TWI771827B

TWI771827B - 製造６－羧基苯並㗁唑衍生物之有效方法

Info

Publication number: TWI771827B
Application number: TW109144467A
Authority: TW
Inventors: 賽門柯倫; 佩卓格歐尼爾
Original assignee: 愛爾蘭商輝瑞愛爾蘭藥廠私人無限責任公司
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2022-07-21
Also published as: TW202136222A; US20230090609A1; EP4077287A1; MX2022007787A; JP2023507399A; IL294115A; AU2020406455B2; CA3165298A1; AU2020406455A1; BR112022012097A2; CN115135639A; KR20220114626A; WO2021124158A1

Abstract

本發明係關於一種製備苯並㗁唑衍生物之有效方法，其包含使式III之4-胺基-3-羥基苯甲酸化合物與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式I化合物之步驟

其中R¹ 、R^2a 、R^2b 和R^2c 係如本文中所定義。

Description

製造６－羧基苯並唑衍生物之有效方法

本發明關於一種製造苯並㗁唑衍生物轉甲狀腺素蛋白(transthyretin)穩定劑或其醫藥上可接受的鹽之方法。特別地，本發明關於一種製造2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽之方法，其係藉由使4-胺基-3-羥基苯甲酸或其羧基經保護之衍生物與適當原酸3,5-二氯苯基酯化合物反應。本發明方法特別可用於製備2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸或其醫藥上可接受的鹽，其可用於穩定轉甲狀腺素蛋白、抑制轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊(misfolding)、蛋白分解(proteolysis)、和治療與之相關的澱粉樣疾病。

發明背景轉甲狀腺素蛋白(TTR)為存在於血清和腦脊髓液中且其功能為L-甲狀腺素(T4)和全視黃醇結合蛋白(RBP)之轉運子的55 kDa同源四聚體(homotetramer)蛋白。已經發現TTR為澱粉樣蛋白生成蛋白，其在某些條件下可轉化為原纖維和其他聚集體，其在人類中可導致疾病病理諸如多發性神經病變或心肌病。美國專利第7,214,695；7,214,696；7,560,488；8,168,683；及8,653,119號(彼等各自以引用方式併入本文中)揭示苯並㗁唑衍生物，其充當轉甲狀腺素蛋白穩定劑且具有式

或其醫藥上可接受的鹽；其中Ar為3,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-(三氟甲基)苯基或3-(三氟甲基)苯基及製造此等化合物之方法。特別地，下式之2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸(他法米地(Tafamidis))

及其製造方法係揭示於其中。他法米地為一種口服活性轉甲狀腺素蛋白穩定劑，其抑制四聚物解離和蛋白分解，在某些轄區已批准用於治療轉甲狀腺素蛋白多發性神經病變(TTR-PN)和用於治療轉甲狀腺素蛋白心肌病(TTR-CM)。美國專利第9,249,112號和美國專利申請案公開第US 2019/0119226號(也以引用方式併入本文中)揭示 2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸之葡甲胺(meglumine)鹽(他法米地葡甲胺)的多晶型(polymorphic form)。美國專利第9,770,441號揭示2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸(他法米地)之游離酸的多晶型(polymorphic form)(也以引用方式併入本文中)。持續需要提供製造2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸衍生物、其醫藥上可接受的鹽和2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸衍生物的多晶型(polymorphic form)及其醫藥上可接受的鹽之有效合成方法。

發明概述本發明係關於一種製備式I之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑化合物之方法

該方法包含使式III之4-胺基-3-羥基苯甲酸化合物與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式I化合物之步驟

其中R¹ 為氫或羧基保護基；及R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基或R^2a 、R^2b 和R^2c 中之任二者一起為C₁ -C₆ 烷二基或R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₀ 烷三基。本發明製造式I化合物之方法可在適當溶劑中進行或者在某些其中式II化合物為油的情況下，可不需要額外的溶劑。本發明之方法可在酸觸媒、鹼觸媒或無觸媒的存在下進行及該方法可在從0℃至所使用之溶劑的回流溫度進行且該方法係進行15分鐘至幾天的時間。本發明之方法也包括其他步驟，諸如分離式I或Ia化合物及製備式I或Ia化合物之多晶型。發明之詳細說明本發明之第一實施態樣(指定為E1)為一種製備式I之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑化合物之方法，

該方法包含使式III之4-胺基-3-羥基苯甲酸化合物與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式I化合物

其中R¹ 為氫或羧基保護基；及R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基或R^2a 、R^2b 和R^2c 中之任二者一起為C₁ -C₆ 烷二基或R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₀ 烷三基。本發明之另外實施態樣在下文中描述為實施態樣2至46，其係分別指定為E2至E46。 E2為E1之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在溶劑中進行。 E3為E2之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。 E4為E3之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二㗁烷。 E5為E1至E4中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在酸觸媒的存在下進行。 E6為之方法E5，其中該酸觸媒係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。 E7為E1至E4中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在鹼觸媒的存在下進行。 E8為之方法E7，其中該鹼觸媒為三乙胺。 E9為E1至E8中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在約室溫至約100℃的溫度下進行。 E10為E9之方法，其中該溫度為約室溫至約65℃。 E11為請求項E1至E10中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係進行約0.25小時至約40小時的時間。 E12為E1至E11中任一者之方法，其中R¹ 為氫。 E13為E1至E12中任一者之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基。 E14為E13之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 各自為甲基。 E15為E1至E12中任一者之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₀ 烷三基。 E16為E15之方法，其中式II化合物為

。 E17為E1至E16中任一者之方法，其另外包含分離式I化合物之步驟。 E18為E17之方法，其中式I化合物係以過濾分離。 E19為一種製備式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑之方法，

該方法包含使式IIIa之4-胺基-3-羥基苯甲酸與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑，

其中R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基或R^2a 、R^2b 和R^2c 中之任二者一起為C₁ -C₆ 烷二基或R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₀ 烷三基。 E20為E19之方法，其中式IIIa化合物與式II化合物以提供式Ia化合物之反應係溶劑中進行。 E21為E20之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。 E22為E21之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二㗁烷。 E23為E19至E22中任一者之方法，其中提供式Ia化合物的式IIIa化合物與式II化合物之反應係在酸觸媒的存在下進行。 E24為E23之方法，其中該酸觸媒係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。 E25為E24之方法，其中該酸觸媒為三氟乙酸。 E26為E19至E22中任一者之方法，其中提供式Ia化合物的式IIIa化合物與式II化合物之反應係在鹼觸媒的存在下進行。 E27為E26之方法，其中該鹼觸媒為三乙胺。 E28為E19至E27中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在約室溫至約100℃的溫度下進行。 E29為E28之方法，其中該溫度為約室溫至約65℃。 E30為E19至E29中任一者之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係進行約0.25小時至約40小時的時間。 E31為E19至E30中任一者之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基。 E32為E31之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 各自為甲基。 E33為E19至E30中任一者之方法，其中R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₀ 烷三基。 E34為E33之方法，其中式II化合物為

。 E35為E19至E34中任一者之方法，其另外包含分離式Ia化合物之步驟。 E36為E35之方法，其中式Ia化合物係以過濾分離。 E37為E19至E36中任一者之方法，其另外包含使式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑與醫藥上可接受的鹼反應以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑之醫藥上可接受的鹽之步驟。 E38為E37之方法，其中該6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑係與葡甲胺在適當溶劑中反應以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑葡甲胺(meglumine)鹽。 E39為E38之方法，其中6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑係在室溫下與葡甲胺在選自甲基異丁基酮、MTBE和EtOAc之溶劑中反應及將所得固體分離並乾燥以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑之葡甲胺(meglumine)鹽之E型多晶型。 E40為E38之方法，其中使6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑與葡甲胺在IPA和水的混合物中反應及將所得固體分離並乾燥以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑葡甲胺(meglumine)鹽之M型多晶型。 E41為E35之方法，其另外包含攪拌在水和IPA的混合物中之式Ia化合物，接著分離和乾燥所得固體以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑之1型多晶型之步驟。 E42為一種製備式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑之方法，

該方法包含使約一莫耳當量的式IIIa之4-胺基-3-羥基苯甲酸與約一莫耳當量的式IIa之3,5-二氯苯基原酸酯化合物在適當溶劑中反應以提供式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑

。 E43為E42之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。 E44為E43之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二㗁烷。 E45為E44之方法，其中該方法係使用選自由下列所組成群組之酸觸媒進行：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。 E46為E44之方法，其中該酸觸媒為三氟乙酸及該溶劑為異丙醇。 E47為一種製備式I之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑化合物之方法，

其中R¹ 為氫或羧基保護基；及R^2a 、R^2b 和R^2c 各自獨立地為C₁ -C₆ 烷基或R^2a 、R^2b 和R^2c 中之任二者一起為C₁ -C₈ 烷二基或R^2a 、R^2b 和R^2c 一起為C₃ -C₁₂ 烷三基，其中該C₁ -C₈ 烷二基和C₃ -C₁₂ 烷三基各自係隨意地經苯基取代，該苯基係隨意地經一至二個獨立地選自鹵基、C₁ -C₃ 烷基和C₁ -C₃ 烷氧基之基團取代。 E48為E47之方法，其中式III化合物為4-胺基-3-羥基苯甲酸和式II化合物係選自由下列所組成之群組：1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯；1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧戊烷；1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷；3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；及4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 E49為E48之方法，其中式II化合物與式III之反應係在作為溶劑之IPA中在作為酸觸媒之MSA的存在下進行。 E50為一種選自由下列所組成群組之化合物：1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯；1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧戊烷；1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷；3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；及4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 E51為E50之化合物，其為1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。E52為E51之化合物，其為1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷之晶形。E53為E52之化合物，其特徵為於21.2和19.7 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ。E54為E53之化合物，其特徵為於21.2、19.7和14.4 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ。E55為E54之化合物，其特徵為於21.2、19.7、14.4和23.7 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ。E56為E55之化合物，其特徵為於21.2、19.7、14.4、23.7和24.2 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ。E57為E56之化合物，其特徵為於21.2、19.7、14.4、23.7、24.2和30.6 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ。 E58為一種製備式IIa-2化合物之方法，

其中R³ 係選自由下列所組成之群組：異丙基、三級丁基和新戊基，其包含使式IV化合物與3,5-二氯苯甲酸

在適當溶劑中在適當酸觸媒的存在下反應。 E59為E58之方法，其中R³ 為異丙基或三級丁基。E60為E59之方法，其中該溶劑為甲苯和酸觸媒為甲磺酸。在下述本發明方法中，式III化合物為4-胺基-3-羥基苯甲酸(當R¹ 為H時)或其中該羧基己被保護(當R¹ 為羧基保護基時)之化合物。眾多羧基保護基在該項技術中為已知的且可用於式III化合物，其中R¹ 為羧基保護基。Chapter 5 of Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Copyright 1999,J ohn Wiley & Sons, Inc. 描述各種類別的羧基保護基。TanJ , Akakura M, Yamamoto H. “The supersilyl group as a carboxylic acid protecting group: application to highly stereoselective aldol and Mannich reactions” Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52(28): 7198-7202. doi: 10.1002/ anie. 201300102描述使用超矽基(supersilyl)(EtSi)₃ -作為通用的羧基保護基。除超甲矽烷基外，可用於式III化合物的常用羧基保護基包括但不限於酯保護基，諸如甲基、乙基、三級丁基、2-氰基乙基、2,2,2-三氯乙基、烯丙基、(2,2-二甲基)烯丙基、苯基、苯甲基、對-甲氧基苯甲基和三甲矽基。也可使用其他等效的羧基保護基，諸如使用硫酯(即C(O)OR¹ 部分可替換為C(O)S(C₁ -C₆ 烷基)，或其中整個C(O)OR¹ 部分替換為㗁唑啉。羧基保護基可藉由該項技已知的方法脫保護，諸如藉由適合於所使用之特定羧基保護的酸、鹼或氫化處理，以用提供其中R¹ 為H的化合物。本方法中所使用之原酸酯和環狀原酸酯化合物諸如式II可根據類似於彼等如E.J . Corey和N. Raju描述於Tetrahedron Letters, 1983, 24(50), 5571-5574中；P. Wipf et. al. Pure Appl. Chem. 1999, 71(3), 415-421；S. Tange et. al. Synthesis, 2008, 3219-3222；M. Noe et. al. Green Chem. 2013, 15, 2252；歐洲專利申請號0279698和日本專利5419545 (其由日本專利申請號2010-270091產生)中之方法製備。藉由本發明方法製備之較佳化合物為式I化合物和更特別是式Ia、或其醫藥上可接受的鹽。式Ia化合物，6-羧基-1-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑或2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯並㗁唑-6-甲酸，亦以其USAN名稱他法米地得知，於其苯並㗁唑環之6-位置具有羧酸部分。此羧酸部分可很容易地與適當的鹼(諸如葡甲胺)形成鹽，以提供式Ia化合物之醫藥上可接受的鹽。本發明方法包括彼等衍生自無機或有機鹼的各個鹽形式之式I或Ia化合物的製備。由於一或多種鹽的物理性質，諸如在不同溫度和濕度下增強的藥物穩定性、或在水或油中的所需溶解度，式I或Ia的化合物的特定鹽可能是有利的。在某些情況下，化合物的鹽在本發明方法中也可用作化合物的分離、純化及/或溶解的助劑。當打算將鹽投予至患者時(例如與使用於體外情況相反)，該鹽較佳為醫藥上可接受的。術語“醫藥上可接受的鹽”係指藉由混合式I或Ia化合物與其陽離子的鹼而製備的鹽通常被認為是適合人類食用。醫藥上可接受的鹽特別可用作為本發明方法的產物，因為彼等相對於母化合物具有較大的水溶性。為了用於藥物，藉由本發明方法製備之化合物的鹽為無毒“醫藥上可接受的鹽”。術語“醫藥上可接受的鹽”中所包括的鹽係指本發明化合物之無毒鹽，其通常藉由使式I和Ia化合物之游離酸與適當有機或無機鹼反應製得。因為藉由本發明方法製備之化合物可帶有酸性部分(即式I，其中R¹ 為H)，其適當醫藥上可接受的鹽可包括較輕的鹼金屬鹽，即鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；以及與適當有機配位基形成的鹽，例如，四級銨鹽。在另一實施態樣中，鹼鹽係從形成無毒性鹽之鹼形成，包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、胺丁三醇(tromethamine)、和鋅鹽。有機鹽可從二級、三級或四級胺鹽(諸如胺丁三醇(tromethamine)、二乙胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基還原葡糖胺)、和普魯卡因(procaine))製得。鹼性含氮基團可用諸如下列試劑四級化：鹵化低碳烷基(C₁ -C₆ )(例如，氯化、溴化及碘化甲基、乙基、丙基和丁基)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長鏈鹵化物(例如氯化、溴化及碘化癸基、月桂基、肉荳蔻基和硬脂基)、鹵化芳烷基(例如溴化苯甲基和苯乙基)、及其他。藉由本發明方法製備之較佳鹽為他法米地之葡甲胺(meglumine)鹽。亦可藉由本發明之方法形成酸(即式I和Ia化合物)之半鹽，例如他法米地之半硫酸鹽及半鈣鹽。熟習此項技術者應瞭解上述鹽包括其中相對離子具有光學活性者，例如手性胺鹼諸如葡甲胺(meglumine)，其也稱為(2R,3R,4R,5S)-6-(甲胺基)己烷-1,2,3,4,5-五醇或N-甲基-D-還原葡糖胺。關於適當鹽之回顧，參見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts: PropeRTies, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。藉由下述三種方法之一或多者可製備式I和Ia化合物之醫藥上可接受的鹽： (i) 藉由使式I和Ia化合物與所需鹼反應； (ii) 藉由使用所需鹼從式I和Ia化合物的適當前驅物除去鹼不安定性保護基；或 (iii) 藉由與適當之鹼反應或利用適當離子交換管柱將式I和Ia化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈澱出來且藉由過濾進行收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可從完全離子化改變至幾乎非離子化。可製備之他法米地之較佳鹽為他法米地葡甲胺。藉由本發明方法製備之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽可以未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」在本文中係用以描述包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語「水合物」。根據本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代(例如D₂ O、d₆ -丙酮和d₆ -DMSO)之溶劑合物。目前接受的有機水合物分類系統為定義分離部位(isolated site)、通道、或金屬離子配位之水合物的系統-參見K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)，其以引用方式併入本文中。分離部位水合物為彼等其中藉由介入有機分子而使水分子彼此之間不直接接觸而分離者。在通道水合物中，水分子位於晶格通道，其中該等水分子鄰近其他水分子。在金屬離子配位之水合物中，水分子與該金屬離子結合。當該溶劑或水為緊密結合時，該複合物將具有與濕度無關之充分界定的化學計量。然而，當該溶劑或水為弱結合時，如於通道溶劑合物和吸濕性化合物，該水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。在該等情況下，非化學計量將為常態。本發明之範圍亦包括製備式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之多成分複合物(非為鹽和溶劑合物)之方法，其中該藥物(即式I或Ia化合物(他法米地))和至少一種其他成分係以化學計量或非化學計量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包含複合物)和共晶體。後者通常定義為透過非共價相互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。含式I化合物之共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由一起物理碾磨組分來製備-參見O. Almarsson及M.J . Zaworotko (2004)之Chem Commun, 17, 1889-1896，其以引用方式併入本文中。關於多組分複合物之一般綜述，參見Haleblian (1975年8月)之J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288，其以引用方式併入本文中。藉由本發明方法製備之化合可以自完全無定形至完全結晶之範圍的連續固態存在。術語「無定形」係指一種其中材料缺少分子級之長程有序且取決於溫度而可呈固體或液體之物理性質的狀態。通常該等材料不產生獨特的X-射線繞射圖式，且雖然呈現固體之性質，但更正式地描述為液體。一旦加熱，發生自固體改變成液體性質，其係以狀態改變為特徵，通常為二級(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指其中材料具有分子級規則有序內部結構且產生具有明確峰之獨特的X-射線繞射圖式之固相。該等材料當經充分加熱時亦將呈現液體性質，但是自固體改變成液體係以相改變為特徵，通常為一級改變(「熔點」)。藉由本發明方法製備之式Ia化合物(他法米地(游離酸))的較佳形式包括如美國專利第9,770,441號中所述之多晶型且特別是其中所述之他法米地游離酸的1型多晶型。藉由本發明方法製備之式Ia化合物的較佳形式，他法米地葡甲胺(他法米地之葡甲胺(meglumine)鹽)包括如美國專利第9,249,112號和美國專利申請案公開第US 2019/0119226號中所述之他法米地葡甲胺的多晶型。藉由本發明方法製備之他法米地葡甲胺的特佳形式為如美國專利第9,249,112號中所述之M型多晶型。可使用本發明方法製備之他法米地葡甲胺的另一形式為如美國專利申請案公開第US 2019/0119226號中所述之他法米地葡甲胺的E型多晶型。藉由本發明方法製備之式I或Ia化合物當經受適當條件時，亦可以介晶態(介相或液晶)存在。本發明介晶態為介於真晶態與真液態(熔體或溶液)之間的中間態。因為溫度的改變所產生的介晶現象係描述為「熱致性」(thermotropic)，及因為加入第二種成分(諸如水或另一溶劑)所產生者係描述為「溶致性」(lyotropic)。具有形成溶致性介相可能性的化合物係描述為「兩親媒性」(amphiphilic)，且與他法米地的情況一樣由具有離子性(諸如-COO^- Na⁺ 、-COO^- K⁺ 、或-COO^- 葡甲胺⁺ )極性頭基的分子所組成。關於更多資訊，參見N. H. HaRTshorne和A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970)，其以引用方式併入本文中。縮寫使用下列縮寫：

AcOH	=	乙酸
AHBA	=	4-胺基-3-羥基苯甲酸
BF₃ ^. Et₂ O	=	三氟化硼合乙醚
13C	=	碳13
℃	=	攝氏度
CDCl₃	=	氚氯仿
cm^-1	=	倒數公分
d	=	二重峰
dd	=	二重峰之二重峰
DCM	=	二氯甲烷
1,2-DME	=	1,2-二甲氧基乙烷
DMSO-d₆	=	氚二甲亞碸
EtOAc	=	乙酸乙酯
EtOH	=	乙醇
eq.	=	當量
g	=	克
h	=	小時
H	=	氫原子
HCl	=	鹽酸
HPLC	=	高壓液相層析法
Hz	=	赫玆
IPA	=	異丙醇
iPrOAC	=	乙酸異丙酯
J	=	偶合常數
KOH	=	氫氧化鉀
L	=	升
m	=	多重峰
mm	=	毫米
M	=	莫耳
mbar	=	毫巴
MEK	=	甲基乙基酮
MeOH	=	甲醇
mg	=	毫克
MHz	=	百萬赫
µL	=	微升
mL	=	毫升
mmol	=	毫莫耳
mol	=	莫耳
MSA或MSOH	=	甲磺酸
MTBE	=	甲基三級丁基醚
NaOMe	=	甲醇鈉
n-BuOH	=	正丁醇
NMR	=	核磁共振
PTSA	=	對甲苯磺酸
RT	=	室溫
s	=	單峰
t	=	三重峰
TEA	=	三乙胺
THF	=	四氫呋喃
TFA	=	三氟乙酸

製備製備1：1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯根據反應流程圖P1中所述之方法且如下所述製備1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯。

步驟1：(E)-[(3,5-二氯苯基)-甲氧基-亞甲基]-甲基-苯基銨；三氟甲烷磺酸鹽的製備將TEA (141.7 g，1400 mmol)加至N-甲基苯胺(150 g，1399.9 mmol)在DCM(1200 mL，1590 g)中之攪拌溶液並在30分鐘的時間內將所得溶液冷卻至0℃。在60分鐘內將3,5-二氯苯甲醯氯(308 g，1470.4 mmol，1.05 eq.)在DCM(300 mL，398 g)中之溶液加至此溶液，同時將溫度保持於＜5℃。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著過濾以移除三乙胺鹽酸鹽。將所得濾液冷卻至0℃並在60分鐘內將三氟甲磺酸甲酯(288.3 g，1687 mmol，1.205 eq.)加至其中。將反應混合物加熱至52℃並攪拌12 h，接著藉由蒸餾濃縮至900 mL之體積。在20分鐘內將混合物冷卻至20℃並在60分鐘內將MTBE (1500 mL，1113 g)加至其中。在30分鐘內將混合物冷卻至0℃並在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物過濾並將濾餅用MTBE(300 mL，223 g)洗滌。將所得固體在真空下乾燥過夜以提供450 g 的(E)-[(3,5-二氯苯基)-甲氧基-亞甲基]-甲基-苯基銨；三氟甲烷磺酸鹽(72%產率)。步驟2：1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯的製備在60分鐘內在0℃下將(E)-[(3,5-二氯苯基)-甲氧基-亞甲基]-甲基-苯基-銨；三氟甲烷磺酸鹽(450 g，1013 mmol)在MeOH(3000 mL)中之溶液加至甲醇鈉在甲醇中之溶液(在甲醇中之25重量%，364.9 g，386.1 mL，1520 mmol，1.5 eq.)，同時將溫度保持於＜5℃。將反應混合物攪拌30分鐘，接著在30分鐘內將AcOH (206.4 mL，216.3 g，3.2 eq.)加至其中，同時將溫度保持於＜5℃。接著在60分鐘內將此反應混合物加至含有4M氫氧化鉀水溶液(1317 g，1126 mL，4 eq.)之反應器，同時將溫度保持於於20℃。接著將反應混合物加熱並藉由蒸餾濃縮至1500 mL之體積。將反應混合物調整至20℃並將其加至水(1250 mL)和DCM (1250 mL)中。停止攪拌混合物，並使各層分離，及接著收集下有機層。將DCM (1250 mL)加至剩餘的水層中，並將混合物攪拌10分鐘，停止攪拌及使各層分離，並收集下層有機層。接著將合併的有機層蒸餾，首先在大氣壓下沸騰高達100℃的餾分棄去，接著在5-10毫巴下真空蒸餾，同時在2 h內將反應器溫度從95℃升高至160℃。收集呈淡黃色油之所需原酸酯，1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯 (201.9 g，803.4 mmol，79.3%產率)。1H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ7.48 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.36 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 9H)。13C NMR (126 MHz, CDCl₃ ) δ 140.4, 134.9, 129.0, 126.2, 113.7, 49.9。FTIR (neat)：1568.2, 1418.8, 1256.3, 1094.5, 987.2, 862.7, 796.0, 656.6, 517.3 cm^-1 。製備2：1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷根據反應流程圖P2中所述之方法且如下所述製備1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。

步驟1：3,5-二氯苯甲酸(3-甲基氧呾-3-基)甲基酯的合成在~0℃下在45分鐘內將3,5-二氯苯甲醯氯(111.4 g，0.53 mol)在DCM(100 mL)中之溶液加至3-甲基-3-氧呾甲醇(54.3 g，0.53 mol)在DCM(400 mL)中之溶液。將混合物在~0℃下攪拌1.5 h，接著用水(3 x 200 mL)洗滌。接著將有機層濃縮以移除DCM。此導致143.7 g(98.6%粗製產率)的無色黏性油，其在靜置時結晶。將此材料的一半進行下一步驟，而另一半從IPA (250 mL)中再結晶以提供55.0 g的呈無色結晶固體之3,5-二氯苯甲酸(3-甲基氧呾-3-基)甲基酯。1H NMR (44 MHz, CDCl₃ )d 7.85 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 4.75-4.28 (m, 6H), 1.45 (s, 3H)。步驟2：1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2, 6, 7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷的合成 3,5-二氯苯甲酸(3-甲基氧呾-3-基)甲基酯(71.85 g，0.261 mol)在DCM(435 mL)中之溶液在丙酮/冰浴中冷卻至 -5℃。將三氟化硼合乙醚(BF₃ ^. Et₂ O，9.4 g，66.25 mmol)加至此溶液並將溶液攪拌過夜，同時升溫至RT以提供黃色溶液。將TEA (25.0 g，0.247 mol)加至此溶液並將混合物在RT下攪拌1 h，接著將MTBE (520 mL)加至其中。由於沒有沉澱形成，將混合物濃縮以移除溶劑，其導致橙黃色固體(粗重~85 g)，將其在IPA(250 mL)中再結晶以提供41.6 g (57%產率)之所需產物。藉由濃縮母液並用1^st 收穫物的材料種晶獲得另外二收穫物，以分別提供另外5.0 g和3.46 g的所需產物1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2, 6, 7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。所得總產量為50.06 g (68%)。 HPLC滯留時間5.062分鐘；1H NMR (44 MHz, CDCl₃ ) δ 7.83-7.13 (m, 3H), 4.15 (s, 6H)，0.97 (s, 3H)。使用PXRD評估結晶 1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2, 6, 7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷且峰吸收光譜係提供如圖1。2-θ值係提供於下述PXRD表1中，且為± 0.2 2-θ。1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷之晶形特徵為於21.2和19.7 2-θ之PXRD峰，各自±0.2 2-θ；21.2、19.7和14.4 2-θ，各自±0.2 2-θ；21.2、19.7、14.4和23.7 2-θ，各自±0.2 2-θ；21.2、19.7、14.4、23.7和24.2 2-θ，各自±0.2 2-θ；21.2、19.7、14.4、23.7、24.2和30.6 2-θ，各自±0.2 2-θ。

製備3：1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷

將2-乙基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(5.375 g，40.0 mmol)接著TFA (0.3 mL，3.9 mmol)加至1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(10.04 g，40.0 mmol)在無水DCM (40 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌65 h。添加無水K₂ CO₃ (2.2 g)，將混合物攪拌3 h，接著過濾。使用旋轉蒸發器將濾液濃縮並將殘餘物溶解在熱甲苯(70 mL)中，冷卻至RT及透過PTFE膜過濾，接著在真空中濃縮以提供固化之殘餘物(12.40 g)。從庚烷中結晶殘餘物：添加庚烷(50 mL)，將固體在回流下溶解，然後將該溶液在-5℃保持3 h。濾出固體沉澱物，用冷卻庚烷沖洗並風乾；此提供第一批粗製產物(6.12 g)。將合併的濾液蒸發至原體積的一半，接著在-5℃下放置過夜；藉由過濾收集第二批的物質(1.45 g)。兩部分均含有與副產物3,5-二氯苯甲酸2,2-雙(羥甲基)丁基酯混合之所需2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。第一批所需產物：副產物的莫耳比為1：0.25，以及第二批所需產物：副產物莫耳比為1：0.37。將所得兩部分粗製材料與以類似方式製備的另一批料合併(7.58 g，所需產物：副產物比1：0.18)。將合併的粗製產物(15.15 g)從i-PrOAc(35 mL)中再結晶。在低於回流溫度加熱下將固體溶解並接著將溶液在室溫下放置2 h。濾出沉澱的固體，用冷i-PrOAc沖洗並風乾；因此，獲得具有1：5.2的產物/副產物比之材料(0.77 g)。將濾液在-5℃下放置過夜，分離沉澱固體，並將濾液逐步蒸發/冷卻。這些操作產生四批純度不足的產物。將彼等合併為一批(11.02 g，產物/副產物比1：0.11)，並重複結晶：將該批料溶於在RT保持1 h的i-PrOAc (25 mL)中，接著冷卻至-5℃並進行短暫的超音波作用。這導致自發結晶。真空乾燥後立即過濾提供2.46 g量的結晶產物，批料1，分析97.4% (qNMR)。濾液提供許多品質不足的結晶；接著將結晶批料再合併。從異丙醇再結晶收集的原料(8.50 g)：藉由加熱將樣品溶解在45 mL的i-PrOH中，添加另外45 mL體積的i-PrOH，將溶液冷卻至RT並在此溫度下保持1 h，接著放入-5℃的冰箱中經10分鐘。此時出現第一批晶體。進一步將該溶液在0℃下保持1 h，接著藉由過濾收集結晶物質，用冷卻的i-PrOH沖洗並在真空下乾燥。獲得6.67 g量的標題化合物，批料2，分析95.4% (qNMR)。將濾液蒸發至其原始體積的一半，並在0℃下放置過夜。藉由過濾收集下一批晶體，及用冷卻的i-PrOH沖洗並在真空下乾燥。獲得1.81 g量的目標物質，批料3，分析97.2% (qNMR)。關於批料1-3：各批料具有m.p. 76℃；各批料具有¹ H NMR和¹³ C NMR如下：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：7.52 (dJ = 2.0 Hz, 2H), 7.33 (tJ = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 6H), 1.32 (qJ = 7.7 Hz, 2H)，0.88 (tJ = 7.7 Hz)。¹³ C NMR (101 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：140.7, 134.8, 129.3, 124.9, 106.7, 72.0, 33.7, 22.5, 7.7。 HRMS：ES+m/z ,(%)：C₁₃ H₁₅ Cl₂ O₃ [M+1]⁺ 之計算值289.0398；批料1發現值289.0410；批料2發現值289.0407；及批料3發現值289.0404。製備4：1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷

步驟1：1,1,1-參(羥甲基)苯基甲烷的製備將苯基乙醛(12.4 mL，0.11 mol)和Ca(OH)₂ (31.5 g，0.43 mol)加至聚甲醛(12.8 g，0.43 mol)在無水THF (160 mL)中之懸浮液。將反應混合物在60-65℃(浴溫)下攪拌4天。冷卻至室溫後，將反應混合物通過Celite過濾，並用DCM沖洗濾墊。使用旋轉蒸發器濃縮合併的濾液。將殘餘油用乙酸乙酯處理，種晶(用先前實驗中以層析法分離之固體)並留在冰箱中過夜。藉由過濾收集所形成之結晶固體並用冷卻EtOAc洗滌，及乾澡以提供目標三醇化合物(9.8 g，49%產率)。步驟2：1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷的製備將0.19 mL (0.0025 mol)的TFA加至懸浮在無水DCM(40 mL)中之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(6.3 g，0.025 mol)和1,1,1-參(羥甲基)苯基甲烷(4.6 g，0.025 mol)。懸浮液變成透明溶液，並將其在室溫下放置48 h，接著添加K₂ CO₃ 及將混合物攪拌3 h。將混合物過濾和溶劑蒸發。嘗試將殘餘物(~9 g)溶解在沸騰的甲苯(25 mL)中，導致溶解不完全。冷卻至周圍溫度後，將溶液傾析並冷卻。藉由過濾收集形成而得之固體，從正庚烷中結晶以獲得白色軟物質(5.2 g)。以相同規模進行的另一實驗產生5.0 g的產物。從乙酸異丙酯中結晶合併的批料以提供5.78 g的2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；批料1，分析99.6% (qNMR)；將來自批料1之濾液冷卻並於0℃儲存過夜。接著藉由過濾收集另外1.85 g 的2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。批料2，分析98.0% (qNMR)。再結晶產物的總產量為45%。批料1具有139℃之m.p.；批料2具有138℃之m.p.。批料1和批料2各自具有¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：7.59 (dJ = 2.0 Hz, 2H), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.33, 7.39 (m, 2H), 7.17- 7.23 (m, 2H), 4.15 (s, 6H)。¹³ C NMR光譜(101 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：140.4, 135.6, 134.9, 129.5, 129.4, 128.4, 125.4, 125.0, 107.2, 72.4, 37.1。 HRMS ES+m/z ,(%)：C₁₇ H₁₅ Cl₂ O₃ [M+1]⁺ 之計算值337.0398；發現值337.0406。製備5：2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧戊烷

將乙二醇(2.7 mL，48.3 mmol，1.2 eq)接著TFA (0.3 mL，3.9 mmol)加至1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(10.04 g，40.0 mmol)在無水DCM (40 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌72 h。添加無水K₂ CO₃ (1.5 g)，將混合物攪拌2 h，接著過濾。將濾液蒸發至乾並導致黃色油(10.76 g)。將所得油進行真空蒸餾，收集在160-185℃/16毫巴下沸騰的餾分。藉由重複蒸餾將所收集的餾分(渾濁的綠色油)進一步純化，收集於180-183℃/16毫巴之餾出物。蒸餾提供呈黃色油狀的所需產物(5.63 g)，分析96.2% (qNMR)。¹ H NMR光譜(400 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：7.47 (dJ = 1.9 Hz, 2H), 7.34 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 4.19- 4.30 (m, 2H), 4.03- 4.13 (m, 2H), 3.28 (s, 3H)。¹³ C NMR光譜(101 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：141.4, 135.0, 129.1, 125.0, 120.1, 65.6, 50.4。 GCMSm/z ,(%)：217 (100)[M-OMe]⁺ , 173 (71)[C₇ H₃ Cl₂ O]⁺ , 145 (30)[C₆ H₃ Cl₂ ]⁺ 製備6：1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷

將1,2,4-丁三醇(3.57 mL，40.0 mmol)加至1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(10.04 g，40.0 mmol)在無水DCM (50 mL)中之溶液接著添加TFA (0.3 mL，3.9 mmol)並將混合物在室溫下攪拌18 h。添加無水K₂ CO₃ (1.5 g)，將混合物攪拌2 h，接著過濾。將濾液蒸發至乾產生黃色油(10.6 g)，其緩慢固化。將粗製物質溶解在甲苯(30 mL)中，通過PTFE膜過濾，接著在減壓下蒸發。將庚烷(80 mL)加至殘餘物，回流，接著冷卻，並傾析上層(己烷溶液)。底層(油)用熱庚烷重復處理。合併庚烷溶液，將體積減少至〜25mL，並在4℃下保持3 h。濾出白色沉澱物，用冷庚烷沖洗並風乾過夜。分離2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷(4.27 g)，含有約11 mol-%的開鏈副產物(3,5-二氯苯甲酸二羥丁酯)。將此產物與以類似方式獲得的另一樣品合併(4.03 g，被開鏈苯甲酸酯約7 mol-%污染)以進一步純化。藉由加熱將合併的批料(總計8.30 g)溶解在庚烷(30 mL)中，將溶液熱過濾並在室溫下保持5h。藉由過濾收集沉澱的固體，並風乾。此提供6.78 g的結晶產物。將濾液部分蒸發(直到約原體積的一半)並在-5℃下儲存過夜。此產生1.03 g量的額外量(第二批)固體，其品質與主要收穫物的品質相似。第二批收穫物包含約6 mol-%的苯甲酸二羥丁酯。合併兩個樣品並從i-PrOAc中再結晶如下。將合併的樣品(7.84 g)溶解在熱乙酸異丙酯(10 mL)中，將溶液冷卻，接著在-5℃下放置過夜。藉由過濾收集所形成的白色結晶物質，用冷卻的i-PrOAc沖洗，並在真空下於RT乾燥以提供標題化合物(5.30 g)。分析96.2% (qNMR)，m.p. 81- 84℃。¹ H NMR光譜(400 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：7.53 (dJ = 2.0 Hz, 2H), 7.36 (tJ = 2.0 Hz, 1H), 4,83 (tdJ = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (dtJ = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 4.24 (dJ = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (dddJ = 7.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 4.03 (dddJ = 11.7, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 2.41 (dddddJ = 13.8, 12.2, 6.7, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 1.51 (ddddJ = 13.8, 4.2, 2.0，0.5 Hz, 1H)。¹³ C NMR光譜(101 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：139.7, 134.9, 129.6, 125.0, 117.2, 73.9, 69.6, 59.5, 28.2。 HRMS ES+m/z ,(%)：C₁₁ H₁₁ Cl₂ O₃ [M+1]⁺ 之計算值 261.0085；發現值261.0094。製備7：3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷

將順式-間環己烷三醇(cis-phloroglucitol)(2.92 g，22.16 mmol)加至1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(6.42 g，25.57 mmol)在無水DCM (50 mL)中之溶液，接著將BF₃ . OEt₂ (0.28 mL，2.21 mmol，~0.1 eq)滴加至攪拌懸浮液。將混合物在室溫下攪拌34 h，接著濾出殘餘間環己烷三醇(0.14 g)並在減壓下蒸發溶液。將TBME (40 mL)加至殘餘物並將混合物簡短回流，沒有達成完全溶解。將混合物冷卻，在0℃下保持1 h，接著過濾，收集白色沉澱物(5.03 g)。將濾液蒸發至原體積的四分之一，產生另一批的固體(0.50 g)。以1.61 g (6.41 mmol)的1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯和0.85 g (6.44 mmol)的順式-間環己烷三醇開始相似的實驗，提供1.27 g的粗製固體。將所有固體合併並溶解於加熱至回流的MEK (30 mL)中。將溶液熱過濾並在室溫下儲存過夜，接著濾出結晶固體，用少量冷MEK洗滌並在真空下於室溫乾燥。此提供5.586 g量的標題化合物(產率61%*)，分析99.8% (qNMR)，m.p.188℃。將濾液蒸發至⅓體積，並在-5℃下儲存4 h，產生另外一批相同品質的晶體，0.79 g (產率9%*)，分析99.8% (qNMR)，m.p.188℃。 *兩次操作均以起始原酸酯的總量計算得到的產率¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：7.57 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.11-2.49 (m, 3H), 1.81 (ddt,J = 12.9, 2.1, 1.2 Hz, 2H)¹³ C NMR (101 MHz, CDCl₃ ), δ, ppm：142.5, 134.8, 129.3, 124.4, 108.1, 69.3, 33.0。 HRMS ES+m/z ,(%)：C₁₃ H₁₃ Cl₂ O₃ [M+1]⁺ 之計算值 287.0242；發現值 287.0253。製備8：1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷

步驟1：2-異丙基-2-羥甲基-1,3-丙二醇的合成在RT下經0.5小時內將異戊醛(83 g，1.0 mol)加至氫氧化鈉(60 g，1.5 mol)在含有37%甲醛溶液(324 g，4.0 mol)的水(1200 mL)中之溶液。接著將溶液在50-55℃下攪拌3h，並在RT下放置過夜。將其從少量(2.7g)的結晶固體中濾出，並稱重溶液(1725 g)。取得此之15% (259 g)，並用DCM(200mL)萃取4x。濃縮萃取液，以提供7.0 g的油，其結晶。藉由1H NMR所得固體顯示為醚二聚物，即(2,2’-(氧基雙(亞甲基))雙(2-異丙基丙烷-1,3-二醇))。用固體氯化鈉(40 g)處理處理來自先前DCM萃取中剩餘的水溶液，並用乙酸異丙酯(4 x 200 mL)萃取。將合併的乙酸異丙酯萃取液在真空中濃縮，以提供14.5 g (97.8 mmol)的所需2-異丙基-2-羥甲基-1,3-丙二醇(純，但藉由1H NMR含有少量乙酸異丙酯)。步驟2：1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷的合成加入甲苯(150 mL)，接著3,5-二氯苯甲酸(DCBA，17.0 g，89 mmol)和甲磺酸(MSA，0.8 g)。將混合物在Dean-Stark下回流6 h；收集1.9g水(理論量為3.2g)，並放置過夜。將混合物在60-70℃下用10% KOH 溶液(100 mL和20 mL)萃取，接著在相同溫度下水洗。將萃取物水溶液酸化，接著過濾及乾燥所得白色固體，產生8.8g(初始的53%)DCBA。濃縮甲苯溶液以提供14.5的油，藉由NMR，其含有約30%的所需原酸酯。在溶解於甲醇(100 mL)中並用固體KOH(5.0g，89 mmol)處理時，獲得溶液，其在靜置時沉積晶體。過濾並洗滌(甲醇)，提供純1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(1.6 g，13%以上(ex)已反應的DCBA)；¹ H NMR：δ 7.4 m (2H)；4.0 (s, 6H)；1.4 m (1H)和0.8 d (6H)。或者，當使用對-甲苯磺酸(PTSA)作為觸媒而不是MSA進行時步驟2時，轉化為所需原酸酯的轉化率非常差(DCBA90%的回收和水之30%的理論量)。如下獲得另外一批之所需原酸酯。取得388 g的1725 g溶液(來自上述步驟1)(總數的22.5%)並以與上述相同的方式進行後處理：用DCM(250 mL)萃取4次以移除四醇二聚物，接著添加NaCl(60 g)和用乙酸異丙酯(200 mL)萃取4次，以提供17.5 g(118.2 mmol)的呈半固體之純(2-(羥甲基)-2-異丙基丙烷-1,3-二醇)。將3,5-二氯苯甲酸(16.5 g，86.39 mmol)，接著甲苯(200 mL)和MSA (1.2 g，12.5 mmol)加至此半固體中。將溶液在Dean-Stark下回流6 h，冷卻至周圍溫度。阱中有2.3 g的水。添加額外的MSA(1.2 g)，並繼續回流另外6 h，從而產生額外的0.5 mL水。使批料冷卻至周圍溫度，在40-50℃下用100 mL的6% KOH溶液處理，接著在相同溫度下用100 mL水洗滌。將甲苯移除以留下28 g的油。將此油溶解在甲醇(150 mL)和水(10 mL)中並在周圍溫度下用氫氧化鉀(6 g，107 mmol)處理(此將正酯轉化為可溶性三醇和3,5-二氯苯甲酸鉀)。原酸酯接著開始迅速結晶；將懸浮液冷卻至0-10℃經0.5 h並過濾及用甲醇洗滌和乾燥，以提供呈白色結晶粉末之1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(5.6 g，21.5%)。製備9：4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷

可以類似於製備8之化合物的方式，從3,3-二甲基丁醛(1.0 mol)開始製備4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷，該3,3-二甲基丁醛(1.0 mol)在RT下經0.5 h內加至氫氧化鈉(60 g，1.5 mol)在含有37%甲醛溶液(324 g，4.0 mol)的水(1200 mL)中之溶液。接著以類似於製備8的方式進行反應順序，以提供所需的4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。在合成的步驟2中，除了使用甲磺酸以外，可以類似的方式使用三氟化硼合乙醚作為替代的酸觸媒。

實施例進行實施例1-47，以研究如下所述的各種參數對提供6-羧基-1-(3,5-二氯苯基)苯並㗁唑(他法米地)的4-胺基-3-羥基苯甲酸與1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯之反應的影響，其係如下所述。

實施例1 將4-胺基-3-羥基苯甲酸(0.500 g，3.26 mmol，1.0 eq)溶解在8.00 mL MeOH中並將在2.00 mL MeOH中之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(0.86 g，3.4 mmol，1.05 eq)加至其中。將反應混合物在RT下攪拌6 h，接著加熱至60℃並攪拌過夜。反應混合物變成黏稠的漿料。於23 h，反應混合物之HPLC分析指示77.29面積%的所需產物。使反應混合物冷卻並過濾。將所得固體用MeOH (10 mL)洗滌並在真空(65℃，~50毫巴)下乾燥以提供0.531 g (52.8%分離產率)的呈黃粉紅色固體之所需產物他法米地。實施例2 將4-胺基-3-羥基苯甲酸(0.500 g，3.26 mmol，1.0 eq)溶解在8.00 mL MeOH中並將TFA (25.0 µL，0.33 mmol，0.1 eq)接著在2.00 mL MeOH中之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(0.86 g，3.4 mmol，1.05 eq)加至其中。將反應混合物在RT下攪拌6 h，接著加熱至60℃並攪拌過夜。反應混合物變成黏稠的漿料。於23 h，反應混合物之HPLC分析指示92.19面積%的所需產物。使反應混合物冷卻並過濾。將所得固體用MeOH (10 mL)洗滌並在真空(65℃，~50毫巴)下乾燥以提供0.834 g (82.9%分離產率)的呈粉紅色固體之所需產物他法米地。實施例3 將4-胺基-3-羥基苯甲酸(0.500 g，3.26 mmol，1.0 eq)溶解在8.00 mL MeOH中並將TFA(63.0 µL，0.82 mmol，0.25 eq)接著在2.00 mL MeOH中之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(0.86 g，3.4 mmol，1.05 eq)加至其中。將反應混合物在RT下攪拌6 h，接著加熱至60℃並攪拌過夜。反應混合物變成黏稠的漿料。於23 h，反應混合物之HPLC分析指示91.29面積%的所需產物。使反應混合物冷卻並過濾。將所得固體用MeOH (10 mL)洗滌並在真空(65℃，~50毫巴)下乾燥以提供0.818 g (81.3%分離產率)的呈粉紅色固體之所需產物他法米地。實施例4 將4-胺基-3-羥基苯甲酸(0.500 g，3.26 mmol，1.0 eq)溶解在8.00 mL MeOH中並將TFA (63.0 µL，0.82 mmol，0.25 eq)接著在2.00 mL MeOH中之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(0.86 g，3.4 mmol，1.05 eq)加至其中。藉由添加他法米地(50 mg，0.16 mmol，0.05 eq)將反應混合物種晶。將反應混合物在RT下攪拌6 h，接著加熱至60℃並攪拌過夜。反應混合物變成比在實施例1-3中獲得的漿料更容易攪拌的漿料。於23 h，反應混合物之HPLC分析指示92.36面積%的所需產物。使反應混合物冷卻並過濾。將所得固體用MeOH (10 mL)洗滌並在真空下乾燥(65℃，~50毫巴)以提供0.831 g (82.7%分離產率)的呈粉紅色固體之所需產物。使用具有UV檢測的高效液相層析(HPLC)於1h、2h、4h、7h和23h監測實施例1-3之反應。取樣25 mL反應混合物，並用975 mL DMSO稀釋。用於監測反應之HPLC層析條件(方法A)如下：管柱：Agilent Zorbax SB-C18，1.8 mm，3.0 x 50 mm；管柱溫度：50℃；動相A (MPA)：在水中之0.05% TFA；動相B (MPB)：乙腈；梯度[時間(min)，(%MPA / %MPB)]：0 (95.0/5.0)；1 (95.0/5.0)；9 (0/100)；11.5 (0/100)；11.6 (95.0/5.0)；12.0 (95.0/5.0)； UV檢測；注入體積：1 mL；採集時間：12 min，採集後2 min。層析結果指示反應藉由TFA催化的反應比未催化的反應進行快得多，且基本上在4 h後完成，而未催化的反應在23 h時未完成(參見表1下)。用他法米地將催化反應種晶提供一種反應混合物漿液，該漿液比未種晶的反應混合物更容易攪拌。

以1H、13C NMR和LCMS分析得自方法之材料。所得結果指示獲得所需產物他法米地。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ )δ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ )δ 13.20 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 1.5，0.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.97 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.86 -7.81 (m, 2H)。 13C NMR (126 MHz, DMSO-d₆ )δ 167.07, 162.35, 150.42, 145.05, 135.58, 132.06, 129.47, 129.16, 126.89, 126.23, 120.36, 112.59。將得自本方法之產物的SQ-LCMS分析與他法米地游離酸之標準樣品比較及此方法之產物的滯留時間、所觀察之分子離子(m/z 308.10 (M+H))和碎片係符合他法米地游離酸。實施例5-23 根據以下一般程序在各種溶劑中評估4-胺基-3-羥基苯甲酸(AHBA)與1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(原酸酯=「OE」)在0.25 eq TFA作為觸媒的存在下之反應。將AHBA (0.100 g，0.653 mmol，1.0 eq)在1.50 mL溶劑中混合約1h並將TFA (12.6 µL，0.163 mmol，0.25 eq)加至其中及將此混合物攪拌10分鐘。接著將在0.50 mL溶劑中之OE (0.18 g，0.718 mmol，1.1 eq)加至AHBA混合物。在60℃下加熱反應混合物。於1 h、5 h和21.5 h取樣反應混合物並使用前述HPLC方法A之HPLC分析及測定所需產物他法米地之面積%(參見下表2)。

發現反應在幾種溶劑中迅速進行。在MeOH、EtOH、IPA、n-BuOH、乙腈、丙酮、MEK、EtOAc和1,2-DME中，反應似乎基本上在一小時或更短的時間內就完成。然而，在EtOH、IPA、n-BuOH、丙酮和MEK操作之反應中觀察到雜質。在其中EtOH、IPA或正丁醇為溶劑的反應中之雜質可分別為3,5-二氯苯甲酸的對應乙酯、異丙酯或正丁酯。發現反應在醚溶劑THF、1,4-二㗁烷或MTBE中進行得更緩慢，但是沒有觀察到顯著程度的雜質。在極性較小的溶劑大茴香醚、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷和甲苯中，反應進行得非常緩慢，且在此等反應各個中觀察到滯留時間為6.1分鐘的顯著量雜質。水不是理想的溶劑，因為1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯不溶於水且會容易水解。實施例24-28 在實施例24-28中評估改變量的原酸酯，1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯(1.0、1.5、2.0、5.0或10.0當量)，對形成他法米地之反應的影響。一般程序將4-胺基-3-羥基苯甲酸，AHBA (0.200 g，1.31 mmol)加至TFA (0.0050 mL，0.065 mmol)在MeOH中(4 mL)之溶液，接著添加1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯(原酸酯)。將反應混合物在60℃下攪拌和加熱。於1h、2h、5h和22h 40 min取樣反應混合物並以使用前述HPLC方法A之HPLC分析及測定所需產物他法米地之面積%。所有反應迅速進行且在15分鐘內沉澱形成。藉由監測AHBA峰的消失追踪反應進展。使用的原酸酯越多，反應完成越快。實施例24(其中使用1.0 eq.的原酸酯)尚未完全完成，這可能是由於在反應期間少量原酸酯被水解為3,5-二氯苯甲酸甲酯。實施例27和28之反應混合物(其中使用5.0和10.0 eq.的原酸酯)變成紫色。過藉由過濾分離所需產物(他法米地)並用甲醇洗滌濾餅。得自實施例27和28之分離產物略帶粉紅色。實施例24：所使用之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯的量為0.260 mL，1.31 mmol，1.0 eq.。實施例25：所使用之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯的量為0.390 mL，1.96 mmol，1.5 eq.。實施例26：所使用之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯的量為0.521 mL，2.61 mmol，2.0 eq.。實施例27：所使用之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯的量為1.30 mL，6.52 mmol，5.0 eq.。實施例28：所使用之1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯的量為2.60 mL，13.1 mmol，10.0 eq.。實施例24-28之結果係提供於下表3中。

實施例29-33 進行實施例29-33以測定改變量(5、10、25、50和100 mol%相對於AHBA)的三氟乙酸(TFA)對AHBA與1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯之反應的影響。一般程序：製備TFA (1.263 mL)在MeOH中(50 mL)之儲備溶液。將MeOH加至0.200 g 的AHBA (1.31 mmol)接著添加TFA在MeOH中之儲備溶液以提供4.0 mL的總體積。將1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯(0.286 mL，1.44 mmol，1.10 eq.)加至此溶液。將反應混合物加熱至60℃並在此溫度保持過夜。於0.5 h、1.0 h、2.0 h、5.0 h和21.25 h取樣反應混合物並以HPLC方法A分析及測定所需產物他法米地之面積%。(參見下表4)。

實施例29-33的反應隨著在加熱反應混合物時之沉澱形成而迅速進行，最終導致反應混合物變成難以攪動的漿液。實施例29和30的反應最初以比實施例31-33慢的速率進行，但基本上完成，而實施例31-33的反應最初以比實施例29-30快的速率進行，但實施例31-33全部於21.25 h有未反應的AHBA存在。實施例34-46 進行實施例34-46以測定沒有酸、10 mol%或25 mol%的不同酸(相對於AHBA)或0.75、1.00或1.25當量的三乙胺對AHBA與1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)-苯之反應的影響。一般程序：將2.50 mL的MeOH加至150 mg的AHBA (0.979 mmol，1.0 eq)。其中添加沒有酸、10 mol%或25 mol%的酸、或0.75、1.0或1.25當量的TEA (參見下述實施例)。其中添加在0.50 mL MeOH之1,3-二氯-5-三甲氧基甲基苯(0.246 g，0.980 mmol，1.00 當量)。將實施例34-43的反應在RT下攪拌並將實施例44-47的反應在RT下攪拌6 h，接著在60℃下加熱過夜。於1 h、6 h並如表5中所指定取樣反應混合物並以HPLC方法A分析及測定所需產物他法米地之面積%。(參見下表5)。24.25 h後過濾來自實施例34-39和42-43之反應混合物，並將固體用MeOH (3 mL)洗滌及在真空(65℃，~50毫巴)下乾燥以提供呈粉紅色固體之他法米地(產量係提供於表5中)。實施例34：酸：TFA，0.0075 mL，0.098 mmol，10 mol%。實施例35：酸：TFA，0.0188 mL，0.246 mmol，25 mol%。實施例36：酸：在水中之HCl (12.2 M)0.0080 mL，0.098 mmol，10 mol%。實施例37：酸：在水中之HCl (12.2 M)0.0201 mL，0.245 mmol，25 mol%。實施例38：酸：在MeOH中之HCl (1.0 M)0.098 mL，0.098 mmol，10 mol%。實施例39：酸：在MeOH中之HCl (1.0 M)0.24 mL，0.24 mmol，25 mol%。實施例40：酸：AcOH，0.0056 mL，0.098 mmol，10 mol%。實施例41：酸：AcOH，0.0140 mL，0.244 mmol，25 mol%。實施例42：酸：MsOH，0.0064 mL，0.098 mmol，10 mol%。實施例43：酸：MsOH，0.0161 mL，0.246 mmol，25 mol%。實施例44：鹼：TEA，0.102 mL，0.732 mmol，75 mol%。實施例45：鹼：TEA，0.137 mL，0.983 mmol，100 mol%。實施例46：鹼：TEA，0.171 mL，1.23 mmol，125 mol%。實施例47：沒有添加之酸或鹼。

實施例48-51

程序：製備TFA (316.25 µL)在MeOH(50 mL)和在IPA(50 mL)中之TFA (316.25 µL)中之溶液。在實施例48中，將3.20 mL的MeOH加至AHBA (0.200 g，1.31 mmol，1.0 eq.)，接著添加0.80 mL之上述製備的TFA在MeOH中之溶液(0.065 mmol，5 mol%)。在實施例49中，將4.0 mL的TFA在MeOH中之溶液(0.327 mmol，25 mol%)加至AHBA (0.200 g，1.31 mmol，1.0 eq.)。在實施例50中，將3.20 mL的IPA加至AHBA (0.200 g，1.31 mmol，1.0 eq.)，接著添加0.80 mL之上述製備的TFA在IPA中之溶液(0.065 mmol，5 mol%)。在實施例51中，將4.0 mL的TFA在IPA中之溶液(0.327 mmol，25 mol%)加至AHBA (0.200 g，1.31 mmol，1.0 eq.)。將環狀原酸酯，1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(0.395 g，1.44 mmol，1.10 eq.)加至實施例48-51中之混合物各個。將反應混合物在60℃下加熱及於1、2、4和19.75 h取樣和以HPLC法測定面積%他法米地(參見下表6)。在實施例51中，將反應混合物過濾及將固體用IPA(4 mL)洗滌並在真空烘箱(65℃，~50毫巴)中乾燥過夜以提供呈淡粉紅色固體之所需產物他法米地(0.298 g，74.1%產率)。得自反應的固體之1H NMR和HPLC係符合他法米地。

在IPA中的反應比在甲醇中的反應進行得更快，且在IPA中的反應於19.75 h接近完成。實施例52

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(401 mg，2.62 mmol)和1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(795 mg，2.89 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得粉紅色固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地(637 mg，2.068 mmol，79%產率)。當與標準品比較，獲得1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS且係符合所需產物他法米地。分離前用於監測反應完成的LC-MS顯示76.7%峰面積他法米地。實施例53

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(402 mg，2.62 mmol)和1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(832 mg，2.88 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得粉紅色固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地(564 mg，1.83 mmol，69.9%產率)。當與標準品比較，1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS係符合所需產物他法米地。分離前用於監測反應完成的LC-MS顯示65.4%峰面積他法米地。實施例54

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(405 mg，2.65 mmol)和1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(974 mg，2.89 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得粉紅色固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地(591 mg，1.92 mmol，72.5%產率)。當與標準品比較，1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS係符合所需產物他法米地。分離前用於監測反應完成的LC-MS顯示65.5%峰面積他法米地。實施例55

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(402 mg，2.62 mmol)和2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧戊烷(735 mg，2.95 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得粉紅色固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地(701 mg，2.28 mmol，86.7%產率)。當與標準品比較，1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS係符合所需產物他法米地。分離前用於監測反應完成的LC-MS顯示88.9%峰面積他法米地。實施例56

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(402 mg，2.65 mmol)和1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷(761 mg，2.91 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得粉紅色固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地(679 mg，2.20 mmol，84.0%產率)。當與標準品比較，1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS係符合所需產物他法米地。分離前用於監測反應完成的LC-MS顯示78.5%峰面積他法米地。實施例57

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(400 mg，2.61 mmol)和3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷(842 mg，2.93 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供固體(692 mg)。此固體藉由1H NMR和LC-MS之分析指示其主要為上述開環的3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷作為主要成分及LC-MS/MS分析指示所需產物他法米地作為次要成分。推測，起始3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷的環應變導致此材料的水解有利於導致他法米地的形成之反應。實施例58

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(402 mg，2.62 mmol)和1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(2.88 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地。將1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS與他法米地標準樣品進行比較。實施例59

將4-胺基-3-羥基苯甲酸(402 mg，2.62 mmol)和4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷(2.88 mmol)接著TFA (30 μL，0.388 mmol)加至在20℃並攪拌下之8 mL的IPA。將反應混合物加熱至85℃並在該溫度下攪拌12 h。將混合物冷卻至20℃並在20℃下分批造粒2 h。藉由過濾收集所得固體並以用於清洗反應容器之IPA(2 x 4 mL)沖洗。將所得固體在真空(50毫巴)下於60℃乾燥12 h以提供他法米地。將1H NMR、LC-MS和LC-MS/MS與他法米地標準樣品進行比較。

[圖1]：結晶1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2, 6, 7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷之PXRD光譜。

Claims

一種製備式I之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑化合物之方法，
該方法包含在酸觸媒或鹼觸媒的存在下使式III之4-胺基-3-羥基苯甲酸化合物與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式I化合物
其中R¹為氫或羧基保護基；及R^2a、R^2b和R^2c各自獨立地為C₁-C₆烷基或R^2a、R^2b和R^2c中之任二者一起為C₁-C₆烷二基或R^2a、R^2b和R^2c一起為C₃-C₁₀烷三基。
如請求項1之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在溶劑中進行。
如請求項2之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二
烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。
如請求項3之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二
烷。
如請求項1之方法，其中該酸觸媒係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。
如請求項1之方法，其中該鹼觸媒為三乙胺。
如請求項1至4中任一項之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係在室溫至100℃的溫度下進行。
如請求項7之方法，其中該溫度為室溫至65℃。
如請求項1至4中任一項之方法，其中提供式I化合物的式III化合物與式II化合物之反應係進行0.25小時至40小時的時間。
如請求項1至4中任一項之方法，其中R¹為氫。
如請求項1至4中任一項之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c各自獨立地為C₁-C₆烷基。
如請求項11之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c各自為甲基。
如請求項1至4中任一項之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c一起為C₃-C₁₀烷三基。
如請求項13之方法，其中式II化合物為
如請求項1至4中任一項之方法，其另外包含分離式I化合物之步驟。
如請求項15之方法，其中式I化合物係以過濾分離。
一種製備式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑之方法，
該方法包含在酸觸媒或鹼觸媒的存在下使式IIIa之4-胺基-3-羥基苯甲酸與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑
其中R^2a、R^2b和R^2c各自獨立地為C₁-C₆烷基或R^2a、R^2b和R^2c中之任二者一起為C₁-C₆烷二基或R^2a、R^2b和R^2c一起為C₃-C₁₀烷三基。
如請求項17之方法，其中提供式Ia化合物的式IIIa化合物與式II化合物之反應係在溶劑中進行。
如請求項18之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二
烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。
如請求項19之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二
烷。
如請求項17之方法，其中該酸觸媒係選自由下列所組成之群組：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。
如請求項21之方法，其中該酸觸媒為三氟乙酸。
如請求項17之方法，其中該鹼觸媒為三乙胺。
如請求項17至23中任一項之方法，其中提供式Ia化合物的式IIIa化合物與式II化合物之反應係在室溫至100℃的溫度下進行。
如請求項24之方法，其中該溫度為室溫至65℃。
如請求項17至20中任一項之方法，其中提供式Ia化合物的式IIIa化合物與式II化合物之反應係進行0.25小時至40小時的時間。
如請求項17至20中任一項之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c各自獨立地為C₁-C₆烷基。
如請求項27之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c各自為甲基。
如請求項17至20中任一項之方法，其中R^2a、R^2b和R^2c一起為C₃-C₁₀烷三基。
如請求項29之方法，其中式II化合物為
如請求項17至20中任一項之方法，其另外包含分離式Ia化合物之步驟。
如請求項31之方法，其中式Ia化合物係以過濾分離。
如請求項17至20中任一項之方法，其另外包含使式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑與醫藥上可接受的鹼反應以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑之醫藥上可接受的鹽之步驟。
如請求項33之方法，其中6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑係與葡甲胺(meglumine)在溶劑中反應以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑葡甲胺鹽。
如請求項34之方法，其中6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑係在室溫下與葡甲胺在選自甲基異丁基酮、MTBE和EtOAc之溶劑中反應及將所得固體分離並乾燥以提供該6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑葡甲胺鹽之E型多晶型。
如請求項34之方法，其中使6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑與葡甲胺在IPA和水的混合物中反應及將所得固體分離並乾燥以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑葡甲胺鹽之M型多晶型。
如請求項31之方法，其另外包含攪拌在水和IPA的混合物中之式Ia化合物，接著分離和乾燥所得固體以提供6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑之1型多晶型之步驟。
一種製備式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑之方法，
該方法包含使一莫耳當量的式IIIa之4-胺基-3-羥基苯甲酸與一莫耳當量的式IIa之3,5-二氯苯基原酸酯化合物在溶劑中反應以提供式Ia之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑
如請求項38之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,4-二
烷、三級丁基甲基醚、大茴香醚、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、庚烷、環己烷、甲苯、乙腈和1,2-二甲氧基乙烷。
如請求項39之方法，其中該溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、三級丁基甲基醚和1,4-二
烷。
如請求項40之方法，其中該方法係使用選自由下列所組成群組之酸觸媒進行：三氟乙酸、乙酸、鹽酸和甲磺酸。
如請求項40之方法，其中該酸觸媒為三氟乙酸及該溶劑為異丙醇。
一種製備式I之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯並
唑化合物之方法，
該方法包含在作為溶劑之IPA中在作為酸觸媒之MSA的存在下使式III之4-胺基-3-羥基苯甲酸化合物與式II之3,5-二氯苯基原酸酯化合物反應以提供式I化合物
其中R¹為氫或羧基保護基；及R^2a、R^2b和R^2c各自獨立地為C₁-C₆烷基或R^2a、R^2b和R^2c中之任二者一起為C₁-C₈烷二基或R^2a、R^2b和R^2c一起為C₃-C₁₂烷三基，其中該C₁-C₈烷二基和C₃-C₁₂烷三基各自係隨意地經苯基取代，該苯基係隨意地經一至二個獨立地選自鹵基、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基之基團取代。
如請求項43之方法，其中式III化合物為4-胺基-3-羥基苯甲酸及式II化合物係選自由下列所組成之群組：1,3-二氯-5-(三甲氧基甲基)苯；1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧雜環戊烷；1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷；3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；及 4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；2-(3,5-二氯苯基)-2-甲氧基-1,3-二氧雜環戊烷；1-(3,5-二氯苯基)-2,7,8-三氧雜雙環[3.2.1]辛烷；3-(3,5-二氯苯基)-2,4,10-三氧雜金剛烷；1-(3,5-二氯苯基)-4-異丙基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷；及4-(三級丁基)-1-(3,5-二氯苯基)-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
如請求項45之化合物，其為1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷。
如請求項46之化合物，其為1-(3,5-二氯苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷之晶形，其特徵為於21.2、19.7和14.4度2-θ之PXRD峰，各自±0.2度2-θ。
如請求項47之化合物，其特徵為於 21.2、19.7、14.4和23.7度2-θ之PXRD峰，各自±0.2度2-θ。
如請求項48之化合物，其特徵為於21.2、19.7、14.4、23.7和24.2度2-θ之PXRD峰，各自±0.2度2-θ。
如請求項49之化合物，其特徵為於21.2、19.7、14.4、23.7、24.2和30.6度2-θ之PXRD峰，各自±0.2度2-θ。
一種製備式IIa-2化合物之方法，
其中R³係選自由下列所組成之群組：異丙基、三級丁基和新戊基，其包含使式IV化合物與3,5-二氯苯甲酸
在溶劑中在酸觸媒的存在下反應。
如請求項51之方法，其中R³為異丙基或三級丁基。
如請求項52之方法，其中該溶劑為甲苯和該酸觸媒為甲磺酸。