CN108137504A - 肌醇烟酸酯晶型a及其制备方法 - Google Patents

肌醇烟酸酯晶型a及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法，所述肌醇烟酸酯晶型A使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值至少在7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48和26.20°处有明显的特征衍射峰，误差范围为±0.2°。所述制备方法为蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的混合结晶方法，其工艺简单、易于操作、选择性较多，可通过多种方法制得肌醇烟酸酯晶型A，且制得的产品结晶度好、化学稳定性高，通过所述方法制备的肌醇烟酸酯晶型A不存在残留溶剂超标的问题。

Description

肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法 技术领域
本发明属于化学药物技术领域，尤其涉及肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。
肌醇烟酸酯(Inositol Nicotinate)，化学名为顺-1,2,3,5-反-4,6-环己六醇六烟酸酯，是一种温和的周围血管扩张剂，吸收后在体内逐渐水解为烟酸和肌醇，具有烟酸和肌醇二者的药理作用，其血管扩张作用较烟酸缓和而持久，可选择性的使病变部位和受寒冷刺激的敏感部位的血管扩张，而对正常血管的扩张作用则较弱，此外还兼具溶解血栓、抗凝、抗脂肪肝、降低毛细血管脆性等作用，没有服用烟酸后的潮红和胃部不适等副作用。临床上肌醇烟酸酯片主要用于高脂血症、动脉粥样硬化、各种末梢血管障碍性疾病(如闭塞性动脉硬化症、肢端动脉痉挛症、冻伤、血管性偏头痛等)的辅助治疗。
肌醇烟酸酯的结构式如下所示：
肌醇烟酸酯仅溶于热二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在氯仿中极微溶解，不溶于水、乙醇和其它有机溶剂，该化合物尚未见晶型报道。肌醇烟酸酯的合成一般采用吡啶作溶剂由肌醇与烟酸缩合得到，由于溶解性能差，产品纯化和残留吡啶的除去极其困难，而二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为高沸点溶剂，用于结晶纯化又会导致二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的溶剂残留超标。
发明内容
本发明第一方面提供一种结晶度好、化学稳定性高的肌醇烟酸酯晶型A。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种肌醇烟酸酯晶型A，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，衍射峰具有如下特征：
在另一优选例中，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值至少在7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48和26.20处有明 显的特征衍射峰，误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角在7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、17.80、19.86、20.97、23.57、25.48和26.20、26.58处有明显的特征衍射峰，误差范围为±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型A属于单斜晶系，空间点群为P21/c，晶胞参数：α＝γ＝90.00°，β＝94.5170(10)°；晶胞体积为晶体密度为1.4022g/cm3。
在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热分析在260℃开始熔融，在261.14℃有最大吸热熔融峰。
在另一优选例中，所述晶型A的差示扫描量热分析图谱基本如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型A的热失重分析图谱基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型A的热失重分析的分解温度为300±1℃，在所述分解温度之前未有结晶水或结合溶剂的失重峰。
在另一优选例中，所述晶型A的拉曼图谱至少在622cm-1、827cm-1、903cm-1、1033cm-1、1194cm-1、1276cm-1、1302cm-1、1387cm-1、1592cm-1、1720cm-1、1741cm-1、2971cm-1和3067cm-1处具有特征峰，误差范围为±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型A的拉曼(Raman)光谱图基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型A为无水合物。
本发明第二方面，提供一种工艺简单、易于操作、产品结晶度好和稳定性高的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法，包括步骤：
(1)提供一个肌醇烟酸酯与溶剂S的混合物，所述溶剂S包括卤代烷、醇类、水、或其组合，并且所述肌醇烟酸酯与溶剂S的料液比为1g：5mL～1g：15mL；
(2)在室温下，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A。
在另一优选例中，所述步骤(2)包括，加热所述混合物至60-100℃，和任选地，冷却降温至0-30℃，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A。
在另一优选例中，所述步骤(2)包括，在室温下，在步骤(1)所述的混合物中滴加反溶剂，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A。
在另一优选例中，所述步骤(2)包括，在步骤(1)所述的混合物中滴加反溶剂，加热所述混合物至25-70℃，蒸发析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A。
在另一优选例中，所述步骤(2)还包括过滤、洗涤、干燥步骤。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
所述制备方法为蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的混合结晶方法。
在另一优选例中，所述蒸发结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下放置或加热使体系中的卤代烷挥发或蒸发，直至固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得。
在另一优选例中，所述冷却结晶法包以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热溶解，再冷却降温，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得。
在另一优选例中，所述反溶剂结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下滴加入醇类溶剂，直至有固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得。
在另一优选例中，所述混合结晶方法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热蒸发卤代烷的同时向反应液中滴加醇类溶剂，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得。
在另一优选例中，所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或两种以上。
在另一优选例中，所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上。
在另一优选例中，所述醇水为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上与水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述反溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、水、或其组合。
在另一优选例中，所述卤代烷与醇类的混合溶剂中，所述卤代烃与所述醇类的体积比为10:1～1:10，优选为4:1～1:1。
在另一优选例中，所述溶剂S与反溶剂的体积比为10：1-1：1。
在另一优选例中，所述干燥为鼓风干燥或真空干燥，所述干燥温度为室温至110℃，优选为80～100℃。
本发明第三方面，提供所述肌醇烟酸酯晶型A在制备药物和饲料中的应用。
本发明第四方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型A，以及(b)药学上可接受的载体。
本发明第五方面，提供了一种治疗方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面中的肌醇烟酸酯晶型A。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的制备方法，其工艺简单、易于操作、选择性较多，可通过多种方法制得肌醇烟酸酯晶型A，且制得的产品结晶度好、化学稳定性高，通过本发明的方法制备的肌醇烟酸酯晶型A不存在溶剂残留或溶剂超标的问题。
附图说明
图1是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图与单晶模拟的粉末衍射图；
图2是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图；
图3是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的热失重分析(TG)图；
图4是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A的拉曼(Raman)光谱图；
图5是本发明提供的肌醇烟酸酯晶型A在40℃、相对湿度75％的条件下储存半年的X-射线粉末衍射(XRPD)比较图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角峰值以特征峰±x°的形式表示，其中x≤0.2°，较佳地，x为0.05、0.1或0.2。
术语说明
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型A，以及(b)药学上可接受的载体。
本发明所述药物组合物中的“活性成分”是指本发明所述的肌醇烟酸酯晶型A。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片或一支注射针剂。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
测试方法
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Bruker D8advance
TG(热重分析)方法：仪器型号：Netzsch TG 209F3
DSC(差示扫描量热法)方法：Perkin Elmer DSC 1200
DVS方法：SMS DVS Intrinsic
原料
本发明实施例中所用的肌醇烟酸酯原料购自潍坊盛瑜药业有限公司。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
下述实施例中，料液比单位均为g(固)：mL(液)。
实施例一
将1.0g肌醇烟酸酯粗品溶解于10mL二氯甲烷/甲醇(10/1,v/v)混合溶剂中，室温下放置2～3d，自然挥发，析出结晶，直至溶剂体积为0.5mL时过滤，室温下真空干燥得高纯度的肌醇烟酸酯晶体0.9g。
实施例二
将30g肌醇烟酸酯粗品加入150mL氯仿/乙醇(4/1,v/v)组成的混合溶剂中，室温下搅拌1～2h，使肌醇烟酸酯粗品完全溶解，再向上述反应液中滴加15mL的95％乙醇，加毕，搅拌2～3h，析出白色固体，过滤，洗涤，100℃鼓风干燥1h，得肌醇烟酸酯晶体24g，经粉末X-射线衍射鉴定与实施例一制得的晶型一致。
实施例三
将30g肌醇烟酸酯粗品加入120mL二氯乙烷/异丙醇(1/1,v/v)组成的混合溶剂中，加热至60℃，使肌醇烟酸酯粗品完全溶解，再冷却至0～5℃，析出晶体，过滤，洗涤，110℃鼓风干燥1h，得白色固体25g，经粉末X-射线衍射鉴定与实施例一制得的晶型一致。
实施例四
取100g肌醇烟酸酯粗品溶解于500mL二氯甲烷/95％乙醇(4/1，v/v)混合溶剂中，缓慢滴加入预先加热至70℃的95％乙醇400mL中，控制加热温度与滴加速 度，使混合溶剂滴加速率与蒸馏速率基本一致，滴加完毕，再升温蒸馏出部分乙醇，冷却至室温，过滤，用95％乙醇洗涤，80℃鼓风干燥3h，得98g，经粉末X-射线衍射鉴定与实施例一中的晶型一致。
对上述实施例制得的肌醇烟酸酯晶型A进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热失重分析(TG)、拉曼光谱分析(Raman)等。
XRPD分析：其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪于室温进行检测，采用Cu–Kα射线2θ角扫描从3度到40度，扫描速度为0.2度/秒。
经粉末X-射线衍射分析，以2θ反射角表示在7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、13.66、17.04、17.80、18.36、19.28、19.86、20.62、20.97、21.58、22.03、23.57、23.93、25.20、25.48、26.20和26.58±0.2°等处具有特征峰。
额外结晶学信息是自单晶X-射线衍射获得，该晶体为斜方晶系，对称空间群为P21/c，晶胞参数：α＝γ＝90.00°，β＝94.5170(10)°；晶胞体积为晶体密度为1.4022g/cm3。晶体结构中没有结合溶剂，单晶衍射模拟的粉末衍射图谱与实验实测的粉末X-射线衍射图谱完全一致，其分析结果见图1。说明上述实施例制得的肌醇烟酸酯晶型A具有良好的结晶度。
DSC分析：其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500型差示扫描量热仪进行检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见图2。
TG分析：其采用德国耐驰公司的Netzsch TG 209F3型热重分析仪检测，温度范围：30-400℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25mL/min。其分析结果见图3。
拉曼(Raman)光谱分析：其采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为3500-50cm-1拉曼位移。其分析结果见图4。
对上述实施例制得的肌醇烟酸酯晶型A，在40℃、RH 75％条件下储存半年，其分析结果见图5。从图5中可以看出其晶型不变，说明该晶型在高湿条件下物理稳定性好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

  1. 一种肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射分析，以度表示的2θ值、误差范围为±0.2°，以度表示的2θ值至少在7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48和26.20处有明显的特征衍射峰，误差范围为±0.2°。
  2. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角在7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、17.80、19.86、20.97、23.57、25.48和26.20、26.58处有明显的特征衍射峰，误差范围为±0.2°。
  3. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，以表示的晶面间距d和以百分数表示的衍射峰的相对强度具有如下特征：
    2θ d 相对强度％ 7.05 12.53 23.4 7.41 11.92 46.1 9.74 9.08 23.3 10.16 8.70 4.3 11.26 7.85 8.7 12.75 7.04 3.6 13.66 6.48 9.2 17.04 5.20 12.9 17.80 4.98 100 18.36 4.83 17.3 19.28 4.60 16.2 19.86 4.47 24.3 20.62 4.30 5.0 20.97 4.23 14.9 21.29 4.17 8.6 21.58 4.11 15.5 22.03 4.03 9.0 22.23 3.99 16.8 22.45 3.95 12.5
    23.57 3.77 20.4 23.93 3.71 11.0 25.2 3.53 11.9 25.48 3.49 33.9 26.20 3.40 26.1 26.58 3.35 9.0。
  4. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
  5. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A具有选自下组的一个或多个特征：
    (1)所述晶型A属于单斜晶系，空间点群为P21/c；
    (2)所述晶型A的晶胞参数为： α＝γ＝90.00°，β＝94.5170(10)°；
    (3)所述晶型A的晶胞体积为和/或
    (4)所述晶型A的晶体密度为1.4022 g/cm3。
  6. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热分析在260℃开始熔融，和/或在261.14℃有最大吸热熔融峰。
  7. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热分析图谱基本如图2所示。
  8. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的热失重分析图谱基本如图3所示。
  9. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的热失重分析的分解温度为300±1℃，在所述分解温度之前未有结晶水或结合溶剂的失重峰。
  10. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的拉曼图谱至少在622 cm-1、827 cm-1、903 cm-1、1033 cm-1、1194 cm-1、1276 cm-1、1302 cm-1、1387 cm-1、1592 cm-1、1720 cm-1、1741 cm-1、2971 cm-1和3067 cm-1处具有特征峰，误差范围为±2 cm-1。
  11. 如权利要求1所述的肌醇烟酸酯晶型A，其特征在于，所述晶型A的拉曼光谱图基本如图4所示。
  12. 一种制备肌醇烟酸酯晶型A的方法，其特征在于，所述方法为蒸发结晶法、冷却结晶法或反溶剂结晶法中的一种或两种以上的混合结晶方法。
  13. 如权利要求12所述的方法，包括步骤：
    (1)提供一个肌醇烟酸酯与溶剂S的混合物，所述溶剂S包括卤代烷、醇类、水、或其组合，并且所述肌醇烟酸酯与溶剂S的料液比为1g：5mL～1g：15Ml，
    (2)在室温下，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A。
  14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于：
    (a)所述步骤(2)包括，加热所述混合物至60-100℃，和任选地，冷却降温至0-30℃，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A；或
    (b)所述步骤(2)包括，在室温下，在步骤(1)所述的混合物中滴加反溶剂，进行析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A；或
    (c)所述步骤(2)包括，在步骤(1)所述的混合物中滴加反溶剂，加热所述混合物至25-70℃，蒸发析晶，从而得到所述肌醇烟酸酯晶型A；和/或
    (d)所述步骤(2)还包括过滤、洗涤、干燥步骤。
  15. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，
    所述蒸发结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下放置或加热使体系中的卤代烷挥发或蒸发，直至固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；和/或
    所述冷却结晶法包以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热溶解，再冷却降温，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得；和/或
    所述反溶剂结晶法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，于室温下滴加入醇类溶剂，直至有固体结晶物析出，过滤，洗涤，干燥，即得；和/或
    所述混合结晶方法包括以下步骤：将肌醇烟酸酯溶解于卤代烷与醇类的混合溶剂或卤代烷与醇水的混合溶剂中，加热蒸发卤代烷的同时向反应液中滴加醇类溶剂，直至析出固体结晶物，过滤，洗涤，干燥，即得。
  16. 如权利要求13-15任一项所述的方法，其特征在于，所述卤代烷为氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或两种以上；和/或，所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上；和/或，所述醇水为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上与水的混合溶剂；和/或，所述卤代烷与醇类的混合溶剂中，所述卤代烃与所述醇类的体积比为10:1～1:10；和/或，所述反溶剂为醇或醇水溶剂。
  17. 如权利要求1-11任一项所述的肌醇烟酸酯晶型A及其制备方法在药物和饲料中的应用。
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