CZ286679B6

CZ286679B6 - Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin a použití

Info

Publication number: CZ286679B6
Application number: CS199274A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Dr. Meier; Ransohoff John E. Dr. Butler; Trevor Smyth Dr. Abram; Peter Dr. Norman; Stephen Richard Dr. Tudhope; Phillip John Dr. Gardiner; Nigel James Dr. Cuthbert; Hilary Patricia Dr. Francis
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1991-01-10
Filing date: 1992-01-10
Publication date: 2000-06-14
Also published as: RU2058979C1; EP0494621A1; IL100599A; CA2058884A1; US5246966A; AU1012292A; GR3017031T3; IL100599A0; DE69203732T2; CS7492A3; ES2076559T3; ATE125793T1; HU213475B; ZA92142B; HUT60469A; HU9200090D0; PL293117A1; EP0494621B1; IE920073A1; HU211553A9

Abstract

Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém znamená: R.sup.1.n. a R.sup.2.n. stejné nebo rozdílné substituenty, které představují vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě v izomerní formě a dále soli odvozené od těchto sloučenin. Způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob. Farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů k přípravě uvedených léčivých prostředků pro léčení alergických, zánětových, kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a renálních onemocnění.ŕ

Description

Deriváty substituované alkenové kyseliny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, léčivý prostředek obsahující tyto látky a použití těchto derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů substituované alkenové kyseliny, dále postupu přípravy těchto sloučenin jako meziproduktů, které se při tomto postupu používají. Dále se předmětný vynález týká léčivých prostředků obsahujících tyto deriváty a použití těchto derivátů pro přípravu léčiv, a rovněž použití těchto derivátů substituované alkenové kyseliny pro léčení alergických, zánětových, kardiovaskulárních, cerebrovaskulámích a renálních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisují se v patentu Velké Británie č. 2 184 121 fenethylového sulfidy, které mají leukotrienové antagonistické vlastnosti. Sloučeniny podle tohoto patentu, které projevují lepší účinnost než dosud používané látky, jsou ovšem nedostatečně stabilní pro farmaceutické použití.

V patentu Velké Británie č. 2 218 416 se popisují fenoxyalkoxy deriváty odvozené od substituovaných alkenových kyselin, které představují leukotrienové antagonisty, a vzhledem k těmto účinkům jsou vhodné pro terapeutické použití při léčení onemocnění souvisících s leukotrieny.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu představují deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I:

^O- (CH^O

ch₂—

CH= CH- CH- (CH₂)₂— COOR¹ i

S

(I) ve kterém znamená:

R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě a dále soli odvozené od těchto sloučenin.

Výhodné jsou podle vynálezu uvedené deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém znamená R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě v izomemí formě a soli odvozené od těchto sloučenin.

- 1 CZ 286679 B6

Dále jsou podle vynálezu výhodné deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém znamená R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě a dále soli odvozené od těchto sloučenin.

Konkrétně je možno uvést, že jsou výhodné (+)- a (-}-enantiomeiy, 4-(4-karboxyfenylthio)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]hept-5-(Z)-enová kyselina, (+)- a (-)enantiomery odvozené od této sloučeniny a dále soli odvozené od této sloučeniny, a 4(S)-(4-karboxyfenylthio}-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]hept-5(Z)-enová kyselina, a soli odvozené od této sloučeniny.

Dále do rozsahu předmětného vynálezu náleží použití derivátů substituovaných alkenových kyselin obecného vzorce I pro terapeutické účely.

Podstata postupu přípravy derivátů substituované alkenové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce I, spočívá podle předmětného vynálezu v tom, že se (a) aldehydy obecného vzorce II

O

COOR¹’

(II) ve kterém znamená:

R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, uvádí do reakce s fosforovou sloučeninou obecného vzorce ΠΙ

ch₂- ch₂— (IT1) ve které znamená:

A skupinu obecného vzorce

R³	OR³ t
-P⁺(R³)₃V’, -P-R⁴ nebo	1 -P-OR⁴
II	II
0	o

ve kterých znamená:

-2CZ 286679 B6

R³ a R⁴ stejné nebo rozdílné substituenty, které představují fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

V' znamená halogenidový anion nebo tosylátový anion, v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, nebo (b) se deriváty hydroxyalkenové kyseliny obecného vzorce IV

(IV)

O - (CH^-O

1’ ve kterém má R¹ již shora uvedený význam, uvádí do reakce s disulfidy obecného vzorce V

COOR²’ (V) ve kterém znamená R² stejný substituent jako bylo uvedeno shora, v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla, a v případě přípravy kyseliny, kdy substituenty R¹ a R² představují atom vodíku, se potom estery hydrolyzují nebo částečně hydro lyžují, a v případě přípravy solí se kyselina uvádí do reakce se vhodnou bazickou sloučeninou.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží léčivý prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definované deriváty substituované alkenové kyseliny.

Ve výhodném provedení tento léčivý prostředek obsahuje deriváty substituované alkenové kyseliny a přídavné prostředky nebo vehikula.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše definovaných derivátů substituované kyseliny alkenové k příprav léčivých prostředků.

Do rozsahu vynálezu rovněž náleží použití výše definovaných derivátů substituované alkenové kyseliny k přípravě léčivých prostředků pro léčení alergických onemocnění, zánětových onemocnění, kardiovaskulárních onemocnění, cerebrovaskulámích onemocnění a renálních onemocnění.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží meziprodukty obecného vzorce IV

O - (CH^- O

CH₂- CH= CH- CH- (CH^—COOR¹ • (IV)

OH ve kterém znamená:

R¹ alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že výše uvedené látky jsou účinnými leukotrienovými antagonisty, přičemž projevují vynikající účinnost ve srovnání se sloučeninami známými podle dosavadního stavu techniky.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které jsou v kyselé formě (to znamená R¹, R² = vodík), mohou rovněž existovat ve formě svých solí. Všeobecně je možno uvést, že solemi se v kontextu uvedeného vynálezu míní sole s organickými nebo anorganickými bázemi.

V rozsahu uvedeného vynálezu představují fyziologicky přijatelné soli výhodné látky podle tohoto vynálezu. Jako příklad těchto solí je možno uvést látky odvozené od hydroxidu amonného a od hydroxidů, uhličitanů a halogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a rovněž tak soli odvozené od alifatických aminů a aromatických aminů, dále od alifatických diaminů a hydroxalkylaminů. Mezi báze, které jsou vhodné pro tuto přípravu výše uvedených solí, je možno zahrnout hydroxid amonný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále uhličitan a hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, triethylamin, cyklohexylamin a ethanolamin.

Zejména výhodné jsou draselné a sodné soli odvozené od sloučenin podle uvedeného vynálezu. Je ovšem třeba zdůraznit, že do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i ostatní nefarmaceuticky použitelné soli, neboť tyto soli mohou být vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo pro čištění uvedených sloučenin.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obsahují dvojnou vazbu, mohou být tyto sloučeniny ve dvou stereoizomemích formách, které mohou mít E-konfiguraci nebo Zkonfiguraci na uvedené dvojné vazbě.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obsahují asymetrický uhlíkový atom na uhlíkovém atomu v hlavním řetězci, ke kterému je připojen postranní řetězec obsahující síru, z čehož vyplývá, že existují R-izomer a S-izomer nebo racemická směs obsahující tyto izomeiy. Do rozsahu uvedeného vynálezu patří jak oba jednotlivé izomery tak i směsi těchto izomerů.

Izomery je možno izolovat z racemických směsí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, jak je například uvedeno v publikaci R. L. Eliel, Stereochemistry of carbon compounds, McGraw Hill, 1962, například přípravu diastereomerů a následným uvolněním enantiomerů.

Kromě toho je možno enantiomericky čisté konečné produkty připravit z enantiomericky čisté výchozí látky. Podle alternativního provedení mohou být tyto sloučeniny připraveny reakcí achirálního meziproduktu s chirálním reakčním činidlem, při které vznikne chirální produkt o vysoké optické čistotě.

Výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu byly již specifikovány výše. Obzvláště výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých symboly R¹ a R² představují atom vodíku, a rovněž tak draselné a sodné soli odvozené od těchto sloučenin.

Estery sloučenin podle uvedeného vynálezu nejsou jenom zajímavými účinnými sloučeninami, ale zejména jsou výhodné jako důležité meziprodukty pro přípravu uvedených kyselin a rovněž tak pro přípravu solí.

-4CZ 286679 B6

Postup podle uvedeného vynálezu je možno ilustrovat pomocí následujícího schématu:

Varianta (A):

V á o 9 ),

CH. -CH=CH-CH- (CH.,) „-COOCH „

z. j

I

COOCH,

J ,-CH=CH-CH-(CH₂)₂-COOH

CCGci

-COOCH..

J

Varianta (B):

OH

COCCH-.

co₂ch,

Postup podle varianty (A):

Při provádění tohoto postupu jsou halogenidovými anionty ve výhodném provedení chloridy, bromidy nebo jodidy.

Ve výhodném provedení tohoto postupu (postup podle varianty A) se jako vhodných inertních rozpouštědel používá takových běžně se vyskytujících organických rozpouštědel, které se nemění za použitých reakčních podmínek. Ve výhodném provedení je možno do skupiny těchto rozpouštědel zařadit etery, jako jsou například diethyleter, butylmethyleter, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethyleter nebo diethylenglykoldimethyleter, nebo uhlovodíková rozpouštědla, jako jsou například benzen, toluen, xylen nebo frakce z ropy, neboje možno do skupiny těchto vhodných rozpouštědel zařadit amidy, jako jsou například dimethylformamid

-6CZ 286679 B6 nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo l,3-dimethylimidazolidin-2-on, 1,3dimethyltetrahydropyrimidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Podobně je možno použít rovněž i směsí rozpouštědel, které byly uvedeny shora.

Mezi vhodné báze je možno zařadit běžně se vyskytující bazické sloučeniny používané pro bazické reakce. Do skupiny těchto bazických látek je možno ve výhodném provedení zařadit hydridy alkalických kovů, jako jsou například hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo alkoholy alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terciární butylát draselný, nebo je možno do skupiny těchto bazických látek zařadit amidy, jako je například amid sodný nebo diisopropylamid lithný, a dále organolithné sloučeniny, jako jsou například fenyllithium, butyllithium nebo methyllithium nebo dále hexamethyldisilazen sodný nebo hexamethyldisilazen draselný.

Výběr konkrétního vhodného rozpouštědla nebo bazické látky závisí na stabilitě odpovídající vhodné fosforové sloučeniny, na citlivosti této sloučeniny k hydrolýze nebo k CH-aciditě. K provádění postupu podle této varianty jsou zejména vhodnými rozpouštědly etery, jako jsou například diethyleter, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan, které se používají společně s ko-rozpouštědly, jako jsou například dimethylformamid nebo 1,3-dimethyltetrahydropyrimidin-2-on nebo l,3-dimethylimidazolid-2-on. Jako bazických látek se k provedení tohoto postupu zejména výhodně používá alkoholátů alkalických kovů, jako jsou například terciární butylát draselný nebo organolithné sloučeniny, jako jsou například fenyllithium nebo butyllithium nebo hydrid sodný.

Reakce podle této varianty postupu obecně probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od -80 do +70 °C, přičemž ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -80 do +20 °C.

Tuto reakci je možno provést při atmosférickém tlaku, při zvýšeném tlaku nebo při sníženém tlaku (například při tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa). Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí při atmosférickém tlaku.

Při provádění reakce podle tohoto postupu se uvedená sloučenina na fosforu obvykle používá v množství odpovídajícímu poměru 1 až 2 moly, ve výhodném provedení je to jeden mol, na jeden mol aldehydu. Uvedené bazické látky se obvykle používají v množství odpovídajícímu poměru 1 až 5 molů, ve výhodném provedení 1 až 2 moly, na 1 mol uvedené fosforové sloučeniny.

Tento postup podle varianty (A) podle uvedeného vynálezu je možno provést například tak, že se přidá bazická látka a potom aldehyd, ve výhodném provedení popřípadě ve vhodném rozpouštědle, ke sloučeninám fosforu, které jsou rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném rozpouštědle, přičemž potom se popřípadě provádí zahřátí takto získané směsi. Zpracovávání této směsi se potom provádí běžným způsobem, jako je například extrakce, chromatografické zpracování a/nebo krystalizace.

Při provádění postupu podle této varianty (A) podle uvedeného vynálezu je podobně možno použít vhodných fosforanových sloučenin, které byly předem připraveny ze vhodných fosfoniových solí a bazických látek, přičemž tato reakce se provede odděleně, a tyto fosforany se použijí místo uvedených fosfoniových solí. Ovšem podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že je výhodné provést tuto reakci se sloučeninami fosforu v přítomnosti bazických sloučenin vsázkovým způsobem, to znamená v jedné nádobě jednorázově.

-7 CZ 286679 B6

Postup podle varianty (B):

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí těchto sloučenin obecného vzorce IV s disulfidy obecného vzorce V v přítomnosti trialkylfosfinu za účelem uvolnění nukleofilní sloučeniny síry, což se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle. Použité reakční látky se potom dále aktivují za účelem provedení nukleofilní výměny, přičemž se reakce provádí v přítomnosti vhodné báze. Tato reakce se ve výhodném provedení provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do 35 °C. Podle zejména výhodného provedení se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 do 5 °C. Ve výhodném provedení se jako bází používá terciárních aminů. Zejména výhodnou bazickou látkou je pro toto provedení pyridin. Ve výhodném provedení jsou uvedenými trialkylfosfinovými sloučeninami trifenylfosfin nebo tributylfosfin, přičemž uvedený tributylfosfin je zejména výhodnou reakční látkou. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení tohoto postupu je možno zařadit pyridin, benzen, tetrahydrofuran a acetonitril. Mezi zejména vhodná rozpouštědla je možno zařadit pyridin, benzen, tetrahydrofuran a acetonitril. Mezi zejména vhodná rozpouštědla je možno zařadit acetonitril a pyridin. Uvedená disulfidová sloučenina a trialkylfosfinová sloučeniny se používají v ekvimolámím poměru, ve výhodném provedení v poměru dvě ku jedné vzhledem k alkoholu obecného vzorce IV. Uvedená bazická sloučenina se používá v přebytku, přičemž zejména výhodný je molámí poměr pět ku jedné. Tento postu podle varianty (B) probíhá stereospecifickým způsobem za současné inverze na chirálním centru.

Při přípravě karboxylové kyseliny (to znamená, že R¹ a R² přestavují vodík) při tomto postupu podle vynálezu se obecně hydro lyžují estery karboxylové kyseliny, což se provádí obvyklými metodami. Tato hydrolýza se obecně provádí zpracováváním uvedených esterů v inertním rozpouštědle běžně se vyskytujícími bázemi, přičemž se obecně nejdříve vytvoří soli karboxylových kyselin, které se v následující fázi potom mohou převést, pravděpodobně ve druhém stupni, na volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I zpracováváním s kyselinou.

Uvedenými bazickými látkami, které jsou vhodné k provedení této hydrolýzy jsou běžně používané báze. Mezi tyto bazické látky je možno ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu zařadit hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako jsou například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid bamatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako jsou například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo dále alkoxidy alkalických kovů, jako je například ethoxid sodný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný nebo terciární butoxid draselný. Zejména výhodnými bazickými látkami pro tento účel jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný.

Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této hydrolýzy je možno zařadit vodu a dále organická rozpouštědla, která jsou běžně používána pro provedení hydrolýzy. Mezi tato rozpouštědla je možno ve výhodném provedení zařadit alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, nebo jsou výhodnými rozpouštědly etery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Zejména výhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou etery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan. Podobným způsobem je možno ve výhodném provedení tohoto postupu použít směsí výše uvedených rozpouštědel.

Tato hydrolýza se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +80 °C, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu v rozmezí od +10 do +60 °C.

Obvykle se tato hydrolýza provádí za normálního tlaku. Ovšem je možno rovněž pracovat za podtlaku nebo použití tlaku v rozmezí od 0,05 MPa do 0,5 MPa).

-8CZ 286679 B6

Při provádění této hydrolýzy se uvedená bazická sloučenina používá v množství odpovídajícímu poměru 2 až 6 molů, ve výhodném provedení 2 až 3 moly, na 1 mol uvedeného diesteru.

Uvedené fosforové sloučeniny obecného vzorce III jsou běžně známými sloučeninami. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem uvedeným v patentu Velké Británie č. 2 218 416.

Aldehydy obecného vzorce II představují nové sloučeniny.

Tyto aldehydy je možno připravit reakcí sulfenylchloridu obecného vzorce VI

Cl-S (VI)

ve kterém má R² již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII

(VII) ve kterém má R¹ stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R⁵ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ve výhodném provedení methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo znamená trimethylsilylovou skupinu nebo terciární butyldimethylsilylovou skupinu, v inertním rozpouštědle, po přípravě v přítomnosti bazické sloučeniny.

Mezi vhodná rozpouštědla, použitá k provedení výše uvedené reakce, je možno zařadit uhlovodíky, jako jsou například benzen nebo toluen, etery, jako jsou například diethyleter, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo chlorované uhlovodíky, jako jsou například methylenchlorid nebo chloroform, nebo je možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědel používá chlorovaných uhlovodíků, jako je například methylenchlorid.

Tento postup přípravy se obvykle případně provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, diisopropylamin nebo pyridin, nebo v přítomnosti uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.

V obvyklém provedení se sulfenylchlorid obecného vzorce VI připraví in šitu (to znamená v reakčním roztoku) reakcí vhodného thiolu se sulfurylchloridem.

Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 do +20 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od -78 do -20 °C.

V obvyklém provedení se tato výše uvedená reakce provádí za normálního tlaku. Ovšem je rovněž možno tuto reakci provádět za podtlaku nebo za přetlaku.

Postup přípravy uvedených aldehydů je možno ilustrovat pomocí následující rovnice:

-9CZ 286679 B6

S

CCOCHj

Vzhledem k tomu, že ve sloučeninách obecného vzorce I se vyskytuje chirální centrum a z tohoto důvodu tyto sloučeniny vytváří izomery, je možno enantiomemí čisté látky připravit 5 stereospecifickou transformací vhodných chirálních prekurzorů.

Ve výhodném provedení může být vhodnou chirální prekurzorovou sloučeninou (Z)-(4R)hydroxy sloučenina obecného vzorce IVa

CH

Tyto izomery obecného vzorce IVa představují nové sloučeniny, které je možno připravit podle různých variant postupu, které jsou ilustrovány pomocí následujících reakčních rovnic. V těchto variantách postupu představuje:

-10CZ 286679 B6

Postup podle varianty (C):

XCH„CH~A cí úl (VI) (III)

X/

Cl

(VII)

C2

V

(CH )₂CCCH (Kb)

IV a

-11CZ 286679 B6

Postup podle varianty (D):

OHC

(III) δ

(VIII)

Dl v

(IX) (X)

D3

-12CZ 286679 B6

(XI)

(XIII) (XII) ^CCCOCR¹)^ (XIV)

OTHP

- CHCCOO?.¹ (xv)

-13CZ 286679 B6

(XVI)

(IVa)

Tos = p-tolylsulfonyl THP = tetrahydropyranyl.

-14CZ 286679 B6

Postup podle varianty (E):

El

H.C = C = CH - OCH. + XBr -----	-->
e.	C£J£I) (XVIII)
X - ch₂	- C ' C - H + Y-C- II 0	(CH..,)., -	z COOR¹	£2 -->
	(xix)	(XX)
X - CH₂	z - C 2 C - C - (CH^COOP.¹	Ej
	Z

(XXI)

E4 z

X - CÍL, - C 2 C - CH - (CHJ^COOR¹ ---------------> IV a

OH (XXII)

I = halo ten,	-O-C-R , výhodné ll	-O-C-CH,.CH,COOAlk II ²
	II 0	0

Reakční podmínky postupu podle varianty (C):

V prvním reakčním stupni (to znamená ve stupni Cl) se do reakce uvádí vhodná sloučenina io fosforu obecného vzorce III, ve výhodném provedení tohoto postupu je to vhodný trifenylfosfoniumbromid, v přítomnosti bazické látky, jako je například butyllithium, v inertním reakčním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíky nebo jiné látky, ve výhodném provedení tetrahydrofuran nebo hexan, v teplotním rozmezí od -20 do +30 °C, ve výhodném provedení v rozmezí teplot od -10 do +10 °C, se sloučeninou obecného vzorce VI, přičemž vznikne furanon

-15CZ 286679 B6 obecného vzorce VII. Ve druhém stupni této reakce (to znamená ve stupni C2) je možno tuto furynonovou sloučeninu obecného vzorce VII hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce IVb.

Tato reakce se ve výhodném provedení uskutečňuje zpracováním s hydroxidem alkalického kovu, ve výhodném provedení ve směsi vody a organického rozpouštědla, které je mísitelné s tímto prostředím. Tento proces je možno provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do +100 °C, ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě +20 °C. Ktomu, aby byla získána sloučenina obecného vzorce I se ve výhodném provedení použije sloučeniny obecného vzorce IVb, ve které substituent R¹ neznamená vodík. Tyto sloučeniny se výhodně připraví smícháváním kyseliny s anorganickou bazickou látkou a s těkavým nižším alkylhalogenidem v inertním rozpouštědle. Ve výhodném provedení je uvedenou bazickou sloučeninou uhličitan draselný a výhodnými halogenidy jsou methyljodid a ethylbromid. Tyto látky jsou ve výhodném provedení smíchány v molámím poměru 1 : 2 : 5. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá dimethylformamidy a teplota této směsi se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od +30 do +40 °C.

V alternativním postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce VII reakcí této sloučeniny obecného vzorce VII s aniontem 4-merkaptobenzoové kyseliny, ve výhodném provedení je to thiolát sodný. Tato posledně uvedená sloučenina se získá zpracováváním thiolu dvěma složkami ve vhodném rozpouštědle, ve výhodném provedení při zvýšených teplotách. Zejména výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid, přičemž se použije v tomto případě teploty okolo 120 °C. Tyto reakční složky se ve výhodném provedení smísí v ekvimolámím poměru. Tato reakce probíhá za současné konverze stereochemických poloh na chirálním centru.

Reakční podmínky postupu podle varianty (D):

V prvním reakčním stupni (to znamená ve stupni Dl) postupu podle této varianty se do reakce uvádí fosfoniová sloučenina obecného vzorce III, ve výhodném provedení tohoto postupu se uvádí do reakce vhodná fosfoniová sůl v přítomnosti bazické látky, jako je například butyllithium, s aldehydem obecného vzorce VIII v inertním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíková rozpouštědla nebo etery nebo směsi těchto rozpouštědel, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se reakce provádí v éterovém rozpouštědle, jako je například dioxan nebo zejména výhodný je tetrahydrofuran, a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 do +20 °C, ve výhodném provedení v rozmezí teplot od -40 do 0 °C, přičemž v tomto stupni vznikne cyklický acetal obecného vzorce IX. Ve druhém stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D2) se tento cyklický acetal obecného vzorce IX hydrolyzuje v takových rozpouštědlech, jakými jsou například alkoholy, jako například methanol, ethanol, nebo voda nebo dioxan, nebo je možno použít směsi těchto rozpouštědel, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá methanol, a tato hydrolýza probíhá v přítomnosti kyseliny, jako je například běžná anorganická nebo organická kyselina, přičemž ve výhodném provedení se používá kyselina octová, a tato hydrolýza probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +120 °C, ve výhodném provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 °C do +80 °C, přičemž při provádění tohoto zpracování vznikle diol obecného vzorce X.

Ve třetím stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D3) se primární hydroxyskupina obsažená v tomto diolu obecného vzorce X chrání tosylovou skupinou, přičemž k provedení této reakce se použije běžných postupů a metod. Ve výhodném provedení tohoto postupu se tato diolová sloučenina obecného vzorce X tosyluje za pomoci chloridu p-toluensulfonové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako jsou například halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, nebo pyridin, přičemž ve výhodném provedení se používá pyridin, a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do +60 °C, ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +20 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XI a tato sloučenina se ve čtvrtém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená

-16CZ 286679 B6 ve stupni D4) chrání na druhé hydroxyskupině reakcí této tosylátové sloučeniny obecného vzorce XI s dihydropyranem, což se popřípadě provádí v přítomnosti kyseliny, jako je například toluensulfonová kyselina nebo kyselina octová, a tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíková rozpouštědla, etery nebo halogenované uhlovodíky, přičemž ve 5 výhodném provedení se používá methylenchlorid nebo chloroform, a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí do -20 do +60 °C, ve výhodném provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +40 °C, a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce XII.

V pátém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D5) se tosylátová skupina v této sloučenině obecného vzorce XII vymění za jodovou skupinu reakcí této sloučeniny obecného vzorce XII sjodidem sodným nebo sjodidem draselným v inertním rozpouštědle, jako je například aceton, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +100 °C, ve výhodném provedení při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 do +80 °C, přičemž podle tohoto provedení se získá sloučenina obecného vzorce XIII, která potom reaguje v šestém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D6) s malonátem obecného vzorce XIV 15 v přítomnosti bazické látky, jako jsou například hydridy kovů nebo butyllithium, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá hydrid sodný, a tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíková rozpouštědla, etery nebo dimethylsulfoxid, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá dimethylsulfoxid, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do +150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od +20 do +120 °C, 20 přičemž postupem podle tohoto provedení se získá diesterová sloučenina obecného vzorce XV.

V sedmém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D7) se tato diesterová sloučenina obecného vzorce XV převede na sloučeninu obecného vzorce XVI reakcí s chloridem lithným v dimethylsulfoxidu. V posledním osmém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni D8) se sloučenina obecného vzorce XVI zbaví chránící skupiny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IVa, přičemž tato reakce se provede tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XVI vhodnou organickou kyselinou, jako je například ve výhodném provedení kyselina octová, v takových rozpouštědlech, jako je například voda, alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol, a kyselina octová, nebo je možno použít směsi uvedených rozpouštědel, a tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od +20 do +80 °C, ve 30 výhodném provedení v rozmezí od +20 do +60 °C.

Reakční podmínky postupu podle varianty (E):

V prvním stupni tohoto reakčního postupu (to znamená ve stupni El) se uvádí do reakce 35 methoxyalen o vzorci XVII s bromidem obecného vzorce XVIII, přičemž proběhne Grignardova reakce v přítomnosti hořčíku v eteru, jako je například tetrahydrofuran, a tímto způsobem se získá propinová sloučenina obecného vzorce IX. Ve druhém reakčním stupni tohoto postupu (to znamená ve stupni E2) se tato propinová sloučenina obecného vzorce IX uvádí do reakce s derivátem kyseliny jantarové obecného vzorce XX, což se provádí v inertním rozpouštědle, 40 jako je například eter nebo halogenované uhlovodíky, přičemž ve výhodném provedení se používá jako rozpouštědlo tetrahydrofuran, a v přítomnosti bazické látky, jako je například butyllithium, a tato reakce se provádí bez přídavku nebo s přídavkem soli kovu, jako je například chlorid zinečnatý ZnCI₂ nebo bromid měďný CuBr, a probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 do +40 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě 45 v rozmezí od -40 do +20 °C, a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce XXI. Ve třetím stupni tohoto reakčního postupu (to znamená ve stupni E3) se sloučenina obecného vzorce XXI redukuje v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž se připraví hydroxysloučenina obecného vzorce XXII. Ve čtvrtém stupni tohoto reakčního postupu (to znamená ve stupni E4) se trojná vazba sloučeniny obecného vzorce XXII stereoselektivně 50 částečně redukuje na (Z)-dvojnou vazbu, přičemž se připraví alkylalkoholová sloučenina obecného vzorce IVa. Tato redukce se ve výhodném provedení tohoto postupu provádí katalytickou hydrogenací, ve výhodném provedení za použití katalyzátoru Lindlarova typu, což se provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethylester kyseliny octové.

-17CZ 286679 B6

Výše uvedená chirální aldehydická sloučenina obecného vzorce VI je známou sloučeninou, přičemž tato sloučenina může být připravena ze snadno dostupných chirálních výchozích látek, přičemž se použije běžně známých metod podle dosavadního stavu techniky [viz Ravid, U. Silverstein, R.M. a Smith, L.R., Tetrahedron 34, 1449 (1978; Eguchi, C. a Kukata, A., Bull, Chem. Sod. Jap. 47, 1704 (1974); Doolittle, R.E., Tumlinson, J.J., Proveaux, A.T. a Heath, R.R., J. Chem. Ecology 6, 473 (1980)].

Zejména výhodnou chirální výchozí látkou k přípravě aldehydické sloučeniny obecného vzorce Vije D- (nebo L-)-glutamová kyselina.

Výše uvedený aldehyd obecného vzorce VIII je známou sloučeninou, nebo je možno tuto sloučeninu připravit pomocí známých metod podle dosavadního stavu techniky [viz. M. Grauert a kol., Liebigs Ann. Chem. 98, 552 (1986)].

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou farmakologicky účinnými látkami, přičemž představují leukotrienové antagonisty. Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že tyto látky mají zcela neočekávaně vynikající vlastnosti ve srovnání se známými leukotrienovými antagonisty.

Vzhledem kvýše uvedenému jsou tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu určeny pro terapeutické použití pro léčení onemocnění, na kterých se podílí nebo při kterých jsou zúčastněny leukotrieny. Mezi tato onemocnění je možno zařadit alergické reakce pulmonámího systému, ve kterých jsou leukotrieny považovány za příčinné mediátory bronchospasmu, například alergické pliční poruchy, jako je například astma z vnějšího vlivu a astma v důsledku průmyslové činnosti, a ostatní další zánětlivá onemocnění a poruchy, jako jsou například alergická onemocnění kůže, psoriáza, kontaktní hypersenzitivita, bronchitida, a pod. Kromě toho jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, jako je například šok a ischemická srdeční onemocnění, jako například infarkt myokardu, dále pro léčení cerebrovaskulámích onemocnění a rovněž tak i renálních onemocnění.

Ke zhodnocení farmakologických vlastností byla receptorová afinita sloučeniny podle vynálezu zjišťována měřením schopnosti těchto sloučenin vyměňovat [³H-LTD4] vázané na plicní membrány u morčat.

Testovací metoda:

Test na vazby [³H]-LTD₄.

Zvyšující se koncentrace (v rozmezí od 10’⁸ do ΙΟ’⁵ M) sloučenin obecného vzorce I byly inkubovány 0,8 nM ³H-LTD₄ a plicními membránami morčat (100 až 150 pg proteinu) po dobu 15 minut při teplotě 20 °C v testovacím tlumicím roztoku 10 mM L-cysteinu a 1 % polypep v 50 mM tris HC1 při hodnotě pH 7,4. Inkubace (celkový objem 0,25 mililitru) byly zakončeny přídavkem ledově chladného tris HC1 (pH = 7,4) a potom byla provedena rychle filtrace přes filtry Whatman GFC, které byly promyty dvakrát ledově chladným tlumicím roztokem. Všechny body byly zjišťovány třikrát.

Počet (pdm) vázaný na každý filtr byl zjišťován kapalnou scintilační spektrometrií. Množství vazeb v přítomnosti každé koncentrace testované sloučeniny bylo porovnáno s množstvím vazeb v nepřítomnosti testované sloučeniny a s množstvím vazeb v přítomnosti 2 pm LTD₄. Koncentrační výměnná křivka byla potom vyhodnocena, resp. určena nelineární regresí, přičemž byla zjištěna koncentrace, při které bylo inhibováno 50 % vyměnitelných vazeb (hodnota IC50). Potom byla aplikována korekce podle Chenga a Prusoffa k převedení této hodnoty na záporný logaritmus receptorové afinity (pKi) těchto testovaných sloučenin.

-18CZ 286679 B6 pKi = - Log

Kde 0,8 nM je disociační konstanta pro ³H-LTD4 za těchto podmínek a [³H-LTD4] je přesná koncentrace (v nM) použitá v tomto testu (rovněž stanoveno kapalnou scintilační spektrometrií). Sloučenina podle příkladu 4:

pKi [³H-LTD₄]

7,5

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo které sestávají z jedné nebo více aktivních sloučenin obecného vzorce I, a které kromě toho mohou obsahovat inertní, netoxickou, farmaceuticky přijatelnou vhodnou přídavnou látku a vehikulum, a dále do rozsahu uvedeného vynálezu náleží způsob přípravy těchto prostředků.

Předpokládá se, že účinná sloučenina obecného vzorce I je přítomna v těchto prostředcích v koncentraci pohybující se v rozmezí od 0,1 do 99,5 % hmotnostních, ve výhodném provedení se tato koncentrace pohybuje v rozmezí od 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé směsi.

Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat navíc kromě sloučenin podle uvedeného vynálezu i další farmaceuticky účinné sloučeniny.

Výše uvedené farmaceutické prostředky je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, například kombinováním se známými přídavnými prostředky (nebo známým přídavným prostředkem) a nebo s vehikulem nebo s vehikuly.

Obecně je možno uvést, že podle vynálezu bylo zjištěno jako výhodné podávat účinnou sloučeninu nebo účinné sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu celkově v množství v rozmezí od 0,03 mg/kilogram do asi 30 mg/kilogram, ve výhodném provedení celkově v dávce do asi 5 mg/kilogram tělesné hmotnosti, a tuto dávku podávat každých 24 hodin, v případě potřeby ve formě několika jednotlivých dávek, čímž se dosáhne požadovaného výsledku.

Jednotlivá dávka obsahuje účinnou sloučeninu nebo účinné sloučeniny ve výhodném provedení v množství od 0,01 do asi 10 mg/kilogram tělesné hmotnosti, zejména je výhodná dávka v rozmezí od 0,1 do 1,0 mg/kilogram tělesné hmotnosti.

Ovšem je samozřejmé, že v některých případech může být výhodné použít jiných dávek, než jak je shora uvedeno, zejména v závislosti na typu a tělesné hmotnosti subjektu, který je léčen, na chování každého jednotlivce vzhledem k dané léčivé látce, na typu a intenzitě onemocnění, na typu přípravku, resp. prostředku a metodě podávání s tím spojené, a na době a časovém intervalu, ve kterém je prováděno podávání léčivé látky.

-19CZ 286679 B6

Příklady provedení

Nové substituované alkenové kyseliny a deriváty těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu a způsob jejich přípravy bude v dalším ilustrován pomocí příkladů provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.

Příklad 1

Postup podle varianty (A).

(la) Postup přípravy 5-methoxy-4-pentenoátu methylnatého.

H₃CO - CH = CH - (CH₂)₂ - COOCH₃

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 34,3 gramu (což odpovídá 0,1 molu) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu suspendováno ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a tato směs byla ochlazena na teplotu -78 °C pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 75 mililitrů (což odpovídá 0,1 molu) roztoku n-butyllithia v hexanu a takto získaný roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti. Po ochlazení na teplotu 78 °C bylo k tomuto roztoku přidáno 12,1 gramu (což odpovídá 0,0105 molu) 4-oxobutanoátu methylnatého ve 50 mililitrech tetrahydrofuranu. Teplota tohoto roztoku byla potom ponechána zvýšit na teplotu místnosti a potom byl tento roztok nalit do vody a směs byla extrahována dvakrát eterem. Takto získané eterové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl sušen a potom zkoncentrován za použití vakua. Tento materiál byl potom eluován na 250 gramech silikagelu za pomoci 1 litru směsi eteru a hexanu v poměru 1:1, přičemž tímto způsobem byla získána světle žlutá kapalina v množství 9,2 gramu obsahující jak (Z) tak (E) enoleter.

Výtěžek: 64 % teoretické hodnoty;

NMR (CDClj, 60 MHz):

2,3 [4]s, 3,42 (hlavní část), 3,50 (menšinová část) [3] s, 3,60 [3] s, 4,0 - 5,0 (1) m, 5,4 - 7,0 [1] m.

(lb) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-5-oxopentanoátu methylnatého

- COOCH.,

-20CZ 286679 B6

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 4,6 gramu (což odpovídá 13,8 mmolu) 4,4'biskarbomethoxydifenylsulfidu rozpuštěno ve 100 mililitrech suchého dichlormethanu a tento roztok byl potom ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 1,1 mililitru (což odpovídá 13,8 mmolu) sulfurylchloridu a tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu -10 °C a potom byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C. Potom bylo k tomuto roztoku přidáno 3,96 gramu (což odpovídá 27,6 mmolu) 5-methoxy-4-penteonátu methylnatého. Po ohřátí tohoto roztoku na teplotu místnosti byl potom tento roztok nalit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byla usušena a zkoncentrována, čímž byl získán oranžový olej, který byl potom rozpuštěn ve směsi eteru a lehké ropné frakce, přičemž tento roztok byl potom ponechán stát při teplotě -20 °C po dobu přes noc, načež se vytvořily krystalky, a tyto krystalky disulfidové sloučeniny byly potom odděleny filtrací.

Takto získaný filtrát byl potom podroben chromatografickému zpracovávání na 200 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi eteru a lehké ropné frakce v poměru 1 : 2, přičemž nejprve byl eluován disulfid a potom požadovaný aldehyd uvedený v záhlaví tohoto provedení ve formě pohyblivého žlutého oleje v množství 3,9 gramu.

Výtěžek: 47 % teoretické hodnoty;

Rf- hodnota: 0,40 (eter);

NMR (CDCIj, 60 MHz):

2,15 [2]dt, J = 1Hz, 2,50 [2]t, J = 6Hz,

3,35 [ 1 ]d, J = 3Hz, 3,60 [3]s, 7,25 [2]d, J = 8Hz,

7,75 [2]d, J = 8Hz, 9,32 [l]d, J = 3Hz.

(lc) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)hept5(Z)enoátu methylnatého.

COOCrí

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 20,6 gramu (což odpovídá 33,6 mmolu) 2(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)ethyltrifenylfosfoniumbromidu suspendováno ve 150 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž potom bylo k tomuto roztoku přidáno 21 mililitrů (což odpovídá 33,6 mmolů) n-butyllithia v hexanu pod atmosférou argonu. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom byla tato směs ochlazena na teplotu -78 °C. Potom bylo ktéto směsi přidáno 9,1 gramu (což odpovídá 30,7 mmolu) 4—(4— methoxykarbonylfenylthio)-5-oxopentanoátu methylnatého v 50 mililitrech tetrahydrofuranu. Po

-21CZ 286679 B6 ohřátí tohoto roztoku na teplotu místnosti byl potom tento roztok nalit do vody a potom byla prováděna extrakce eterem, která byla provedena celkem dvakrát. Takto získané eterové extrakty byly potom promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byly sušeny a zkoncentrovaná za použití vakua, přičemž tímto postupem byl získán hnědý olej. Tento olej byl potom podroben zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou na 200 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi eteru a hexanu v poměru 1:1a tímto postupem bylo získáno 10,4 gramu znečištěného produktu.

Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a tímto způsobem byly získány bílé krystalky ve formě jehliček v množství 2,97 gramu. Teplota tání tohoto produktu byla v rozsahu 63 až 64 °C. Takto získaný zbytek byl potom podroben zpracovávání kapalnou chromatografickou metodou za středního tlaku na 300 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi eteru a hexanu v poměru 15 : 85. Rekrystalizací tohoto čištěného materiálu bylo získáno dalších 3,34 gramu produktu.

Teplota tání: 62 až 63 °C;

Výtěžek: 37,5 % teoretické hodnoty;

Rf- hodnota: 0,16 (eter a hexan v poměru 1 : 2);

Kapalinová chromatografíe za vysokého tlaku (HPLC):

doba zadržení: 12,30 minut, Lichrosorb RP-18, 7 pm, 25 x 4 milimetry, acetonitril: voda v poměru 90 : 10, 1 mililitr/minutu, 280 nm.

NMR (CDC1₃, 60 MHz),

1,8 - 2,2 [6] m, 2,46 [2] t, J = 7Hz,

3,17 [2]d, J = 7Hz, 3,61 [3] s, 3,62 [1] t, J = 5Hz, 3,85 [3] s, 3,9 - 4,1 [4] m, 5,1 - 5,7 [2] m, 6,6 - 7,0 [7] m, 7,1 - 7,3 [2] m, 7,35 [2] d, J = 8Hz, 7,85 [2] d, J = 8Hz.

(Id) Postup přípravy 4-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)hept-5(Z)enové kyseliny.

COOH

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 2,97 gramu (což odpovídá 5,4 mmolu) 4—(4methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)hept-5-(Z)enoátu rozpuštěno v 60 mililitrech tetrahydrofuranu a tato směs byla potom promíchávána pod atmosférou argonu po dobu 64 hodin společně s 5,0 gramy (což odpovídá 0,2 molu) hydroxidu litného ve 30 mililitrech vody. Použité organické rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a vodný roztok byl potom okyselen 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získána bílá

-22CZ 286679 B6 sraženina, která byla oddělena filtrací, potom byla promyta vodou a potom byla sušena za použití vakua po dobu přes noc, čímž byl připraven bílý práškovitý produkt v množství 2,61 gramu.

Teplota tání: 151 až 153 °C;

U.V. (MeOH): λ max 278,9 nm, ε 8800

Kapalinová chromatografie za vysokého tlaku (HPLC):

doba zadržení: 3,92 minuty, Lichrosorb RP-18, 7 μΜ, 25 x 4 milimetry, acetonitril : voda : kyselina octová v poměru 90 : 10 : 0,1, úprava na pH 5,6 amoniakem, 1,0 ml/minutu, 280 nm.

NMR (CDC1₃/CD₃OD, 60 MHz):

1,8 - 2,1 [6]m, 2,35 [2] t, J = 6Hz, 2,47 [2] t, J = 6Hz, 3,1 [2] d, J = 7Hz, 3,8 - 4,1 [5] m, 5,1 5,7[] m, 6,6 - 7,0 [7] m, 7,1 - 7,3 [2] m, 7,3 [2] d, J = 7,86 [2] d, J = 8 Hz.

Příklad 2

Postup podle varianty (B).

(2a) Postup přípravy (R)-y-butyrolakton-y-karboxylové kyseliny.

HO

Tato sloučenina byla synteticky připravena z R-glutamové kyseliny, přičemž bylo použito postupu podle literatury¹. Získaná sloučenina byla ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 65 až 67 °C;

[a]_D -13° (ethanol, c = 1);

NMR (d₆-aceton, 60 NHz):

2,1 - 2,9 [4]m, 4,9 - 5,2 [l]m, 9,85 [1] s.

(2b) Postup přípravy chloridu R-y-butyrolakton-y-karboxylové kyseliny.

C1OC

Při provádění tohoto postupu byla (R)-y-butyrolakton-y-karboxylová kyselina zpracovávána buďto oxalylchloridem nebo thionylchloridem, přičemž bylo použito postupu podle literatury ²’³, a tímto postupem byl získán odpovídající chlorid kyseliny ve formě bezbarvé pohyblivé kapaliny.

Teplota varu: 106 až 109 °C (85 Pa);

[a]_D -55° (benzen, c = 1);

-23CZ 286679 B6

NMR (CDC1₃, 60 MHz):

2,2-3,2 [4] m, 5,1-5,35(1) m.

(2c) Postup přípravy (Rj-y-butyrolakton-y-karboxyaldehydu.

Při provádění tohoto postupu byl uvedený aldehyd získán zpracováváním chloridu (R)-ybutyrolakton-y-karboxylové kyseliny vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paladium na síranu bamatém, a v přítomnosti moderátoru, jako je například 1,1,3,3tetramethylthiomočovina, přičemž tento aldehyd byl získán ve formě bezbarvého pohyblivého oleje.

Teplota varu: 86 až 89 °C (40 Pa);

NMR (CDC1₃, 60 MHz):

2,2 - 2,8 [4] m, 4,75 - 5,05 [1] m, 9,75 [1] s.

(2d) Postup přípravy (R)-5-/3-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)prop-l(Z)-enyl/dihydro-2(3H)furanonu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 155 gramů (což odpovídá 0,25 molu) 2-(4[4-fenoxybutoxy]fenyl)ethyltrifenylfosfoniumbromidu rozpuštěno v 1,75 litru horkého suchého tetrahydrofuranu, přičemž potom byla tato směs ochlazena na teplotu pohybující se v rozmezí od 25 do 30 °C a potom byl proveden přídavek 100 mililitrů (což odpovídá 0,25 molu) n-butyllithia v hexanu pod atmosférou argonu. Takto získaná reakční směs byla okamžitě ochlazena na teplotě 0°C a potom bylo přidáno 32 gramů (což odpovídá 0,28 molu) R-y-butyrolakton-ykarboxaldehydu v 75 mililitrech suchého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C byla tato reakční směs nalita do 500 mililitrů nasyceného chloridu amonného, čímž byla reakce zastavena, a potom byla provedena extrakce diethyleterem. Éterové extrakty byly potom promyty nasyceným chloridem sodným, odděleny a usušeny síranem hořečnatým a potom byl tento podíl zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný surový produkt byl potom vložen do 400 mililitrů methanolu a potom byla tato látka ponechána vykrystalovat při teplotě 0 °C. Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení (kontaminovaná přibližně 10 % E-izomeru) ve formě bílé pevné látky a tento produkt byl získán v množství 50,5 gramu.

-24CZ 286679 B6

Teplota tání: 74 až 77 °C;

Výtěžek: 55,2 % teoretické hodnoty;

[a]_D-42,3° (chloroform, c = 1,3);

Kapalinová chromatografie za vysokého tlaku (HPLC): doba zdržení: 24 minuty, Chiral Cel OD, ethanol: hexan v poměru 30 : 70, 0,5 mililitru/minutu, 270 nm;

NMR (CDClj, 60 MHz):

1,65 - 2,7 [8] m, 3,35 [2] d, J = 6Hz, 3,7 - 4,2 [4] m, 5,0 - 5,95 [3] m, 6,6 - 7,45 [9] m.

(2e) Postup přípravy 4(R)-hydroxy-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)-hept-5(Z)-enové kyseliny

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 17,5 gramu (což odpovídá 47,9 mmolům) (R)-/3-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)prop-l-(Z)-enyl/dihydro-2-(3H)-furanonu rozpuštěno ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 14 gramů (což odpovídá 0,25 molu) hydroxidu draselného ve 400 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 17 hodin a potom bylo přidáno 500 mililitrů ethylesteru kyseliny octové, načež byla takto získaná reakční směs okyselena na pH 1 přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové. Takto vzniklá ethylacetátová fáze byla potom spojena s dalším podílem 100 mililitrů ethylesteru kyseliny octové, přičemž potom následovala re-extrakce vodné fáze, a tyto podíly byly potom spojeny a tento podíl byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, potom bylo provedeno oddělení, sušení pomocí síranu hořečnatého a zkoncentrování tohoto podílu za použití vakua. Takto vzniklý zbytek byl potom krystalován ze směsi chloroformu a hexanu (v poměru 3:1) přičemž byla získána bílá pevná látka v množství 15 gramů.

Teplota tání: 105 až 107 °C;

Výtěžek: 82 % teoretické hodnoty;

[a]o +14,4° (chloroform, c = 2)

NMR (CDCl₃+d₆ - DMSO, 60 MHz):

1,6-2,1 [6]m, 2,4 [2] t, J = 7Hz,

3,35 [2]d, J = 6Hz, 3,8 - 4,2 [4] m, 4,3 - 4,8 [1] m, 5,4 - 5,7 [2] m, 6,6 - 7,4 [9] m.

-25CZ 286679 B6 (2f) Postup příprava 4(R)-hydroxy-7-(4-[4-fenoxybutoxy)fenyl)-hept-5-(Z)-enoátu ethylnatého.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující 20,8 gramu (což odpovídá 54 mmolům) 4-(R)-hydroxy-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)-hept-5(Z)-enové kyseliny, 15,2 gramu (což odpovídá 112 mmolům) bezvodého uhličitanu draselného a 20 mililitrů (což odpovídá 270 mmolům) bromethanu ve 200 mililitrech suchého dimethylformamidu zahřívána při teplotě 35 °C po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž získaný filtrát byl zředěn 400 mililitry vody a potom byl tento podíl podroben extrakci za pomoci 700 mililitrů ethylesteru kyseliny octové. Takto získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, potom bylo provedeno oddělení, sušení za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován za použití vakua.

Výtěžek: 97 % teoretické hodnoty;

[a]_D +16,1° (chloroform, c = 1);

Kapalinová chromatografie za vysokého tlaku (HPLC):

doba zadržení: 15,6 minuty, Chiral Cel OD, ethanol : Hexan v poměru 30 : 70, 0,5 mililitru/minutu, 270 nm;

NMR (CDC1₃, 60 MHz):

1,22 [3] t, J = 7Hz, 1,8-2,1 [6] m,

2,3 - 2,5 [2] m, 2,85 [l]d, J = 4Hz, 3,35 [2] d, J = 6Hz, 3,9 - 4,1 [4] m, 4,1 [2] q, J = 7Hz, 4,4 -

4,8 [1] m, 5,4 - 5,8 [2] m, 6,7 - 7,4 [9] m.

(2g) Postup přípravy 4(S)-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-[4—fenoxybutoxy]fenyl)-hept5(Z)-enoátu ethylnatého.

-26CZ 286679 B6

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující 20,6 gramu (což odpovídá 50 mmolům) 4(R)-hydroxy-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)-hept-5-(Z)enoátu ethylnatého, dále 33,4 gramu (což odpovídá 100 mmolům) 4,4'-biskarbomethoxydifenyldisulfidu a 20 mililitrů (což odpovídá 250 mmolům) suchého pyridinu ve 400 mililitrech suchého acetonitrilu ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo pomalým způsobem přidáno 25 mililitrů (což odpovídá 100 mmolům) tributylfosfinu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a potom bylo přidáno 50 mililitrů toluenu, přičemž takto připravená směs byla zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom rozpouštěn ve 100 mililitrech toluenu, tento roztok byl zkoncentrován za použití vakua, potom byl triturován za pomoci 300 mililitrů methanolu a tímto způsobem byla získána sraženina. Tato sraženina byla potom oddělena filtrací a potom byla krystalována ve směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 4, přičemž tímto způsobem byla získána bílá pevná látka v množství 19,2 gramu.

Teplota tání: 90,5 až 91 °C;

Výtěžek: 66 % teoretické hodnoty;

[a]_D +42,9° (chloroform, c = 1,1);

NMR (CDClj, 60 MHz):

1,21 [3] t, J = 7Hz, 1,8 - 2,2 [6] m, 2,3 - 2,5 [2] m, 3,2 [2] d, J = 6Hz, 3,85 [3] s, 3,9 - 4,1 [4] m, 4,10 [2] q, J = zHz, 4,0 - 4,2 [1] m, 5,1 - 5,8 [2] m, 6,7 - 7,0 [7] m, 7,1 - 7,4 [2] m, 7,48 [2]d, J = 9Hz, 7,89 [2] d, J = 8Hz.

(2h) Postup přípravy 4(S)-(4-karboxyfenylthio)--7-(4-[4-fenoxybutoxy]feny!)-hept-5(Z)enové kyseliny.

Postup přípravy I

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 11,53 gramu (což odpovídá 20 mmolům) 4(S)-(4-methoxykarbonylfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)-hept-5(Z)-enoátu ethylnatého rozpuštěno ve 200 mililitrech tetrahydrofuranu a 100 mililitrech vody, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 40 hodin společně s přídavkem 8,2 gramu (což odpovídá 200 mmolům) hydroxidu litného ve formě monohydrátu. Použití tetrahydrofuran byl potom odstraněn za použití vakua a vzniklý roztok byl potom okyselen za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž tímto způsobem vznikla bílá sraženina. Tato sraženina byla oddělena filtrací, potom byla promyta vodou a potom byla sušena přes noc za použití vakua a potom byla krystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v pomru 3:1, čímž byla získána bílá pevná látka v množství 10,17 gramu.

-27CZ 286679 B6

Teplota tání: 147 až 149 °C;

Výtěžek: 97,5 % teoretické hodnoty;

[a]_D+33,0° (aceton, c=l);

Postup přípravy II

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 5,76 gramu (což odpovídá 0,24 molu) hydridu sodného rozpuštěno ve 200 mililitrech suchého dimethylformamidu a ktéto reakční směsi bylo potom pomalu přidáno 18,48 gramu (což odpovídá 0,12 molu) 4-merkaptobenzoové kyseliny ve 100 mililitrech suchého dimethylformamidu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 100 °C a ktéto reakční směsi bylo potom přidáno 36,6 gramu (což odpovídá 0,1 molu) (R)-5-/3-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)-prop-l-(Z)-enyl/dihydro-2-(3H)furanu ve 100 mililitrech suchého dimethylformamidu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 4 hodin a potom byla nalita do 4 litrů 0,2 M kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla oddělena a shromážděna a potom byla dobře promyta vodou a usušena za použití vakua, čímž bylo získáno 51 gramů surového produktu. Tento produkt byl potom krystalován z ethanolu, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení.

Postup přípravy dvojsodné soli kyseliny 4(S)-(4-karboxyfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl)hept-5(Z)-enové.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 89 miligramů (což odpovídá 0,17 mmolu) 4(S)-(4-karboxyfenylthio)-7-(4-[4-fenoxybutoxy]fenyl-hept-5(Z)-enové kyseliny rozpuštěno ve 343 μΐ 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl sušen vymražováním, čímž byla získána pevná bílá látka v množství 100 miligramů.

Teplota tání: >260 °C;

Výtěžek: 100 % teoretické hodnoty;

[a]_D +44,1° (dimethylsulfoxid, c = 0,54).

Příklad 3

Postup podle varianty (C).

-28CZ 286679 B6 (3a) Postup přípravy Z-[2S]-2-/3-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-l-propenyl/-l,4-dioxaspiro[4,5]dekanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 37,1 gramu (což odpovídá 60,8 mmolu) 2[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]ethyltrifenylfosfoniumbromidu suspendováno ve 300 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF), přičemž takto získaná směs byla potom ochlazena na teplotu 30 °C, což bylo provedeno pod atmosférou argonu. Při této teplotě bylo k uvedené reakční směsi přidáno ekvivalentní množství 1,6 M roztoku n—butyllithxa v hexanu (v množství 38 mililitrů) plus 4 mililitry přebytku, což bylo provedeno za míchání (první podíl 4 mililitrů nezpůsobil stálé oranžové zabarvení uvedené suspenze). Takto získaný téměř čirý silně oranžový roztok byl potom promícháván pod dobu dalších 30 minut při výše uvedené teplotě, přičemž potom byl tento roztok ochlazen na teplotu -78 °C. K této reakční směsi bylo potom přidán roztok obsahující 8,64 gramu (což odpovídá 50,8 mmolu) R-cyklohexylidenglyceraldehydu rozpuštěnému v 90 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při stejné výše uvedené teplotě a potom byla tato reakční směs ponechána ohřát na teplotu 0 °C na lázni led/voda. Potom byla tato reakční směs udržována po dobu 15 minut při této teplotě 0 °C a takto získaná suspenze byla potom nalita na asi 100 mililitrů hexanu a tato směs byla potom zpracovávána směsí vody a ledu. Potom byla tato směs dekantována a odfiltrována, čímž byla odstraněna slizovitá sraženina, a organická fáze byla oddělena a sušena za pomoci síranu sodného. Při odpařování rozpouštědla se potom začal srážet trifenylfosfinoxid a tato látka byla odfiltrována. Objem takto získaného filtrátu byl potom dále zmenšen na rotační odstředivce a takto získaný zbytek byl potom zpracováván mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 60 : 1. Po odpaření byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení ve formě zkrystalizovaného oleje.

Výtěžek: 18,3 gramu (85 %);

Rf (S1O2, toluen/ethylester kyseliny octové 20 : 1): 0,30 (3b) Postup přípravy Z-[2S]-5-[4-(4—fenoxybutoxy)fenyl]-3-penten-l,2-diolu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 214 gramů (což odpovídá 0,51 molu) sloučeniny získané postupem podle příkladu (3a) v 1,2 litru methanolu promícháváno společně se 400 mililitry 60 %-ní (obj./obj.) kyseliny octové při teplotě 60 °C po dobu asi 60 hodin,

-29CZ 286679 B6 přičemž bylo dosaženo úplného rozpuštění látek v uvedeném roztoku. Po ochlazení tohoto roztoku se vytvořila sraženina, která byla odfiltrována, potom byla promyta směsí methanolu a vody v poměru 8:1a potom vodu, a nakonec byla usušena. Z matečného louhu byl potom izolován druhý podíl produkt. Takto získaný produkt byl potom odpařen a získaný zbytek byl potom znovu rozpuštěn ve 170 mililitrech methanolu a 60 mililitrech 60 %-ní kyseliny octové, přičemž takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě 60 °C po dobu přes noc. Zpracovávání bylo potom prováděno stejným způsobem jako je uvedeno shora. Takto získané spojené sraženiny byly potom rekrystalovány z ethylesteru kyseliny octové.

Frakce s teplotu tání > 110 °C a [a]_D ²⁰ (CHC1₃, c=l)> 12° byly považovány za čisté v dostatečné míře a tudíž vhodné pro další použití. Z postupu výše uvedeného bylo takto získáno:

Výtěžek: 113 gramů (65 %);

Teplota tání: 112,5 °C;

[a]_D ²⁰ (CHCI3, c=l,01) =+13,3°.

(3c) Postup přípravy Z-[2S]-5-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-l-tosyloxy-3-penten-2-olu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 2,10 gramu (což odpovídá 6,13 mmolu) sloučeniny připravené podle shora uvedeného provedení (3b) rozpuštěno ve 30 mililitrech pyridinu a tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C za pomoci lázně led/voda. K tomuto podílu bylo potom přidáno 1,16 gramu (což odpovídá 6,13 mmolu) p-toluensulfonylchloridu a několik krystalků N,N-dimethyl-4-aminopyridinu (DMAP) a takto získaná směs byla potom promíchávána při této výše uvedené teplotě po dobu několika dní. Potom bylo přidáno dalších 0,22 gramu (což odpovídá 1,16 mmolu) p-toluensulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž tato reakce byla potom zastavena i přes nedokončenou konverzi (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvě TLC, za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1).

K tomuto podílu bylo potom přidáno malé množství ledu, použití rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua, přičemž takto získaný zbytek byl potom vložen do toluenu, což bylo provedeno několikrát, a objem konečného podílu byl potom zmenšen. Takto získaný konečný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, potom byl tento podíl promyt vodou celkem třikrát, potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu sodného a nakonec bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Takto získaný výsledný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu za použití toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1.

-30CZ 286679 B6

Výtěžek: 2,44 gramu (80 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě zkrystalovaného oleje;

Rf (SiO₂, toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 3:1): 0,40.

(3d) Postup přípravy Z-[4S]-l-[4-(4-fenoxybutoxy)-fenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5tosyloxy-2-pentenu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 11 gramů (což odpovídá 22 mmolům) sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného provedení (3c) ve 150 mililitrech dichlormethanu zpracováváno 2,0 mililitry (což odpovídá 22 mmolům) dihydropyranu a 0,33 gramu p-toluensulfonové kyseliny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, přičemž potom byla provedena analýza chromatografickou metodou v tenké vrstvě na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5 : 1, přičemž potom bylo přidáno dalších 0,40 mililitru (což odpovídá 4,4 mmolu) dihydropyranu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Podle tohoto postupu nebylo dosaženo úplné konverze. Takto připravená reakční směs byla potom promyta 10 %-ní vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, což bylo provedeno několikrát, a potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním za použití vakua. Trojnásobnou krystalizaci z eteru byly získány 4,0 gramy požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení (což odpovídá výtěžku 29 %). Z matečných louhů bylo získáno zpracováváním chromatografickým postupem na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla v poměru 40 : 1 dalších 4,7 gramu (což je výtěžek 34 %, celkově výtěžek 63 %) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení společně sasi 1,7 gramu (což odpovídá výtěžku 15 %) výchozího materiálu.

Rf (SiO₂, toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 20 :1 ): asi 0,21, dva izomery.

(3c) Postup přípravy Z-[4S]-5-jod-l-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-4—(tetrahydropyran-2y loxy)-2-pentenu.

-31CZ 286679 B6

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 4,7 gramu (což odpovídá 7,7 mmolu) sloučeniny připravené podle shora uvedeného provedení (3d) rozpuštěno v acetonu a potom byl tento roztok zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu přes noc, přičemž ještě před tím bylo přidáno 1,7 gramu (což odpovídá 11 molům) bezvodého jodidu sodného (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvě TLC na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 10 : 1). Potom bylo znovu přidáno stejné množství jodidu sodného k uvedenému roztoku a zahřívání tohoto roztoku bylo prováděno dál po dobu 60 hodin, přičemž potom bylo k tomuto roztoku přidány další 4 gramy jodidu sodného a zahřívání tohoto roztoku při teplotě varu rozpouštědla za použití zpětného chladiče bylo prováděno po dobu přes noc. Potom byla tato reakční směs ochlazena, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, získaný zbytek byl vložen do ethylesteru kyseliny octové a tato suspenze byla potom promyta vodou. Tímto způsobem byla získána organická fáze, která byla sušena síranem sodným. Takto získaný surový produkt byl potom zbaven rozpouštědla za použití vakua a potom byl zpracováván chromatografickým způsobem na silikagelu za použití toluenu.

Výtěžek: 3,0 gramy (74 %);

Rf (SÍO2, toluen a ethylester kyseliny octové v poměru 10 : 1): asi 0,42, dva izomery.

(3f) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny Z-[2R]-2-/5-[4-(4-fenoxybutoxy)-fenyl]-2(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-pentenyl/-propandiové kyseliny.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k suspenzi obsahující 0,129 gramu (což odpovídá 4,28 mmolu) hydridu sodného (80 % v bílém oleji) v asi 4 mililitrech DMSO přidáno 0,495 mililitru (což odpovídá 4,33 mmolu) dimethylmalonátu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po počáteční fázi, kdy se intenzivním způsobem uvolňovaly plyny, toto uvolňování plynu ustalo a takto získaná reakční směs byla zahřáta na 50 °C a potom bylo k této

-32CZ 286679 B6 reakční směsi přidáno 1,95 gramu (což odpovídá 3,63 mmolu) sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného provedení (3e), která byla rozpuštěna v 8 mililitrech DMSO.

V dalším postupu byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 120 °C a při této teplotě byla tato směs zahřívána po dobu asi 30 minut (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvě, TLC-metoda, za použití silikagelu a směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 20 : 1). Po ochlazení takto získané reakční směsi byla přidána směs vody a ledu a tato směs byla potom extrahována eterem, což bylo prováděno několikrát. Takto získané spojené organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (celkem třikrát) a potom solankou, přičemž potom byl tento podíl sušen síranem sodným. Surový produkt, který byl potom získán po odpaření eteru, byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 40:1.

Výtěžek: 1,40 gramu (71 %);

Rf (SiO₂, toluen a ethylester kyseliny octové v poměru 5:1):

izomer A - 0,57 izomer B - 0,54.

(3g) Postup přípravy Z-[4S]-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5heptenoátu methylnatého.

ch₂)₂-cooch₃

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 1,4 gramu (což odpovídá 2,6 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného provedení (3f) zahříváno při teplotě 140 °C po dobu 12 hodin v 15 mililitrech DMSO společně s 0,22 gramu (což odpovídá 5 mmolům) chloridu litného a 46 μΐ (což odpovídá 2,6 mmolu) vody (kontrola chromatografíckou metodou v tenké vrstvě na silikagelu, TLC-metoda, za použití petroleteru a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1). Potom byla získána reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, potom byla přidána směs ledu a vody a tato směs byla potom opakovaně extrahována eterem. Tímto způsobem byly získány eterové podíly, které byly spojeny a tento spojený podíl éterových vrstev byl potom promyt vodou a potom solankou, dále bylo prováděno sušení tohoto podílu za použití síranu sodného a odpaření do sucha. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatograficky na silikagelu za použití petroleteru a ethylesteru kyseliny octové v poměru 10:1 jako elučního činidla.

Výtěžek: 0,77 gramu (62 %);

Rf (SiO₂, petroleter a ethylester kyseliny octové v poměru 5:1): asi 0,15, dva izomery,

-33CZ 286679 B6 (3h) Postup přípravy Z-[4R]-4-hydroxy-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-5-heptenoátu methylnatého.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,344 gramu (což odpovídá 0,713 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného provedení (3g) suspendováno ve 10 mililitrech 60 %-ní (obj./obj.) kyseliny octové obsahující několik kapek methanolu a tato reakční směs byla zahřáta na teplotu 50 °C. Po 45 minutách se větší podíl uvedené látky rozpustil, přičemž konverze byla téměř kompletní (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvě, TLC-metoda, na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1). Potom byla tato reakční směs zředěna vodou a extrahována eterem, což bylo prováděno několikrát, čímž byly získány organické vrstvy, které byly spojeny, a tento spojený podíl organických vrstev byl potom promyt vodou a solankou a potom byl sušen síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua a takto získaný zbytek byl několikrát zpracováván v toluenu a potom byl znovu odpařen do sucha.

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 20 : 1 jako elučního činidla.

Výtěžek: 0,207 gramu (73 %);

Rf (SiO₂, toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 5 : 1): 0,15;

Teplota tání: 59,5 °C [a]_D ²⁰ +12,3° (c = 1,0 v CHC1₃).

(3 i) Postup přípravy Z-[4S]-4-(methoxykarbonylfenylthio)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-5heptenoátu methylnatého.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 6,71 gramu (což odpovídá 16,8 mmolu) sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného provedení (3h) a 11,2 gramu (což odpovídá 33,6 mmolu) dimethylesteru kyseliny 4,4'-disulfandiyldibenzoové promícháváno v asi 120 mililitrech suchého pyridinu pod atmosférou argonu. K takto získané reakční směsi bylo potom přidáno 6,8 gramu (což odpovídá 8,4 mililitru, neboli 34 mmolům) tri-n-butylfosfinu,

-34CZ 286679 B6 přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, což bylo provedeno při teplotě místnosti a takto získaný oranžovo-žlutý roztok byl potom dále promícháván po dobu 3 hodin. K takto připravené reakční směsi bylo potom přidáno dalších 1,6 gramu (což odpovídá 7,9 mmolu) tri-nbutylfosfmu a míchání této reakční směsi bylo potom dále prováděno po dobu přes noc. Potom bylo použito rozpouštědlo odpařeno za použití vakua a takto získaný zbytek byl triturován toluenem a potom byl takto získaný roztok znovu zkoncentrován do sucha.

Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým způsobem za použití silikagelu a směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 200 : 1 jako elučního činidla, přičemž potom následovala kiystalizace z methanolu.

Výtěžek: 5,56 gramu (60%);

Čistota: 96 % (kapalinová chromatografie za vysokého tlaku);

R_f (SiO₂, toluen/ethylester kyseliny octové v poměru 20 : 1): 0,28;

Teplota tání: 89 °C;

[a]_D ²⁰ + 43,6° (c = 0,505, CHC1₃).

(3j) Postup přípravy Z-[4S]-4-(4-karboxyfenylthio)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-5-heptenové kyseliny.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,40 gramu (což odpovídá 0,73 mmolu) sloučeniny připravené podle shora uvedeného provedení (3i) zahříváno ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu THF pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla společně s 3,4 mililitru 1 N hydroxidu sodného po dobu 5 hodin (kontrola chromatografickou metodou v tenké vrstvě, TLC-metoda, na silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 1 : 1). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a okyselena přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž potom byla směs extrahována ethylesterem kyseliny octové, což bylo provedeno několikrát. Takto získané organické vrstvy byly potom promyty vodou a potom solankou, potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým a potom byl zkoncentrován do sucha za použití rotačního odpařováku.

Tímto způsobem bylo získáno 0,37 gramu (což odpovídá výtěžku 98 %) dikarboxylové kyseliny, a tento podíl byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom bylo provedeno opětné vysrážení přídavkem n-hexanu a produkt byl sušen za použití vakua.

Výtěžek: 0,33 gramu (87 %);

Rf (SiO₂, toluen/ethanol v poměru 5:1): 0,25;

-35CZ 286679 B6

Teplota tání: 146 °C [a]_D ²⁰ +32,8° (c = 0,94, aceton).

Enantiomemí čistota takto získaného produktu byla potom potvrzena po reesterifikaci diazomethanonem metodou kapalinové chromatografie za vysokého tlaku, HPLC-metoda, na chirální stacionární fázi (Chiralcel OC, n-hexan /2-propanol v poměru 80 : 20, průtočné množství 1,5 mililitru za minutu, 3,2 MPa, t_R = 17,5 minuty; racemát: t_R = 14,5 minuty, 17,5 minuty). Uvedená dvojsodná sůl byla připravena rozpuštěním dikarboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu, přičemž potom bylo provedeno zpracovávání s teoretickým odpovídajícím množstvím 1 N hydroxidu sodného, zředění vodou, odpaření organického rozpouštědla za použití vakua a lyofilizace.

Výtěžek: kvantitativní.

Příklad 4

Postup podle varianty (D).

(4a) Postup přípravy 4-(4-fenoxybutoxy)fenylbromidu

Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující 500 gramů (což odpovídá 2,89 molu) 4-bromfenolu, 661,8 gramu (což odpovídá 2,89 molu) 4-fenoxybutylbromidu a 400 gramů (což odpovídá 2,89 molu) uhličitanu draselného ve 3 litrech isopropanolu zahřívána za použití zpětného chladiče při teplotě varu po dobu 40 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a získaná sraženina byla potom řádně promyta vodou. Potom byl tento produkt sušen za použití vakua a rekrystalován ze směsi methanolu a chloroformu (600 gramů ve 2 litrech MeOH/400 mililitrů CHC1₃), přičemž podle tohoto provedení bylo připraveno 900 gramů (97 %) bílých krystalků;

Teplota tání: 79 °C.

(4b) Postup přípravy 1-methoxyalenu.

H₃CO-CH=C=CH₂

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 25 gramů (což odpovídá 0,20 molu) terciárního butoxidu draselného umístěno do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla opatřena přikapávací nálevkou a teploměrem. Potom bylo k této reakční směsi přidán propargylmethyleter v množství 154 gramu (což je 2,2 molu), přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách za současného magnetického promíchávání a tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu asi 2 hodin. Poté byla teplota refluxu snížena na 50 °C a takto získaná směs byla ochlazena a potom byl zpětný chladič

-36CZ 286679 B6 nahrazen destilačním zařízením. Produkt byl potom rychle oddestilován přičemž bylo podle tohoto provedení získáno 148 gramu produktu (95 %).

Teplota tání: 50 °C.

(4c) Postup přípravy 3-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]propinu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do 2 litrové nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena přitkávací nálevkou, mechanickým míchadlem a teploměrem, vloženou 24 gramů (což odpovídá 1 molu) hořčíkových třísek. Potom bylo přidáno 200 mililitrů čerstvě předestilovaného THF a zařízení bylo potom propláchnuto argonem. Po přidání 0,5 mililitru dibromethanu byl pomalu přidáván roztoku obsahující 321 gramu (což odpovídá 1 molu) fenoxybutyloxyfenylbromidu v 1 litru čerstvě destilovaného THF, přičemž toto přidávání bylo prováděno pomalým opatrným způsobem, aby vnitřní teplota zůstávala v rozmezí od 50 °C do 60 °C. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu jedné hodiny, přičemž potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom byla tato reakční směs opatrně přidána k suspenzi obsahující 14,4 gramu (což odpovídá 0,1 molu) bromidu měďného CuBr v 500 mililitrech tetrahydrofuranu THF a 70 gramů (což odpovídá 1 molu) methoxyalenu, a teplota této směsi byla udržována pod 5 °C. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a takto získaná reakční směs byla potom nalita do 2 litrů vodného roztoku chloridu amonného (10 %), přičemž takto získaná vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát eterem a organické vrstvy byly spojeny, přičemž tento spojený podíl organických vrstev byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu (10%), a potom byl tento produkt sušen pomocí síranu sodného a nakonec bylo provedeno odpaření. Tento produkt byl potom rekrystalován ze směsi hexanu a eteru, přičemž bylo získáno 98 gramu (výtěžek 71 %) bílého krystalického materiálu (čistota 90 %).

Ή-NMR (20 MHz, CDC1₃):

δ - 1,05 (m, 4H, CCH₂CH₂C), 2,15 (t, J = 3H, 1H, C=C-H), 3,55 (d, J = 3Hz, 2H, Ar-CH₂C=C), 4,00 (m, 4H, OCH₂), 6,82 - 7,00 (m, 5H, Ar-H), 7,30-7,45 (m, 4H, Ar-H).

(4d) Postup přípravy 7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]-4-oxa-5-heptinoátu methylnatého

o-(ch₂)₄-o

CH_O-C=C-C-(CH_)„-C00CH.

II

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 100 gramů (90 %ní čistota, množství odpovídá 0,321 molu) sloučeniny připravené podle shora uvedeného provedení (4c) v 1 litru suchého tetrahydrofuranu THF, opatrným způsobem přidáváno 142 mililitrů (což odpovídá 0,357 molu) n-butyllithia o koncentraci 2,5 N v hexanu, což bylo prováděno při teplotě -40 °C pod atmosférou argonu. Potom byla chladicí lázeň odstraněna, reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut a potom bylo přidáno 393 mililitrů 1 M roztoku chloridu zinečnatého ZnCl₂ v eteru (což odpovídá 0,393 molu), přičemž teplota této reakční směsi byla udržována na hodnotě pod 0 °C. K. takto připravené reakční směsi byl potom přidán chlorid monomethylesteru kyseliny jantarové (v množství 0,430 molu) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti.

V dalším postupu byl produkt získaný shora uvedeným postupem několikrát extrahován nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, přičemž organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu a potom byl extrahován přes noc hexany. Získaná acetonitrilová vrstva byla zkoncentrována a potom byla podrobena zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou na 2 kilogramech SiO₂ za použití směsi hexanů a eteru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo izolováno 54,5 gramu (což odpovídá výtěžku 43 % vztaženo na zreagovaný acetylen) požadované acetylen-ketonové sloučeniny ve formě amorfního žlutého prášku.

Teplota tání: 62 °C;

Hmotové spektrum MS/CI (isobutan) e/m = 395 (100 %, M⁺ + 1), 363 (10 %, 395-MeOH).

Lepších výsledků se ale dosáhne v případě, kdy se do reakce uvádí výše uvedená sůl lithia přímo s anhydridem monomethylesteru kyseliny jantarové, který je možno připravit následujícím způsobem:

Směs obsahující 750 gramů anhydridu kyseliny jantarové a 246 gramů methanolu se promíchává a potom se pomalu zahřeje dokud nevznikne čirý roztok. Potom se tato směs zahřívá pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 30 minut a potom se přidá 773 gramů anhydridu kyseliny octové, přičemž takto získaný roztok se potom zahřívá pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1 hodiny a potom se tento produkt oddestiluje za použití vakua a za použití Vigreuxovy destilační kolony. První podle (anhydrid kyseliny jantarové; je třeba postupovat opatrně, neboť tato látka tuhne na stěnách chladiče) se jímá.

Takto získaný produkt je ve formě čirého, bezbarvého oleje.

Teplota varu: 170 °C (200 Pa).

Výtěžek 692 gramů (74 %).

(4e) Postup přípravy 4-(R)-7-[4-(4-fenoxy-l-butoxy)fenyl]-4-ol-5-heptinoátu.

CH_O-C=C-C-(CH i

OH ₂)₂-cooch₃

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 7,35 gramů (+)-a-pinenu (což odpovídá 54 mmolům, e.e. > 98 %) přidáno do 100 mililitrů 9-BBN (ve formě 0,5 M roztoku v THF, což odpovídá 50 mmolům) a takto připravený roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 hodin, což bylo prováděno pod atmosférou inertního plynu. Takto získaný

-38CZ 286679 B6 roztok byl potom ochlazen a k tomuto ochlazenému roztoku bylo potom přidáno 12,5 gramu sloučeniny připravené podle shora uvedeného provedení (4d) (což odpovídá 31 mmolům), přičemž takto získaný roztok byl potom odpařen za použití vakua na asi 1/3 svého původního objemu a potom byl takto získaný zbytek promícháván po dobu 3 dní při teplotě místnosti. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 150 mililitrech acetonitrilu a tento roztok byl potom extrahován třikrát 100 mililitry pentanu. Takto získaná acetonitrilová vrstva byla potom zkoncentrována a podrobena zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou na 400 gramech oxidu křemičitého (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu v poměru 2 : 5).

Výtěžek: 8,44 gramu (61 %) 91 % e.e.

Hmotové spektrum MS/CI (isobutan) m/z = 397 (43%, M⁺ + 1), 365 (40%, 397-MeOH), 271 (100 %, 365-OPh), 149 (60 %, PhO(CH2)⁺4).

(4f) Postup přípravy (4R)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]^l-hydroxy-hept-(5(Z)-enoátu methylnatého.

Cl·' -CH=CH

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 180 miligramů 10%-ního paladia na uhličitanu vápenatém CaCO₃ suspendováno ve 20 mililitrech ethylesteru kyseliny octové a 4 mililitrech čerstvě oddestilovaného chinolinu hydrogenováno po dobu 45 minut. Potom byla přidána acetylenalkoholová sloučenina 6 (v množství 800 miligramů, což odpovídá 2,02 mmolu) rozpuštěná ve 20 mililitrech ethylesteru kyseliny octové a potom byla prováděna hydrogenace za normálního tlaku. Po spotřebování jednoho ekvivalentu vodíku byla takto vzniklá suspenze zfíltrována přes Celit a potom byla promyta řádným způsobem za použití 0,1 M kyseliny chlorovodíkové a vody, přičemž produkt byl potom sušen za pomoci síranu sodného a nakonec byl produkt odpařen. Takto získaná látka byla potom zpracována mžikovou chromatografickou metodou (SiO₂, 1 %-ní methanol v dichlormethanu), přičemž výtěžek produktu byl 0,65 gramu (83 %), čistota 93 % e.e.

Následující reakční stupně, při kterých byl získán enantiomemě čistý konečný produkt, byly provedeny stejným způsobem jako v příkladech 2g, h, resp. 3 i, j.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I

CH₂—

CH=CH—CH— (CH₂)₂—COOR¹ i

S (I) ve kterém znamená:

R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě a dále soli odvozené od těchto sloučenin.
2. Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená R¹ a R' stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě v izomemí formě a soli odvozené od těchto sloučenin.
3. Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě a dále soli odvozené od těchto sloučenin.
4. (+)- a (-)-Enantiomery derivátů substituovaných alkenových kyselin podle nároku 1.
5. 4-(4-Karboxyfenylthio)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]hept-5(Z)-enová kyselina, (+)- a (-)-enantiomery odvozené od této sloučeniny a dále soli odvozené od této sloučeniny.
6. 4(S)-(4-karboxyfenylthio)-7-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]hept-5(Z)-enová kyselina, a soli odvozené od této sloučeniny.
7. Deriváty substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro terapeutické použití.
8. Způsob přípravy derivátů substituované alkenové kyseliny obecného vzorce I

-40CZ 286679 B6

O — (CH^O

CH₂— CH= CH- CH- (CH₂)₂— COOR¹ i

S (I) ve kterém znamená:

R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, popřípadě v izomemí formě a dále solí odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se (a) aldehydy obecného vzorce II _hA^(CH₂)₂--COORÚ s

(II) ve kterém znamená:

R¹ a R² stejné nebo rozdílné substituenty, které představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu, uvádí do reakce s fosforovou sloučeninou obecného vzorce III (III) ve které znamená:

A skupinu obecného vzorce

R³ I OR³ 1 -P⁺(R³)₃V, -P-R⁴ nebo -P-OR⁴ II II 0 0

-41CZ 286679 B6 ve kterých znamená:

R³ a R⁴ stejné nebo rozdílné substituenty, které představují fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

V znamená halogenidový anion nebo tosylátový anion, v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazické sloučeniny, nebo (b) se deriváty hydroxyalkenové kyseliny obecného vzorce IV

O - (CH2)₄CH₂- CH= CH- CH- (CH^—COOR¹’

O “ (IV) ve kterém má R¹ již shora uvedený význam, uvádí do reakce s disulfidy obecného vzorce V ve kterém znamená R² stejný substituent jako bylo uvedeno shora, v inertním rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla, a v případě přípravy kyseliny, kdy substituenty R¹ a R² představují atom vodíku, se potom esteiy hydro lyžují nebo částečně hydro lyžují, a v případě přípravy solí se kyselina uvádí do reakce s vhodnou bazickou sloučeninou.
9. Léčivý prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty substituované alkenové kyseliny podle nároku 1.
10. Léčivý prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty substituované alkenové kyseliny a přídavné prostředky nebo vehikula.
11. Použití derivátů substituované kyseliny alkenové podle nároku 1 k přípravě léčivých prostředků.
12. Použití derivátů substituované alkenové kyseliny podle nároku 1 k přípravě léčivých prostředků pro léčení alergických onemocnění, zánětových onemocnění, kardiovaskulárních onemocnění, cerebrovaskulámích onemocnění a renálních onemocnění.

-42CZ 286679 B6
13. Meziprodukty obecného vzorce TV ch₂- ch= ch- CH- (CH2)₂—coor¹’ ² 1

OH (IV) ve kterém znamená:

R¹ alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo benzylovou skupinu,

10 popřípadě v izomemí formě, pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.