CN107344927A - Tafamidis葡甲胺盐的晶型E及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及Tafamidis葡甲胺盐的新晶型及其制备方法。相对于已知晶型，所述新晶型具有制备工艺更简单的性质。本发明还涉及包含所述新晶型的药物组合物、制剂以及它们在预防和/或治疗与治疗甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变相关疾病中的用途。

Description

Tafamidis葡甲胺盐的晶型E及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及Tafamidis葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

专利CN103781770A中公开了Tafamidis葡甲胺盐的晶型M，晶型M是Tafamidis葡甲胺盐的无水形式(其通过引用的方式并入到本申请中作为参考)，还公开了Tafamidis葡甲胺盐的液晶形式晶型B和无定形形式晶型A，并无其他专利披露Tafamidis葡甲胺盐的其他晶型。

因此，仍有需要开发Tafamidis葡甲胺盐的新的晶型，寻找具有较高纯度、改进的室温下的热力学稳定性或水中的热力学稳定性、和/或在高湿度条件下的质量变化尽可能小等优势的晶型，以适于工业化药物制剂生产及后期药品运用中对于晶体性质或药品性质的严苛要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供具有制备工艺简单更有利的性质的Tafamidis葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

Tafamidis葡甲胺盐

根据本发明的目的，本发明提供Tafamidis葡甲胺盐晶型E(以下称作“晶型E”)。所述晶型E为水合物；非限定性地，在本发明的一个具体实施方案中，每摩尔Tafamidis葡甲胺盐含有约0.75摩尔的水。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。

更进一步的，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为15.4°±0.2°、22.9°±0.2°处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型E的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°、15.4°±0.2°、22.9°±0.2°处有特征峰。

在更进一步优选的实施方案中，所述晶型E的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及d值和强度：

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型E的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型E的制备方法，所述制备方法包括在Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入酮类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得，或者在Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入醚类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得，或者在用Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入酯类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得；

其中：

所述酮类溶剂，优选为甲基异丁基酮；

所述醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚；

所述酯类溶剂，优选为乙酸乙酯；

当使用Tafamidis游离酸为原料时，Tafamidis游离酸与葡甲胺的摩尔比为1.0-1.5，优选为1.0；

优选地，所述反应温度或操作温度为15-30℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为12-72小时，更优选为24小时。

本发明的Tafamidis葡甲胺盐晶型M具有以下有益性质：

①结晶度好；

②制备工艺简单，可重复放大；

本发明通过提供Tafamidis葡甲胺盐晶型E，解决了现有技术晶型存在的问题，该新的晶型具有选自以下至少一项的有利性质：溶解度高，制备简单且所用溶剂毒性低，结晶度好，好的颗粒形态、低吸湿性、更好的流动性、更好的表观密度、更好的稳定性。

在本发明的晶型E的制备方法中：

所述“Tafamidis葡甲胺盐的已知晶型”包括现有专利CN103781770A中公开的Tafamidis葡甲胺盐无水晶型M，液晶形式晶型B和无定形形式晶型A。

所述“室温”指15～30℃。

所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

除非特别说明，所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度室温～约60℃，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。

本发明中所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。

本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。

在一些实施方案中，本发明的新晶型E，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。

药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。而本发明晶型采用的结晶方式为反应结晶法，通常析晶时间是12-72小时。

此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明晶型E，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的Tafamidis葡甲胺盐的晶型或无定型物，这些晶型包括但不限于例如CN103781770A中所披露的已知晶型。任选地，本发明的晶型E可以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其它活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用使得可以显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用，这种药物联合使用的方案包括但不限于现有技术文献CN103781770A说明书中所披露的那些。

上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。

上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。

所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明Tafamidis葡甲胺盐的晶型E与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。

特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。

此外，还特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式的晶体预期将更有利于保持药物产品性质的稳定。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。

本发明提供的Tafamidis葡甲胺盐的晶型E具有适用于上述剂型的有利性质。

此外，本发明提供Tafamidis葡甲胺盐的晶型E在制备治疗甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变的药物中的用途。

此外，本发明提供一种治疗和/或预防治疗甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变相关的疾病的方法，所述方法包括给与需要的患者治疗和/或预防有效量的Tafamidis葡甲胺盐的晶型E，或所述包含晶型E的药物组合物。所述患者包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物例如人。

附图说明

图1为本发明实施例1所得晶型E的X射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例2所得晶型E的X射线粉末衍射图。

图3为本发明实施例1所得晶型E的DSC图谱。

图4为本发明实施例1所得晶型E的TGA图谱。

图5为本发明实施例1所得晶型E氢核磁共振图谱。

图6为本发明实施例3所得晶型E的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu,Kα

1.540598；1.544426

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：45仟伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于铂金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。本发明晶型的含水量是根据TGA失重推测算出，如本领域技术人员所知，TGA失重是晶型含水量的参考，但并不能绝对代表晶型所含水分子数。

核磁共振氢谱数据(¹HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。

实施例1

将50.1mg Tafamidis游离酸和31.7mg葡甲胺均匀混合，加入2.5mL乙酸乙酯中，室温下悬浮搅拌析晶20小时，离心，室温下真空干燥，得白色的葡甲胺盐固体结晶。

经检测，所得结晶固体为本发明所述之晶型E，其X射线粉末衍射数据如图1，表1所示，其核磁共振氢谱如图5所示。

表1

实施例2

将50.6mg Tafamidis游离酸和32.6mg葡甲胺均匀混合，加入2.5mL甲基异丁基酮，室温下悬浮搅拌析晶96小时，离心，室温下真空干燥，得白色的葡甲胺盐固体结晶。

经检测，本实施例得到固体为晶型E，其X射线粉末衍射数据如图2，表2所示。

表2

衍射角2θ	d值	强度％
			8.90	9.94	100.00
9.97	8.87	5.66
			11.33	7.81	4.45
13.65	6.49	5.93
			15.45	5.74	7.70
17.62	5.03	13.80
			17.89	4.96	22.95
19.39	4.58	11.43
			22.45	3.96	13.71
22.85	3.89	6.63
			23.74	3.75	10.52
27.02	3.30	2.28
			28.15	3.17	5.60
31.48	2.84	1.39
			35.96	2.50	1.31

实施例3

将51.7mg Tafamidis游离酸和31.7mg葡甲胺均匀混合，加入2.5mL甲基叔丁基醚中，室温下悬浮搅拌析晶24小时，离心，室温下真空干燥，得白色的葡甲胺盐固体结晶。

经检测，所得结晶固体为本发明所述之晶型E，其X射线粉末衍射数据如图6，表3所示。

表3

衍射角2θ	d值	强度％
			8.91	9.93	100.00
17.91	4.95	19.55
			22.52	3.95	13.86
19.51	4.55	11.09
			17.67	5.02	10.60
23.76	3.74	7.71
			28.16	3.17	5.94
13.66	6.48	4.85
			15.49	5.72	4.79
22.87	3.89	4.59
			9.99	8.85	3.61
11.35	7.79	2.90
			7.54	11.73	1.85
27.03	3.30	1.60
			36.41	2.47	1.25
21.09	4.21	0.94

该晶型的DSC如图3所示，其有三个吸热峰，在121℃附近开始出现第一个吸热峰，在150℃附近开始出现第二个吸热峰，在187℃处开始出现第三个吸热峰，该吸热峰融化吸热。

该晶型的TGA如附图4所示，将其加热至120℃时，具有约2.7％的质量损失梯度。从TGA计算得，每摩尔Tafamidis葡甲胺盐含有约0.75摩尔的水。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (11)

1.结构式如下所示的Tafamidis葡甲胺盐晶型E，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型E的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的Tafamidis葡甲胺盐晶型E，其特征在于，所述晶型E的X-射线粉末衍射图还在衍射角2θ为22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°的一处或两处或三处有特征峰。

3.根据权利要求2所述的Tafamidis葡甲胺盐晶型E，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图还在衍射角2θ为15.4°±0.2°、22.9°±0.2°的一处或两处有特征峰。

4.权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

在Tafamidis游离酸和葡甲胺体系中加入酮类溶剂或者醚类溶剂或者酯类溶剂，于一定温度下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得所述晶型E。

5.根据权利要求4所述的Tafamidis葡甲胺盐晶型E的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂，优选为甲基异丁基酮；所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；所述酯类溶剂，为乙酸乙酯。

6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗或预防有效量的一种或多种权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

7.一种药物制剂，其包含一种或多种治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E。

8.根据权利要求7的药物制剂，该制剂为片剂、胶囊剂、混悬剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂。

9.权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E在制备具有治疗甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变药物中的用途。

10.权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：用于治疗甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病(TTR-FAP)，适用于I期有多发性神经病症状的成年患者。

11.一种治疗或预防与一种或多种甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变相关的疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给与需要的患者治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述Tafamidis葡甲胺盐晶型E，或者权利要求6所述的药物组合物，或者权利要求7～8中任一项所述的药物制剂。