KR102458566B1 - 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용 - Google Patents

메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR102458566B1
KR102458566B1 KR1020207000951A KR20207000951A KR102458566B1 KR 102458566 B1 KR102458566 B1 KR 102458566B1 KR 1020207000951 A KR1020207000951 A KR 1020207000951A KR 20207000951 A KR20207000951 A KR 20207000951A KR 102458566 B1 KR102458566 B1 KR 102458566B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mepuparib
hydrochloride
crystalline form
water
alcohol
Prior art date
Application number
KR1020207000951A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200014924A (ko
Inventor
춘하오 양
제홍 미아오
춘 탄
샤주안 후안
지안 딩
이 첸
Original Assignee
상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
후캉 (상하이) 헬스 테크놀로지 씨오 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈, 후캉 (상하이) 헬스 테크놀로지 씨오 엘티디 filed Critical 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
Publication of KR20200014924A publication Critical patent/KR20200014924A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102458566B1 publication Critical patent/KR102458566B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-5-플루오로-벤조퓨란-7-카복사마이드 염산염(식 I)의 A, B, C세 가지 결정형, 세 가지 결정형의 제조방법 및 약물 제조에서의 이들 세 가지 결정형의 용도를 공개하였다.

Description

메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용
본 발명은 구체적으로 메푸파리브 히드로클로라이드(mefuparib hydrochloride), 즉 2-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-5-플루오로-벤조퓨란-7-카복사마이드 염산염의 다결정형 물질, 및 약물 제조에서의 다결정형 물질 메푸파리브 히드로클로라이드의 용도에 관한 것으로, 의약화학 범위에 속한다.
화합물의 상이한 결정형는 용해도, 용해 속도, 현탁 안정성, 밀링 기간의 안정성, 증기압, 광학 및 기계 성능, 흡습성, 결정형 크기, 여과 성능, 건조, 밀도, 융도, 분해 안정성, 다른 결정형로의 상변화를 방지하는 안정성, 색상 및 화학 반응성 등과 같은 상이한 성능을 구비할 수 있다. 더 중요한 것은 소분자 화합물 약물의 상이한 결정형는 이의 용해, 용해 성능, 약동학 및 생체 이용률의 변화를 초래할 수 있고, 나아가 약물의 효능 및 안전 성능에 영향을 미칠 수 있기에 소분자 약물의 연구 개발 과정에서 이의 다형성 문제를 전면적으로 고려하여야 한다. 따라서 결정형 연구 및 제어는 소분자 약물 연구 개발 과정에서의 중요한 연구 내용 중 하나가 되었다.
WO2013117120은 약학적 가치를 갖는 PARP 선택적 억제제를 공개하였고, 구체적으로 상기 일련의 억제제의 일 구현예(제37페이지 실시예 21을 참조바람)인 2-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-5-플루오로-벤조퓨란-7-카복사마이드 염산염(이하 메푸파리브 히드로클로라이드라고 함)을 설명하였고, 그 구조는 식 Ⅰ와 같다.
Figure 112020003274226-pct00001
WO2013117120에 기재된 개시된 방법에 의해 상기 화합물의 특성을 얻는 것은 1HMR 분석 및/또는 융점의 측정에 의해 수행된다. 선행기술에서, 상이한 결정질 형태의 메푸파리브 히드로클로라이드의 관찰은 설명되지 않았고, 특정 결정형의 임의의 특성 및 특정 결정형를 얻기 위한 제조방법도 설명되지 않았다. 상이한 메푸파리브 히드로클로라이드의 결정형는 이의 용해, 용해 성능, 약동학 및 생물 이용률의 변화를 초래할 수 있고, 나아가 약물의 효능 및 안전 성능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 메푸파리브 히드로클로라이드를 대규모로 제조함에 있어서, 이 화합물의 상이한 결정형(통상적으로 다결정형 물질, 또는 용매에 캡슐화된 경우에는 의사 다결정형 물질이라고도 함)가 존재하는지 여부, 어떻게 얻을 것인지, 및 특징 성능이 어떠한지는 매우 중요하다.
상기 배경에 관하여, 본 발명은 메푸파리브 히드로클로라이드 다중 결정형, 특징 및 제조방법과 이의 용도를 공개하였다. 따라서 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형를 제공하여, 메푸파리브 히드로클로라이드의 추가 개발을 위한 기술적 지원을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태는 식 I로 표시되는 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질을 제공한다.
Figure 112020003274226-pct00002
다른 바람직한 예에서, 상기 다결정형 물질은 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A이고, 이의 분말 회절 스펙트럼은 6.49 ± 0.1°, 12.625 ± 0.1°, 15.271 ± 0.1°, 20.727 ± 0.1°, 22.933 ± 0.1°, 23.913 ± 0.1°, 25.139 ± 0.1°, 25.618 ± 0.1°, 26.082 ± 0.1°, 27.084 ± 0.1°, 27.406 ± 0.1° 및 28.828 ± 0.1°로부터 선택되는 3개 또는 3 개 이상의 2θ 값을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 결정형 A는 하기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 특징을 더 구비하되,
(1) 상기 결정형 A는 기본적으로 도 1b에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 구비하고;
(2) 상기 결정형 A는 기본적으로 도 1c에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 구비하며;
(3) 상기 결정형 A는 기본적으로 도 1d에 도시된 바와 같은 TG 스펙트럼을 구비하고; 및
(4) 상기 결정형 A는 기본적으로 도 1e에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 구비한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 다결정형 물질은 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 B이고, 이의 분말 회절 스펙트럼은 6.145 ± 0.1°, 10.318 ± 0.1°, 12.459 ± 0.1°, 14.914 ± 0.1°, 20.806 ± 0.1°, 22.832 ± 0.1°, 23.295 ± 0.1°, 24.996 ± 0.1°, 25.198 ± 0.1°, 25.481 ± 0.1°, 26.787 ± 0.1°, 27.285 ± 0.1°, 28.003 ± 0.1° 및 29.59 ± 0.1°로부터 선택되는 3개 또는 3 개 이상의 2θ 값을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 결정형 B는 하기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 특징을 더 구비하되,
(1) 상기 결정형B는 기본적으로 도 2b에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 구비하고;
(2) 상기 결정형B는 기본적으로 도 2c에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 구비하며;
(3) 상기 결정형B는 기본적으로 도 2d에 도시된 바와 같은 TG 스펙트럼을 구비하고; 및
(4) 상기 결정형B는 기본적으로 도 2e에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 구비한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 다결정형 물질은 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 C이고, 이의 분말 회절 스펙트럼은 10.306 ± 0.1°, 12.666 ± 0.1°, 15.312 ± 0.1°, 17.436 ± 0.1°, 18.918 ± 0.1°, 20.748 ± 0.1°, 、22.974 ± 0.1°, 24.553 ± 0.1°, 25.238 ± 0.1°, 26.241 ± 0.1°, 29.336 ± 0.1°, 32.739 ± 0.1°, 33.738 ± 0.1°, 34.118 ± 0.1°, 35.204로부터 선택되는 3개 또는 3 개 이상의 2θ 값을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 결정형 C는 하기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 특징을 더 구비하되,
(1) 상기 결정형C는 기본적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 구비하고;
(2) 상기 결정형C는 기본적으로 도 3c에 도시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 구비하며;
(3) 상기 결정형C는 기본적으로 도 3d에 도시된 바와 같은 TG 스펙트럼을 구비하고; 및
(4) 상기 결정형C는 기본적으로 도 3e에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 구비한다.
본 발명의 제2 양태는,
(i) 0 ℃ ~ 80 ℃에서, 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A를 알코올에 용해시켜 메푸파리브 히드로클로라이드를 함유한 알코올 용액을 형성하는 단계;
(ii) 단계 i)의 알코올 용액에 유기 용매를 적가하고 교반하며 정치시켜 결정체를 석출하는 단계; 및
(iii) 석출된 결정체를 분리 및 건조시켜 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 B를 얻는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 옥탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 아세탄올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 유기 용매는 부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
또는 상기 제조방법은,
(a) 0 ℃ ~ 80 ℃에서, 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A를 알코올에 용해시켜 메푸파리브 히드로클로라이드를 함유한 알코올 또는 알코올 수용액을 형성하는 단계;
(b) 단계a)의 알코올 또는 알코올 수용액의 pH를 염산으로 산성으로 조절하며, 실온에서 교반하고 정치시켜 결정체를 석출하는 단계; 및
(c) 석출된 결정체를 분리 및 건조시켜 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형C를 얻는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 알코올 - 물 시스템은 메탄올 - 물, 에탄올 - 물, 프로판올 - 물, tert-부탄올 - 물, 부탄올 - 물, 옥탄올 - 물, 펜탄올 - 물, 헥산올 - 물, 헵탄올-물 또는 아세탄올 - 물으로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 제1 양태에 따른 상기 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질의 제조방법을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 알코올은 메탄올 또는 에탄올이고, 바람직하게는 에탄올이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 유기 용매는 부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르이고, 바람직하게는 부탄온이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 알코올 물 시스템은 메탄올 - 물 또는 에탄올 - 물이고, 바람직하게는 에탄올 - 물이다.
다른 바람직한 예에서, 단계 a)의 알코올 또는 알코올 수용액으로부터 산성까지의 구간을 염산으로 1 ~ 5으로, 바람직하게는, pH를 2 ~ 4로, 보다 바람직하게는, pH를 2로 조절한다.
다른 바람직한 예에서, 석출된 결정체는 25 ℃ ~ 100 ℃에서 건조된다.
본 발명의 제3 양태는 약물 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 양태는 다중(에이디피-리보스) 당중합효소(PARP)와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 질환은 종양, 염증, 심혈관 질환, 당뇨병, 류마티스 관절염, 내독소 쇼크 및 뇌졸증을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 종양은 BRCA1 또는 BRCA2가 결실되거나 돌연변이되는 종양을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 종양은 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 췌장암, 자궁경부암, 신경교종 및 유잉 육종을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약물은 항종양 약물 및/또는 항염 약물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 기술적 특징 및 이하(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 공간 제한으로 인해 여기서는 반복하여 설명하지 않는다.
도 1a는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form A의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 1b는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form A의 DSC 스펙트럼이다.
도 1c는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form A의 적외선(IR) 스펙트럼이다.
도 1d는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form A의 TG 스펙트럼이다.
도 1e는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form A의 라만(Raman) 스펙트럼이다.
도 2a는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form B의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2b는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form B의 DSC 스펙트럼이다.
도 2c는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form B의 적외선(IR) 스펙트럼이다.
도 2d는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form B의 TG 스펙트럼이다.
도 2e는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form B의 라만(Raman) 스펙트럼이다.
도 3a는 메푸파리브 히드로클로라이드Form C의 X- 선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 3b는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form C의 DSC 스펙트럼이다.
도 3c는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form C의 적외선(IR) 스펙트럼이다.
도 3d는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form C의 TG 스펙트럼이다.
도 3e는 메푸파리브 히드로클로라이드 Form C의 라만(Raman) 스펙트럼이다.
광범위하고 집중적인 연구 끝에, 본 발명자들은 메푸파리브 히드로클로라이드의 세 가지 새로운 다결정형 물질을 발견하였고, 이는 제조 공정이 간단하며 효율적이고, 반복성이 양호하며, 대규모 산업 생산을 실현할 수 있다. 이를 바탕으로 본 발명을 완성하였다.
용어의 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 모두 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구체적인 인용된 값과 관련되어 사용될 때 용어 "약"은 상기 값이 인용된 값과 1 %보다 높지 않게 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용된 표현 "약 100"은 99와 101 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
각도 2θ로 표시되는 특징 회절 피크에 있어서, 용어 "약"은 인용된 값과 0.2°보다 높지 않게 변할 수 있음을 의미한다, 예를 들면, 약 X°일 경우, X ± 0.2°이고, 바람직하게는 X ± 0.1°를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어"함유" 또는 "포함"은 개방형, 반폐쇄형, 폐쇄형일 수 있다. 다시 말해, 상기 용어는 "기본적으로…… 구성되는", 또는 "……로 구성되는" 경우도 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실온"은 일반적으로 4 - 30 ℃를 지칭하고, 바람직하게는20 ± 5 ℃를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한” 성분은 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극, 및 알레르기 반응)이 없는 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 물질, 즉 합리적인 효능/리스크 비율을 가진 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 “유효량”은 표적 질환 또는 상태를 치료, 완화 또는 예방하기 위한 치료제의 양, 또는 검출 가능한 치료 또느 예방 효과를 나타내는 양을 지칭한다. 대상의 정확한 유효량은 대상의 체형 및 건강 상태, 병증의 성질 및 정도, 및 투여를 위해 선택된 치료제 및/또는 치료제의 조합에 의해 결정된다. 따라서 정확한 유효량을 미리 지정하는 것은 유용하지 않다. 그러나, 주어진 조건에 대해, 임상의가 판단 할 수있는 유효량을 결정하기 위해 일상적인 실험이 사용될 수 있다.
결정
관심 화합물의 용해도 한계를 초과하도록 용액을 조작하여 규모적인 결정의 생산을 완성할 수 있다. 이는 화합물을 비교적 높은 온도에서 용해시킨 후 용액을 포화 한계 이하로 냉각시키는 등 여러 가지 방식으로 수행 될 수 있다. 또는 비등, 대기 증발, 진공 건조 또는 다른 방법으로 액체의 부피를 감소시킨다. 반 용매 또는 화합물에 낮은 용해도를 갖는 용매 또는 이러한 용매의 혼합물을 첨가함으로써 관심 화합물의 용해도를 감소시킬 수 있다. 다른 선택 가능한 방법은 용해도를 감소시키기 위해 pH를 조절하는 것이다. 결정 양태에 대한 상세한 설명은 Crystallization, 제3판, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294를 참조할 수 있다.
염 형성 및 결정화가 동시에 일어나는 것을 기대할 경우, 염 출발 물질의 용해성이 반응 매질보다 작을 경우, 적합한 산 또는 염기의 첨가는 원하는 염의 직접 결정화를 초래할 수 있다. 또한, 최종 원하는 형태의 용해도가 반응물보다 작은 매질에서, 합성 반응의 완료는 최종 생성물이 직접 결정화되도록 한다.
결정화의 최적화는 결정화 매체에서 시드 결정으로 원하는 형태로 결정을 시딩하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 많은 결정화 방법은 상기 전략의 조합을 사용한다. 일 실시예는 고온에서 용매에 관심 화합물을 용해시킨 후, 시스템이 포화 수준 이하에 있도록 제어된 방식으로 적당한 부피의 반 용매를 첨가하는 것이다. 이 경우, 시드 결정은 원하는 형태로 첨가할 수 있고(시드 결정의 완정성을 유지), 결정화를 완료하기 위해 시스템을 냉각시킨다.
본 발명의 다결정형 물질
본 발명의 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질은 세 가지 결정형를 포함하는 바, 즉 A 결정형, B 결정형, C 결정형이다.
A 결정형
본 발명의 메푸파리브 히드로클로라이드A 결정형의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 회적 각(2θ) 약 6.49, 12.625, 15.271, 20.727, 22.933, 23.913, 25.139, 25.618, 26.082, 27.084, 27.406, 28.828에서 명백한 특징 흡수 피크가 있다.
상기 A 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드의 X-선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 1a와 일치하고, 상기 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 1b, 도 1c, 도 1d 및 도 1e와 일치하다.
도 1b에서 상기 결정형 A는 약 280-300
Figure 112020003274226-pct00003
구간에서 특징 흡열 피크를 가짐을 알 수 있다.
도 1c에서 상기 결정형 A의 적외선 스펙트럼은 적어도 3486 cm-1, 3172 cm-1, 2923 cm-1, 2709 cm-1, 2476 cm-1, 1666 cm-1, 1608 cm-1, 1592 cm-1, 1469 cm-1, 1428 cm-1, 1378 cm-1, 1338 cm-1, 1189 cm-1, 1114 cm-1, 946 cm-1, 779 cm-1 및 470 cm-1에서 특징 피크를 가지고, 오차 범위가 ± 2 cm-1임을 알 수 있다.
도 1d로부터 상기 결정형 A의 열중량분석은 250 ± 20 ℃에서 분해되기 시작하는 것으로 분석될 수 있다.
B 결정형
본 발명의 메푸파리브 히드로클로라이드B 결정형의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 회적 각(2θ 각) 약 6.145, 10.318, 12.459, 14.914, 20.806, 22.832, 23.295, 24.996, 25.198, 25.481, 26.787, 27.285, 28.003, 29.59에서 명백한 특징 흡수 피크가 있다.
상기 B 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드의 X-선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 2a와 일치하고, 상기 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e와 일치하다.
도 2b에서 상기 결정형 B는 약 280 ℃ - 300 ℃ 구간에서 특징 흡열 피크를 가짐을 알 수 있다.
도 2c에서 상기 결정형 B의 적외선 스펙트럼은 적어도 3469 cm-1, 3164 cm-1, 2923 cm-1, 2701 cm-1, 2470 cm-1, 1654 cm-1, 1606 cm-1, 1589 cm-1, 1428 cm-1, 1469 cm-1, 1428 cm-1, 1378 cm-1, 1338 cm-1, 1189 cm-1, 1172 cm-1, 1103 cm-1 및 779 cm-1에서 특징 피크를 가지고, 오차 범위가 ± 2 cm-1임을 알 수 있다.
도 2d로부터 상기 결정형 B의 열중량분석은 250 ± 20 ℃에서 분해되기 시작하는 것으로 분석될 수 있다.
C 결정형
본 발명의 메푸파리브 히드로클로라이드C 결정형의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 회적 각(2θ 각) 약 10.306, 12.666, 15.312, 17.436, 18.918, 20.748, 22.974, 24.553, 25.238, 26.241, 29.336, 32.739, 33.738, 34.118, 35.204에서 명백한 특징 흡수 피크가 있다.
상기C 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드의 X-선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 3a와 일치하고, 상기 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e와 일치하다.
도 3b에서 상기 결정형 C는 약 270 ℃ - 300 ℃ 구간에서 특징 흡열 피크를 가짐을 알 수 있다.
도 2c에서 상기 결정형 B의 적외선 스펙트럼은 적어도 3485 cm-1, 3227 cm-1, 3170 cm-1, 3047 cm-1, 2747 cm-1, 2709 cm-1, 2475 cm-1, 1665 cm-1, 1609 cm-1, 1468 cm-1, 1428 cm-1, 1377 cm-1, 1338 cm-1, 1190 cm-1, 1173 cm-1, 1114 cm-1, 947 cm-1, 838 cm-1 및 779 cm-1에서 특징 피크를 가지고, 오차 범위가 ± 2 cm-1임을 알 수 있다.
도 3d로부터 상기 결정형 C의 열중량분석은 250 ± 20 ℃에서 분해되기 시작하는 것으로 분석될 수 있다.
상기 실험 결과로부터 본 발명의 A 결정형, B 결정형 및 C 결정형의 결정화도가 높고 양호한 열 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
다결정형 물질의 제조방법
본 발명은 상기 메푸파리브 히드로클로라이드A, B, C 세 가지 결정체의 제조방법을 더 제공하고, 구체적인 단계는 하기와 같다.
메푸파리브 히드로클로라이드A 결정형의 제조
메푸파리브 유리 형태를 유기 용매에 용해시키고, 동등한 비율로 HCl/유기 용매를 천천히 적가하며, 교반하여 고체를 석출하고, 고체를 여과하며, 건조시켜 A 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드를 얻는다. 여기서 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 아세톤 중 하나 또는 복수의 조합일 수 있다.
메푸파리브 히드로클로라이드B 결정형의 제조
A 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드를 메탄올 또는 에탄올에 용해시키고, 원료에 매우 불용성인 유기 용매를 천천히 적가하며, 교반하고, 정치시키며, 용액을 여과하고, 고체 부분은 25도에서 건조시켜 B 결정형의 메푸파리브 히드로클로라이드를 얻는다.
여기서 상기 원료에 매우 불용성인 유기 용매는 부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 아세테이트 중 어느 하나 또는 두 개 이상의 조합일 수 이고, 바람직하게는 부탄온 또는 메틸 tert-부틸 에테르이며, 보다 바람직하게는 부탄온이다.
메푸파리브 히드로클로라이드C 결정형의 제조
A 결정형 메푸파리브 히드로클로라이드를 알코올 또는 알코올 - 물시스템에 완전히 용해시키고, 염산을 사용하여 PH를 산성으로 조절하며, 실온에서 교반하고, 여과하여 백색 고체인 C 결정형의 메푸파리브 히드로클로라이드를 얻는다. 여기서 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 옥탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 아세탄올 등이고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이며, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
상기 알코올 - 물 시스템은 메탄올 - 물, 에탄올 - 물, 프로판올 - 물, tert-부탄올 - 물, 부탄올 - 물, 옥탄올 - 물, 펜탄올 - 물, 헥산올 - 물, 헵탄올-물 또는 아세탄올 - 물 등이고, 바람직하게는 메탄올 - 물 또는 에탄올 - 물 시스템이며, 보다 바람직하게는 에탄올 - 물 시스템이다.
상기 pH를 산성으로 조절하는 구간은 1 ~ 5이고, 바람직하게는 pH는 2 ~ 4이며, 보다 바람직하게는 pH는 2이다.
약물 조성물
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량 범위내의 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질, 즉 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C, 및 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 화합물이 심각한 부작용을 일으키지 않고 병증을 상당히 개선시키기에 충분한 양을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 인간에 사용하기에 적합하고, 충분한 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 복수의 사용성 고체 또는 액체 중전제 또는 겔 물질을 의미한다.여기서 "상용성"은 조성물의 각 성분이 화합물의 약용 효과를 현저하게 감소시키지 않으면서 본 발명의 다결정형 물질와 서로 혼합 될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들면 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 나트륨 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등), 젤라틴, 활석 및 고체 윤활제(예를 들면 스테아르산, 스테아르산 마그네슘), 황산 칼슘, 식물성 오일 (예를 들면 대두유, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리올 (예를 들면 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제 (예를 들면 Tween®), 습윤제 (예를 들면 라우릴 황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 산화 방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 다결정형 물질은 통상적으로 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들면 구연산나트륨 또는 인산 이칼슘, 또는 하기 성분과 혼합된다. (a) 중전제 또는 상용화제, 예를 들면 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면 히드록시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들면 글리세린; (d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산 칼슘, 감자 전분 또는 카사바 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨; (e) 완용제, 예를 들면 파라핀; (f) 흡수 가속제, 예를 들면 제4 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들면 카올린; 및 (i) 윤활제, 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴 황산나트륨 또는 이들의 혼합물. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 완충제도 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 부형제는 중전제, 붕해제, 결합제, 윤활제 중 하나 또는 복수를 포함한다.
바람직하게는, 상기 중전제는 전분, 락토스, 미세 결정질 셀룰로스, 덱스트린, 만니톨, 산화 효소 및 황산 칼슘 중 어느 하나 또는 복수의 혼합물이다.
바람직하게는, 상기 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 염, 크로스 카멜로오스 및 이의 염, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스 중 어느 하나 또는 복수 개를 포함한다.
바람직하게는, 상기 결합제는 포비돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 전분 슬러리 및 전호화 전분 중 어느 하나 또는 복수 개를 포함한다.
바람직하게는, 상기 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘 중 어느 하나 또는 복수개를 포함한다.
응용
본 발명의 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질은 다중(에이디피-리보스) 당중합효소(PARP)와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있고, 종양을 예방/치료하기 위한약물을 제조하기 위해 사용될 수도 있으며, 또한 항염 약물의 제조에 사용될 수도 있다.
다중(에이디피-리보스) 당중합효소 PARP와 관련된 질환은 종양, 염증 및 심혈관 질환, 당뇨병, 류마티스 관절염, 내독소 쇼크, 뇌졸중 등과 같은 허헐-재관류 관련 질환을 포함한다.
상기 종양은 상동 재조합 결함 복구 종양, 즉 BRCA1 또는 BRCA2가 결실되거나 돌연변이되는 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 췌장암, 자궁경부암, 신경교종, 유잉 육종 등과 같은 종양이다.
본 발명의 주요 장점은 다음을 포함한다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 주요 장점은 다음과 같다.
1. 본 발명은 상이한 결정형메푸파리브 히드로클로라이드를 제공하고, 상이한 용매 비율의 결정형하에서 각각 A, B, C 세 가지 결정형로 전환될 수 있다. 이 세 가지 다결정형 물질은 제조방법이 간단하고, 제품 결정형의 순도가 높으며, 안정성이 우수하고, 보관이 편리하다.
2. 본 발명의 세 가지 다결정형 물질의 제조방법은 제조 공정이 간단하고, 조작이 용이하며, 공정 반복성이 우수하고, 얻어진 제품 결정형의 순도가 높다.
본 발명의 목적, 기술적 해결수단 및 장점을 보다 명확하게 하기 위해, 아래에서 첨부도면 및 실시예를 결부하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 여기서 설명되는 구체적인 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 밝혀지지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나 제조사가 권장하는 조건을 따른다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율 및 부는 중량 백분율 및 중량부이다.
하기 실시예에서 사용되는 실험 재료와 시료는 달리 언급되지 않는 한 시판 채널로부터 얻을 수 있다.
실험 조건:
1) XRPD방법
기기 모델: Bruker D8 advance, 표적: Cu Kα(40kV, 40mA), 샘플로부터 검출기까지의 거리는 30 cm, 스캔 범위는 3°-40°(2 theta 값), 스캔 스텝 직경: 0.1. 분말 샘플 X-선 회절 스펙트럼에서, 결정형 화합물로부터 수득된 회절 스펙트럼 특정 결정형는 일반적으로 특징적이고, 여기서 밴드(특히 낮은 각도에서)의 상대 강도는 결정 조건, 입경, 혼합물의 상대적 함량 및 기타 테스트 조건의 차이로 인해 발생되는 지배적인 방향 효과에 따라 변화됨을 유의하여야 한다. 따라서, 회절 피크의 상대 강도는 목표로 하는 결정체에 특징적이지 않고, 알려진 결정형와 동일한 지 여부를 판단함과 동시에 상대 강도보다는 피크의 위치에 주의를 기울이는 것이 더 중요하다. 또한 결정형가 동일한지 여부를 판단할 경우에 하나의 회절선이 하나의 위상을 나타내는 것이 아니라 특정 "d-1/11" 데이터 세트만이 특정 위상을 나타내므로, 전체 개념을 유지하는데 주의를 기울여야 한다. 혼합물을 식별할 때 함량 감소와 같은 요인으로 인해 일부 회절선이 누락될 수 있는데, 이 경우, 고순도 샘플에서 관찰된 안전 밴드에 의존할 필요가 없고, 심지어 하나의 밴드도 특정 결정체에 대해 특징적일 수 있음에 유의하여야 한다.
2) DSC 방법 기기 모델: Perkin Elmer DSC 8500, 온도 범위는 50 ℃ - 280 ℃, 스캔속도는 10 ℃/min, 질소 유속은 50ml/min이다.
3) IR방법 미국 Thermo Nicolet Corporation의 Nicolot-Magna FT-IR750 적외선 스펙트럼 기기를 사용하여 실온에서 검출하고, 검출 범위는 4000 cm-1 - 350 cm-1의 파수 이다.
4) TGA 방법 기기 모델: Netzsch TG 209F3, 온도 범위는 30 ℃ - 400 ℃, 스캔 속도는 10K/min, 퍼지 가스 유속은 25 mL/min, 보호 가스 유속은 15 mL/min이다.
5) Raman 방법 기기 모델: Thermo Scientific, DXR Raman Microscope; Laser power level: 150.0 mW, Filter: 780 nm, Spectrograph aperture: 25 slit-25, Exposure time: 1.00 sec, Number of exposures: 10, Number of background exposures: 32.
6) DVS 방법 기기 모델: SMS DVS Intrinsic, 0 ~ 95 % RH, 온도: 25 ℃.
실시예 1
Form A의 제조방법：
유리 메푸파리브 히드로클로라이드(59.6 g, 199.9 mmol, 순도가 97 % 이상)를 메탄올/디클로로메탄(v/v=1:1,2000 mL)에 첨가하고 격렬하게 교반하고, 고체의 불완전 용해에 의해 시스템을 현탁 시스템으로 되게 하며, 0 ℃까지 냉각시키고, 8N 염산 에틸 아세이트 시스템(250 mL)을 천천히 적가하여 시스템을 완전히 용해시켰다. 적가 종료 후, 반응 시스템을 0 ℃ ~ 10 ℃에서 계속하여 12 시간 교반하고, 대량의 고체를 석출하며, 여과하여 필터 케이크를 얻었다. 필터 케이크를 50 ℃ ~ 55 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 Form A를 얻었다.
X-선 분말 회절 측정에 의해 수득된 결정형가 A인 메푸파리브 히드로클로라이드임을 나타냈다. 구체적인 피크 위치는 표 1에 나타낸 바와 같고, 도 1a를 참조할 수 있다.
Figure 112020003274226-pct00004
Figure 112020003274226-pct00005
Figure 112020003274226-pct00006
Figure 112020003274226-pct00007
수득한 샘플에 대해 다른 테스트를 진행하고, 수득된 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 1b, 도 1c, 도 1d 및 도 1e와 일치하였다.
실시예 2
Form A의 제조방법：
약 25 mg의 실시예1의 메푸파리브 히드로클로라이드를 취하여, 25 ℃에서 1 ml의 메탄올과 적어도 24 시간 교반 및 평형화시킨 후, 용액을 각각 여과하고, 고체 부분은 공기 중에서 10 분 동안 건조시킨 후, XRPD 컴출을 진행하였으며, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 3
Form A의 제조방법:
실시예 2와의 차이점은 용매를 에탄올로 대체한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 4
Form A의 제조방법:
실시예 2와의 차이점은 용매를 이소프로필 알코올로 대체한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 5
Form A의 제조방법:
실시예 2와의 차이점은 용매를 에틸 아세테이트로 대체한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 6
Form A의 제조방법:
실시예 2와의 차이점은 용매를 부피비가 1:1인 메탄올 - 물 시스템으로 대체한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 7
Form A의 제조방법
실시예 2와의 차이점은 온도를 50 ℃로 조절한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 9
Form B의 제조방법:
약 25 mg의 실시예1의 메푸파리브 히드로클로라이드를 취하여, 원료가 완전히 용해될 때까지 25 ℃에서 메탄올(3 mL)을 첨가한 후, 부탄온(12 mL)을 천천히 적가하였다. 적가 완료된 후, 상기 온도에서 12시간동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크를 50 ℃ ~ 55 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 Form B를 얻었다.
X-선 분말 회절 측정에 의해 수득된 결정형가 B인 메푸파리브 히드로클로라이드임을 나타냈다. 구체적인 피크 위치는 표 2에 나타낸 바와 같고, 도 2a를 참조할 수 있다.
Figure 112020003274226-pct00008
Figure 112020003274226-pct00009
Figure 112020003274226-pct00010
수득한 샘플에 대해 다른 테스트를 진행하고, 수득된 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e와 일치하였다.
실시예 10
Form B의 제조방법:
약 25 mg의 실시예 1의 메푸파리브 히드로클로라이드를 취하여 원료가 완전히용해될 때까지 50 ℃에서 메탄올(1.8 mL)을 첨가한 후, 부탄온(6 mL)을 천천히 적가하였다. 적가 완료된 후, 상기 온도에서 12시간동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크를 50 ℃ ~ 55 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 Form B를 얻었다. X-선 분말 회절 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
실시예 11
Form C의 제조방법:
약 100 mg의 실시예1의 메푸파리브 히드로클로라이드를 4 ml의 무수 에탄올에 첨가하고, 교반하면서 50 ℃까지 온도를 상승시킨 후, 정제수를 적하가며, 원료가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 농염산을 적가하여 pH를 2정도로 조절하고, 실온까지 자연적으로 냉각시키며, 12 시간 정도 교반하고,여과하여 백색 고체를 여과해내며, 필터 케이크를 무수 에탄올로 헹구고, 배수하며, 50 ℃ ~ 55 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조하여 Form C를 얻었다.
X-선 분말 회절 측정에 의해 수득된 결정형가 C인 메푸파리브 히드로클로라이드임을 나타냈다. 구체적인 피크 위치는 표 3에 나타낸 바와 같고, 도 3a를 참조할 수 있다.
Figure 112020003274226-pct00011
Figure 112020003274226-pct00012
Figure 112020003274226-pct00013
수득한 샘플에 대해 다른 테스트를 진행하고, 수득된 DSC 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, TG 스펙트럼 및 라만 스펙트럼은 기본적으로 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e와 일치하였다.
실시예 12
Form C의 제조방법:
실시예 10과의 차이점은 유기 용매로서 메탄올을 사용한 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예 13
Form C의 제조방법:
실시예 10과의 차이점은 반응 온도가 78 ℃인 것인데, X-선 분말 회절 데이터는 표 3에 나타낸 바와 같다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 개별적으로 참조된 것처럼 본 출원에서 참조로 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있고, 이러한 등가 형태도 본 출원의 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 범위 내에 속한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 메푸파리브 히드로클로라이드(mefuparib hydrochloride)의 다결정형 물질로서,
    Figure 112022090903942-pct00031

    상기 다결정형 물질은 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A, 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 B 및 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 C로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    상기 결정형 A의 분말 회절 데이터는 하기와 같고,
    Figure 112022090903942-pct00032

    상기 결정형 B의 분말 회절 데이터는 하기와 같으며,
    Figure 112022090903942-pct00033


    상기 결정형 C의 분말 회절 데이터는 하기와 같은 것을 특징으로 하는 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질.
    Figure 112022090903942-pct00034
  2. 제1항에 따른 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질의 제조방법에 있어서,
    (i) 0 ℃ ~ 80 ℃에서, 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A를 알코올에 용해시켜 메푸파리브 히드로클로라이드를 함유한 알코올 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 단계 i)의 알코올 용액에 유기 용매를 적가하고 교반하며 정치시켜 결정체를 석출하는 단계; 및
    (iii) 석출된 결정체를 분리 및 건조시켜 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 B를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 부탄올, 옥탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 데칸올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 유기 용매는 부탄온, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    또는 상기 제조방법은,
    (a) 0 ℃ ~ 80 ℃에서, 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형 A를 알코올 또는 알코올 물 시스템에 용해시켜 메푸파리브 히드로클로라이드를 함유한 알코올 또는 알코올 수용액을 형성하는 단계;
    (b) 단계a)의 알코올 또는 알코올 수용액의 pH를 염산으로 산성으로 조절하며, 실온에서 교반하고 정치시켜 결정체를 석출하는 단계; 및
    (c) 석출된 결정체를 분리 및 건조시켜 메푸파리브 히드로클로라이드 결정형C를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 알코올 - 물 시스템은 메탄올 - 물, 에탄올 - 물, 프로판올 - 물, tert-부탄올 - 물, 부탄올 - 물, 옥탄올 - 물, 펜탄올 - 물, 헥산올 - 물, 헵탄올-물 또는 데칸올 - 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질의 제조방법.
  3. 제1항에 따른 메푸파리브 히드로클로라이드의 다결정형 물질의 약물 유효량, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물로서,
    상기 약물 조성물은 다중(에이디피-리보스) 당중합효소(PARP)와 관련된 질환을 치료 및 예방하기 위하여 사용되고, 상기 질환은 종양, 염증, 심혈관 질환, 당뇨병, 류마티스 관절염, 내독소 쇼크 및 뇌졸중으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020207000951A 2017-06-14 2018-05-31 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용 KR102458566B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710449281.2A CN109134409B (zh) 2017-06-14 2017-06-14 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用
CN201710449281.2 2017-06-14
PCT/CN2018/089222 WO2018228205A1 (zh) 2017-06-14 2018-05-31 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200014924A KR20200014924A (ko) 2020-02-11
KR102458566B1 true KR102458566B1 (ko) 2022-10-24

Family

ID=64660851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207000951A KR102458566B1 (ko) 2017-06-14 2018-05-31 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11174237B2 (ko)
EP (1) EP3643708A4 (ko)
JP (2) JP7432503B2 (ko)
KR (1) KR102458566B1 (ko)
CN (1) CN109134409B (ko)
AU (1) AU2018286057B2 (ko)
CA (1) CA3067336C (ko)
SG (1) SG11201912281PA (ko)
TW (1) TWI675027B (ko)
WO (1) WO2018228205A1 (ko)
ZA (1) ZA202000224B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134409B (zh) * 2017-06-14 2023-09-29 中国科学院上海药物研究所 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用
CN111320596B (zh) * 2018-12-14 2024-07-05 甫康（上海）健康科技有限责任公司 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013117120A1 (zh) 2012-02-09 2013-08-15 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627620B (zh) * 2012-04-10 2015-12-16 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用
CN104003979B (zh) * 2013-02-21 2016-08-17 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN105246875A (zh) * 2013-09-03 2016-01-13 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN104003940B (zh) * 2014-06-16 2017-02-15 华东理工大学 2,4‑二氟‑5‑(酞嗪酮‑1‑甲基)‑苯甲酰哌嗪类化合物及其用途
CN109134409B (zh) * 2017-06-14 2023-09-29 中国科学院上海药物研究所 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用
CN111320596B (zh) * 2018-12-14 2024-07-05 甫康（上海）健康科技有限责任公司 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013117120A1 (zh) 2012-02-09 2013-08-15 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途
JP2015511942A (ja) * 2012-02-09 2015-04-23 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２−アリールベンゾフラン−７−カルボキサミド系化合物、その製造方法および用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018228205A1 (zh) 2018-12-20
KR20200014924A (ko) 2020-02-11
TW201904952A (zh) 2019-02-01
US11174237B2 (en) 2021-11-16
CN109134409B (zh) 2023-09-29
SG11201912281PA (en) 2020-01-30
JP2020524707A (ja) 2020-08-20
JP2022060192A (ja) 2022-04-14
US20200172502A1 (en) 2020-06-04
JP7432503B2 (ja) 2024-02-16
AU2018286057B2 (en) 2021-03-18
CA3067336A1 (en) 2018-12-20
EP3643708A1 (en) 2020-04-29
CA3067336C (en) 2022-11-15
TWI675027B (zh) 2019-10-21
ZA202000224B (en) 2021-08-25
EP3643708A4 (en) 2021-02-24
CN109134409A (zh) 2019-01-04
AU2018286057A1 (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI426072B (zh) ４－胺基－５－氟－３－〔５－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基〕喹啉－２（１ｈ）－酮乳酸鹽之結晶型及兩種溶合物型
US20040010151A1 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
NO341013B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav
WO2016178150A1 (en) Novel polymorphs of axitinib
KR102458566B1 (ko) 메푸파리브 히드로클로라이드 다결정형 물질 및 이의 제조방법과 응용
KR102657147B1 (ko) 빌라스틴의 결정형 및 그의 제조 방법
WO2016005874A1 (en) Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms
CN118525027A (zh) 还原型β‐烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型及其制法和用途
WO2005080381A1 (en) New polymorphic forms of ondansetron, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as antiemetics
CN111320596B (zh) 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法
RU2783418C1 (ru) Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида
RU2783418C9 (ru) Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида
CN110964017A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
EP1907379A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5ýý4-ý(4-fluorophenyl)methyl¨-2,5-dimethyl-1-piperazinyl¨carbonyl¨-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
CN111217792B (zh) 一种来那度胺b晶型的制备方法
ZA200302520B (en) Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazine.hydrochloride.
WO2024171143A1 (en) Salts and solid forms of elenestinib
WO2024180493A1 (en) Solid state forms of delgocitinib and process thereof
CN116836177A (zh) 一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途
CN115385931A (zh) 多替拉韦钠的多晶型物及其制备方法
CN115611843A (zh) 一种dpp4抑制活性化合物的多晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant