】

【００５３】式中、Ｒ２′は前述の意味を有する、の塩
化スルフェニルを、式（ＶＩＩ）

【００５４】

【化１２】 　　　　　　　　Ｒ５Ｏ―ＣＨ＝ＣＨ―（ＣＨ２）２―
ＣＯＯＲ１′　　　　　　　　（ＶＩＩ）式中、Ｒ１′
は前述の意味を有し、そしてＲ５はＣ１−Ｃ４アルキル
、好ましくはメチルまたはエチルであるか、あるいはト
リメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである
、の化合物と、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存
在下に反応させることによって調製することができる。

【００５５】適当な溶媒は、炭化水素、例えば、ベンゼ
ンまたはトルエン、エーテル、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化炭化
水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムまたは
前述の溶媒の混合物である。好ましい溶媒は、塩素化炭
化水素、例えば、塩化メチレンである。

【００５６】調製は、必要に応じて、塩基、例えば、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン
、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に実施す
る。一般に、式（ＶＩ）の塩化スルフェニルは適当なチ
オールと塩化スルフリルとの反応によりその場で（反応
溶液の中で）発生させる。

【００５７】一般に、この反応は大気圧下に実施する。 しかしながら、また、この反応は減圧下にまたは高圧下
に実施することができる。

【００５８】アルデヒドの調製は次の反応式により例示
することができる：

【００５９】

【化１３】

【００６０】一般式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有し
、したがってそれらの異性体の形態で存在し、対掌体的
に純粋な種は適当なキラル前駆体の立体特異的転化によ
り調製することができる。

【００６１】適当なキラル前駆体は、好ましくは、式

【
００６２】

【化１４】

【００６３】の（Ｚ）−（４Ｒ）ヒドロキシ化合物であ
る。

【００６４】式（ＩＶａ）の異性体は新規であり、そし
て次の反応式により例示する変法に従い調製することが
できる：

【００６５】

【化１５】

【００６６】

【化１６】

【００６７】

【化１７】

【００６８】

【化１８】

【００６９】

【化１９】

【００７０】変法［Ｃ］の反応条件 第１反応工程［Ｃ１］において、式（ＩＩＩ）の適当な
リン化合物、好ましくは適当なトリフェニルホスホニウ
ムブロミドを塩基、例えば、ブチルリチウムを不活性溶
媒、例えば、テトラヒドロフランまたはヘキサン中で、
−２０℃〜＋３０℃、好ましくは−１０℃〜＋１０℃の
温度範囲において反応させて、式（ＶＩＩ）のフラノン
を生成する。第２反応工程［Ｃ２］において、フラノン
（ＶＩＩ）を一般式（ＩＶｂ）の化合物に加水分解する
。

【００７１】好ましくは、これはアルカリ金属の水酸化
物で水と混和性溶媒との混合物中で処理することによっ
て実施する。この方法は−２０℃〜＋１００℃、好まし
くは＋２０℃の温度において実施することができる。式
（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ１が水素でない式（Ｉ
Ｖｂ）の化合物を使用することが好ましい。好ましくは
、このような化合物は不活性溶媒中で酸を無機塩基およ
び揮発性アルキルハライドと混合することによって調製
される。好ましい塩基は炭酸カリウムであり、そして好
ましいハライドはヨウ化メチルおよび臭化エチルである
。これらは好ましくは１：２：５のモル比で混合する。 好ましい溶媒はジメチルホルムアミドであり、そしてこ
の混合物は好ましくは＋３０℃〜＋４０℃の温度にある
。

【００７２】あるいは、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ
）の化合物から、後者を４−メルカプト安息香酸、好ま
しくはナトリウムチオレートのアニオンと反応させるこ
とによって得ることができる。後者は２つの化合物を適
当な溶媒中で、好ましくは高温において処理することに
よって発生させる。とくに好ましい溶媒は１２０℃の温
度においてジメチルホルムアミドである。試薬は好まし
くは等モル比で混合する。この反応はキラル中心での立
体化学の反転を伴って進行する。

【００７３】変法［Ｄ］の反応工程［Ｄ１］の反応条件
式（ＩＩＩ）のリン化合物−好ましくは塩基、例えば、
ブチルリチウムの存在下に適当なホスホニウム塩−を式
（ＶＩＩＩ）のアルデヒドと不活性溶媒、例えば、炭化
水素またはエーテルまたはそれらの混合物中で、好まし
くはエーテル、例えば、ジオキサンまたはとくに好まし
くはテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜＋２０℃、好
ましくは−４０℃〜０℃の温度範囲において反応させて
、式（ＩＸ）の環状アセタールを生成する。第２工程［
Ｄ２］において、アセタール（ＩＸ）は溶媒、例えば、
アルコール、例えば、メタノール、エタノール、または
水またはそれらの混合物中で、好ましくはメタノール中
で、酸、例えば、通常の無機酸または有機酸の存在下に
、好ましくは酢酸の存在下に、０℃〜＋１２０℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲において加水分解
して、式Ｘのジオールを生成する。

【００７４】第３工程［Ｄ３］において、ジオール（Ｘ
）の第１ヒドロキシ基を通常の方法で保護する。好まし
くは、ジオール（Ｘ）をｐ−トルエンスルホン酸クロラ
イドで不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、またはピリジン、好ましくはピリジ
ン中で、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋２０
℃の温度範囲においてトシル化して化合物（ＸＩ）を生
成し、次いでこれを第４工程［Ｄ４］において、第２ヒ
ドロキシ基においてトシレート（ＸＩ）をジヒドロピラ
ンで、適当ならば酸、例えば、トルエンスルホン酸また
は酢酸の存在下に、不活性溶媒、例えば、炭化水素、エ
ーテルまたはハロゲン化炭化水素中で、好ましくは塩化
メチレンまたはクロロホルム中で、−２０℃〜＋６０℃
の温度範囲において保護して、式ＸＩＩの化合物を生成
する。第５工程［Ｄ５］において、化合物ＸＩＩをヨウ
化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと不活性溶媒、例え
ば、アセトン中で０℃〜＋１００℃、好ましくは＋２０
℃〜＋８０℃の温度範囲において反応することによって
、トシレート基をヨウ素基と交換して化合物ＸＩＩＩを
生成し、次いでこれを第６工程［Ｄ６］においてマロネ
ート（ＸＩＶ）と塩基、例えば、金属水素化物またはブ
チルリチウム、好ましくは水素化ナトリウムの存在下に
、不活性溶媒、例えば、炭化水素、エーテルまたはジメ
チルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド中
で、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１２０
℃の温度範囲において反応させてジエステル（ＸＶ）を
生成する。第７工程［Ｄ７］において、ジエステル（Ｘ
Ｖ）をジメチルスルホキシド中で塩化リチウムと反応さ
せることによって化合物（ＸＶＩ）に転化する。最後の
工程［Ｄ８］において、化合物（ＸＶＩＩ）を適当な有
機酸、例えば、好ましくは酢酸で溶媒、例えば、水、ア
ルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、およ
び酢酸、またはそれらの混合物中で、＋２０℃〜＋８０
℃、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃の温度範囲において
加水分解することによって、化合物（ＸＶＩ）を脱保護
してヒドロキシ化合物（ＩＶｂ）を生成する。

【００７５】変法［Ｅ］の反応条件 第１工程［Ｅ１］において、メトキシアレン（ＸＶＩＩ
）を式（ＸＶＩＩＩ）のブロミドと、エーテル、例えば
、テトラヒドロフラン中のマグネシウムとのグリニヤー
ル反応を経て、反応させて式（ＩＸ）のプロピンを生成
する。第２工程［Ｅ２］において、プロピン（ＩＸ）を
コハク酸誘導体（ＸＸ）と不活性溶媒、例えば、エーテ
ルまたはハロゲン化炭化水素中で、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中で、塩基、例えば、ブチルリチウムの存在
下に、金属塩、例えば、ＺｎＣｌ２、ＣｎＢｒを添加す
るか、あるいは添加しないで、−７８℃〜＋４０℃、好
ましくは−４０℃〜＋２０℃の温度範囲において反応さ
せて、式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。第３工程［Ｅ
３］において、化合物（ＸＸＩ）を不活性溶媒、例えば
、テトラヒドロフラン中で還元してヒドロキシ化合物（
ＸＸＩＩ）を生成する。第４工程［Ｅ４］において、化
合物（ＸＸＩＩ）の三重結合は立体選択的に部分的に還
元して（Ｚ）−二重結合して、アルキルアルコール化合
物（ＩＶａ）を生成する。この還元は好ましくは接触水
素化により、好ましくはリンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）
型触媒を使用して不活性溶媒、例えば、酢酸エチル中で
実施する。　　キラルアルデヒド（ＶＩ）は既知であり
、そして既知の方法に従い容易に入手可能な（キラル）
出発物質から得ることができる［Ｒａｂｉｄ、Ｕ．、Ｓ
ｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ、Ｒ．Ｍ．およびＳｍｉｔｈ、Ｌ
．Ｒ．、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、
３４、１４４９（１９７８）；Ｅｇｕｃｈｉ，Ｃ．およ
びＫａｋｕｔａ、Ａ．、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐ．４７、１７０４（１９７４）；Ｄｏｏｌｉｔｔ
ｌｅ、Ｒ．Ｅ．、Ｔｕｍｌｉｎｓｏｎ、ｊ．Ｊ．、Ｐｒ
ｏｂｅａｕｘ、Ａ．Ｔ．およびＨｅａｔｈ、Ｒ．Ｒ．、
ジャーナル・オブ・ケミカル・エコロジー（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｅｃｏｌｏｇｙ）６、４７３（１９８０）］。

【００７６】アルデヒド（ＶＩ）の調製にとくに好まし
いキラル出発物質はＤ−（またはＬ−）グルタミン酸で
ある。

【００７７】アルデヒド（ＶＩＩＩ）は既知であるか、
あるいは既知の方法により調製することができる［Ｍ．
Ｇｒａｕｅｒｔら、Ｌｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ・Ｃｈｅ
ｍ．９８、５５２（１９８６）］。

【００７８】本発明による化合物は薬理学的活性なロイ
コトリエン拮抗剤である。驚くべきことには、それらは
既知のロイコトリエン拮抗剤と比較してすぐれた性質を
有する。

【００７９】したがって、化合物はロイコトリエンが関
係する病気の処置において治療学的使用に必要とされる
。これらはロイコトリエンが気管支痙攣の原因の仲介因
子と考えられる肺の系のアレルギー性反応、例えば、ア
レルギー性疾患、例えば、外因性ぜん息および工業的ぜ
ん息、および他の炎症性疾患、例えば、アレルギー性皮
膚病、乾癬、接触性過敏症、気管支炎を包含する。その
うえ、本発明の化合物は、心臓血管性疾患、例えば、シ
ョックおよび虚血性心臓病、例えば、心筋梗塞、脳血管
性病ならびに腎臓病の処置に適当である。

【００８０】薬理学的性質を評価するために、化合物の
レセプタ親和性は、モルモットの肺の膜に結合する［３
Ｈ−ＬＴＤ４］を置換する能力を測定することによって
決定した。

【００８１】試験法：［３Ｈ］−ＬＴＤ４結合アッセイ
増加する濃度（１０−８〜１０−５モル）の一般式Ｉの
化合物０．８ナノモルの３Ｈ−ＬＴＤ４およびモルモッ
トの肺の膜（１００〜１５０μｇのタンパク質）ととも
に２０℃において、５０ミリモルのトリスＨＣｌ、ｐＨ
７．４、中の１０ミリモルのＬ−システインおよび１％
のポリペプのアッセイ緩衝液中で、１５分間インキュベ
ーションした。インキュベーション（合計の体積０．２
５ｍｌ）を氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）の添加によ
り停止し、そして急速にワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）
ＧＦ／Ｃフィルターを通して濾過し、フィルターを氷冷
緩衝液で２回洗浄した。すべての点は３回決定した。

【００８２】各フィルターに結合したカウント（ｄｐｍ
）を液体シンチレーションスペクトル測定により決定し
た。各濃度の試験化合物の存在下に結合した量を、試験
化合物の不存在下に結合する量および２μモルのＬＴＤ
４の存在下に結合した量と比較した。次いで、濃度置換
曲線を非線形回帰により計算して、置換結合の５０％が
阻害される濃度（ＩＣ５０）を得た。チェング（Ｃｈｅ
ｎｇ）およびプルソッフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）の補正を適
用して、これを試験化合物のレセプタ親和性（ｐＫｉ）
の負の対数に変換した。

【００８３】

【数１】

【００８４】ここで０．８ナノモルはこれらの条件下に
３Ｈ−ＬＴＤ４についての解離定数であり、そして［３
Ｈ−ＬＴＤ４］はアッセイにおいて使用する正確な濃度
（ナノモル）である（また、液体シンチレーションカウ
ンティングにより決定する）。

【００８５】実施例４の化合物

【００８６】

【数２】ｐＫｉ ［３ｈ―ＬＴＤ４］ ７．５ 本発明は、また、一般式Ｉの１種または２種以上の化合
物を含有するか、あるいは一般式Ｉの１種または２種以
上の化合物と不活性の無毒の製剤学的に適当な補助剤お
よび賦形剤から成る製剤、およびそれらの製剤を調製す
る方法を包含する。

【００８７】一般式Ｉの活性化合物は、これらの製剤の
中に、合計の混合物の０．１〜９９．５重量％、好まし
くは０．５〜９５重量％の濃度で存在することを意図す
る。一般式Ｉの活性化合物に加えて、製剤学的製剤は、
また、他の製剤学的に活性な化合物を含有することがで
きる。

【００８８】前述の製剤は、既知の方法により、例えば
、補助剤または賦形剤を使用して調製することができる
。

【００８９】一般に、一般式Ｉの活性化合物を約０．０
３〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重
の合計量で、２４時間毎に、適当ならばいくつかの個々
の投与量で、投与して、所望の結果を達成することは有
利であることが証明された。個々の投与量は、活性化合
物を好ましくは０．０１〜約１０、とくに好ましくは０
．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。

【００９０】しかしながら、とくに処置すべき被検体の
タイプおよび体重、薬物に対する個体の挙動、投与量の
型およびひどさ、製剤および投与の型、および投与を行
う時間および間隔に依存して、前述の量から逸脱するこ
とは有利であることがある。

【００９１】

【実施例】実施例１／変法［Ａ］ １ａ）　　メチル５−メトキシペント−４−エノエート

【００９２】

【化２０】 Ｈ３ＣＯ―ＣＨ＝ＣＨ―（ＣＨ２）２―ＣＯＯＣＨ３３
４．３ｇ（０．１モル）のメトキシメチルトリフェニル
ホスホニウムクロライドを１００ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフランの中に懸濁し、そして−７８℃にアルゴン下に
冷却した。７５ｍｌ（０．１モル）のヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムを添加し、そしてこの溶液を室温に加温
する。−７８℃に冷却し、１２．１ｇ（０．０１０５モ
ル）のメチル４−オキシブタノエートを５０ｍｌのテト
ラヒドロフランに添加する。この溶液を室温に到達させ
、次いで水の中に注ぎ、そしてエーテルで２回抽出する
。エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして真空濃縮する。これを２５０ｇのシリカ
ゲルに通し、１リットルのエーテル−ヘキサン１：１で
溶離して、（Ｚ）および（Ｅ）エノールエーテルの両者
を含有する、わずかに黄色の液体が得られた。

【００９３】収率：理論値の６４％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：２．３［４］ｓ，
３．４２（ｍａｊｏｒ），３．５０（ｍｉｎｏｒ）［３
］ｓ，３．６０［３］ｓ，４．０‐５．０［１］ｍ，５
．４‐７．０［１］ｍ。

【００９４】１ｂ）　　メチル４−（４−メトキシカル
ボニルフェニルチオ）−５−オキソペンタノエート

【０
０９５】

【化２１】

【００９６】４．６ｇ（１３．８ミリモル）の４，４′
−ビスカルボメトキシジフェニル−ジサルファイドを１
００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そしてアル
ゴン下に−７８℃に冷却した。１．１ｍｌ（１３．８ミ
リモル）の塩化スルフリルを添加し、そしてこの溶液を
−１０℃に加温し、次いで再び−７８℃に冷却した。次
いで、３．９６ｇ（２７．６ミリモル）のメチル５−メ
トキシペント−４−エノエートを添加する。室温に加温
した後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注
いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮すると、有機油が得られ、これをエーテ
ル−軽質石油中に溶解し、そして−２０℃で一夜貯蔵す
ると、ジサルファイドの結晶が析出し、これを濾過によ
り除去した。

【００９７】濾液を２００ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーかけ、エーテル−軽質石油を使用すると、まず
ジサルファイドが溶離し、次いで標題アルデヒドが移動
性の黄色油として得られた、３．９ｇ。

【００９８】収率：理論値の４７％ ＲＦ値：０．４０（エーテル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：２．１５［２］ｄ
ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，２．５０［２］ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３．
３５［１］ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３．６０［３］ｓ，７．２
５［２］ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，７．７５［２］ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，９．３２［１］ｄ，ｊ＝３Ｈｚ。

【００９９】１ｃ）　　メチル４−（４−メトキシカル
ボニルフェニルチオ）−７−（４−［４−フェノキシブ
トキシ］フェニル）ヘプト−５（Ｚ）エノエート

【０１
００】

【化２２】

【０１０１】２０．６ｇ（２３．６ミリモル）の２−（
４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）エチルトリ
フェニルホスホニウムブロミドを１５０ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランの中に懸濁させ、そして２１ｍｌ（３３
．６ミリモル）のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムをア
ルゴン下に添加した。これを室温において１５分間撹拌
し、そして−７８℃に冷却した。９．１ｇ（３０．７ミ
リモル）のメチル４−（４−メトキシカルボニルフェニ
ルチオ）−５−オキソペンタノエートを５０ｍｌのテト
ラヒドロフランの中に添加した。室温に加温した後、こ
の溶液を水中に注ぎ、そしてエーテルで２回抽出する。 エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで乾燥し、そして真空濃縮すると、褐色油が得られた
。これを２００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、エーテル−ヘキサン１：１を溶離剤として使用する
と、１０．４ｇの不純物の生成物が得られた。

【０１０２】酢酸エチル−ヘキンから再結晶化すると、
白色針状結晶が得られた、融点６３−６４℃、２．９７
ｇ。残留物を３００ｇの中圧液体クロマトグラフィーに
かけ、エーテル−ヘキサン１５／８５で溶離した。精製
した物質を再結晶化すると、さらに３．３４ｇ、融点６
２−６３℃、が得られた。

【０１０３】収率：理論値の３７．５％ＲＦ値：０．１
６ｇ（エーテル−ヘキサン１：２）ＨＰＬＣ保持時間：
１２．３０分、リクロソーブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）
ＲＰ−１８、７μｍ、２５×４ｍｍ、アセトニトリル：
水：９０：１０：１ｍｌ／分、２８０ｎｍ。

【０１０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：１．
８‐２．２［６］ｍ，２．４６［２］ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３．１７［２］ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３．６１［３］ｓ，３
．６２［１］ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３．８５［３］ｓ，３．
９‐４．１［４］ｍ，５．１‐５．７［２］ｍ，６．６
‐７．０［７］ｍ，７．１‐７．３［２］ｍ，７．３５
［２］ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，７．８５［２］ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
。

【０１０５】１ｄ）　　４−（４−メトキシカルボニル
フェニルチオ）−７−（４−［フェノキシブトキシ］フ
ェニル）ヘプト−５（Ｚ）エン酸

【０１０６】

【化２３】

【０１０７】２．９７ｇ（５．４ミリモル）のメチル４
−（４−メトキシカルボニルフェニルチオ）−７−（４
−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）ヘプト−５（
Ｚ）エノエートを６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶
解し、そしてアルゴン下に３０ｍｌの水中の５．０ｇ（
０．２モル）の水酸化リチウムとともに撹拌した。有機
溶媒を真空除去し、そして水溶液を１モルの塩酸で酸性
化した。生ずる白色沈澱を濾過により集め、水で洗浄し
、そして一夜真空乾燥して白色粉末が得られた、２．６
１ｇ、融点１５１−３℃。

【０１０８】収率：理論値の９２．６％紫外線（ＭｅＯ
Ｈ）；λｍａｘ２７８．９ｎｍ、ε８８００ ＨＰＬＣ保持時間：３．９２分、リクロソーブ（Ｌｉｃ
ｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−１８、７μｍ、２５×４ｍｍ、
アセトニトリル：水：９０：１０：１ｍｌ／分、アンモ
ニアでｐＨ５．６に調節した、１．０ｍｌ／分、２８０
ｎｍ。

【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、６０Ｍ
Ｈｚ）：１．８‐２．１［６］ｍ，２．３５［２］ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２．４７［２］ｔ，ｊ＝６Ｈｚ，３．１［
２］ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ３．８‐４．１［５］ｍ，５．１‐
５．７［］ｍ，６．６‐７．０［７］ｍ，７．１‐７．
３［２］ｍ，７．３６［２］ｄ，Ｊ＝７．８６［２］ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ。

【０１１０】実施例２／変法［Ｂ］ ２ａ）　　（Ｒ）−γ−ブチロラクトン−γ−カルボン
酸

【０１１１】

【化２４】

【０１１２】これはＲ−グルタミン酸から文献１に従い
合成した。この化合物は白色固体として得られた、融点
６５−６７℃。

【０１１３】［α］Ｄ‐１３゜（エタノール、ｃｌ）Ｎ
ＭＲ（ｄ６‐アセトン、６０ＭＨｚ）：２．１‐２．９
［４］ｍ，４．９‐５．２［１］ｍ，９．８５［１］ｓ
。

【０１１４】２ｂ）　　Ｒ−γ−ブチロラクトン−γ−
カルボン酸クロライド

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】（Ｒ）−γ−ブチロラクトン−γ−カルボ
ン酸を、文献２，３に従い、塩化オキサリルまたは塩化
チオニルで処理して、対応する酸クロライドが無色の移
動性液体として得られた、沸点１０６−１０９℃（０．
８５ミリバール）。

【０１１７】［α］Ｄ‐５５゜（ベンゼン、ｃｌ）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：２．２‐３．２［４］
ｍ，５．１‐５．３５［１］ｍ。

【０１１８】２ｃ）　　（Ｒ）−γ−ブチロラクトン−
γ−カルボキシアルデヒド

【０１１９】

【化２６】

【０１２０】Ｒ−γ−ブチロラクトン−γ−カルボン酸
クロライドを水素および触媒、例えば、硫酸バリウム担
持パラジウムでモダレーター、例えば、１，１，３，３
−テトラメチルチオ尿素の存在下にで処理すると、対応
するアルデヒドが無色の移動性油として得られた、沸点
８６−８９℃（０．４ミリバール）。

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：２．
２‐２．８［４］ｍ，４．７５‐５．０５［１］Ｍ，９
．７５［１］ｓ。

【０１２２】２ｄ）　　（Ｒ）−５−｛３−（４−［４
−フェノキシブトキシ］フェニル）プロプ−１（Ｚ）−
エニル｝ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノン

【０１２３】

【化２７】

【０１２４】１５５ｇ（０．２５モル）の２−（４−［
４−フェノキシブトキシ］フェニル）エチルフェニルホ
スホニムブロミドを１．７５リットルの熱乾燥テトラヒ
ドロフラン中に溶解し、次いで２５〜３０℃に冷却した
後、１００ｍｌ（０．２５モル）のヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウムをアルゴン下に添加した。反応混合物を０
℃に直ちに冷却し、そして７５ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン中の３２ｇ（０．２８モル）のＲ−γ−ブチロラ
クトン−γ−カルボキシアルデヒドを添加した。０℃に
おいて１５分後、反応混合物を５００ｍｌの飽和塩化ア
ンモニウム溶液中で急冷し、そしてジエチルエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで真空濃縮した。粗生成物を４００ｍｌのメタノール
中に取り、そして０℃において放置して結晶化した。 これにより、標題化合物（ほぼ１０％のＥ異性体で汚染
されている）が白色固体として得られた、融点７４−７
７℃。

【０１２５】収率：理論値の５５．２％［α］Ｄ‐４２
．３℃（クロロホルム　　ｃｌ．３）ＨＰＬＣ保持時間
：２４分。ギラル・セルＯＤ、エタノール：ヘキサン３
０：７０　　０．５ｍｌ／分、２７０ｎｍ。

【０１２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：１．
６５‐２．７［８］ｍ，３．３５［２］ｄＪ＝６Ｈｚ，
３．７‐４．２［４］ｍ，５．０‐５．９５［３］ｍ，
６．６‐７．４５［９］ｍ。

【０１２７】２ｅ）　　４（Ｒ）−ヒドロキシ−７−（
４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）−ヘプト−
５（Ｚ）−エン酸

【０１２８】

【化２８】

【０１２９】１７．５ｇ（４７．９ミリモル）の（Ｒ）
−｛３−（４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）
プロプ−１（Ｚ）−エニル｝ジヒドロ−２（３Ｈ）フラ
ノンを１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し
、そして１４ｇ（０．２５モル）の水酸化カリウムを４
００ｍｌの水に添加した。室温において１７時間撹拌し
た後、５００ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いで１モル
の塩酸でｐＨ１酸性化した。酢酸エチル相を追加の１０
０ｍｌの酢酸エチルと一緒にし、次いで水性相を水性相
を再抽出し、これらを飽和塩化ナトリウム溶液でさらに
洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮した。クロロホルム−ヘキサン（３：１）から結
晶化すると、白色固体が得られた、１５ｇ、１０５−１
０７℃。収率：理論値の８２％ ［α］Ｄ＋１４．４°（クロロホルムｃ２）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ、６０ＭＨＺ）：１．６‐２．１［
６］ｍ，２．４［２］ｔＪ＝７Ｈｚ，３．３５［２］ｄ
Ｊ＝６Ｈｚ，３．８‐４．２［４］ｍ，４．３‐４．８
［１］ｍ，５．４‐５．７［２］ｍ，６．６‐７．４［
９］ｍ。

【０１３０】２ｆ）　　エチル４（Ｒ）−ヒドロキシ−
７−（４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）ヘプ
ト−５−（Ｚ）−エノエート

【０１３１】

【化２９】

【０１３２】２００ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
の２０．８ｇ（５４ミリモル）の４（Ｒ）−ヒドロキシ
−７−（４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）ヘ
プト−５−（Ｚ）−エン酸、１５．２ｇ（１１２ミリモ
ル）の無水シアン化カリウムおよび２０ｍｌ（２７０ミ
リモル）のブロモメタンを３５℃において２４時間加熱
した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を４００ｍｌ
の水で希釈し、そして７００ｍｌの酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃
縮した。

【０１３３】収率：理論値の９７％ ［α］Ｄ＋１６．１°（クロロホルムｃ１）ＨＰＬＣ保
持時間、１５．６分、キラル・セルＯＤ、エタノール：
ヘキサン３０：７０　　０．５ｍｌ／分ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、６０ＭＨＺ）：１．２２［３］ｔＪ＝７Ｈｚ，１
．８‐２．１［６］ｍ，２．３‐２．５［２］ｍ，２．
８５［１］ｄ　　Ｊ＝４Ｈｚ，３．３５［２］ｄＪ＝６
Ｈｚ，３．９‐４．１［４］ｍ，４．１［２］ｑＪ＝７
Ｈｚ，４．４‐４．８［１］ｍ，５．４‐５．８［２］
，６．７‐７．４［９］ｍ。

【０１３４】２ｇ）　　エチル４（Ｓ）−（４−メトキ
シカルボニルフェニルチオ）−７−（４−［４−フェノ
キシブトキシ］フェニル）−ヘプト−５（Ｚ）−エノエ
ート

【０１３５】

【化３０】

【０１３６】４００ｍｌの乾燥アセトニトリル中の２０
．６ｇ（５０ミリモル）のエチル４（Ｒ）−ヒドロキシ
−７−（４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）ヘ
プト−５−（Ｚ）−エノエート、３３．４ｇ（１００ミ
リモル）の４，４’−ビスカルボメトキシジフェニル−
ジサルファイドおよび２０ｍｌ（２５０ミリモル）の乾
燥ピリジンを０℃に冷却し、そして２５ｍｌ（１００ミ
リモル）のトリブチルホスフィンをゆっくり添加した。 この混合物を０℃において３時間撹拌し、次いで５０ｍ
ｌのトルエンを添加し、そしてこの混合物を真空濃縮し
た。この混合物を１００ｍｌのトルエン中に溶解し、真
空濃縮し、次いで３００ｍｌのメタノールで粉砕すると
、白色沈澱が得られた。これを濾過により集め、そして
酢酸エチル−ヘキサン（１．４）から結晶化すると、白
色固体が得られた、１９．２ｇ、融点９０．５−９１℃
。

【０１３７】収率：理論値の６６％ ［α］Ｄ＋４２．９°（クロロホルムｃ１．１）ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、６０ＭＨｚ）：１．２１［３］ｔＪ＝７
Ｈｚ，１．８‐２．１［６］ｍ，２．３‐２．５［２］
ｍ，３．２［２］ｄＪ＝６Ｈｚ，３．８５［３］ｓ，３
．９‐４．１［４］ｍ，４．１０［２］ｑＪ＝ｚＨｚ，
４．０‐４．２［１］ｍ，５．１‐５．８［２］ｍ，６
．７‐７．０［７］ｍ，７．１‐７．４［２］ｍ，７．
４８［２］ｄＪ＝８Ｈｚ。

【０１３８】２ｈ）　　４（Ｓ）−（４−カルボキシフ
ェニルチオ）−７−（４−［４−フェノキシブトキシ）
フェニル）−ヘプト−５（Ｚ）−エン酸

【０１３９】

【化３１】

【０１４０】調製Ｉ １１．５３ｇ（２０ミリモル）の４（Ｓ）−（４−メト
キシカルボニルフェニルチオ）−７−（４−［４−フェ
ノキシブトキシ）フェニル）−ヘプト−５（Ｚ）−エノ
エートを２００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１００
ｍｌの水中に溶解し、そして８．２ｇ（２００ミリモル
）の水酸化リチウム１水和物４０時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを真空除去し、そしてこの溶液を濃塩酸で
酸性化すると、白色沈澱が得られた。これを濾過により
集め、水で洗浄し、一夜真空乾燥し、次いで酢酸エチル
−ヘキサン（３：１）から結晶化すると、白色固体が得
られた、１０．１７ｇ、融点１４７ー９℃。

【０１４１】収率：理論値の９７．５％［α］Ｄ＋３３
．０°（クロロホルム、ｃ１）調製ＩＩ ５．７６ｇ（０．２４モル）の水素化ナトリウムを２０
ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドの中に懸濁し、そして
１８．４８ｇ（０．１２モル）の４−メルカプト安息香
酸を１００ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドにゆっくり
添加した。この混合物を１００℃に加熱し、そして１０
０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の３６．６ｇ（０
．１ミリモル）の（Ｒ）−５−｛３−（４−［４−フェ
ノキシブトキシ］フェニル）−プロプ−１−（Ｚ）−エ
ニル｝ジヒドロ−２（３Ｈ）フラノンを添加した。 反応混合物を１２０℃に４時間加熱し、次いで４リット
ルの０．２モルの塩酸中に注いだ。生ずる沈澱を集め、
水で洗浄し、そして真空乾燥すると、５１ｇの粗生成物
が得られた。これをエタノールから結晶化すると、標題
化合物が得られた。

【０１４２】４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ
）−７−（４−［４−フェノキシブトキシ］フェニル）
−ヘプト−５（Ｚ）−エン酸、２ナトリウム塩

【０１４
３】

【化３２】

【０１４４】８９ｍｇ（０．１７ミリモル）の４（Ｓ）
−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−（４−［４−
フェノキシブトキシ］フェニル）−ヘプト−５（Ｚ）−
エン酸を３４３μｌの１モルの水酸化ナトリウム中に溶
解し、そしてこの溶液を凍結乾燥すると、白色固体が得
られた、１００ｍｇ、融点＞２６０℃。

【０１４５】収率：理論値の１００％ ［α］Ｄ＋４４．１°（クロロホルムｃ０．５４）実施
例３／変法［Ｃ］ ３ａ）　　Ｚ−［２Ｓ］−２−｛３−［４−フェノキシ
ブトキシ）−１−プロペニル｝−１，４−ジオキソスピ
ロ［４．５］デカン

【０１４６】

【化３３】

【０１４７】３００ｍｌ（６０．８ミリモル）の２−［
４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］エチルトリ
フェニルホスホニウムブロミドを３００ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランの中に懸濁させ、この温度において、等
しい量のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モル
の溶液（３８ｍｌ）プラス４ｍｌの過剰量を撹拌しなが
ら添加した（最初の４ｍｌは懸濁液の持続するオレンジ
色を生じなかった）。ほとんど透明な、深いオレンジ色
の溶液をこの温度においてさらに３０分間撹拌し、次い
で−７８℃に冷却した。９０ｍｌのテトラヒドロフラン
中に溶解した。この温度において３０分間撹拌した後、
反応混合物を氷／水浴中で０℃まで加温した。０℃にお
いて１５分後、生ずる懸濁液を約１００ｍｌのヘキサン
上に注ぎ、そして氷水で処理した。デカンテーションお
よびスライム状沈澱からの濾過後、有機相を分離し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発すると、ト
リフェニルホスフィンオキシドは沈澱し始め、そして濾
過した。濾液をさらに回転蒸発器で体積を減少し、そし
て残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、トルエン／酢酸エチル６０：１で溶離した。蒸
発後、標題化合物が結晶化する油として得られた。

【０１４８】収量：１８．３ｇ（理論値の８５％）Ｒｆ
（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル２０：１）：０．３
０ ３ｂ）　　Ｚ−［２Ｓ］−５−［４−（４−フェノキシ
ブトキシ）フェニル］−３−ペンテン−１，２−ジオー
ル

【０１４９】

【化３４】

【０１５０】２１４ｇ（０．５１モル）の実施例３ａ）
の化合物を１．２リットルのメタノール中で４００ｍｌ
の６０％（ｖ／ｖ）の酢酸とともに６０℃において約６
０時間撹拌して完全な溶液が得られた。冷却後、形成し
た沈澱を濾過し、メタノール／水８：１および水で洗浄
し、そして乾燥した。第２クロップを母液から単離した
。これらを蒸発させ、そして残留物を再び１７０ｍｌの
メタノールおよび６０％の酢酸中に取り、そしてこの混
合物を６０℃において一夜撹拌した。仕上げを上に概説
したように実施した。一緒にした沈澱を酢酸エチルから
結晶化した。融点≧１１０℃および［α］Ｄ２０（ＣＨ
Ｃｌ３、ｃ１）＞１２をもつ分画はそれ以上の使用のた
めに十分に純粋であると見なした。こうして前述の実験
から、得られた： 収量：１１３ｇ（理論値の６５％） 融点１１２．５℃ ［α］Ｄ２０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．０１）＝１３．３
３ｃ）　　Ｚ−［２Ｓ］−５−［４−（４−フェノキシ
ブトキシ）フェニル］−１−トシルオキシ−３−ペンテ
ン−２−オール

【０１５１】

【化３５】

【０１５２】２．１０ｇ（６．１３ミリモル）の実施例
３ｂ）の化合物を３０ｍｌのピリジン中に溶解し、そし
て氷／水浴中で０℃に冷却した。１．１６ｇ（６．１３
ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび
数個のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を添加し、そしてこの混合物を数日間この温度にお
いて撹拌した。さらに０．２２ｇ（１．１６モル）のｐ
−トルエンスルホニルクロライドを添加しそして一夜撹
拌した後、反応は転化が不完全であるにもかかわらず停
止した（ＴＬＣ−対照、トルエン／酢酸エチル１：１中
）。

【０１５３】わずかの氷を添加し、溶媒を真空蒸発させ
、残留物を数回トルエン中に取り、そして再び体積を減
少させた。最終の残留物を水で数回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして溶媒蒸発させた。生ずる粗生成物
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、トルエン／酢酸エチル５：１で溶離した。

【０１５４】収量：２．４４ｇ（理論値の８０％）の標
題化合物、結晶化する油として。

【０１５５】Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル３
：１）：０．４０ ３ｄ）　　Ｚ−［４Ｓ］−１−［４−（４−フェノキシ
ブトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−５−トシルオキシ−２−ペンテン

【０
１５６】

【化３６】

【０１５７】１５０ｍｌのジクロロメタン中の１１ｇ（
２２ミリモル）の実施例３ｃ）の化合物を、２．０ｍｌ
（２２ミリモル）のジヒドロピランおよび０．３３ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸で処理した。室温において４時
間撹拌しそしてシリカゲルのＴＬＣ−対照、トルエン／
酢酸エチル中、後、さらに０．４０ｍｌ（４．４ミリモ
ル）のジヒドロピランを添加し、そして撹拌を一夜続け
た。完全な転化は達成されなかった。反応混合物を１０
％の水性重炭酸ナトリウムで数回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させた。エーテルか
ら３回結晶化すると、４．０ｇ（理論値の２９％）の標
題化合物が得られた。母液から、シリカゲルのクロマト
グラフィーおよびトルエン／酢酸エチル４０：１の溶離
により、さらに得られた。

【０１５８】４．７ｇ（理論値の３４％、合計収率６３
％）の標題化合物、および約１．７ｇ（１５％）の出発
物質。

【０１５９】Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル２
０：１）：約０．２１、２つの異性体。

【０１６０】３ｅ）　　Ｚ−［４Ｓ］−５−ヨウド−１
−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ペンテ
ン

【０１６１】

【化３７】

【０１６２】４．７ｇ（７．７ミリモル）の実施例３ｄ
）の化合物をアセトン中に溶解し、そして１．７ｇ（１
１モル）の無水ヨウ化ナトリウムの添加後一夜還流した
（シリカゲルのＴＬＣ−対照、トルエン／酢酸エチル１
０：１中）。同一量のヨウ化ナトリウムを再び添加し、
そして６０時間加熱し、他の４ｇのヨウ化ナトリウムを
添加し、そして還流を一夜再開した。冷却後、溶媒を蒸
発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、そして懸濁を水
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物から溶媒を真空除去し、そして粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンで溶離し
た。

【０１６３】収量：３．０ｇ（理論値の７４％）Ｒｆ（
ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル１０：１）：約０．４
２、２つの異性体。

【０１６４】３ｆ）　　Ｚ−［２Ｒ］−２−｛５−［４
−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−２−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−ペンテニル｝
−プロパンジオン酸ジメチルエステル

【０１６５】

【化３８】

【０１６６】約４ｍｌのＤＭＳＯ中の０．１９２ｇ（４
．２８ミリモル）の水素化ナトリウム（ホワイトオイル
中の８０％）の懸濁に、０．４９５ｍｌ（４．３３ミリ
モル）のジメチルマロネートを滴々添加した。最初の激
しいガスの発生が止んだ後、この混合物を５０℃に加温
し、そして８ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解した１．９５ｇ（
３．６４ミリモル）の実施例３ｅ）の化合物を添加した
。

【０１６７】次いで、反応混合物を１２０℃に約３０分
に加熱した（シリカゲルのＴＬＣ対照、トルエン／酢酸
エチル２０：１中）。冷却後、氷水を添加し、そしてこ
の混合物をエーテルで数回抽出した。一緒にした有機相
を水（３回）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテルから生ずる粗生成物をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、トルエ
ン／酢酸エチル４０：１で溶離して精製した。

【０１６８】収量：１．０４ｇ（理論値の７１％）Ｒｆ
（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル５：１）：異性体Ａ
：０．５７ 異性体Ｂ：０．５４ ３ｇ）　　メチルＺ−［４Ｓ］−７−［４−（４−フェ
ノキシブトキシ）フェニル］−４−テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−５−ヘプテノエート

【０１６９】

【化３９】

【０１７０】１．４ｇ（２．６ミリモル）の実施例３ｆ
）の化合物を１５ｍｌのＤＭＳＯ中で０．２２ｇ（５ミ
リモル）の塩化リチウムおよび４６μｌ（２．６ミリモ
ル）の水とともに１４０℃に１２時間加熱した（シリカ
ゲルのＴＬＣ対照、石油エーテル／酢酸エチル５：１中
）。室温に冷却した後、氷水を添加し、そしてこの混合
物をエーテルで抽出した。一緒にしたエーテル層を水お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発乾固した。生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、石油エーテル／酢酸エチル１０：
１で溶離して精製した。

【０１７１】収量：０．７７ｇ（理論値の６２％）Ｒｆ
（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル５：１）：約０
．１５、２つの異性体 ３ｈ）　　メチルＺ−［４Ｓ］−４−ヒドロキシ−７−
［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５−ヘ
プテノエート

【０１７２】

【化４０】

【０１７３】０．３４４ｇ（０．７１３ミリモル）の実
施例３ｇ）の化合物を１０ｍｌの６０％（ｖ／ｖ）のア
クリル酸の中に数滴のメタノールとともに懸濁し、そし
て５０℃に加温した。４５分後、物質の大部分は溶解し
てしまい、そして転化はほぼ完結した（シリカゲルのＴ
ＬＣ対照、トルエン／酢酸エチル５：１中）。水で希釈
しそしてエーテルで数回抽出した後、一緒にした有機層
を水およびブラインで洗浄した後、溶媒を真空蒸発させ
た後、残留物を反復してトルエン中に取り、そして再び
蒸発乾固した。

【０１７４】生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル２０：１で溶離
して精製した。

【０１７５】収量：０．２０７ｇ（７３％）Ｒｆ（Ｓｉ
Ｏ２、トルエン／酢酸エチル５：１）：０．１５ 融点５９．５℃ ［α］Ｄ２０＝１２．３（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。

【０１７６】３ｉ）　　メチルＺ−［４Ｓ］−４−（メ
トキシカルボニルフェニルチオ）−７−［４−（４−フ
ェノキシブトキシ）フェニル］−５−ヘプテノエート

【
０１７７】

【化４１】

【０１７８】６．７１ｇ（１６．８ミリモル）の実施例
３ｈ）の化合物および１１．２ｇ（３３．６ミリモル）
の４，４’−ジスルファンジベンゼンスルホン酸ジメチ
ルエステルを、アルゴン雰囲気下に、約１２０ｍｌの乾
燥したピリジン中で撹拌した。約６．８ｇ（８．４ｍｌ
、３４ミリモル）のトリ−ｎ−ブチルホスフィンを室温
において滴々添加し、そして生ずるオレンジ色の溶液を
さらに１．６ｇ（７．９ミリモル）のトリ−ｎ−ブチル
ホスフィンを添加し、そして一夜撹拌した。溶媒を真空
蒸発させた後、残留物をトルエンで粉砕し、そしてこの
溶液を再び濃縮乾固した。

【０１７９】生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（トルエン／酢酸エチル２００：１）により精
製し、次いでメタノールから結晶化した。

【０１８０】収量：５．５６ｇ（６０％）純度９６％（
ＨＰＬＣ） Ｒｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル２０：１）：０
．２８ 融点８９℃ ［α］Ｄ２０＝４３．６（ｃ＝１．５０５、ＣＨＣｌ３
）。

【０１８１】３ｊ）　　Ｚ−［４Ｓ］−４−（４−カル
ボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブ
トキシ）フェニル］−５−ヘプテン酸

【０１８２】

【化４２】

【０１８３】０．４０ｇ（０．７３ミリモル）の実施例
３ｉ）の化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフラン中で３
．４ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムとともに５時間加熱
した（シリカゲルのＴＬＣ対照、トルエン／酢酸エチル
１：１中）。冷却後、この混合物を１Ｎの塩酸で酸性化
し、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機層を抽出お
よびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして回転蒸発器で乾固した。

【０１８４】生ずる０．３７ｇ（９８％）を酢酸エチル
中に溶解し、そしてｎ−ヘキサンの添加により再沈澱さ
せ、そして真空蒸留した。

【０１８５】収量：０．３３ｇ（８７％）Ｒｆ（ＳｉＯ
２、トルエン／酢酸エチル５：１）：０．２５ 融点１４６℃ ［α］Ｄ２０＝３２．８（ｃ＝０．９４、アセトン）。

【０１８６】生成物の対掌体の純度は、ジアゾメタンの
再エステル化後、キラル静止相のＨＰＬＣにより確証し
た（キラルセルＯＣ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
８０：２０、１．５ｍｌ／分、ｔＲ≒１４．５分、１７
．５分）。２酸をテトラヒドロフラン中に溶解し、理論
的体積の１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、水で希釈し、
有機溶媒を真空蒸発させ、そして凍結乾燥することによ
って、２ナトリウム塩を調製した。

【０１８７】収率：定量的 実施例４／変法［Ｄ］ ４ａ）　　４−（４−フェノキシブトキシ）フェニルブ
ロミド

【０１８８】

【化４３】

【０１８９】３リットルのイソプロパノール中の５００
ｇ（２．８９ミリモル）の４−ブロモフェノール、６６
１．８ｇ（２．８９モル）の４−フェノキシブチルブロ
ミドおよび４００ｇ（２．８９モル）のシアン化カリウ
ムの混合物を還流下に４０時間加熱する。この混合物を
室温に冷却し、濾過し、そして沈澱を水で完全に洗浄し
た。真空乾燥しそしてメタノール／クロロホルムから再
結晶化する（６００ｇ、２リットルのＭｅＯＨ／４００
ｍｌのＣＨＣｌ３）と、９００ｇ（９７％）の白色結晶
が得られる、融点７９℃。

【０１９０】４ｂ）　　１−メトキシ−アレン

【０１９
１】

【化４４】Ｈ３ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２滴下漏斗および
温度計を装備した２５０ｍｌの丸底フラスコに、２５ｇ
（０．２０モル）のカリウムｔ−ブトキシドを入れる。 プロパルギルメチルエーテルを磁気的に撹拌しながら滴
々添加し、この混合物を約２時間還流加熱する。いった
ん還流温度が５０℃に低下したとき、この混合物を冷却
し、そして還流冷却器を蒸留装置と交換する。生成物を
急速に蒸留すると、１４８ｇ（９５％）が得られる、沸
点５０℃。

【０１９２】４ｃ）　　３−［４−（４−フェノキシブ
トキシ）フェニル］−プロピン

【０１９３】

【化４５】

【０１９４】滴下漏斗、機械的撹拌機および温度計を装
備した２リットルの丸底フラスコに２４ｇ（１モル）の
マグネシウム削りくずを入れる。２００ｍｌの新しく蒸
留したテトラヒドロフランを添加し、そして装置をアル
ゴンでフラッシュする。０．５ｍｌのジクロロメタンで
連行した後、１リットルの新しく蒸留したテトラヒドロ
フラン中の３２１ｇ（１モル）のフェノキシブチルオキ
シフェニルブロミドを、内部温度を５０℃〜６０℃との
間に保持する方法で、ゆっくり添加する。この混合物を
１時間還流加熱し、次いで０℃に冷却し、そして５００
ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｇ（１モル）のメ
トキシアレン中の１４．４ｇ（０．１モル）のＣｕＢｒ
の５℃以下に保持した懸濁液に注意して添加する。０℃
において１時間後、反応混合物を２リットルの水性塩化
アンモニウム（１０％）中に注ぎ、水性層をエーテルで
２回抽出し、そして一緒にした有機層を水性重炭酸塩（
１０％）および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させた。ヘキサン／エーテルから再結晶化す
ると、９８ｇ（７１％）の白色結晶質（９０％の純度）
が得られた。

【０１９５】１Ｈ‐ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ＝１．９５（ｍ；４Ｈ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ），２
．１５（ｔ，Ｊ＝３Ｈ；１Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），３．５５
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ；２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ），４
．００（ｍ；４Ｈ，ＯＣＨ２）、６．８２‐７．００（
ｍ；５ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３０‐７．４５（ｍ；４Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）。

【０１９６】４ｄ）　　メチル７−［４−（４−フェノ
キシブトキシ）フェニル］−４−オキサ−ヘプト−５−
イノエート

【０１９７】

【化４６】

【０１９８】１リットルのテトラヒドロフラン中の１０
０ｇ（９０％の純度：０．３２１モル）の実施例４ｃ）
の化合物の溶液に、１４２ｍｌ（０．３５７モル）のヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｎに−４０℃にお
いてアルゴン下に添加する。冷却浴を除去しそして、１
０分間撹拌した後、温度を０℃以下に保持しながら、３
９３ｍｌのエーテル中の１モルのＺｎＣｌ２（０．３９
３モル）を添加した。コハク酸モノメチルエステルクロ
ライド（０．４３０モル）のを添加し、そしてこの混合
物を室温において一夜撹拌する。

【０１９９】水性飽和塩化アンモニウム溶液で数回抽出
した後、有機層を蒸発させ、アセトニトリル中に溶解し
、そしてヘキサンで一夜抽出する。アセトニトリル層を
濃縮し、そして２ｋｇのＳｉＯ２のフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル１：１で溶離す
る。５４．５ｇ（反応したアセチレンに基づいて４３％
）アセチレン−ケトンを非晶質黄色粉末として単離する
。

【０２００】融点：６２℃ ＭＳ／ＣＩ（イソブタン）ｅ／ｍ＝３９５（１００％、
Ｍ＋＋１）、３６３（１０％、３９５−ＭｅＯＨ）。

【０２０１】前述のリチウム塩を、次の手順に従い三塩
化リンすることができるコハク酸モノメチルエステル無
水物と間接反応させることによって、よりすぐれた収率
が得られる：７５０ｇのコハク酸無水物および２４６ｇ
のメタノールの混合物を撹拌し、そして透明な溶液が形
成するまで、ゆっくり加熱する。３０分間還流加熱した
後、７７３ｇの酢酸無水物を添加し、この溶液を１時間
還流加熱し、そしてビグロー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）蒸留カ
ラムを使用して真空下に蒸留する。第１分画（コハク酸
無水物、クーラー内で固化する）を廃棄する。

【０２０２】生成物は透明な無色の油である、沸点１７
０℃（２ミリバール）。

【０２０３】収量：６９２ｇ（７４％）。

【０２０４】４ｅ）　　メチル４−（Ｒ）−７−［４−
（４−フェノキシ−１−ブトキシ）フェニル］−４−オ
ール−５−ヘプチノエート

【０２０５】

【化４７】

【０２０６】７．３５ｇの（＋）−α−ピネン（５４ミ
リモル、ｅ．ｅ．＞９８％）を１００ｍｌの９−ＢＢＮ
（テトラヒドロフラン中の０．５モル、５０ミリモル）
に添加し、そしてこの溶液を不活性ガス下に３時間還流
する。冷却した溶液に、１２．５ｇの実施例４ｄ）の化
合物（３１ミリモル）を添加し、この溶液を真空下にそ
のもとの体積の約１／３に蒸発させ、そして室温におい
て３日間撹拌する。残留物を１５０ｍｌのアセトニトリ
ル中に溶解し、そして１００ｍｌのペンタンで３回抽出
する。アセトニトリル層を濃縮し、そして４００ｍｇの
フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：
シクロヘキサン２：５）にかける。

【０２０７】収量：８．４４ｇ（６１％）９１％のｅ．
ｅ ＭＳ／ＣＩ（イソブタン）ｍ／ｚ＝３９７（４３％、Ｍ
＋＋１）、３６５（４０％、３９７−ＭｅＯＨ）、２７
１（１００％、３６５−ＯＰｈ）、１４９（６０％、Ｐ
ｈＯ（ＣＨ２）４＋）。

【０２０８】４ｆ）　　メチル（４Ｒ）−７−［４−（
４−フェノキシブトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシ
−ヘプト−５（Ｚ）−エノエート

【０２０９】

【化４８】

【０２１０】１８０ｍｇのＣａＣＯ３担持１０％パラジ
ウムを２０ｍｌの酢酸エチルの中に懸濁させ、そして４
ｍｌの新しく蒸留したキノリンを４５分間水素化する。 ２０ｍｌの中に溶解したアセチレン−アルコール６（８
００ｍｇ；２．０２ミリモル）を添加し、そして常圧下
に水素化する。１当量のＨ２が消費した後、この懸濁液
をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、そして０．１モ
ルのＨＣｌおよび水でよく洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン中の１％のメタノール）
は０．６５％（８３％）の純粋な（９３％）の生成物が
得られる。

【０２１１】対掌体的に純粋な最終生成物を得るための
反応工程を、実施例２ｇ、ｈｒまたは３ｉ、ｊに従い実
施する。

【０２１２】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０２１３】１、一般式

【０２１４】

【化４９】

【０２１５】式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１
−Ｃ６−アルキルまたはベンジルである、の、適当なら
ば異性体の形態の、置換アルケン酸誘導体およびそれら
の塩。

【０２１６】２、式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あ
るいは異なり、そして水素または分枝鎖状もしくは直鎖
状のＣ１−Ｃ６アルキルである、上記第１項記載の、適
当ならば異性体の形態の、置換アルケン酸誘導体および
それらの塩。

【０２１７】３、式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あ
るいは異なり、そして水素、メチルまたはエチルである
、上記第１項記載の、適当ならば異性体の形態の、置換
アルケン酸誘導体およびそれらの塩。

【０２１８】４、上記第１項記載の置換アルケン酸誘導
体の（＋）−および（−）−対掌体。

【０２１９】５、４−（４−カルボキシフェニルチオ）
−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］ヘ
プト−５（Ｚ）エン酸、その（＋）−および（−）−対
掌体およびその塩。

【０２２０】６、４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニル
チオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニ
ル］ヘプト−５（Ｚ）エン酸およびその塩。

【０２２１】７、治療学的処置のための上記第１項記載
の置換アルケン酸誘導体。

【０２２２】８、一般式

【０２２３】

【化５０】

【０２２４】式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１
−Ｃ６−アルキルまたはベンジルである、の、適当なら
ば異性体の形態の、置換アルケン酸誘導体およびそれら
の塩を調製するにあたり、 ［Ａ］一般式

【０２２５】

【化５１】

【０２２６】式中、Ｒ１′、Ｒ２′は同一であるか、あ
るいは異なり、そして分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−
Ｃ６アルキルまたはベンジルである、をアルデヒドを、
一般式

【０２２７】

【化５２】

【０２２８】式中、Ａは式

【０２２９】

【化５３】

【０２３０】式中、Ｒ３、Ｒ４は同一であるか、あるい
は異なり、そしてフェニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルで
あり、そしてＶはハロゲンイオンまたはトシルイオンで
ある、のリン化合物と不活性溶媒中の塩基の存在下に反
応性させるか、あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＶ）

【０２３１】

【化５４】

【０２３２】式中、Ｒ１′は前述の意味を有する、のヒ
ドロキシアルケン酸誘導体を、式（Ｖ）

【０２３３】

【化５５】

【０２３４】式中、Ｒ２′は前述の意味を有する、のジ
サルファイドと不活性溶媒中で還元剤の存在下に反応性
させ、そして酸（Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ）の調製の場合におい
て、エステルを加水分解するか、あるいは部分的に加水
分解し、そして塩の調製の場合において、酸を適当な塩
基と反応させる、ことからなる方法。

【０２３５】９、上記第１項記載の置換アルケン酸誘導
体を含有する薬物。

【０２３６】１０、置換アルケン酸誘導体を、適当なら
ば補助剤および賦形剤の助けにより、投与に適当な形態
にすることを特徴とする、上記第８項記載の薬物の調製
方法。

【０２３７】１１、薬物の調製のための結局置換アルケ
ン酸誘導体の使用。

【０２３８】１２、アレルギー性疾患、炎症、心臓血管
性疾患、脳血管性病気および腎臓の病気の処置のための
上記第１項記載の置換アルケン酸誘導体の使用。

【０２３９】１３、病気の処理のための上記第１項記載
の置換アルケン酸誘導体の使用。

【０２４０】１４、一般式

【０２４１】

【化５６】

【０２４２】式中、Ｒ１′は分枝鎖状もしくは直鎖状の
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである、の適当なら
ば異性体の形態の中間である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２は同一であるか、あるいは異なり、そ
   して水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のＣ１−Ｃ６−アル
   キルまたはベンジルである、の、適当ならば異性体の形
   態の、置換アルケン酸誘導体およびそれらの塩。