JP2018529769A - ニコチン酸イノシトールの結晶形ａおよびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化学薬物の技術分野に属し、特にニコチン酸イノシトールの結晶形Aおよびその製造方法に関し、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aは、Cu-Kα線で測定された粉末X線回折分析において、±0.2°の誤差範囲で、度で表される2θ値が少なくとも7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48および22.63°に顕著な特徴的回折ピークを有する。前記製造方法は蒸発結晶法、冷却結晶法または貧溶媒結晶法のうちの1種または2種以上の混合結晶方法である。本発明は、プロセスが簡単で、操作しやすく、選択性が高く、数種の方法によってニコチン酸イノシトールの結晶形Aを製造することができ、かつ製造される製品は結晶化度が良く、化学的安定性が高く、本発明の方法によって製造されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aは溶媒残留または溶媒オーバーの問題が存在しない。

Description

本発明は、化学薬物の技術分野に属し、特にニコチン酸イノシトールの結晶形Aおよびその製造方法に関する。
多形現象とは、固体物質が2種または2種以上の異なる空間配列の様態で、異なる物理・化学的性質を有する固体状態になる現象である。薬物研究の分野において、多形はさらに有機溶媒和物、水和物などの多成分の結晶の様態を含む。結晶形の研究と制御は薬物の研究・開発の過程における重要な研究内容である。
ニコチン酸イノシトール（Inositol Nicotinate）は、化学名がシス-1,2,3,5-トランス-4,6-シクロヘキサンヘキサオールヘキサニコチネートで、温和な末梢血管拡張剤で、吸収すると体内ですこしずつニコチン酸とイノシトールに加水分解し、ニコチン酸とイノシトールの両者の薬理作用を有し、その血管拡張作用はニコチン酸よりも緩和で長持ちで、選択的に病変部位および寒冷刺激を受けた敏感部位の血管を拡張させることができるが、正常の血管に対する拡張作用が弱く、また血栓溶解、抗凝固、抗脂肪肝、毛細血管の脆弱性の低減などの作用を兼備し、ニコチン酸の服用後の潮紅や胃部不快などの副作用がない。臨床において、ニコチン酸イノシトール錠は主に高脂血症、アテローム性動脈硬化、様々な末梢血管障害性疾患（たとえば閉塞性動脈硬化症、レーノー病、凍傷、血管性偏頭痛など）の補助治療に使用される。
ニコチン酸イノシトールの構造式は以下の通りである。
ニコチン酸イノシトールは熱いジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドだけに溶解し、クロロホルムには微溶で、水、エタノールおよびほかの有機溶媒に不溶で、当該化合物の結晶形の報告はまだない。ニコチン酸イノシトールの合成は、一般的に、ピリジンを溶媒としてイノシトールからニコチン酸と縮合させて得られるが、溶解性が劣るため、製品の精製および残留のピリジンの除去が極めて困難で、一方ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドは高沸点溶媒で、結晶の精製に使用するとジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの溶媒残留がオーバーする。
本発明の第一の側面では、結晶化度が良く、化学的安定性が高い、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを提供する。
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案は、Cu-Kα線で測定された粉末X線回折分析において、回折ピークが以下のような特徴を有する、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aである。
もう一つの好適な例において、Cu-Kα線で測定された粉末X線回折分析において、±0.2°の誤差範囲で、度で表される2θ値が少なくとも7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48および26.20に顕著な特徴的回折ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは、2θ角度で表される粉末X線回折分析において、±0.2°の誤差範囲で、回折角が7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、17.80、19.86、20.97、23.57、25.48および26.20、26.58に顕著な特徴的回折ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、基本的に図1の通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは単斜晶系に属し、空間群がP21/cで、格子定数がa=12.0470(2) A、b=17.4688(3)A、c=18.3057(3)A、α=γ= 90.00°、
β=94.5170(10)°で、格子体積が3840.41A3で、結晶密度が1.4022g/cm3である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは、示差走査熱量分析において、260℃から溶融し始め、261.14℃に最大吸熱溶融ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの示差走査熱量分析チャートは、基本的に図2の通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの熱重量分析グラフは、基本的に図3の通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの熱重量分析の分解温度は300±1℃で、前記分解温度の前は結晶水または結合溶媒の減量ピークがない。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは、ラマンスペクトルにおいて、±2 cm-1の誤差範囲で、少なくとも622 cm-1、827 cm-1、903 cm-1、1033 cm-1、1194 cm-1、1276 cm-1、1302 cm-1、1387 cm-1、1592 cm-1、1720 cm-1、1741 cm-1、2971 cm-1和3067 cm-1に特徴的ピークを有する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aのラマン（Raman）スペクトルは、基本的に図4の通りである。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは、無水和物である。
本発明の第二の側面では、プロセスが簡単で、操作しやすく、製品の結晶化度が良くて安定性が高い、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aの製造方法であって、
(1) ニコチン酸イノシトールと溶媒Sの混合物を提供し、前記溶媒Sはハロアルカン、アルコール類、水、またはこれらの組み合わせを含み、かつ前記ニコチン酸イノシトールと溶媒Sの原料液比は1 g：5 mL〜1 g：15 mLである工程、
(2) 室温において、結晶を析出させることによって、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得る工程、
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）は、前記混合物を60〜100℃に加熱し、かつ任意に、冷却して0〜30℃に降温させ、結晶を析出させることによって、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含む。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）は、室温において、工程（1）に記載の混合物に貧溶媒を滴下し、結晶を析出させることによって、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含む。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）は、工程（1）に記載の混合物に貧溶媒を滴下し、前記混合物を25〜70℃に加熱し、蒸発して結晶を析出させることによって、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含む。
もう一つの好適な例において、前記工程（2）は、さらに、ろ過、洗浄、乾燥の工程を含む。
上記技術課題を解決するために、本発明の技術方案は、以下のものである。
前記製造方法は蒸発結晶法、冷却結晶法または貧溶媒結晶法のうちの1種または2種以上の混合結晶方法である。
もう一つの好適な例において、前記蒸発結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコール類の混合溶媒またはハロアルカンとアルコール・水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、室温に置くか加熱してシステムにおけるハロアルカンを揮発または蒸発させ、ろ過、洗浄、乾燥を行い、結晶を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記冷却結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコール類の混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、加熱して溶解させ、さらに冷却して降温させ、ろ過、洗浄、乾燥を行い、結晶を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記貧溶媒結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコール類の混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、室温でアルコール類溶媒を滴下し、ろ過、洗浄、乾燥を行い、結晶を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記混合結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコール類の混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、加熱してハロアルカンを蒸発させながら反応液にアルコール類溶媒を滴下し、ろ過、洗浄、乾燥を行い、結晶を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記ハロアルカンはクロロホルム、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのうちの1種または2種以上である。
もう一つの好適な例において、前記アルコール類はメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの1種または2種以上である。
もう一つの好適な例において、前記アルコール水はメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの1種または2種以上と水の混合溶媒である。
もう一つの好適な例において、前記貧溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記ハロアルカンとアルコール類の混合溶媒では、前記アルカンと前記アルコール類の体積比は10：1〜1：10、好ましくは4：1〜1：1である。
もう一つの好適な例において、前記溶媒Sと貧溶媒の体積比は10：1〜1：1である。
もう一つの好適な例において、前記乾燥はブロー乾燥または真空乾燥で、前記乾燥温度は室温〜110℃、好ましくは80〜100℃である。
本発明の第三の側面では、薬物および飼料の製造における前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aの使用を提供する。
本発明の第四の側面では、（a）本発明の第一の側面に記載の結晶形Aと、（b）薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第五の側面では、必要な対象に、本発明の第一の側面に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形Aを施用する工程を含む、治療方法を提供する。
上記技術方案を使用するため、本発明の有益な効果は以下の通りである。
本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aの製造方法は、プロセスが簡単で、操作しやすく、選択性が高く、数種の方法によってニコチン酸イノシトールの結晶形Aを製造することができ、かつ製造される製品は結晶化度が良く、化学的安定性が高く、本発明の方法によって製造されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aは溶媒残留または溶媒オーバーの問題が存在しない。
図面の説明
は、本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aの粉末X線回折（XRPD）スペクトルと単結晶シミュレーションの粉末回折スペクトルである。 は、本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aの示差走査熱量測定（DSC）チャードである。 は、本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aの熱重量分析（TG）グラフである。 は、本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aのラマン（Raman）スペクトルである。 は、本発明によって提供されるニコチン酸イノシトールの結晶形Aの40℃、相対湿度75％の条件で半年保存された後の粉末X線回折（XRPD）比較スペクトルである。
具体的な実施形態
以下、本発明の目的、技術方案および利点がより明瞭にわかるように、図面および実施例と合わせ、本発明をさらに詳しく説明する。もちろん、ここで記述された具体的な実施例は本発明を解釈するためのものだけで、本発明を限定するものではない。
本発明の結晶形Aは、2θ角度で表される粉末X線回折において、回折角のピーク値は特徴ピーク±x°の形で表され、ここで、x≦0.2°で、好ましくはxは0.05、0.1または0.2である。
用語の説明
薬物組成物
本発明は、（a）本発明の第一の側面に記載の結晶形Aと、（b）薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の薬物組成物における「活性成分」とは、本発明に係るニコチン酸イノシトールの結晶形Aをいう。
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。
通常、薬物組成物は、1単位製剤あたりに、1〜2000mg、好ましくは10〜200mgの活性成分を含む。好ましくは、前記の「1単位製剤」は、一つの錠または一つの注射剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。
「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。
薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の活性成分または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)などを含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。
前記の固体剤形は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することもできる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性成分の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性成分の他、液体剤型は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性成分の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの治療薬と併用して投与してもよい。
測定方法
XRD（粉末X線回折）方法：装置型式：Bruker D8 advance
TG（熱重量分析）方法：装置型式：Netzsch TG 209F3
DSC（示差走査熱量測定法）方法：Perkin Elmer DSC 1200
DVS方法：SMS DVS Intrinsic

原料
本発明の実施例で使用されたニコチン酸イノシトールの原料は維坊盛瑜薬業有限公司
から購入された。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
下記実施例において、原料液比の単位はいずれもg (固)：mL (液)である。
実施例1
1.0 gのニコチン酸イノシトールの粗製品を10 mLのジクロロメタン/メタノール(10/1、v/v)混合溶媒に溶解させ、室温で2〜3 d置き、自然に揮発させ、溶媒の体積が0.5 mLになるまで結晶が析出させ、ろ過し、室温で真空乾燥して高純度のニコチン酸イノシトールの結晶を0.9 g得た。
実施例2
30 gのニコチン酸イノシトールの粗製品を150 mLのクロロホルム/エタノール(4/1、v/v)からなる混合溶媒に溶解させ、室温で1〜2 h撹拌し、ニコチン酸イノシトールの粗製品を完全に溶解させ、さらに上記反応液に15 mLの95％エタノールを滴下し、滴下終了後、2〜3 h撹拌し、白色固体が析出し、ろ過し、洗浄し、100℃で1 hブロー乾燥し、ニコチン酸イノシトールの結晶を24 g得たが、粉末X線回折によって同定したところ、実施例1で製造された結晶形と一致した。
実施例3
30gのニコチン酸イノシトールの粗製品を120 mLのジクロロエタン/イソプロパノール(1/1、v/v)からなる混合溶媒に溶解させ、60℃に加熱し、ニコチン酸イノシトールの粗製品を完全に溶解させ、さらに0〜5℃に冷却し、結晶が析出し、ろ過し、洗浄し、110℃で1 hブロー乾燥し、白色固体を25 g得たが、粉末X線回折によって同定したところ、実施例1で製造された結晶形と一致した。
実施例4
100 gのニコチン酸イノシトールの粗製品を500 mLのジクロロメタン/95％エタノール(4/1、v/v)からなる混合溶媒に溶解させ、ゆっくり予め70℃に加熱された95％エタノール400 mLに滴下し、混合溶媒の滴下速度が蒸留速度とほぼ一致するように、加熱速度と滴下速度を制御し、滴下終了後、さらに昇温して一部のエタノールを蒸留させ、室温に冷却し、ろ過し、95％エタノールで洗浄し、80℃で3 hブロー乾燥し、98 g得たが、粉末X線回折によって同定したところ、実施例1における結晶形と一致した。
上記実施例で製造されたニコチン酸イノシトールの結晶形Aに対して粉末X線回折分析（XRPD）、示差走査熱量測定（DSC）、熱重量分析（TG）、ラマンスペクトル分析（Raman）などを行った。
XRPD分析：ドイツのブルカー社のBruker D8 advance型の回折装置によって室温で検出し、Cu−Kα線(λ= 1.5418 A)を使用し、2θ角で3度から40度まで走査し、走査は0.2度/秒であった。
粉末X線回折分析を行ったところ、2θ反射角で表示すると、7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、13.66、17.04、17.80、18.36、19.28、19.86、20.62、20.97、21.58、22.03、23.57、23.93、25.20、25.48、26.20および26.58±0.2°などに特徴ピークを有する。
ほかの結晶学の情報は単結晶のX線回折によって得られ、当該結晶は斜方晶系で、対照空間群がP21/cで、格子定数：a=12.0470(2) A、B=17.4688(3)A、c=18.3057(3)A、α=γ= 90.00°、β=94.5170(10)°で、格子体積が3840.41A3で、結晶密度が1.4022g/cm3である。結晶構造に結合溶媒がなく、単結晶回折シミュレーションの粉末回折スペクトルは実験で実測された粉末X線回折スペクトルと完全に一致し、その分析結果を図1に示す。上記実施例で製造されたニコチン酸イノシトールの結晶形Aが良好な結晶化度を有することが示された。
DSC分析：アメリカのパーキンエルマー社のDSC 8500型の示差走査熱量測定装置によって検出し、雰囲気は窒素ガスで、加熱速度は10度/分であった。その分析結果は図2に示す。
TG分析：ドイツのネッチ社のNetzsch TG 209F3型の熱重量分析装置によって検出し、温度範囲：30〜400℃で、走査速度：10 K/minで、ブローガス：25 mL/minであった。その分析結果は図3に示す。
ラマン(Raman)スペクトル分析：米国サーモ・エレクトロン株式会社のDXR顕微ラマン分光装置によって室温で検出し、検出範囲は3500〜50 cm-1のラマンシフトである。その分析結果は図4に示す。
上記実施例で製造されたニコチン酸イノシトールの結晶形Aに対し、40℃、RH 75％の条件で半年保存し、その分析結果を図7に示す。図5から、その結晶形が変わらず、結晶形の高湿条件における物理的安定性が優れたことがわかる。
以上の記載は本発明の好適な実施例だけで、本発明を制限するものではなく、本発明の趣旨と原則の範囲内で行われるいずれの変更、同等代替や改良も、本発明の保護範囲内に含まれる。

Claims (17)

  1. Cu-Kα線で測定された粉末X線回折分析において、±0.2°の誤差範囲で、度で表される2θ値が少なくとも7.05、7.41、9.74、17.80、19.86、23.57、25.48および26.20に顕著な特徴的回折ピークを有する、ニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  2. 結晶形Aは、2θ角度で表される粉末X線回折分析において、±0.2°の誤差範囲で、回折角が7.05、7.41、9.74、10.16、11.26、12.75、17.80、19.86、20.97、23.57、25.48および26.20、26.58に顕著な特徴的回折ピークを有する、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  3. Aで表される面間距離dおよび百分率で表される回折ピークの相対強度が以下のような特徴を有する、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  4. 結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、基本的に図1に示される通りである、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  5. (1) 結晶形Aは単斜晶系に属し、空間群がP21/cであること、
    (2) 結晶形Aの格子定数が、a=12.0470(2) A、b=17.4688(3)A、c=18.3057(3)A、α=γ= 90.00°、β = 94.5170(10)°であること、
    (3) 結晶形Aの格子体積は3840.41 A3であること、および/または
    (4) 結晶形Aの結晶密度は1.4022g/cm3であること、
    からなる群から選ばれる1つまたは複数の特徴を有する、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  6. 結晶形Aは、示差走査熱量分析において、260℃から溶融し始め、かる/あるいは261.14℃に最大吸熱溶融ピークを有する、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  7. 結晶形Aの示差走査熱量分析チャートは、基本的に図2に示される通りである、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  8. 結晶形Aの熱重量分析グラフは、基本的に図3に示される通りである、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  9. 結晶形Aの熱重量分析の分解温度は300±1℃で、前記分解温度の前は結晶水または結合溶媒の減量ピークがない、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  10. 結晶形Aは、ラマンスペクトルにおいて、±2 cm-1の誤差範囲で、少なくとも622 cm-1、827 cm-1、903 cm-1、1033 cm-1、1194 cm-1、1276 cm-1、1302 cm-1、1387 cm-1、1592 cm-1、1720 cm-1、1741 cm-1、2971 cm-1および3067 cm-1に特徴的ピークを有することを特徴とする請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  11. 結晶形Aのラマンスペクトルは、基本的に図4に示される通りである、請求項1に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形A。
  12. ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを製造する方法であって、蒸発結晶法、冷却結晶法または貧溶媒結晶法のうちの1種または2種以上の混合結晶方法。
  13. (1) ニコチン酸イノシトールと溶媒Sの混合物を提供する工程であって、前記溶媒Sはハロアルカン、アルコール類、水、またはこれらの組み合わせを含み、かつ前記ニコチン酸イノシトールと溶媒Sの原料液比は1 g：5 mL〜1 g：15 mLである前記工程、
    (2) 室温において、結晶を析出させて、前記ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得る工程、
    を含む請求項12に記載の方法。
  14. (a) 工程（2）は、前記混合物を60〜100℃に加熱し、かつ任意に、冷却して0〜30℃に降温させ、結晶を析出させることによって、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含み、または
    (b) 工程（2）は、室温において、工程（1）に記載の混合物に貧溶媒を滴下し、結晶を析出させることによって、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含み、または
    (c) 工程（2）は、工程（1）に記載の混合物に貧溶媒を滴下し、混合物を25〜70℃に加熱し、蒸発して結晶を析出させることによって、ニコチン酸イノシトールの結晶形Aを得ることを含み、および/または
    (d) 工程（2）は、さらに、ろ過、洗浄、乾燥の工程を含む、
    請求項13に記載の方法。
  15. 蒸発結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコールの混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、室温に置くかまたは加熱してシステムにおけるハロアルカンを揮発または蒸発させ、ろ過、洗浄、および乾燥を行う工程を含み、および/または
    冷却結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコールの混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、、加熱して溶解させ、さらに固体結晶物が析出するまで冷却し、ろ過、洗浄、乾燥を行う工程を含み、および/または
    貧溶媒結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコール類の混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、室温でアルコール溶媒を滴下し、ろ過、洗浄、乾燥を行う工程を含み、および/または
    混合結晶法は、ニコチン酸イノシトールをハロアルカンとアルコールの混合溶媒またはハロアルカンとアルコール水の混合溶媒に溶解させ、固体結晶物が析出するまで、加熱してハロアルカンを蒸発させながら反応液にアルコール類溶媒を滴下し、ろ過、洗浄、乾燥を行う工程を含む、
    請求項12に記載の方法。
  16. ハロアルカンは、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのうちの1種または2種以上であり、および/または、アルコールはメタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの1種または2種以上であり、および/または、アルコール水はメタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの1種または2種以上と水の混合溶媒であり、および/または、ハロアルカンとアルコールの混合溶媒では、アルカンとアルコールの体積比は10：1〜1：10であり、および/または、貧溶媒はアルコールまたはアルコール水溶媒である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 薬物および飼料の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載のニコチン酸イノシトールの結晶形Aの使用。
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